CN102516565B - 一种制备聚乳酸纳微米球的方法 - Google Patents

一种制备聚乳酸纳微米球的方法 Download PDF

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Abstract

一种制备聚乳酸纳微米球的方法，涉及一种高效分散剂在制备聚乳酸纳微米球中的应用。本发明技术方案是利用一种高效分散剂，采用溶剂挥发法制备粒径可控的聚乳酸纳微米球。本发明解决了制备聚乳酸纳微米球时分散剂用量大，微球中残留的分散剂浓度高而导致的细胞生物相容性差，粒径分布宽、难于控制的缺点。本发明制备容易，适用于以聚乳酸纳微米球为载体的药物负载与控制释放。

Description

一种制备聚乳酸纳微米球的方法
技术领域
本发明属于生物医用高分子领域，特别是高效分散剂在制备粒径可控的纳米至亚微米聚乳酸微球的应用技术。
背景技术
聚乳酸（PLA）具有优良的生物降解及生物相容性能，已经获得美国食品与医药管理局（Food and Drug Administration, PDA）批准可用做医用手术缝合线和注射用微胶囊、微球及埋植剂等制剂的材料。PLA在体内最终代谢产物是CO2和H2O，中间产物是乳酸，乳酸也是体内正常代谢的产物，不会在器官内聚集，近年来随着PLA在生物医学材料领域的应用基础研究的不断深入，PLA纳微米球的制备及其在药物控制释放载体领域的研究引起科学工作者的广泛关注。
载药PLA微球中释放的药物的药效取决于粒径大小及其分布以及表面性质。采用油/水乳液体系中溶剂挥发法制备PLA微球，粒径大小及其分布以及表面性质与分散剂的选用密切相关。目前，制备PLA微球主要采用的分散剂是聚乙烯醇（PVA），为了得到纳米或亚微米尺寸的PLA微球，需要的PVA的用量通常在0.5 %以上。 PLA成球过程中易与PVA分子链发生缠结，很难在洗涤过程中完全去除，从而影响PLA微球的释放动力学与体内代谢动力学。因此迫切需要寻找一种制备PLA微球的高效分散剂。
发明内容
本发明的目的就是要克服上述缺陷，提出一种方便制作的制备聚乳酸纳微米球的方法。
本发明包括如下步骤：
1）将聚乳酸溶于有机溶剂中，形成有机相；
2）将上述有机相加入到水相分散介质中；
3）超声分散；
4）磁力连续搅拌，待有机溶剂完全挥发，得到聚乳酸微球的悬浮液；
5）将聚乳酸微球的悬浮液经10000~20000转/分离心分离，再经水洗、冷冻干燥得到聚乳酸微球。
本发明制备PLA微球的高效分散剂方法，制备的聚乳酸纳微米球粒径大小可控、粒径分布均匀，残留分散剂浓度极低，微球具有良好的细胞相容性。本发明制备简单，在药物控制释放载体领域的应用广阔。
另，本发明所述聚乳酸的相对分子量为1000~100000。通过选择不同分子量的聚乳酸可以调节聚乳酸微球的降解速率，从而控制载体中药物的缓释速率。
本发明所述水相分散介质为浓度为0.1 ‰~1.0 ‰的磺基琥珀酸双十三烷基酯钠水溶液。该浓度范围内的磺基琥珀酸双十三烷基酯钠水溶液不仅具有足够的分散稳定性能，而且具有良好的生物相容性。
本发明所述有机溶剂为三氯甲烷或二氯甲烷。三氯甲烷和二氯甲烷沸点较低，在室温条件下均较易挥发。
本发明所述超声分散时间为1~5 min，超声功率为 500W~900W。在该超声时间及该超声功率范围内，可以确保有机相充分剪切并均匀分散。
