CN101283982B - 非诺贝特纳米混悬剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及非诺贝特的纳米混悬剂及其冻干粉，其特征是采用泊洛沙姆188和PVP作为表面活性剂，并且泊洛沙姆188和聚乙烯吡咯烷酮以重量比1∶1～3∶1组合，本发明的非诺贝特纳米混悬剂质量稳定，粒径约为190-380nm，本发明还公开了其制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及非诺贝特的纳米混悬剂及其冻干粉，本发明还公开了其制备方法。
背景技术
非诺贝特(分子式：C20H21ClO4，分子量：360.84，化学名：2甲基-2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]丙酸异丙酯)属于第三代氯贝丁酯类降血酯药，临床可用于治疗高甘油三酯血症，也可用于治疗高胆固醇和混合性高脂血症。主要用于治疗II，III，IV型高脂蛋白血症。对老年人动脉粥样硬化心脏病、心脑血管疾病的治疗、预防有重要意义。对II型糖尿病的高脂血症有效，治疗中不影响血糖、尿糖结果。非诺贝特一般口服给药，主要剂型有片剂、胶囊等。非诺贝特难溶于水，其普通制剂溶出慢、生物利用度低，单次口服该药的普通固体制剂后仅有60％的剂量被吸收，口服后4-7小时左右血药浓度才达峰值。因此，需将非诺贝特制成生物利用度高，溶出快，稳定性好的制剂。
为解决以上问题，现有技术将药物微粉化到微米级别，然后在此基础上制备固体分散体、乳剂、微丸等剂型来提高生物利用度。公开号为EP A 0330532的专利以月桂基硫酸钠为表面活性剂制备了非诺贝特微粉；公开号为WO 96/21439的专利也提供了类似的方法。专利U.S.5,880,148制备的非诺贝特微粉化混合物含有十二烷基硫酸钠和生育酚有机酸。专利03148239.2中将非诺贝特与聚乙二醇共微粉化，然后制成软胶囊，可明显提高体外溶出度及体内生物利用度。专利200580026638.1制备了非诺贝特的基于ω-3酯的油的溶液。专利200610106679.8将难溶性药物非诺贝特制备成微丸，将非诺贝特和高分子材料溶解在溶剂中形成药物-高分子材料溶液为内项，以不良溶剂为外相形成亚稳定态的乳剂，采用乳化溶剂扩散法，在液相中一步制成固体分散体速释微丸，在制剂中以无定形分散，缓释微丸比较坚实，释药速度恒定，制备的微丸可直接装入胶囊。但是这些方法还是存在一定的缺陷，生物利用度都不能达到100％，且饮食对用药的影响也很难解决。
纳米混悬剂是一种新的给药剂型，是纯药物纳米颗粒的胶体分散体。纳米混悬剂通过表面活性剂来防止颗粒之间的相互团聚，同时增加一定的助悬作用。纳米混悬剂增大了药物比表面积，能显著提高药物溶出度和生物利用度，且该剂型能有效解决水不溶及既难溶于水又难溶于油的药物制剂问题。由于纳米混悬剂不需要载体，与微球、脂质体、脂质纳米粒相比，用于静脉给药时，纳米混悬剂给药体积大大减小，毒性大大降低，提高了患者的顺应性。
目前纳米混悬剂的制备方法主要有纳米沉淀法和高压均质法两种。纳米沉淀法由于需要筛选合适的有机溶剂，且含药量低、难于批量生产而慢慢被淘汰；而高压均质法无需使用有机溶剂，制备的纳米颗粒粒径小、分布范围窄，且高压均质技术更易于实现工业化生产，因此有很大的发展空间。
发明内容
本发明公开了一种非诺贝特纳米混悬剂及其冻干粉，发明人研究了适合非诺贝特纳米混悬剂的适用辅料和制备方法，将难溶于水的药物非诺贝特制备成纳米颗粒，降低了药物颗粒的体积，增加了颗粒的比表面积，从而促进药物溶出，提高药物的生物利用度。
