CN102228433A - 过饱和自微乳制剂及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种过饱和自微乳制剂,包含靛玉红、油相、表面活性剂、助表面活性剂和过饱和促进剂。本发明还公开了过饱和自微乳制剂的制备方法以及该过饱和自微乳制剂在制备治疗肿瘤的药物中的应用。本发明的过饱和自微乳制剂,显著提高了靛玉红的生物利用度,对增强靛玉红的抗肿瘤效果具有重要意义。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,尤其涉及一种过饱和自微乳制剂及其制备方法和应用。
背景技术
自微乳给药系统(SMEDDS)是包含油相、表面活性剂和助表面活性剂的固体或液体剂型,在环境温度及温和搅拌的条件下,遇水即自微乳化成水包油(O/W)型、粒径小于100nm的微乳,微乳液滴具有很大的表面积,增加了药物在胃肠道上皮细胞的渗透性,从而增加了药物的口服吸收和生物利用度,增强了疗效。
但是,常规自微乳给药系统在与胃肠液接触混合时,难溶性药物从制剂中释放后,往往会沉淀析出,从而降低药物的溶出和吸收;另外,自微乳给药系统为防止药物包裹不完全会加入过多的表面活性剂和助表面活性剂,这些过多的表面活性剂和助表面活性剂会引起胃肠道的刺激性、黏膜渗透性的改变和全身的慢性毒性等不良反应和毒副作用。
在常规自微乳处方中加入亲水性高分子材料可以使难溶性药物在自微乳与胃肠液接触释放后在胃肠液中达到过饱和状态而不是沉淀析出,使游离药物浓度增加,从而显著增加药物的生物利用度,另外间接的表面活性剂与助表面活性剂的服用量,减轻其带来的毒副作用,这种添加了亲水性高分子(过饱和促进剂)的自微乳给药系统就称为过饱和自微乳给药系统(S-SMEDDS)或过饱和自乳化给药系统(S-SEDDS)。
靛玉红(Indirubin),来源于十字花科植物菘蓝,其分子式为C16H10N2O2,分子量为262,其分子结构式如下。靛玉红是红色粉末,溶于乙醇、甲醇、氯仿,不溶或难溶于水。
靛玉红分子结构式
靛玉红为我国发现的新型结构的抗白血病药物,对多种人类肿瘤细胞存在抑制作用。当靛玉红的剂量在0.5~100mg/L范围内,在体外对人宫颈癌、肝癌、淋巴瘤、肝门胆管癌、人白血病K 562细胞株及人早幼粒白血病HL 60细胞株均具有显著的抑制作用。不同肿瘤细胞株对靛玉红存在不同的敏感性。不同剂量的靛玉红小鼠药物血清对肿瘤细胞产生不同的抑制作用,其抑制作用与服药剂量有关。靛玉红抑制白血病细胞的DNA合成,机理可能为靛玉红与人体内一种致活酶CDK产生相互作用,阻止癌细胞分裂。该化合物具有临床疗效可靠,毒副作用小的特点。
但是,靛玉红难溶于水,口服给药生物利用度低,吸收差,显效较慢,影响了其临床效果。
发明内容
本发明要解决靛玉红难溶于水、口服吸收极差的技术问题,提供一种靛玉红过饱和自微乳制剂,该制剂显著提高了靛玉红的口服生物利用度。
此外,还需要提供一种上述过饱和自微乳制剂的制备方法和应用。
为了解决上述技术问题,本发明通过如下技术方案实现:
在本发明的一个方面,提供了一种过饱和自微乳制剂,包含靛玉红、油相、表面活性剂、助表面活性剂和过饱和促进剂,其重量比如下:
所述油相选自单亚油酸甘油酯(Maisine 35-1)、辛酸/癸酸甘油三酯(GTCC)、肉豆蔻酸异丙酯(IPM)。
所述表面活性剂选自聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯(Labrosol)、聚乙二醇月桂酸甘油酯。
所述助表面活性剂选自乙二酸单乙醚酯(Transcutol P)、丙烯基乙二醇月桂酸酯、乙醇、丙二醇。
所述过饱和促进剂选自聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙甲邻苯二甲酸酯。
优选的,所述油相为单亚油酸甘油酯,所述表面活性剂为聚氧乙烯蓖麻油,所述助表面活性剂为乙二酸单乙醚酯。因为通过伪三元相图进行大量的处方筛选后,确定以单亚油酸甘油酯为油相,以聚氧乙烯蓖麻油为表面活性剂,以乙二酸单乙醚酯为助表面活性剂是靛玉红过饱和自微乳制剂中油相、表面活性剂和助表面活性剂的最佳处方组成。更优选的,该最佳处方的重量比是油相、表面活性剂和助表面活性剂分别为15%、40%、45%。
优选的,所述过饱和促进剂为0.5%~2%的聚乙烯吡咯烷酮或1%~2%的聚乙二醇。
在本发明的另一方面,还提供了一种上述过饱和自微乳制剂的制备方法,包括以下步骤:
将适量油相、表面活性剂和助表面活性剂混合均匀,加入适量靛玉红和过饱和促进剂,10℃~25℃搅拌30分钟~3小时,直至药物完全溶解,即得靛玉红过饱和自微乳制剂。
