CN106727382A - 一种卡维地洛过饱和自微乳分散片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种卡维地洛过饱和自微乳分散片及其制备方法。本发明将一定比例的油相、表面活性剂、助表面活性剂和促过饱和物质组合制成卡维地洛过饱和自微乳制剂；经过赋形剂吸附后，与其他辅料混合，通过粉末直接压片可得到卡维地洛过饱和自微乳分散片。本发明制得的卡维地洛过饱和自微乳分散片，口服后在体内能够自发乳化形成粒径在200nm以内的微乳。该过饱和自微乳分散片不仅能增加卡维地洛在胃肠道内的溶出，提高生物利用度，还可以减少处方中表面活性剂和助表面活性剂的用量，降低胃肠道刺激性，提高用药安全性，具有良好的市场前景。

Description

一种卡维地洛过饱和自微乳分散片及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种卡维地洛过饱和自微乳分散片及其制备方法和应用，属于医药技术领域。
背景技术
卡维地洛(Carvedilol，CAR)，化学结构式为(±)-1-(9H-咔唑-4-氨基)-3-[2-(2-甲氧基苯氧基乙基)-氨基]-2-丙醇，分子式为C24H26N2O4，分子量为406.5，具有以下化学结构式。卡维地洛为白色或类白色结晶性粉末，无臭，在冰醋酸中易溶，在三氯甲烷中溶解，在甲醇或乙酸乙酯中略溶，在水中不溶。
卡维地洛为第三代β受体阻断剂，兼有阻滞α1肾上腺素能受体效应的药物。最初由SmithKline Beecham在美国从Boehringer Mannhein获权，1985年开始用于临床，1991年在美国首次上市，商品名为Kredex。卡维地洛具有抗炎、抗氧化作用、肾上腺素受体阻断作用、抑制平滑肌细胞增殖以及心血管系统重构、钙拮抗作用等多种功能。国外的大规模临床对比治疗资料表明，本品对治疗原发性高血压、心绞痛、心力衰竭和心肌梗死等均有独特的疗效，临床主要用于轻度及中度高血压、心力衰竭与冠心病。
卡维地洛在水中具有极低的溶解度(14.9μg/ml)，且该物质的溶解度和油水分配系数具有高度的pH依赖性。在酸性条件下溶解度较高，但透膜性较差；在碱性介质中溶解度较低，但透膜性较好。卡维地洛属于生物药剂学分类系统(BCS)中的II类，即：低溶解高渗透性。此外，卡维地洛口服后具有明显的首过效应，其绝对生物利用度较低，仅为20～25％。为此，已有许多文献报道了试图改善卡维地洛生物利用度的努力。
专利(公开号CN1977830A)和专利(公开号CN1935123A)公开了一种卡维地洛分散片和口崩片的制备方法，与市售的卡维地洛片剂一样，主要解决了提高了达比加群酯在胃中的溶出，但不能改变卡维地洛在肠中溶解度差、容易析出的问题，使得卡维地洛的口服生物利用度低。同时，在分散片和口崩片的生产过程中，需要将原料药进行微粉化处理，并加入大量优良的崩解剂，增加了生产工序，提高了成本。
专利(公开号CN102670545A)公开了一种卡维地洛双层渗透泵型控释制剂及其制备方法，这种双层渗透泵型控释制剂由含药层片芯、助催层片芯、包衣膜和在含药层片芯一侧控释片表面的单个释药小孔组成。然而，制备渗透泵型控释制剂需要大量的有机溶剂，毒性较大；同时，渗透泵制剂在体内不稳定，其释药孔在体内容易被堵塞。另外，渗透泵的打孔需要专门的设备，投资费用较高、制备过程复杂。
专利(公开号CN101426477A)公开了一种纳米颗粒卡维地洛制剂，这种制剂包括卡维地洛和吸附或缔合在卡维地洛颗粒表面上的至少一种表面稳定剂。这种制剂将难溶性药物卡维地洛做成纳米颗粒，在一定程度上可以提高卡维地洛的溶出。然而，由于卡维地洛在酸性环境中具有较好的溶解度，在碱性环境中溶解度较差，在胃中溶解的卡维地洛达到肠中时，由于药物较差的溶解度容易发生药物析出沉淀，限制了卡维地洛溶解度和生物利用度的提高。
上述努力仅提供了工艺复杂或制备繁琐或稳定性差或生物利用度较低的卡维地洛渗透泵型控释制剂或含卡维地洛的固体剂型。因此需要制备稳定、容易或方便制备、提供期望的生物利用度的一种新剂型作为替代的卡维地洛渗透泵型控释制剂或含卡维地洛的固体剂型。
针对上述问题，本发明提供了一种卡维地洛过饱和自微乳制剂及其制备方法，将卡维地洛制成自微乳类制剂，口服后可增加卡维地洛在胃肠道内的溶出，提高生物利用度，改善其在临床应用中的缺点；同时，过饱和自微乳制剂可进一步增强其口服吸收，减少表面活性剂和助表面活性剂的用量，降低胃肠道刺激。