按照目前报道的纳米混悬剂的制备方法，发明人选用了多个表面活性剂以制备非诺贝特纳米混悬剂，如：卵磷脂、吐温80、泊洛沙姆188(poloxamer 188)、去氧胆酸钠、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇、十二烷基硫酸钠等。结果发现，采用不同的表面活性剂在制备非诺贝特纳米混悬剂时导致的结果不同，刚制备的样品均为白色固体混悬液，但是所用表面活性剂不同，粒径和稳定性有所差异。采用吐温-80制备的样品，粒径较小，但是稳定性较差，放置一段时间后颗粒之间发生絮凝；采用PVA、CMC-Na、十二烷基硫酸钠、去氧胆酸钠制备的样品，结果粒径都大于1um，静置一段时间药物颗粒完全沉淀到杯底；poloxamer188、PVP制备结果粒径满足要求，体系能较长时间保持稳定。PVP有不同型号，最优选的是K30，分子量约为50000Da(道尔顿)。
进一步的研究发现，将poloxamer 188和PVP合用作为表面活性剂，制备非诺贝特纳米混悬剂时效果最佳，粒径较小并且质量稳定。试验发现，当两者总量一定时，两者不同的比例导致的结果也不同，图1是poloxamer 188：PVP在5∶1～1∶5之间时所制备的非诺贝特纳米混悬剂粒径的变化，其中zeta电位绝对值均大于30mv，满足稳定要求。由图1可见，当泊洛沙姆188和聚乙烯吡咯烷酮以重量比1∶1～3∶1组成时，产品粒径较小，更优选的两者重量比为2∶1～3∶1。
在非诺贝特纳米混悬剂的制备中发现，表面活性剂用量太少，颗粒间容易发生团聚，不能达到制备要求；表面活性剂用量太多，并不能明显提高纳米混悬剂的稳定性，甚至反而会下降，另外，还要考虑表面活性剂用量过高所引起的毒性问题。试验结果显示表面活性剂量和药物的重量比优选1∶1～20∶1，最优选为3∶1～6∶1。图2是不同用量的表面活性剂所制备的非诺贝特纳米混悬剂粒径。
以非诺贝特重量为1份计，水的用量优选100～400份。
本发明的非诺贝特纳米混悬剂的制备方法，包括：
1)将泊洛沙姆188和PVP溶解于双蒸水中，再加入非诺贝特原料药混匀；
2)将非诺贝特原料药悬浮液放在85-90℃水浴锅中加热至非诺贝特成熔融状态；
3)85-90℃水浴下用高剪切乳化器预乳化；
4)将乳液经高压均质机循环处理；
5)经均质后的乳液迅速冰浴冷却固化，即得非诺贝特纳米混悬剂。
本发明先将药物非诺贝特加热到熔融态，在高剪切乳化器作用下预分散，然后利用高压均质机的高剪切和空化作用，制备得到粒径约为190-380nm的纳米混悬剂。
还可以通过加入冻干支架剂，冷冻干燥制成质量稳定的纳米混悬剂冻干粉末。所得的冻干粉经适量三蒸水稀释后可迅速重建胶态分散体，粒径稍有增加。其中冻干支架剂优选蔗糖、果糖、乳糖、葡萄糖、海藻糖、甘露醇中的一种或其任意混合物。冻干粉加入水相复水化后用药，或以此为基础进而加工成其他剂型，如灌装胶囊或加入一些辅料制成普通片剂、咀嚼片、口腔崩解片、缓控释微丸或片剂等。制成固体制剂具有良好的长期稳定性，且有利于药物长期储存和运输。
对本发明的非诺贝特纳米混悬剂的粒径和zeta电位等指标的评价实验如下：
1.拍摄非诺贝特纳米混悬剂的扫描电镜照片
将本发明所制得的非诺贝特纳米混悬剂以三蒸水适当稀释，滴加在样品台上，风干后涂上导电胶，用JSM-5900扫描电子显微镜拍摄扫描电镜照片，结果见图3，从图3可见，本发明非诺贝特纳米混悬剂的颗粒大小均一，呈不规则椭球或球形。
2.测定非诺贝特纳米混悬剂的粒径大小、分布及其zeta电位
将本发明所制得的非诺贝特纳米混悬剂以三蒸水适当稀释，用zetasizer3000HS激光粒度仪分析仪测定其粒径大小及其分布，结果见图4。图4表明本发明所制得的非诺贝特纳米混悬剂粒径在220nm左右，多分散性系数为0.25，粒径分布范围较窄，体系Zeta电位为-38mv。
将本发明的非诺贝特纳米混悬剂与非诺贝特原料药、微粉化原料药进行溶出度对比实验，结果显示本发明所制得的的非诺贝特纳米混悬剂溶出速率明显高于非诺贝特原料药。见图5。溶出度实验方法：