本发明所述超声分散时的装置为细胞粉碎机。细胞粉碎机可以使有机相有效地分散于水相中。
附图说明
图1为实施案例1制备的聚乳酸粒子的TEM图。
图2为实施案例1制备的聚乳酸粒子的DLS图。
图3为实施案例6制备的聚乳酸粒子的TEM图。
图4 为实施案例6制备的聚乳酸粒子的DLS图。
图5为实施案例7制备的负载非洛地平的聚乳酸粒子TEM图。
图6为实施案例7制备的负载非洛地平的聚乳酸粒子DLS图。
具体实施方式
一、实施例1
（1）称取50 mg磺基琥珀酸双十三烷基酯钠溶于50 ml蒸馏水中，磁力条件下搅拌0.5 h，得到水相分散介质。
（2）称取50 mg相对分子量为1000的聚乳酸溶于5 ml三氯甲烷中，得到有机相。
（3）将制成的水相分散介质和有机相混合，用500W的细胞粉碎机超声分散5 min。
（4）磁力条件下连续搅拌12 h，使氯仿完全挥发，得到聚乳酸微球的悬浮液。
（5）取以上悬浮液经20000转/分离心分离、水洗、冷冻干燥得到聚乳酸微球。
将该微球形态由透射电镜（TEM）测定，如图1所示，将粒径分布由动态光散射仪（DLS）测定，如图2所示。
按本实施例制备的聚乳酸微球平均粒径为55 nm，粒径分布较窄（0.132），细胞相容性良好。
二、实施例2
（1）称取50 mg 磺基琥珀酸双十三烷基酯钠溶于50 ml蒸馏水中，磁力条件下搅拌0.5 h，得到水相分散介质。
（2）称取100 mg相对分子量为5000的聚乳酸溶于5 ml三氯甲烷中，得到有机相。
（3）将制成的水相分散介质和有机相混合，用900W的细胞粉碎机超声分散1 min。
（4）磁力条件下连续搅拌12 h使氯仿挥发完全，得到聚乳酸微球的悬浮液。
（5）取以上悬浮液经18000转/分离心分离、水洗、干燥得到聚乳酸微球。
该微球形态由透射电子显微镜镜测定，粒径分布由动态光散射仪测定。按本实施例制备的聚乳酸微球平均粒径为156 nm，粒径分布较窄（0.125）。
三、实施例3
（1）称取50 mg 磺基琥珀酸双十三烷基酯钠溶于50 ml蒸馏水中，磁力条件下搅拌0.5 h，得到水相分散介质。
（2）称取100 mg相对分子量8000的聚乳酸溶于5 ml二氯甲烷中，得到有机相。
（3）将制成的水相分散介质和有机相混合，用700W的细胞粉碎机超声分散3 min。
（4）磁力条件下连续搅拌12 h使氯仿挥发完全。
（5）16000转/分离心分离、水洗、冷冻干燥得到聚乳酸微球。
该微球形态由透射电镜（TEM）测定，粒径分布由动态光散射仪（DLS）测定。按本实施例制备的聚乳酸微球平均粒径为253 nm，粒径分布较窄（0.122）。
四、实施例4
（1）称取20 mg 磺基琥珀酸双十三烷基酯钠溶于50 ml蒸馏水中，磁力条件下搅拌0.5 h，得到水相分散介质。
（2）称取100 mg相对分子量为10000的聚乳酸溶于5 ml二氯甲烷中，得到有机相。
（3）将制成的水相分散介质和有机相混合，用900W的细胞粉碎机超声分散1 min。
（4）磁力条件下连续搅拌12 h使氯仿挥发完全，得到聚乳酸微球的悬浮液。
（5）取以上悬浮液经14000转/分离心分离、水洗、冷冻干燥得到聚乳酸微球。
该微球形态由透射电镜（TEM）测定，粒径分布由动态光散射仪（DLS）测定。按本实施例制备的聚乳酸微球平均粒径为356 nm，粒径分布较窄（0.132）。
五、实施例5