自微乳释药系统(Self-microemulsifying Drug Delivery System，SMEDDS)是由表面活性剂、助表面活性剂和油相组成的固体或液体制剂，其基本特征是在胃肠道内或环境温度适宜(通常指体温37℃)及温和搅拌的条件下，遇水即自发乳化形成粒径小于200nm的O/W型乳剂，乳滴巨大的表面积增加了药物在胃肠道上皮细胞的渗透性，从而增加了药物的口服吸收和生物利用度，增强了疗效。
过饱和自微乳释药系统(Supersaturatable Self-microemulsifying DrugDelivery System，S-MEDDS)是在传统的自乳化给药系统中添加亲水性高分子材料使游离药物和包裹在微乳中的药物在胃肠道内达到过饱和溶解，从而增加药物的溶解度，提高生物利用度；另外，亦可降低表面活性剂与助表面活性剂的用量，减少对胃肠道的刺激。这种添加了亲水性高分子材料(过饱和促进剂)的自微乳体系称为过饱和自微乳释药系统。过饱和自微乳释药系统具有以下特点：(1)能形成具有巨大表面积的细小乳滴，迅速均匀地分布于胃肠道中，提高了难溶性药物的溶解度，同时还可保护药物在油滴中不发生酶解或化学降解；(2)自微乳制剂口服后，形成的微乳可经淋巴管吸收，从而绕开门静脉，减少或避免了肝脏首过效应，促进了药物的吸收；(3)减少处方中表面活性剂和助表面活性剂的用量，降低胃肠道刺激性，提高用药安全性；(4)过饱和自微乳制剂经水或体液稀释后具有稳定性，减少了药物的析出沉淀现象；(5)处方中的某些表面活性剂或助表面活性剂还具有抑制外排蛋白的作用；(6)药物溶解于油相中，口服后自发乳化形成乳剂，避免乳剂存放过程中的分层问题，有利于药物的贮藏和运输。同时，服用方便，提高了患者顺应性。
传统的自微乳制剂一般以液态形式密封在软胶囊中，形式单一、生产成本高且药物容易析出。采用适宜的固体辅料和制剂技术可以有效地将上述单一的液体制剂转化为固体制剂。这种新型的固体自乳化制剂不仅可以保留液体自微乳制剂提高难溶性药物溶解度和生物利用度的优点，还具有稳定性高、患者顺应性高等优点。分散片在水中可迅速崩解，形成分散均匀的混悬液，具有制备简单、服用方便、生物利用度高特点。
鉴于此，本发明设计了一种新型自乳化制剂手段，将过饱和自微乳制剂和分散片结合起来，在一定程度上解决了传统自乳化制剂存在的安全性问题和稳定性问题，同时又提高了难溶性药物的溶解度，促进了药物的吸收和口服生物利用度的提高。
发明内容
本发明的目的是克服现有制剂的不足，提供一种生物利用度高、安全性高、稳定性好的卡维地洛过饱和自微乳分散片及其制备方法。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明所述的卡维地洛过饱和自微乳制剂，是由卡维地洛、油相、表面活性剂、助表面活性剂和过饱和促进剂组成的均一溶液，其重量百分比如下：
卡维地洛过饱和自微乳制剂中优选含有以下质量百分比的组分：
本发明所述的油相选自中碳链三甘酯(Medium ChainTriglycerids，简称MCT，指饱和烷基C8～C12的甘油三酯)、油酸、丙二醇单辛酸酯、单亚油酸甘油酯、油酸乙酯中的一种或几种混合物，优选中碳链三甘酯和丙二醇单辛酸酯中的一种或混合物。
本发明所述的表面活性剂选自聚氧乙烯蓖麻油类、聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯、月桂酸聚乙二醇-32甘油酯、烷基酚聚氧乙烯醚、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和吐温类中的一种或几种的混合物；所述的聚氧乙烯蓖麻油类表面活性剂包括聚氧乙烯氢化蓖麻油(Cremophor RH-40)、聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL-40)；吐温类包括吐温-80、吐温-20等，优选聚氧乙烯氢化蓖麻油和聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯中的一种或混合物。