本发明制备的靛玉红过饱和自微乳制剂,靛玉红的浓度为100μg/g~1000μg/g。优选的,靛玉红的浓度为300μg/g~600μg/g。
本发明的靛玉红过饱和自微乳制剂可制成胶囊、软胶囊、口服液或片剂等剂型。
在本发明的另一方面,还提供了一种上述过饱和自微乳制剂在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
本发明的过饱和自微乳制剂,与靛玉红自微乳和混悬剂相比显著提高了靛玉红的生物利用度,对提高靛玉红的抗肿瘤效果具有重要意义。此外,本发明的靛玉红过饱和自微乳制剂性质稳定,服用方便,且制备工艺简单、成本低。
附图说明
下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。
图1是本发明实施例5稀释倍数对粒径的影响图;
图2是本发明实施例5稀释倍数对电位的影响图;
图3是本发明实施例6靛玉红S-SMEDDS和靛玉红SMEDDS的累积释放百分比曲线比较图;
图4是本发明实施例7大鼠口服靛玉红自微乳和靛玉红过饱和自微乳的药物浓度-时间曲线比较图。
具体实施方式
本发明提供了一种过饱和自微乳制剂,包含靛玉红、油相、表面活性剂、助表面活性剂和过饱和促进剂,其重量比为:靛玉红0.01%~0.1%(即每克制剂含有100μg-1000μg靛玉红);油相10%~20%;表面活性剂30%~45%;助表面活性剂40%~50%;过饱和促进剂0.5%~3%。实验证明本发明的过饱和自微乳制剂,能显著提高靛玉红的生物利用度。
实施例1
处方组成
靛玉红:15mg
单亚油酸甘油酯(Maisine 35-1):7.46g
聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL):19.9g
乙二酸单乙醚酯(Transcutol P):22.38g
聚乙烯吡咯烷酮K17(PVP K17):0.245g
制成100粒靛玉红过饱和自微乳软胶囊。
制备工艺:称取处方量的油相单亚油酸甘油酯、表面活性剂聚氧乙烯蓖麻油和助表面活性剂乙二酸单乙醚酯混合均匀,加入处方量靛玉红和处方量的PVPK17,10℃~25℃搅拌30分钟~3小时,直至药物完全溶解,制成软胶囊。
实施例2
处方组成
靛玉红:25mg
单亚油酸甘油酯(Maisine 35-1):10g
聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL):18.48g
乙二酸单乙醚酯(Transcutol P):20g
羟丙基甲基纤维素(HPMC):1.5g
制成100粒靛玉红过饱和自微乳胶囊。
制备工艺:称取处方量的油相单亚油酸甘油酯、表面活性剂聚氧乙烯蓖麻油和助表面活性剂乙二酸单乙醚酯混合均匀,加入处方量靛玉红和处方量的HPMC,10℃~25℃搅拌30分钟~3小时,直至药物完全溶解,制成胶囊。
实施例3
处方组成
靛玉红:5mg
单亚油酸甘油酯(Maisine 35-1):5g
聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL):22.5g
乙二酸单乙醚酯(Transcutol P):21.995g
聚乙二醇4000(PEG4000):0.5g
制成靛玉红过饱和自微乳口服液。
制备工艺:称取处方量的油相单亚油酸甘油酯、表面活性剂聚氧乙烯蓖麻油和助表面活性剂乙二酸单乙醚酯混合均匀,加入处方量靛玉红和处方量的PEG4000,10℃~25℃搅拌30分钟~3小时,直至药物完全溶解,制成口服液。
实施例4
处方组成
靛玉红:50mg
单亚油酸甘油酯(Maisine 35-1):8.95g
聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL):15g
乙二酸单乙醚酯(Transcutol P):25g
聚乙二醇4000(PEG4000):1g
制成100粒靛玉红过饱和自微乳片剂。
制备工艺:称取处方量的油相单亚油酸甘油酯、表面活性剂聚氧乙烯蓖麻油和助表面活性剂乙二酸单乙醚酯混合均匀,加入处方量靛玉红和处方量的PEG4000,10℃~25℃搅拌30分钟~3小时,直至药物完全溶解,制成片剂。
实施例5稀释稳定性实验
取靛玉红自微乳(SMEDDS)和靛玉红过饱和自微乳(S-SMEDDS)各0.5mL,在37℃、用SGF溶液稀释不同倍数形成微乳,用ZS-90激光粒度测定仪测定粒径和Zeta电位的变化。
稀释倍数对粒径的影响见图1,对Zeta电位的影响见图2。结果表明稀释50~400倍时,对S-SMEDDS的粒径在15~25nm之间,Zeta电位在1.0~-1.0mV之间。
实施例6药物释放试验