（1）称取15 mg 磺基琥珀酸双十三烷基酯钠溶于50 ml蒸馏水中，磁力条件下搅拌0.5 h，得到水相分散介质。
（2）称取200 mg相对分子量为20000的聚乳酸溶于5 ml三氯甲烷中，得到有机相。
（3）将制成的水相分散介质和有机相混合，用900W的细胞粉碎机超声分散1 min。
（4）磁力条件下连续搅拌12 h使氯仿挥发完全，得到聚乳酸微球的悬浮液。
（5）取以上悬浮液经12000转/分离心分离、水洗、冷冻干燥得到聚乳酸微球。
该微球形态由透射电镜（TEM）测定，粒径分布由动态光散射仪（DLS）测定。按本实施例制备的聚乳酸微球平均粒径为453 nm，粒径分布较窄（0.123）。
六、实施例6
（1）称取50 mg 磺基琥珀酸双十三烷基酯钠溶于50 ml蒸馏水中，磁力条件下搅拌0.5 h，得到水相分散介质。
（2）称取50 mg相对分子量为50000的聚乳酸溶于5 ml二氯甲烷中，得到有机相。
（3）将制成的水相分散介质和有机相混合，用500W的细胞粉碎机超声分散5 min。
（4）磁力条件下连续搅拌12 h使氯仿挥发完全。
（5）取以上悬浮液经10000转/分离心分离、水洗、冷冻干燥得到聚乳酸微球。
该微球形态由透射电镜（TEM）测定（图3），粒径分布由动态光散射仪（DLS）测定（图4）。按本实施例制备的聚乳酸微球平均粒径为553 nm，粒径分布较窄（0.170）。
七、实施例7
（1）称取50 mg 磺基琥珀酸双十三烷基酯钠溶于50 ml蒸馏水中，磁力条件下搅拌0.5 h，得到水相分散介质。
（2）称取50 mg相对分子量为100000的聚乳酸及10 mg非洛地平（一种降血压药物）溶于5 ml由三氯甲烷和二氯甲烷组成的混合液（三氯甲烷和二氯甲烷的体积比为1:1）中，得到有机相。
（3）将制成的水相分散介质和有机相混合，用500W的细胞粉碎机超声分散5 min。
（4）磁力条件下连续搅拌12 h使氯仿挥发完全，得到聚乳酸微球的悬浮液。
（5）取以上悬浮液经20000转/分离心分离、水洗、冷冻干燥得到聚乳酸微球。
该微球形态由透射电镜（TEM）测定，如图5所示，粒径分布由动态光散射仪（DLS）测定，如图6所示。按本实施例制备的聚乳酸微球平均粒径为59 nm，粒径分布较窄（0.166）。

Claims (4)

1.一种制备聚乳酸纳微米球的方法，包括如下步骤：
1）将聚乳酸溶于有机溶剂中，形成有机相；
2）将上述有机相加入到水相分散介质中；
3）超声分散；
4）磁力连续搅拌，待有机溶剂完全挥发，得到聚乳酸微球的悬浮液；
5）将聚乳酸微球的悬浮液经离心分离，再经水洗、冷冻干燥得到聚乳酸微球；
其特征在于：
所述聚乳酸的相对分子量为1000~100000；
所述水相分散介质为质量百分比浓度为0.1 ‰ ~ 1.0 ‰的磺基琥珀酸双十三烷基酯钠水溶液；
离心分离的速度为10000~20000转/分。
2.根据权利要求1所述制备聚乳酸纳微米球的方法，其特征在于所述有机溶剂为三氯甲烷或二氯甲烷。
3.根据权利要求1所述制备聚乳酸纳微米球的方法，其特征在于所述超声分散时间为1~5 min，超声功率为500W ~ 900W。
4.根据权利要求1或3所述制备聚乳酸纳微米球的方法，其特征在于所述超声分散时的装置为细胞粉碎机。
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