本发明所述的助表面活性剂选自异丙醇、1，2-丙二醇、甘油、乙二醇单乙基醚、聚乙二醇400中的一种或几种混合物，优选乙二醇单乙基醚和聚乙二醇400中的一种或混合物。
本发明所述的过饱和促进剂选自聚乙烯吡咯烷酮类、羟丙基甲基纤维素类、羟丙基纤维素、聚乙二醇、泊洛沙姆类、羟丙甲邻苯二甲酸酯、聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus)中的一种或几种混合物；所述的聚乙烯吡咯烷酮类包括聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙烯吡咯烷酮K90；泊洛沙姆类包括泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆237和泊洛沙姆338；羟丙基甲基纤维素类包括羟丙基甲基纤维素E3、E5、E50、K4M、K15M、K100M等，优选Soluplus和泊洛沙姆407中的一种或混合物。
在本发明的另一方面，还提供了一种卡维地洛过饱和自微乳制剂的制备方法，包括如下步骤：
(a)称取处方量的油相、表面活性剂和助表面活性剂，37℃下水浴搅拌、混匀，得到空白自微乳制剂；
(b)在上述步骤制得的空白自微乳制剂中加入处方量的药物，得到卡维地洛自微乳制剂；
(c)加入处方量的过饱和促进剂，搅拌混匀，得到卡维地洛过饱和自微乳制剂。
本发明所述的过饱和自微乳分散片是将卡维地洛、油相、表面活性剂、助表面活性剂和过饱和促进剂组成的液体过饱和自微乳制剂进一步与赋形剂组合后，加入填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等常规辅料，混匀，采用粉末直接压片法制备。
本发明所述的常规辅料包括填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂等。各组分所占的比重为：固体吸附混合物4％～45％，填充剂10％～75％，崩解剂3％～30％，润滑剂0.01％～5％，粘合剂0％～20％。
本发明所述的赋形剂选自微晶纤维素、淀粉、蔗糖、乳糖、葡萄糖、二氧化硅、碳酸钙、碳酸钠、碳酸氢钠、氯化钠、柠檬酸、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种混合物，优选微晶纤维素。填充剂选自直压型乳糖、直压型甘露醇、微晶纤维素101、微晶纤维素102和预胶化淀粉中的一种或几种混合物。崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素和干淀粉中的一种或几种混合物。粘合剂选自微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素中的一种或混合物。润滑剂选自滑石粉、微粉硅胶、硬脂富马酸钠和硬脂酸镁中的一种或几种混合物。
具体实施方式：
下面通过具体实施例对本发明做进一步的阐述，但本发明的保护内容并不仅限于以下实例。
实施例1一种卡维地洛过饱和自微乳分散片，该制剂的各原料配比如下：
共制成卡维地洛分散片1000片
制备工艺：称取处方量的油相、表面活性剂和助表面活性剂，混合均匀，得到均一溶液，加入处方量的药物和过饱和促进剂泊洛沙姆407，充分搅拌，得到卡维地洛过饱和自微乳制剂。加入赋形剂微晶纤维素KG802，吸附混合完全后，加入填充剂微晶纤维素102(兼有粘合剂的作用)和崩解剂交联聚维酮，充分混匀，最后加入处方量的润滑剂微粉硅胶和硬脂酸镁，过80目筛3次，混匀，压片，片重为0.3g。
实施例2一种卡维地洛过饱和自微乳分散片，该制剂的各原料配比如下：
共制成卡维地洛分散片1000片
制备工艺：称取处方量的油相、表面活性剂和助表面活性剂，混合均匀，得到均一溶液，加入处方量的药物和过饱和促进剂Soluplus，充分搅拌，得到卡维地洛过饱和自微乳制剂。加入赋形剂微晶纤维素101，吸附混合完全后，加入填充剂直压型甘露醇，粘合剂低取代羟丙基纤维素和崩解剂交联聚维酮，充分混匀，最后加入处方量的润滑剂微粉硅胶和硬脂酸镁，过80目筛3次，混匀，压片，片重为0.3g。
实施例3一种卡维地洛过饱和自微乳分散片，该制剂的各原料配比如下：
共制成卡维地洛分散片1000片