取非诺贝特原料药25mg、微粉化原料药25mg配以相应比例的辅料，用水分散，本发明的非诺贝特纳米混悬剂适量(含非诺贝特25mg)各六份，按照浆法测定，溶出介质为经脱气处理的1％十二烷基硫酸钠溶液900ml，转速为100r·min-1，水温为37±0.5℃。分别在5、10、20、40、60、90、120、180、240min时吸取5ml液体立即经0.22μm微孔滤膜滤过，同时补充等量新鲜介质，试样经含量测定后计算不同时间的累积溶出度。
非诺贝特在水中几乎不溶，口服生物利用度较低。本发明将非诺贝特制成纳米混悬剂，解决了非诺贝特在水中溶解度小、溶出慢、生物利用度低等问题。本发明所制得的非诺贝特纳米混悬剂及其冻干粉有如下优点：
1)本发明方法制备难溶药物纳米混悬剂，无需预先将原料药微粉化，大大降低了能耗，液态的样品均质过程有效降低了对均质机的磨损；和微粉化后的固体药物直接均质相比，达到相同粒径要求所需的均质压力更低；本方法对设备没有特殊要求，工艺过程简单，易于放大工业化生产，因此本发明有较大的实用价值。
2)本发明无需采用任何有机溶剂，产品可制成口服制剂及注射剂，有效避免了溶剂残留带来的毒副作用；较小的粒径增大了表面积，提高了难溶药物的溶出速率，进而提高生物利用度；纳米尺寸的颗粒与胃肠道有很好的黏附作用，从而能促进吸收，同时还能有效减小饮食引起的个体差异性。
3)本发明中所筛选的处方，使用的表面活性剂为poloxamer188和PVP，这两种都是价廉而常见的辅料，相对成本较低，且高温条件下稳定，常温下为固态，有较好的稳定性，有利于进一步冻干或喷干保存。
附图说明
图1是poloxamer 188和PVP不同比例时非诺贝特纳米混悬剂的粒径变化
图2是表面活性剂与非诺贝特不同比例时非诺贝特纳米混悬剂的粒径变化
图3是本发明的非诺贝特纳米混悬剂的扫描电镜照片
图4是本发明的非诺贝特纳米混悬剂粒径分布图
图5是本发明的非诺贝特纳米混悬剂和非诺贝特原料药溶出曲线
具体实施方式
实施例1
称取泊洛沙姆188500mg，聚乙烯吡咯烷酮250mg加入50ml三蒸水中，微温加热使其完全溶解，加入非诺贝特原料药250mg，然后85-90℃水浴加热至药物成熔融态；10000rpm高剪切预乳化3min；将初混悬液进行高压均化，条件为300bar循环3次，500bar循环3次，800bar循环12次，均质过程中维持温度在非诺贝特熔点以上，然后迅速冰浴冷却，得到乳白色纳米混悬剂，测粒径为365nm，zeta电位为-38.54mv。
实施例2
称取泊洛沙姆1881000mg，聚乙烯吡咯烷酮500mg加入50ml三蒸水中，微温加热使其完全溶解，加入非诺贝特原料药250mg，然后85-90℃水浴加热至药物成熔融态；10000rpm高剪切预乳化3min；将初混悬液进行高压均化，条件为300bar循环3次，500bar循环3次，1500bar循环12次，均质过程中维持温度在非诺贝特熔点以上，然后迅速冰浴冷却，得到乳白色纳米混悬剂，测粒径为190nm，zeta电位为-34.61mv。
实施例3
称取泊洛沙姆1881000mg，聚乙烯吡咯烷酮1000mg加入50ml三蒸水中，微温加热使其完全溶解，加入非诺贝特原料药500mg，然后85-90℃水浴加热至药物成熔融态；10000rpm高剪切预乳化3min；将初混悬液进行高压均化，条件为300bar循环3次，500bar循环3次，1200bar循环12次，均质过程中维持温度在非诺贝特熔点以上，然后迅速冰浴冷却，得到乳白色纳米混悬剂，测粒径为287nm，zeta电位为-34.57mv。
实施例4
