CN103599075B - 聚乙二醇—聚乳酸包载倍他米松二丙酸酯的缓释微球及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及聚乙二醇—聚乳酸包载倍他米松二丙酸酯的缓释微球及其制备方法。该缓释微球由可降解高分子生物材料聚乙二醇—聚乳酸包载抗炎药倍他米松二丙酸酯，经O/W型乳化—溶剂挥发法制备而成，用于炎性疾病的治疗。本发明制得的聚乙二醇—聚乳酸包载倍他米松二丙酸酯的缓释微球能调控药物的释放，延长药物作用时间，减少给药次数，降低药物的副作用，提高药效。本发明的制备方法简便可靠，能够保证产品的质量和应用效果，易于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种包载抗炎药倍他米松二丙酸酯的聚乙二醇—聚乳酸高分子生物材料缓释微球及制备方法，属于生物医药技术领域。
背景技术
聚乙二醇—聚乳酸（PEG-PLA）是一种生物可降解的高分子材料，它具有两亲性的特点，生物体相容性好，体内半衰期长。这种生物材料应用于微球载药，可以实现在体内的长循环，并能缓慢释放药物，延长药物作用时间，减少给药次数，降低药物的副作用。
倍他米松二丙酸酯（BDP）是一种类固醇激素类药物，多用于消炎、风湿性关节炎等炎性疾病的治疗。倍他米松二丙酸酯水溶性差，长期大剂量应用激素类药物，人体会出现多种不良反应，如钠水潴留、水肿、高血压、低血钾症等，这些都使倍他米松二丙酸酯在应用上受到的限制。E.Horisawa（E.Horisawa,T.Hirota,etal.PharmaceuticalResearch,2002,19）用聚乳酸羟基乙酸（PLGA）共聚物制备了包载药物倍他米松磷酸钠的微粒，可以延长药物的抗炎药效，但PLGA降解产物都是酸性物质，局部大量酸性物质的堆积使得PLGA在临床应用受到影响。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种聚乙二醇—聚乳酸包载倍他米松二丙酸酯的缓释微球及其制备方法。
术语解释
聚乙二醇—聚乳酸（MPEG-PLA）：本发明所述的聚乙二醇—聚乳酸指甲氧基封端的聚乙二醇（又称甲氧基聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚）和丙交酯共聚得到的二嵌段共聚物，化学结构式为：
倍他米松二丙酸酯：分子式C28H37FO7，分子量504.59，CAS号:5593-20-4。
聚乙烯醇（PVA），其化学结构式为：
O/W型悬浮液：是指水包油型悬浮液。
本发明的技术方案如下：
一种聚乙二醇—聚乳酸包载倍他米松二丙酸酯的缓释微球，其中药物为倍他米松二丙酸酯，以聚乙二醇—聚乳酸二嵌段共聚物为包药材料，采用O/W型乳化—溶剂挥发法制成；
所述的聚乙二醇—聚乳酸二嵌段共聚物是甲氧基封端的聚乙二醇引发丙交酯开环聚合形成的共聚物，数均分子量为8.0×103～5.0×105；
所述的微球粒径在30～60μm，载药量为5.0～10.0%，包封率为85～93%。
根据本发明，一种聚乙二醇—聚乳酸包载倍他米松二丙酸酯的缓释微球的制备方法，包括步骤如下：
（1）按重量比1：（4～100）精确称取甲氧基聚乙二醇（MPEG）和丙交酯，加入到三口烧瓶中，在高纯氮气氛下，按浓度为0.2wt%加入辛酸亚锡，升温至140～160℃，恒温反应10h；冷却后，加入溶解量的有机溶剂将产物溶解，经分级沉淀、干燥，得聚乙二醇—聚乳酸；所述的有机溶剂为丙酮、二氯甲烷或四氢呋喃；
（2）将聚乙二醇—聚乳酸溶于有机溶剂中，充分溶解后得聚合物溶液，将倍他米松二丙酸酯溶于上述聚合物溶液中，得到油相溶液；
（3）将聚乙烯醇溶解在水中，得到含聚乙烯醇的水相溶液；
（4）将油相溶液转移至含聚乙烯醇的水相溶液中，搅拌乳化后，得到O/W型悬浮液；
（5）将O/W型悬浮液转移至蒸馏水中，常温搅拌2～6h；
（6）抽滤，用蒸馏水洗涤，干燥，即得聚乙二醇—聚乳酸包载倍他米松二丙酸酯缓释微球。