制备工艺：称取处方量的油相、表面活性剂和助表面活性剂，混合均匀，得到均一溶液，加入处方量的药物和过饱和促进剂Soluplus和泊洛沙姆407，充分搅拌，得到卡维地洛过饱和自微乳制剂。加入固体吸附材料微晶纤维素KG802，吸附混合完全后，加入填充剂微晶纤维素102(兼有粘合剂的作用)和崩解剂交联聚维酮，充分混匀，最后加入处方量的润滑剂滑石粉和硬脂酸镁，过80目筛3次，混匀，压片，片重为0.3g。
实施例4一种卡维地洛过饱和自微乳分散片，该制剂的各原料配比如下：
共制成卡维地洛分散片1000片
制备工艺：称取处方量的油相、表面活性剂和助表面活性剂，混合均匀，得到均一溶液，加入处方量的药物和过饱和促进剂Soluplus和泊洛沙姆407，充分搅拌，得到卡维地洛过饱和自微乳制剂。加入赋形剂微晶纤维素KG802，吸附混合完全后，加入填充剂微晶纤维素102(兼有粘合剂的作用)和崩解剂交联聚维酮，充分混匀，最后加入处方量的微粉硅胶和硬脂酸镁，过80目筛3次，混匀，压片，片重为0.3g。
实施例5一种卡维地洛自微乳分散片，该制剂的各原料配比如下：
共制成卡维地洛分散片1000片
制备工艺：称取处方量的油相、表面活性剂和助表面活性剂，混合均匀后，得到均一溶液，加入处方量的药物，充分搅拌，得到卡维地洛自微乳制剂。加入赋形剂微晶纤维素KG802，吸附混合完全后，加入填充剂微晶纤维素102(兼有粘合剂的作用)和崩解剂交联羧甲基纤维素钠，充分混匀，最后加入处方量的微粉硅胶和硬脂酸镁，过80目筛3次，混匀，压片，片重为0.3g。
实施例6卡维地洛过饱和自微乳制剂的理化性质测定
1.粒径
取实施例4中的卡维地洛过饱和自微乳制剂200μl，加入到37℃的25ml去离子水中，搅拌，待自乳化完全后，用马尔文激光粒度仪分别测定粒径、多分散系数。结果见附图1。结果表明，自微乳制剂乳化后溶液的粒径为135±3.1nm，多分散系数为0.243±0.013。
2.稀释稳定性实验
取实施例1～5中的卡维地洛过饱和自微乳制剂适量，分别加入50倍、100倍、200倍、300倍和500倍的去离子水，37℃下温和磁力搅拌，待其自乳化完全后，测定粒径和多分散系数，考察稀释倍数对自微乳制剂乳化后粒径的影响。结果见附图2。结果表明，稀释倍数对粒径的影响不大。
3.离心稳定性实验
分别取3份实施例1～4中的卡维地洛过饱和自微乳制剂1.0ml，分别加入到200ml去离子水中，37℃下温和磁力搅拌，待其自乳化完全后，取适量，分别以4000、8000和12000rpm离心10min，观察乳液是否分层，以及有无药物析出。测定结果表明，该乳液未产生沉淀、分层等现象，且流动性良好，仍保持原来的外观，说明其物理稳定性良好。
实施例7分散片的理化性质测定
1.实施例1～4制备的卡维地洛过饱和自微乳分散片表面光滑，外形圆润，有色泽，无杂斑，质地坚硬，无松散碎裂现象，且片重差异小，硬度和脆碎度均符合要求。
2.分散均匀性检查
按照《中华人民共和国药典》2010年版中片剂分散均匀性的检查方法(附录IA)，取实施例1～4制备的卡维地洛过饱和自微乳分散片各6片，置于250ml的烧杯中，加入100ml的15～25℃的去离子水，振摇3min，观察片剂能否全部崩解，并且颗粒能否全部通过二号筛。测定结果表明，实施例1～4制备的分散片在3min内能全部崩解并能通过2号筛，满足分散均匀性要求。
实施例8体外溶出度实验
取实施例4中的卡维地洛过饱和自微乳制剂和实施例5中的卡维地洛自微乳制剂适量，按照《中华人民共和国药典》(2010版)二部附录XC溶出度测定法(小杯法)，溶出介质为100ml pH 2.0HCl(含0.01M HCl和0.15M NaCl)，恒温37℃，转速为100rpm，分别于2，5，15，30，60，120min取样1ml，并补液。2h后，立即向溶液中加入适量的0.2mol/L的磷酸钠溶液，将溶液的pH值调节至6.8，接着于125、150、180、240、300min取样1ml，并补液1ml。所有样品经过0.45μm的微孔滤膜过滤，并取续滤液，用pH 1.2HCl稀释适宜倍数后，于285nm处测定吸光度，计算CAR在各个时间点的累积溶出量，绘制制剂的累积释放百分比曲线。结果见附图3。结果表明，在起初2小时的酸性介质中，由于卡维地洛的溶解度较高，药物可能会从乳滴泄露到外水相介质中，但不会析出，市售制剂、自微乳制剂和过饱和自微乳制剂中的药物基本都保持溶解状态。当介质转化成模拟肠液时，市售制剂只有不到10％的药物处于溶解状态，而过饱和自微乳制剂中药物溶解量明显高于自微乳制剂和市售制剂，且固化后的自微乳制剂对药物的释放没有显著影响。这是由于，过饱和自微乳制剂中的过饱和促进剂作为水溶性聚合物，具有很好的表面活性，可起胶体保护剂的作用，能有效组织游离药物和乳滴凝聚，促进药物的溶解，阻止了药物从自微乳制剂释放后的再沉淀。