将约0.5g靛玉红SMEDDS、S-SMEDDS填装到0号胶囊,放入沉降篮中,以100mL的SGF为溶出介质,分别采用《中华人民共和国药典》2005年版二部附录XC第三法小杯法进行试验,分别于5、10、20、30、40、60、120、180、240和420min取样,每次取样0.5mL后补充0.5mL的SGF,样品处理方法同第二章中体外沉淀实验样品处理方法,测定药物在不同时间点的释放浓度,绘制制剂的累计释放百分比曲线。
靛玉红SMEDDS和S-SMEDDS的累积释放百分比曲线见图3。
药物释放试验结果显示(如图3所示),靛玉红S-SMEDDS在50min时,释放百分比(Q%)接近70%,而靛玉红SMEDDS最高的释放百分比约为50%。与靛玉红SMEDDS相比,靛玉红S-SMEDDS有着更快的释药速率。靛玉红口服吸收机理是一个被动转运的过程,其转运不受P-糖蛋白和多药耐药相关蛋白等外流泵和载体影响,所以推测靛玉红S-SMEDDS有着更高的生物利用度。
实施例7生物利用度实验
取18只SD雄性大鼠,随机分成3组,每组6只,给药前禁食12h,自由饮水。以2.58mg/kg分别灌胃靛玉红混悬剂、靛玉红自微乳制剂和靛玉红过饱和自微乳制剂,给药后0.5、1、2、3、4、5、6、8、10、12、24h眼眶取血0.5mL,全血置于涂有肝素的干燥离心管中,5000rpm,离心5min,分离血浆。
精密吸取血浆样品0.2mL置于离心管,加入饱和硫酸铵溶液0.2mL,涡旋10s,再加入0.6mL的乙酸乙酯,涡旋3min,于10000rpm离心3min,将上层有机相转移至具塞离心管中,室温下氮气吹干,甲醇100μL复溶,涡旋20s,13000rpm离心3min,取上清液进行UPLC/MS分析。
大鼠口服靛玉红自微乳和靛玉红过饱和自微乳的药物浓度-时间曲线如图4所示。由图4可知,大鼠分别口服靛玉红SMEDDS、S-SMEDDS和混悬剂三种制剂后,混悬剂组,血浆中检测不出靛玉红。靛玉红S-SMEDDS组和靛玉红SMEDDS组的AUC0-24h分别为681.70±155.56μg·h·L-1,499.64±71.95μg·h·L-1,S-SMEDDS组相对于SMEDDS组的生物利用度为136%,表明靛玉红S-SMEDDS有着更高的生物利用度。
以上所述实施例仅表达了本发明的实施方式,其描述较为具体和详细,但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是,对于本领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明构思的前提下,还可以做出若干变形和改进,这些都属于本发明的保护范围。因此,本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (10)
2.根据权利要求1所述的过饱和自微乳制剂,其特征在于,所述油相选自单亚油酸甘油酯、辛酸/癸酸甘油三酯、肉豆蔻酸异丙酯。
3.根据权利要求1所述的过饱和自微乳制剂,其特征在于,所述表面活性剂选自聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯。
4.根据权利要求1所述的过饱和自微乳制剂,其特征在于,所述助表面活性剂选自乙二酸单乙醚酯、丙烯基乙二醇月桂酸酯、乙醇、丙二醇。
5.根据权利要求1所述的过饱和自微乳制剂,其特征在于,所述过饱和促进剂选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙甲邻苯二甲酸酯。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的过饱和自微乳制剂,其特征在于,所述油相为单亚油酸甘油酯,所述表面活性剂为聚氧乙烯蓖麻油,所述助表面活性剂为乙二酸单乙醚酯。
7.根据权利要求6所述的过饱和自微乳制剂,其特征在于,所述油相、表面活性剂、助表面活性剂的重量比为15%∶40%∶45%。
8.根据权利要求6所述的过饱和自微乳制剂,其特征在于,所述过饱和促进剂为0.5%~2%的聚乙烯吡咯烷酮或1%~2%的聚乙二醇。
9.权利要求1所述过饱和自微乳制剂的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
将适量油相、表面活性剂和助表面活性剂混合均匀,加入适量靛玉红和过饱和促进剂,10℃~25℃搅拌30分钟~3小时,直至药物完全溶解,即得靛玉红过饱和自微乳制剂。
10.权利要求1所述的过饱和自微乳制剂在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
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