根据本发明，优选的，步骤（1）中所述的聚乙二醇—聚乳酸的数均分子量为8.0×103～5.0×105，更优选1.0×104～1.0×105；所述的甲氧基聚乙二醇的数均分子量为500～1×104，更优选1×103～5×103。
根据本发明，优选的，步骤（2）中所述的有机溶剂为下述中的一种：丙酮、二氯甲烷、丙酮与二氯甲烷按（1～6）：（10～20）体积比的混合溶液；进一步优选的，所述的丙酮与二氯甲烷混合溶液中丙酮与二氯甲烷的体积比（2～5）：15；
所述的倍他米松二丙酸酯和聚乙二醇—聚乳酸的重量比为：（1～5）：（2～20），更优选（1～2）：（4～10）；所述的油相质量百分比浓度为5～30%。
根据本发明，优选的，步骤（3）中所述的聚乙烯醇的数均分子量Mn为1.0×103～1.0×105，更优选1.0×104～5.0×104；
所述的含聚乙烯醇的水相溶液中，聚乙烯醇的重量百分比浓度为0.5～10%，更优选1.0～5.0%。
根据本发明，优选的，步骤（4）中所述的水相溶液与油相溶液的体积比为（5～60）：1，更优选（10～30）：1；搅拌速率控制在500～2000rpm，更优选1000～1500rpm。
根据本发明，优选的，步骤（5）中所述的蒸馏水与O/W型悬浮液的体积比为（2～25）：1，更优选（5～15）：1；搅拌速率为200～2000rpm，更优选500～1000rpm。搅拌过程中油滴中的有机溶剂挥发，在水相中固化成微球。
根据本发明，优选的，步骤（6）中干燥的方式为常温晾干。
本发明制得的聚乙二醇—聚乳酸包载倍他米松二丙酸酯的缓释微球，产品外观为白色粉末状，微球粒径在30～60μm范围。
聚乙二醇—聚乳酸具有两亲性特点，并且可降解。聚乙二醇—聚乳酸用作包药材料，疏水性的聚乳酸链段能够有效包载脂溶性的倍他米松二丙酸酯药物，而亲水性的聚乙二醇链段则使载药微球能与生物体液相容，更好地发挥药效。伴随着倍他米松二丙酸酯的缓慢释放，聚乙二醇—聚乳酸共聚物能在生物体内降解，并通过新陈代谢排出体外。
本发明的有益效果：
1、本发明制备了一种聚乙二醇—聚乳酸包载倍他米松二丙酸酯的缓释微球制剂，该制剂能缓慢释放倍他米松二丙酸酯，延长抗炎药物在生物体内的作用时间，减少给药次数，降低药物的副作用，药效高。
2、本发明以聚乙二醇—聚乳酸为包药载体，包药效果好。通过改变聚乙二醇—聚乳酸组成结构，可调节药物缓释速度。聚乙二醇—聚乳酸共聚物为生物高分子材料，与生物体相容性好，可降解。
3、本发明的制备方法简便易行，易于工业化生产。
附图说明
图1是本发明实施例1制备的聚乙二醇—聚乳酸包载倍他米松二丙酸酯的缓释微球的扫描电子显微镜（SEM）照片。
图2是本发明实施例1制备的聚乙二醇—聚乳酸包载倍他米松二丙酸酯的缓释微球的倍他米松二丙酸酯药物缓释曲线图。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进一步详细说明，但不限于此。
实施例中所用原料均为常规试剂，市购产品；所用设备均为常规设备。
实施例1-4中所述的聚乙二醇—聚乳酸按如下方法制备得到：
按重量比精确称取甲氧基聚乙二醇和丙交酯，加入到三口烧瓶中，在高纯氮气氛下，按浓度为0.2wt%加入辛酸亚锡，升温至150℃，恒温反应10h；冷却后，加入溶解量的二氯甲烷将产物溶解，经分级沉淀、干燥，得聚乙二醇—聚乳酸二嵌段共聚物；
甲氧基聚乙二醇和丙交酯重量比分别为：
实施例1、甲氧基聚乙二醇：丙交酯=1:5；甲氧基聚乙二醇的数均分子量为2×103；
实施例2、甲氧基聚乙二醇：丙交酯=1:15；甲氧基聚乙二醇的数均分子量为2×103；
实施例3、甲氧基聚乙二醇：丙交酯=1:25；甲氧基聚乙二醇的数均分子量为2×103；
实施例4、甲氧基聚乙二醇：丙交酯=1:35；甲氧基聚乙二醇的数均分子量为2×103。
实施例1、
聚乙二醇—聚乳酸包载倍他米松二丙酸酯的缓释微球的制备方法，步骤如下：
（1）在50.0mL烧杯中，加入5.0mL二氯甲烷和0.256g聚乙二醇—聚乳酸（数均分子量=1.2×104），充分溶解后，再加入0.02g倍他米松二丙酸酯，得到油相溶液；