附图说明
图1为卡维地洛过饱和自微乳制剂乳化后的粒径分布图；
图2为稀释倍数对卡维地洛过饱和自微乳制剂乳化后粒径和多分散系数的影响；
图3为市售制剂、卡维地洛自微乳制剂、卡维地洛过饱和自微乳制剂和卡维地洛过饱和自微乳分散片的累积释放度曲线。

Claims (7)

1.一种卡维地洛过饱和自微乳分散片，其特征在于按如下步骤得到：
(1)自微乳制剂的制备：称取处方量的油相、表面活性剂、助表面活性剂，混合均匀，加入处方量的药物，混匀，得到卡维地洛自微乳液；
(2)过饱和自微乳制剂的制备：向上述自微乳液中加入处方量的过饱和促进剂，混匀，得到卡维地洛过饱和自微乳制剂；
(3)过饱和自微乳分散片的制备：取上述过饱和自微乳液，用赋形剂吸附后，得到固体吸附混合物；加入处方量的填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂，混匀，采用粉末直接压片法制备卡维地洛过饱和自微乳分散片。
2.如权利要求1所述的卡维地洛过饱和自微乳液，其特征在于：由油相、表面活性剂、助表面活性剂和过饱和促进剂组成。其重量百分比如下：
3.如权利要求1所述的卡维地洛过饱和自微乳液，其特征在于：所述油相为中碳链三甘酯、油酸、丙二醇单辛酸酯、单亚油酸甘油酯、油酸乙酯中的一种或几种混合物，优选中碳链三甘酯和丙二醇单辛酸酯的一种或几种混合物；表面活性剂选自聚氧乙烯蓖麻油类、聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯、月桂酸聚乙二醇-32甘油酯、烷基酚聚氧乙烯醚、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和吐温类中的一种或几种的混合物，优选聚氧乙烯氢化蓖麻油和聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯中的一种或混合物；助表面活性剂选自异丙醇、1，2-丙二醇、甘油、乙二醇单乙基醚、聚乙二醇400中的一种或几种混合物，优选乙二醇单乙基醚和聚乙二醇400中的一种或混合物；过饱和促进剂选自聚乙烯吡咯烷酮类、羟丙基甲基纤维素类、羟丙基纤维素、聚乙二醇、泊洛沙姆类、羟丙甲邻苯二甲酸酯、聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus)中的一种或几种混合物，优选Soluplus和泊洛沙姆407中的一种或混合物。
4.如权利要求1所述的卡维地洛过饱和自微乳分散片，其特征在于：所述赋形剂为微晶纤维素、淀粉、蔗糖、乳糖、葡萄糖、二氧化硅、碳酸钙、碳酸钠、碳酸氢钠、氯化钠、柠檬酸、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种混合物，优选微晶纤维素；填充剂选自直压型乳糖、直压型甘露醇、微晶纤维素101、微晶纤维素102和预胶化淀粉中的一种或几种混合物；崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素和干淀粉中的一种或几种混合物；粘合剂选自微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素中的一种或混合物；润滑剂选自滑石粉、微粉硅胶、硬脂富马酸钠和硬脂酸镁中的一种或几种混合物。
5.如权利要求1所述的卡维地洛过饱和自微乳分散片，其特征在于：各组分所占的比重为：固体吸附混合物4％～45％，填充剂10％～75％，崩解剂3％～30％，润滑剂0.01％～5％，粘合剂0％～20％。
6.如权利要求1所述的卡维地洛过饱和自微乳分散片，其特征在于：分散片所用所有辅料都要过100目筛。
7.如权利要求1所述的卡维地洛过饱和自微乳分散片，其特征在于：过饱和自微乳在水性介质分散后，可以自发乳化形成粒径在10～200nm之间的微乳。
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