CN105596298B - 一种包载丁丙诺啡的peg-plga缓释微球及其制备方法 - Google Patents

一种包载丁丙诺啡的peg-plga缓释微球及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种包载丁丙诺啡的PEG‑PLGA缓释微球及其制备方法，制备方法为将盐酸丁丙诺啡脱盐酸制成碱再与单乳化法结合制成，其中所述的丁丙诺啡(按盐酸丁丙诺啡计)与聚乙二醇‑聚乳酸‑羟基乙酸共聚物的重量比为2‑6:10，并且所述的丁丙诺啡缓释微球的粒径为10‑50μm。本发明首次采用脱盐酸‑单乳化法制备了丁丙诺啡缓释微球，其载药量高，缓释效果明显，并且生物相容性好，可开发多种给药途径，如静脉注射以及皮下、肌肉等非静注方式给药，应用前景良好，可提高病人的依从性。

Description

一种包载丁丙诺啡的PEG-PLGA缓释微球及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种缓释微球及其制备方法，具体涉及一种包载丁丙诺啡的PEG-PLGA缓释微球及其制备方法，属于药物制剂技术领域。
背景技术
目前，癌症作为一种高发性及难治愈性疾病，逐渐成为人类因病死亡的主要原因之一。癌症患者在忍受癌症治疗产生的不适之外，还要承受癌性疼痛带来的痛苦。因此，在癌症治疗中，选择合适的药物及方式减少病人的癌性疼痛十分重要。目前，在缓节癌性疼痛的药物中，非麻药性盐酸丁丙诺啡或丁丙诺啡在这一领域应用十分广泛，市场上的制剂有注射剂，舌下含片等。但是由于这些制剂在体内代谢较快，药效持续时间短暂，因此用药频繁，对接受治疗而且饱受病痛折磨的病人或术后疼痛的病人的耐受性差。因此开发合适的制剂以提高丁丙诺啡的缓释效果，延长其在体内抑制疼痛的作用时间，可以减少用药次数，增加病人的耐受性。
微球(microsphere)是指药物分散或被吸附在高分子、聚合物基质中形成的微粒分散体系。天然高分子(如白蛋白、淀粉、明胶、壳聚糖等)和合成聚合物(如乙基纤维素、聚乳酸等)均作为制备微球的载体材料而广泛应用。制得的微球为微小球状实体，呈球形或类球形，平均粒径为500μm左右，粒径范围在几纳米到近千微米不等，具有良好的骨架结构或膜透功能。微球外膜具有透膜或半透膜的特点，药物可以借助压力、酸碱度、温度或者其他方法释放出微球骨架。目前对于微球的制备技术如复乳法、相凝聚法等较为传统，缓释效果差。因此，利用新型的制备方法，选用合适的载体材料甚至添加缓控释辅料可以制备出新型长效缓释微球，达到缓控性释放药物，延长药物作用时间的功能。缓释微球制剂作为一种新的制剂技术，具有以下优点：①与普通制剂相比，长效微球显著延长给药间隔，大大提高病人依从性。②可以长时间维持稳定且有效的药物有效浓度，因而可以减少总的给药剂量。③某些生物可降解的载体可以不需要手术植入，自行降解。克服了给药方式上的不便。
发明内容
聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸(PEG-PLGA)共聚物作为制备微球的载体材料，该材料为生物相容性材料，利用其作为载体材料制备微球具有无免疫原性和生物可降解性的优势，并且单乳化法制备微球操作简单、重现性强。
本发明的目的就是为了提供一种包载丁丙诺啡的PEG-PLGA缓释微球及其制备方法，以聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸(PEG-PLGA)共聚物为载体材料制备的丁丙诺啡长效缓释微球，达到了理想的缓释效果，以期缓解癌症患者的癌性及术后疼痛。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种包载丁丙诺啡的PEG-PLGA缓释微球的制备方法，首先将盐酸丁丙诺啡与有机碱反应制成丁丙诺啡碱，然后将丁丙诺啡碱通过乳化方法制备成丁丙诺啡微球。
优点：因盐酸丁丙诺啡的水溶性使其无法直接运用单乳化法被包封于PEG-PLGA微球中。本发明中采用脱盐酸方法可间接形成非盐酸形式的脂溶性丁丙诺啡，即说明书中提到的丁丙诺啡碱，然后通过单乳化法包载于脂溶性载体材料中。本发明有效的将药物盐酸盐的脱盐酸策略和微球制备的单乳化法整合，从而得到了一种获得高载药量包封率的丁丙诺啡微球制备方法。