（2）将数均分子量为1.0×104的聚乙烯醇溶解在水中常温溶胀30min，然后升温到95℃搅拌均匀，得到重量百分比浓度为4%的聚乙烯醇的水相溶液；
（3）将油相溶液转移至100.0mL聚乙烯醇水相溶液中，控制搅拌速度为1500rpm，充分乳化1小时，得到O/W型悬浮液；
（4）将O/W型悬浮液转移至500.0mL蒸馏水中，常温条件下搅拌2小时，油相中的有机溶剂在水中扩散挥发完全，油滴在水相中固化成微球；
（5）抽滤，用蒸馏水洗涤三次，晾干，得到载药微球0.235g。
本实施例制备的聚乙二醇—聚乳酸包载倍他米松二丙酸酯的缓释微球外观为白色粉末状，平均粒径为45μm，载药量为7.2%，包封率为85%。
图1为本实施例制备的聚乙二醇—聚乳酸包载倍他米松二丙酸酯的缓释微球的扫描电子显微镜照片；本方法制备的聚乙二醇—聚乳酸包载倍他米松二丙酸酯的缓释微球具有良好的球形形貌，分散性好。
将本实施例制备的聚乙二醇—聚乳酸包载倍他米松二丙酸酯的缓释微球进行药物缓释性能测试，测试结果如图2所示；由图2可知：本方法制备的聚乙二醇—聚乳酸包载倍他米松二丙酸酯的缓释微球在50h的体外缓释过程中，释药比较缓慢且持续。
实施例2、
聚乙二醇—聚乳酸包载倍他米松二丙酸酯的缓释微球的制备方法，步骤如下：
（1）在50.0mL烧杯中，加入5.0mL丙酮和0.288g聚乙二醇—聚乳酸（数均分子量=3×104），充分溶解后，再加入0.028g倍他米松二丙酸酯，得到油相溶液；
（2）将数均分子量为3.0×104的聚乙烯醇溶解在水中常温溶胀30min，然后升温到90℃搅拌均匀，得到重量百分比浓度为3%的含聚乙烯醇的水相溶液；
（3）将油相溶液转移至200.0mL聚乙烯醇水相溶液中，控制搅拌速度为1700rpm，充分乳化40min，得到O/W型悬浮液；
（4）将O/W型悬浮液转移至1.0L蒸馏水中，常温条件下搅拌3小时，油相中的有机溶剂在水中扩散挥发完全，油滴在水相中固化成微球；
（5）抽滤，收集微球并用蒸馏水洗涤三次，晾干，得到载药微球0.284g。
本实施例制备的聚乙二醇—聚乳酸包载倍他米松二丙酸酯的缓释微球外观为白色粉末状，平均粒径为35μm，载药量为8.8%，包封率为89%。
实施例3、
聚乙二醇—聚乳酸包载倍他米松二丙酸酯的缓释微球的制备方法，步骤如下：
（1）在50.0mL烧杯中，加入2.5mL二氯甲烷、2.5mL丙酮、0.268g聚乙二醇—聚乳酸（数均分子量=5×104），充分溶解后，再加入0.028g倍他米松二丙酸酯，得到油相溶液；
（2）将数均分子量为4.0×104的聚乙烯醇溶解在水中常温溶胀20min，然后升温到100℃搅拌均匀，得到重量百分比浓度为2%的含聚乙烯醇的水相溶液；
（3）将油相溶液转移至200.0mL聚乙烯醇水相溶液中，控制搅拌速度为1300rpm，充分乳化40min，得到O/W型悬浮液；
（4）将O/W型悬浮液转移至2.0L蒸馏水中，常温条件下搅拌4小时，油相中的有机溶剂在水中扩散挥发完全，油滴在水相中固化成微球；
（5）抽滤，收集微球并用蒸馏水洗涤三次，常温晾干，得到载药微球0.269g。
本实施例制备的聚乙二醇—聚乳酸包载倍他米松二丙酸酯的缓释微球外观为白色粉末状，平均粒径为38μm，载药量为9.4%，包封率为90%。
实施例4、
聚乙二醇—聚乳酸包载倍他米松二丙酸酯的缓释微球的制备方法，步骤如下：
（1）在50.0mL烧杯中，加入4.0mL二氯甲烷、1.0mL丙酮、0.273g聚乙二醇—聚乳酸（数均分子量=7×104），充分溶解后，再加入0.026g倍他米松二丙酸酯，得到油相溶液；
（2）将数均分子量为5.0×104的聚乙烯醇溶解在水中常温溶胀40min，然后升温到95℃搅拌均匀，得到重量百分比浓度为1.2%的含聚乙烯醇的水相溶液；
（3）将油相溶液转移至250.0mL聚乙烯醇水相溶液中，控制搅拌速度为1000rpm，充分乳化1小时，得到O/W型悬浮液；
（4）将O/W型悬浮液转移至1.0L蒸馏水中，常温条件下搅拌6小时，油相中的有机溶剂在水中扩散挥发完全，油滴在水相中固化成微球；
（5）抽滤，收集微球并用蒸馏水洗涤三次，常温晾干，得到载药微球0.266g。
