CN103385851B - 用于抗癌的可注射用药物组合物 - Google Patents
用于抗癌的可注射用药物组合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及用于抗癌的可注射用药物组合物,包含:(i)双(2,3-双(叔丁基甲基膦)喹喔啉)金氯化物;(ii)药学上可接受的注射用表面活性剂;和(iii)药学上可接受的冻干支架剂或溶剂;其中所述双(2,3-双(叔丁基甲基膦)喹喔啉)金氯化物与所述表面活性剂的重量比为1∶1到1∶50。所述组合物可增加双(2,3-双(叔丁基甲基膦)喹喔啉)金氯化物的溶解度,并降低双(2,3-双(叔丁基甲基膦)喹喔啉)金氯化物的刺激性。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗癌药物金络合物的可注射用药用组合物,具体而言,涉及双(2,3-双(叔丁基甲基膦)喹喔啉)金氯化物的可注射用药用组合物。
背景技术
双(2,3-双(叔丁基甲基膦)喹喔啉)金氯化物(以下简称GC-20,结构如下),为一种兼有多靶点特异性和细胞毒作用的非铂类金属络合物,是目前临床上抗肿瘤药物中尚没有的金络合物,口服和静脉注射都有较强的抗肿瘤效果,对某些肿瘤体内抑制率可高达90%以上,疗效超过顺铂,对耐药肿瘤细胞有效,急性毒性和初步的长期毒性研究显示较大的治疗指数和较小的蓄积性毒性。
GC-20化学结构
GC-20在水中溶解度较低,注射给药时具有血管刺激性。GC-20较差的水溶性为注射给药带来了较大的困难,在配制时常需表面活性剂助溶,但本领域中众所周知,使用表面活性剂后常增加了冷冻干燥成型的难度,难以得到良好的冻干饼状物,或冻干后难以复溶。同时表面活性剂常有一定的溶血性和刺激性,使用表面活性剂后常增加溶血性和刺激性。
由于GC-20水溶性较差,需增加其溶解度以达到注射剂的制备要求。同时GC-20的注射刺激性有待降低。
发明内容
申请人发现一种可制备成冻干粉针或水针的,含有表面活性剂的组合物,该组合物(或复溶后)能增加GC-20的水溶性。且在制备粉针时能形成良好的冻干饼状物,复溶良好。该组合物还能出人意料的降低GC-20的注射刺激性,提高用药的安全性。
因此本发明的目的在于提供一种用于抗癌的可注射用药物组合物,包含:
(i)双(2,3-双(叔丁基甲基膦)喹喔啉)金氯化物;
(ii)药学上可接受的注射用表面活性剂;和
(iii)药学上可接受的冻干支架剂或溶剂;
其中所述双(2,3-双(叔丁基甲基膦)喹喔啉)金氯化物与所述表面活性剂的重量比为1∶1到1∶50。
根据本发明的一个优选的实施方式,所述双(2,3-双(叔丁基甲基膦)喹喔啉)金氯化物与所述表面活性剂的重量比可以为1∶4到1∶50,优选1∶8到1∶20。
根据本发明的一个优选的实施方式,当所述药物组合物包含冻干支架剂时,即所述药物组合物为冻干制剂时,所述双(2,3-双(叔丁基甲基膦)喹喔啉)金氯化物的含量可以为所述组合物总重量的0.55-25%。
根据本发明的一个优选的实施方式,当所述药物组合物包含溶剂时,即所述药物组合物为水针制剂时,所述双(2,3-双(叔丁基甲基膦)喹喔啉)金氯化物的含量可以为所述组合物总重量的0.1-2%。
根据本发明的一个优选的实施方式,所述双(2,3-双(叔丁基甲基膦)喹喔啉)金氯化物的含量可以为1-100mg/支,优选5-50mg/支。