使用脂溶性丁丙诺啡，利用单乳化法是较为理想的载药微球制备方法，但是，市场上能够获得丁丙诺啡原料药均为其盐酸盐形式，因此直接利用丁丙诺啡制备PEG-PLGA微球成为奢望。因此，本发明是根据市场现状开发的有效的载药微球制备方法。
目前尚未有关于盐酸丁丙诺啡的脱盐酸处理报道。该方法为脱盐酸方法在该微球制备过程中的有效运用。
优选：所述乳化方法中丁丙诺啡碱溶液与载体溶液的体积比为1:9。
优点：将丁丙诺啡碱溶液与载体溶液的体积比固定在体积比为1:9范围内，是将亲水性有机溶剂和二氯甲烷的比例固定在一个较小的范围内。亲水性有机溶剂含量过低，制备的微球圆整性降低，且容易粘连。亲水性有机溶剂含量过高，则药物泄露严重，药物会随着亲水性有机溶剂泄露到水相中，降低载药量和包封率，并且容易产生碎片。
所述丁丙诺啡碱的制备方法，步骤如下：将盐酸丁丙诺啡溶于有机溶剂后，向其中加入有机碱，搅拌反应，得到丁丙诺啡碱。
优选：盐酸丁丙诺啡与有机碱的摩尔比为1:2，按盐酸丁丙诺啡溶解在有机溶剂中的浓度范围为20-60mg/ml。
优点：盐酸丁丙诺啡与有机碱的摩尔比中选择有机碱过量1倍，是为了保证盐酸丁丙诺啡脱盐酸过程完全。不选择更大的有机碱含量是避免无谓的浪费。该比例是最合适的过量值。
优选：有机溶剂为甲醇、四氢呋喃、N,N二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
优点：这几种溶剂是基于盐酸丁丙诺啡在其中具有较高溶解度且上述有机溶剂均为与水互溶的溶剂。上述与水互溶的溶剂在与二氯甲烷形成的有机相中能够起到较好的架桥剂的作用，能够有效的制备圆整的高载药量的载药微球制剂，并在一定程度上因其在水相中的扩散作用有效缩短微球的成型时间。
所述有机碱为三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N,N,N',N'-四甲基乙二胺。
优点：上述三种碱均为有机碱，可以在有机相中较为温和的脱掉盐酸丁丙诺啡的盐酸基团。发明人发现：上述三种常用的有机碱在摩尔比(有机碱：盐酸丁丙诺啡＝2：1)的情况下均可以有效的脱去盐酸基团从而进行单乳化法微球制备操作过程。
所述乳化方法，步骤如下：
(1)将载体材料聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸共聚物载体材料溶解于二氯甲烷，将上述的丁丙诺啡碱溶液加入该载体材料溶液中，混匀(优选：先超声处理后，再800r/min搅拌4h。优点：该条件可以保证脱盐酸处理后的脂溶性丁丙诺啡和载体材料能够充分混合均匀，这对于后续的单乳化法溶剂挥发法制备载药微球至关重要。)；
优选：盐酸丁丙诺啡与聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸共聚物载体材料的质量比为2-6:10，优点：该比例可以提供一个不同的投药量梯度，从而获得不同载药量的载药微球制剂。
(2)搅拌条件下，将步骤(1)制备的有机相加至含聚乙烯醇的水溶液中，乳化后(优选：1500r/min转速条件下乳化30min，优点：该乳化速度可以获得较小的乳化液滴，从而固化获得较小粒径的微球颗粒，并且降低颗粒粘连，从而获得形态较为圆整均一的微球颗粒。)补加水，挥去有机溶剂(优选：室温800r/min处理4h，优点：补加水之后，有机溶剂向外水相扩散从而有效促进有机溶剂挥发，与此同时微球颗粒快速固化，因此该搅拌速度最合适的。)，离心(优选；4000转离心5min，优点：该条件下微米级的颗粒均可以被离心分离出来进行下一步操作)后，洗涤(优选：用蒸馏水洗涤三次)、室温或干燥得到丁丙诺啡微球。
优选：聚乙烯醇的质量百分比为0.5-2％。补加水的体积为乳化溶液体积的1-3倍。
优点：该条件为聚乙烯醇的乳化有效浓度范围，低于该浓度，乳化效果不足容易导致微球粘连，成型性差。高于该浓度，则容易导致药物泄露，载药量降低。
补加水是为了给有机溶剂一个加快挥发的动力，水加入后，体系亲水性成分迅速向外水相扩散，从而冲散有机液滴，使其加速扩散、固化，从而形成微球。该发明中(补加水的体积为乳化溶液体积的1-3倍。)下可在保证给予乳化体系有效扩散动力的能力的能力，降低最终产物离心的处理难度，补加水过多，最终体系溶液越多，处理量加大且容易造成损失。
优选：干燥为冷冻干燥。