本实施例制备的聚乙二醇—聚乳酸包载倍他米松二丙酸酯的缓释微球外观为白色粉末状，平均粒径为40μm，载药量为9.1%，包封率为93%。
Claims (11)
1.一种聚乙二醇–聚乳酸包载倍他米松二丙酸酯的缓释微球，其中药物为倍他米松二丙酸酯，以聚乙二醇–聚乳酸二嵌段共聚物为包药材料，采用O/W型乳化–溶剂挥发法制成；
所述的聚乙二醇–聚乳酸二嵌段共聚物是甲氧基封端的聚乙二醇引发丙交酯开环聚合形成的共聚物，数均分子量为1.0×104~1.0×105；
所述的微球粒径在30~60μm，载药量为5.0~10.0%，包封率为85~93%。
2.一种权利要求1所述的聚乙二醇–聚乳酸包载倍他米松二丙酸酯的缓释微球的制备方法，步骤如下：
（1）按重量比1：（4~100）精确称取甲氧基聚乙二醇和丙交酯，加入到三口烧瓶中，在高纯氮气氛下，按浓度为0.2wt%加入辛酸亚锡，升温至140~160℃，恒温反应10h；冷却后，加入溶解量的有机溶剂将产物溶解，经分级沉淀、干燥，得聚乙二醇–聚乳酸；所述的有机溶剂为丙酮、二氯甲烷或四氢呋喃；
（2）将聚乙二醇–聚乳酸溶于有机溶剂中，充分溶解后得聚合物溶液，将倍他米松二丙酸酯溶于上述聚合物溶液中，得到油相溶液；
（3）将聚乙烯醇溶解在水中，得到含聚乙烯醇的水相溶液；
（4）将油相溶液转移至聚乙烯醇水相溶液中，搅拌乳化后，得到O/W型悬浮液；
（5）将O/W型悬浮液转移至蒸馏水中，常温搅拌2~6h；
（6）抽滤，用蒸馏水洗涤，干燥，即得聚乙二醇–聚乳酸包载倍他米松二丙酸酯缓释微球。
3.根据权利要求2所述的聚乙二醇–聚乳酸包载倍他米松二丙酸酯的缓释微球的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述的聚乙二醇–聚乳酸的数均分子量为1.0×104~1.0×105；所述的甲氧基聚乙二醇的数均分子量为1×103~5×103。
4.根据权利要求2所述的聚乙二醇–聚乳酸包载倍他米松二丙酸酯的缓释微球的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述的有机溶剂为下述中的一种：丙酮、二氯甲烷、丙酮与二氯甲烷按（1~6）：（10~20）体积比的混合溶液。
5.根据权利要求4所述的聚乙二醇–聚乳酸包载倍他米松二丙酸酯的缓释微球的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述的丙酮与二氯甲烷混合溶液中丙酮与二氯甲烷的体积比（2~5）：15。
6.根据权利要求2所述的聚乙二醇–聚乳酸包载倍他米松二丙酸酯的缓释微球的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述的倍他米松二丙酸酯和聚乙二醇–聚乳酸的重量比为：（1~5）：（2~20）；所述的油相质量百分比浓度为5~30%。
7.根据权利要求2所述的聚乙二醇–聚乳酸包载倍他米松二丙酸酯的缓释微球的制备方法，其特征在于，步骤（3）中所述的聚乙烯醇的数均分子量Mn为1.0×103~1.0×105。
8.根据权利要求2所述的聚乙二醇–聚乳酸包载倍他米松二丙酸酯的缓释微球的制备方法，其特征在于，步骤（3）中所述的含聚乙烯醇的水相溶液中，聚乙烯醇的重量百分比浓度为0.5~10%。
9.根据权利要求2所述的聚乙二醇–聚乳酸包载倍他米松二丙酸酯的缓释微球的制备方法，其特征在于，步骤（4）中所述的水相溶液与油相溶液的体积比为（5~60）：1；搅拌速率控制在500~2000rpm。
10.根据权利要求2所述的聚乙二醇–聚乳酸包载倍他米松二丙酸酯的缓释微球的制备方法，其特征在于，步骤（5）中所述的蒸馏水与O/W型悬浮液的体积比为（2~25）：1；搅拌速率为200~2000rpm。
11.根据权利要求2所述的聚乙二醇–聚乳酸包载倍他米松二丙酸酯的缓释微球的制备方法，其特征在于，步骤（6）中干燥的方式为常温晾干。
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