根据本发明的一个优选的实施方式,所述表面活性剂可以选自:聚氧乙烯氢化硬脂酸酯、卵磷脂和大豆磷脂及其它磷脂衍生物、聚山梨醇酯、聚氧乙烯蓖麻油及衍生物、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬脂酸衍生物、胆汁盐、油酸盐或其组合。优选地,所述表面活性剂选自:聚氧乙烯氢化硬脂酸酯、卵磷脂和大豆磷脂及其它磷脂衍生物、聚山梨醇酯、聚氧乙烯蓖麻油及衍生物、泊洛沙姆或其组合。更优选地,所述表面活性剂选自:聚氧乙烯氢化硬脂酸酯、聚山梨醇酯、卵磷脂、大豆磷脂或其组合。 最优选地,所述表面活性剂为聚氧乙烯氢化硬脂酸酯或聚山梨醇酯与卵磷脂或大豆磷脂的组合物。
根据本发明的一个优选的实施方式,所述聚氧乙烯氢化硬脂酸酯或聚山梨醇酯与卵磷脂或大豆磷脂的重量比可以为2∶1到20∶1,优选3∶1到9∶1。
根据本发明的一个特别优选的实施方式,所述聚山梨醇酯为聚山梨醇酯80。
根据本发明的一个优选的实施方式,本发明所述用于抗癌的可注射用药物组合物还可以含有药学上可接受的注射用油。所述注射用油选自合成或天然的脂肪酸、脂肪酸甘油三酯、维生素E、油酸乙酯或其组合。优选地,所述注射用油为中链甘油三酯、油酸或其组合。
根据本发明的一个优选的实施方式,所述注射用油与表面活性剂的重量比为1∶10到2∶1。
本发明所述用于抗癌的可注射用药物组合物可以制成冻干制剂。
制成冻干制剂时,所述组合物含有药学上可接受的冻干支架剂。
根据本发明的一个优选的实施方式,所述冻干支架剂选自甘露醇、葡萄糖、果糖、乳糖、蔗糖、甘氨酸、赖氨酸、组氨酸或其组合。所述冻干支架剂的重量比为所述组合物的10-90%。
本发明所述用于抗癌的可注射用药物组合物还可以制成水针制剂。
制成水针制剂时,所述组合物含有药学上可接受的溶剂。
根据本发明的一个优选的实施方式,所述溶剂选自水、乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇或其混合物。优选地,所述溶剂为水。
根据本发明的一个优选的实施方式,所述水针制剂还可以含有药学上可接受的渗透压调节剂。优选地,所述渗透压调节剂选自葡萄糖、氯化钠、甘油、甘露醇、乳糖或其组合。更优选地,所述渗透压调节剂的含量为所述组合物的0.1-10%(重量体积比,w/v)。重量体积比在药物制剂中较常用,简写为w/v。比如10%w/v,即指10g溶质溶解在100ml溶剂中。
本领域技术人员应理解,本发明所述用于抗癌的可注射用药物组合物还可以含有药学上可接受的其它辅料,例如药学可接受的pH调节剂、 金属离子螯合剂或抗氧剂中的任意一种或几种。
除非另有所指,本发明中所提及比例均为重量比。
本发明所述的组合物可通过本领域技术人员已知制备注射用药物组合物的常规方法来制备,所述方法包括:
(1)将双(2,3-双(叔丁基甲基膦)喹喔啉)金氯化物与各辅料混匀,在氮气流保护,持续搅拌下缓慢加入注射用水,直至形成澄清透明的溶液;
(2)补足剩余的水至预定的体积;
(3)所得溶液过滤分装灭菌,即制成水针制剂;也可在上述溶液中加冻干支架剂,冻干后得其冻干制剂。
本发明所述用于抗癌的可注射用药物组合物可增加双(2,3-双(叔丁基甲基膦)喹喔啉)金氯化物的溶解度,并降低双(2,3-双(叔丁基甲基膦)喹喔啉)金氯化物的刺激性。
具体实施方式
下列实施例中按前述发明内容给出几种双(2,3-双(叔丁基甲基膦)喹喔啉)金氯化物的可注射用药用组合物、其制备方法,但应该理解本发明并不仅限于此处所列出的组合物及其制备方法,还应该理解此处所使用的术语仅用于描述特定的实施例,而并不是对本发明的限定。