得制备微球后，进行不同方式的干燥实验，结果为采用真空干燥方式，获得的干燥微球结块，粘连在一起，流动性差，分散性较差。很难通过碾压获得分散良好的微球颗粒。而通过冷冻干燥获得的干燥微球呈现海绵状，流动性好，容易分散。通过碾压很容易将微球制剂分散成颗粒状。20mg微球制剂真空及冷冻干燥获得微球的外观光镜图见附图1,2。
上述方法制备的丁丙诺啡注射用缓释微球。
本发明的有益效果：
本发明的丁丙诺啡注射用缓释微球，采用生物相容性好，可降解的的载体材料聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸作为微球骨架，获得丁丙诺啡缓释微球，具有以下优点：
1.本发明首次采用将盐酸丁丙诺啡脱盐酸后，再与单乳化法配合制备了丁丙诺啡缓释微球。
2、本发明制备的缓释微球粒径较小，平均粒径在10-50μm左右，表面光滑，外形态圆整且呈现均匀的球形，颗粒规则无粘连。
3、本发明制备的缓释微球载药量高，高达16.4％，包封率好，稳定性高，缓释效果好。因此能够有效地延长给药间隔，大大减少给药次数和初始给药次数，减轻病人因频繁给药而导致的痛苦，增加病人顺应性。
4、本发明制备的缓释微球制剂生物相容性好，可用于静脉注射或皮下、肌肉等非静脉形式给药，可提高药物的生物利用度。
附图说明
图1：丁丙诺啡微球真空干燥外观图；
图2：丁丙诺啡微球冷冻干燥外观图；
图3：丁丙诺啡微球干燥前在水溶液中低浓度时的光镜图；
图4：丁丙诺啡微球干燥前在水溶液中高浓度时的光镜图；
图5：丁丙诺啡微球表观形态的光镜图；
图6：实施例2,3投样量制备的丁丙诺啡微球释放曲线。
具体实施方式
下面结合附图与实施例对本发明作进一步说明。
实施例1：丁丙诺啡缓释微球的制备
(1)称取10mg的盐酸丁丙诺啡，溶于0.5ml甲醇中，充分溶解后向其中加入相当于盐酸丁丙诺啡2倍摩尔量的N,N,N',N'-四甲基乙二胺，搅拌过夜。得到20mg/ml的(按盐酸丁丙诺啡计)丁丙诺啡碱，备用。
(2)称取20mg聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸共聚物载体材料溶解于900μl二氯甲烷，溶解完全。量取100μl上述丁丙诺啡碱溶液加入载体材料溶液中，使有机相的终体积为1ml。超声溶解并混匀，然后800r/min搅拌4h充分混合。
(3)在搅拌条件下，用针头吸取有机相深入液面底部缓慢加至质量分数为1％的聚乙烯醇的水溶液中，1500r/min转速条件下乳化30min,补加1-3倍体积的蒸馏水，室温低速搅拌(800r/min)4h，充分挥去有机溶剂。
(4)4000转离心5min，先后用蒸馏水洗涤三次，室温或真空干燥。
载药微球制备后干燥前蒸馏水洗涤后，观察微球在水中浓度较低时的光镜图，见附图2，微球在水中浓度较高时的光镜图，见附图4。由上述两图可见，通过脱盐酸-单乳化法制备而得的聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸共聚物载药微球在进行干燥操作前表现出良好的成球性和较高的成球率。微球粒径为10-50μm。载药量13.1％，包封率65.5％。
实施例2：丁丙诺啡缓释微球的制备
(1)称取15mg的盐酸丁丙诺啡，溶于0.5ml四氢呋喃中，充分溶解后向其中加入相当于盐酸丁丙诺啡2倍摩尔量的N，N-二异丙基乙胺，搅拌过夜。得到30mg/ml的(按盐酸丁丙诺啡计)丁丙诺啡碱，备用。
(2)称取20mg聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸共聚物载体材料溶解于900微升二氯甲烷，溶解完全。量取100微升上述丁丙诺啡碱溶液加入载体材料溶液中，使有机相的终体积为1ml。超声溶解并混匀，然后800r/min搅拌4h充分混合。
(3)在搅拌条件下，用针头吸取有机相深入页面底部缓慢加至含1％的聚乙烯醇的水溶液中，1500r/min转速条件下乳化30min,补加1-3倍体积的蒸馏水，室温低速搅拌(800r/min)4h，充分挥去有机溶剂。
(4)4000转离心5min，先后用蒸馏水洗涤三次，室温或真空干燥。
通过脱盐酸-单乳化法制备而得的聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸共聚物载药微球在进行干燥操作前表现出良好的成球性和较高的成球率，微球粒径为10-50μm。载药量14.1％，包封率69.8％。
实施例3：丁丙诺啡缓释微球的制备