称取泊洛沙姆188500mg，聚乙烯吡咯烷酮500mg加入100ml三蒸水中，微温加热使其完全溶解，加入非诺贝特原料药250mg，然后85-90℃水浴加热至药物成熔融态；10000rpm高剪切预乳化3min；将初混悬液进行高压均化，条件为300bar循环3次，500bar循环3次，1200bar循环12次，均质过程中维持温度在非诺贝特熔点以上，然后迅速冰浴冷却，得到乳白色纳米混悬剂，测粒径为280nm，zeta电位为-42.92mv。
实施例5
称取泊洛沙姆188500mg，聚乙烯吡咯烷酮250mg加入50ml三蒸水中溶解，加入微粉化非诺贝特原料药250mg，磁力搅拌分散10min，然后用高剪切乳化器以10000rpm预分散3min；将初混悬液进行高压均化，条件为1500bar循环3次，300bar循环3次，500bar循环3次，800bar循环20次，得到乳白色纳米混悬剂，测粒径为350nm，zeta电位为-39.05mv。
实施例6
称取泊洛沙姆1881000mg，聚乙烯吡咯烷酮500mg，甘露醇5g加入100ml三蒸水中，微温加热使其完全溶解，加入非诺贝特原料药500mg，然后85-90℃水浴加热至药物成熔融态；10000rpm高剪切预乳化3min；将初混悬液进行高压均化，条件为300bar循环3次，500bar循环3次，1200bar循环10次，均质过程中维持温度在非诺贝特熔点以上，然后迅速冰浴冷却，得到乳白色纳米混悬剂，将所得样品分装4ml于10ml西林瓶中，在-80℃预冻12小时，然后置于冷冻干燥机内冻干24小时，得到疏松的白色非诺贝特纳米冻干样品粉末，用三蒸水可以迅速复溶，粒径增大约10％。
实施例7
称30.0g按实施例6方法制备的非诺贝特冻干粉，和10.0g淀粉，过筛混匀，灌装胶囊，共100粒，得胶囊剂。
Claims (9)
1.一种非诺贝特纳米混悬剂，其特征在于，含有如下组分及重量份数：
非诺贝特 1份
表面活性剂 1～20份
双蒸水 100～400份
其中表面活性剂由泊洛沙姆188和聚乙烯吡咯烷酮以重量比1∶1～3∶1组成。
2.权利要求1的非诺贝特纳米混悬剂，其特征在于，含有如下组分及重量份数：
非诺贝特 1份
表面活性剂 3～6份
双蒸水 100～400份。
3.一种非诺贝特纳米混悬剂冻干粉，其特征在于，含有如下组分及重量份数：
非诺贝特 1份
表面活性剂 1～20份
冻干支架剂 2～40份
其中表面活性剂由泊洛沙姆188和聚乙烯吡咯烷酮以重量比1∶1～3∶1组成。
4.权利要求3的非诺贝特纳米混悬剂冻干粉，其特征在于，含有如下组分及重量份数：
非诺贝特 1份
表面活性剂 3～6份
冻干支架剂 2～40份。
5.权利要求1、2、3或4的非诺贝特纳米混悬剂或非诺贝特纳米混悬剂冻干粉，其中表面活性剂由泊洛沙姆188和聚乙烯吡咯烷酮以重量比2∶1～3∶1组成。
6.权利要求3或4的非诺贝特纳米混悬剂冻干粉，其中冻干支架剂选自蔗糖、果糖、乳糖、
葡萄糖、海藻糖、甘露醇中的一种或其任意混合物。
7.权利要求1或2的非诺贝特纳米混悬剂，其粒径范围为190-380nm。
8.权利要求1或2的非诺贝特纳米混悬剂的制备方法，包括：
1)将泊洛沙姆188和聚乙烯吡咯烷酮溶解于双蒸水中，再加入非诺贝特原料药混匀；
2)将非诺贝特原料药悬浮液放在85-90℃水浴锅中加热至非诺贝特成熔融状态；
3)85-90℃水浴下用高剪切乳化器预乳化；
4)将乳液经高压均质机循环处理；
5)经均质后的乳液迅速冰浴冷却固化，即得非诺贝特纳米混悬剂。
9.权利要求3或4的非诺贝特纳米混悬剂冻干粉的制备方法，包括：
1)将泊洛沙姆188和聚乙烯吡咯烷酮溶解于双蒸水中，再加入非诺贝特原料药混匀；
2)将非诺贝特原料药悬浮液放在85-90℃水浴锅中加热至非诺贝特成熔融状态；
3)85-90℃水浴下用高剪切乳化器预乳化；
4)将乳液经高压均质机循环处理；
5)加入冻干支架剂，冷冻干燥后即得非诺贝特纳米混悬剂冻干粉。
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