(1)称取20mg的盐酸丁丙诺啡，溶于0.5ml N,N二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中，充分溶解后向其中加入相当于盐酸丁丙诺啡2倍摩尔量的三乙胺，搅拌过夜。得到40mg/ml的(按盐酸丁丙诺啡计)丁丙诺啡碱，备用。
(2)称取20mg聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸共聚物载体材料溶解于900微升二氯甲烷，溶解完全。量取100微升上述丁丙诺啡碱溶液加入载体材料溶液中，使有机相的终体积为1ml。超声溶解并混匀，然后800r/min搅拌4h充分混合。
(3)在搅拌条件下，用针头吸取有机相深入页面底部缓慢加至含1％的聚乙烯醇的水溶液中，1500r/min转速条件下乳化30min,补加1-3倍体积的蒸馏水，室温低速搅拌(800r/min)4h，充分挥去有机溶剂。
(4)4000转离心5min，先后用蒸馏水洗涤三次，室温或真空干燥。
通过脱盐酸-单乳化法制备而得的聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸共聚物载药微球在进行干燥操作前表现出良好的成球性和较高的成球率，微球粒径为10-50μm。载药量16.4％，包封率81.8％。
实施例4：制备丁丙诺啡缓释微球的理化性质考察
取少量实施例3冷冻干燥的微球粉末，置载玻片上，依次向上滴加1％PVA溶液，0.2％的吐温80溶液和去离子水各一滴，用玻璃棒轻轻搅拌，光学显微镜下观察，见附图5。由附图5可知，经过冻干操作之后的微球在水介质中分散性较好，微球边缘清晰、大小均一、无粘连，粒径较于制备过程中较小，位于10-30微米之间，这是由于干燥过程微球内部失水所致。
上述虽然结合附图对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，所属领域技术人员应该明白，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。

Claims (6)

1.一种包载丁丙诺啡的PEG-PLGA缓释微球的制备方法，其特征是：首先将盐酸丁丙诺啡与有机碱反应制成丁丙诺啡碱，然后将丁丙诺啡碱通过乳化方法制备成丁丙诺啡微球；
所述丁丙诺啡碱的制备方法如下：将盐酸丁丙诺啡溶于甲醇、四氢呋喃、N,N二甲基甲酰胺或二甲基亚砜后，向其中加入三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N,N,N',N'-四甲基乙二胺，搅拌反应，得到丁丙诺啡碱；
所述乳化方法的步骤如下：
(1)将载体材料溶解于二氯甲烷，将上述的丁丙诺啡碱溶液加入该载体材料溶液中，混匀；
(2)搅拌条件下，将步骤(1)制备的有机相加至含聚乙烯醇的水溶液中，乳化后补加水，挥去有机溶剂，离心后，洗涤、室温或干燥得到丁丙诺啡微球；
所述乳化方法的步骤(1)中丁丙诺啡碱溶液与载体溶液的体积比为1:9；混匀为先超声处理后，再800r/min搅拌4h；
所述乳化方法的步骤(2)中补加水的体积为乳化溶液体积的1-3倍。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征是：所述盐酸丁丙诺啡与有机碱的摩尔比为1:2。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征是：所述步骤(1)中载体材料为聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸共聚物，盐酸丁丙诺啡与聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸共聚物载体材料的质量比为2-6:10。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征是：所述步骤(2)中聚乙烯醇的质量百分比为0.5-2％。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征是：所述步骤(2)中干燥为冷冻干燥。
6.如权利要求1-5中任一所述制备方法制得的丁丙诺啡缓释微球。
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