实施例1:
组合物处方:
组分 | 用量(克) |
GC-20 | 2 |
聚氧乙烯氢化硬脂酸酯 | 40 |
卵磷脂 | 10 |
甘露醇 | 16 |
制备成 | 100支 |
制备方法:GC-20、聚氧乙烯氢化硬脂酸酯和卵磷脂混匀,在氮气流保护,持续搅拌下缓慢加入注射用水至140ml,加入甘露醇,溶解,补 加注射用水至200ml,0.22μm滤膜滤过后,分装至西林瓶,冻干,即得。
实施例2:
组合物处方:
组分 | 用量(克) |
GC-20 | 10 |
聚氧乙烯氢化硬脂酸酯 | 20 |
葡萄糖 | 10 |
制备成 | 100支 |
制备方法:GC-20、聚氧乙烯氢化硬脂酸酯混匀,在氮气流保护,持续搅拌下缓慢加入注射用水至140ml,加入葡萄糖,溶解,补加注射用水至200ml,0.22μm滤膜滤过后,分装至西林瓶,冻干,即得。
实施例3:
组合物处方:
组分 | 用量(克) |
GC-20 | 0.5 |
聚氧乙烯氢化硬脂酸酯 | 4 |
卵磷脂 | 1 |
甘露醇 | 10 |
制备成 | 100支 |
制备方法:GC-20、聚氧乙烯氢化硬脂酸酯和卵磷脂混匀,在氮气流保护,持续搅拌下缓慢加入注射用水至140ml,加入甘露醇,搅匀,补加注射用水至200ml,0.22μm滤膜滤过后,分装至西林瓶,冻干,即得。
实施例4:
组合物处方:
组分 | 用量(克) |
GC-20 | 2.5 |
聚山梨醇酯80 | 50 |
甘露醇 | 8 |
制备成 | 100支 |
制备方法:GC-20、聚山梨醇酯80混匀,在氮气流保护下加热至40-70℃,持续搅拌下缓慢加入注射用水至140ml,加入甘露醇,溶解,补加注射用水至200ml,0.22μm滤膜滤过后,分装至西林瓶,冻干,即得。
实施例5:
组合物处方:
组分 | 用量(克) |
GC-20 | 0.1 |
聚氧乙烯蓖麻油 | 2 |
甘露醇 | 16 |
制备成 | 100支 |
制备方法:GC-20、聚氧乙烯蓖麻油混匀,在氮气流保护下加热至40-70℃,持续搅拌下缓慢加入注射用水至140ml,加入甘露醇,溶解,补加注射用水至200ml,0.22μm滤膜滤过后,分装至西林瓶,冻干,即得。
实施例6:
组合物处方:
组分 | 用量(克) |
GC-20 | 5 |
聚氧乙烯氢化硬脂酸酯 | 8 |
豆磷脂 | 2 |
中链甘油三酯 | 5 |
甘露醇 | 10 |
制备成 | 100支 |
制备方法:GC-20、聚氧乙烯氢化硬脂酸酯、豆磷脂、中链甘油三酯混匀,在氮气流保护下加热至40-70℃,持续搅拌下缓慢加入注射用水至 140ml,加入甘露醇,溶解,补加注射用水至200ml,0.22μm滤膜滤过后,分装至西林瓶,冻干,即得。
实施例7:
组合物处方:
组分 | 用量(克) |
GC-20 | 0.5 |
聚山梨醇酯80 | 5 |
卵磷脂 | 0.5 |
中链甘油三酯 | 2 |
油酸 | 0.2 |
氢氧化钠 | 适量 |
乙二胺四乙酸钙钠 | 0.02 |
甘露醇 | 10 |
制备成 | 100支 |
制备方法:GC-20、聚山梨醇酯80、卵磷脂、中链甘油三酯、油酸混匀,在氮气流保护下加热至40-70℃,持续搅拌下缓慢加入注射用水(含乙二胺四乙酸钙钠、甘露醇)至140ml,氢氧化钠调pH至5-8,补加注射用水至200ml,0.22μm滤膜滤过后,分装至西林瓶,冻干,即得。
实施例8:
组合物处方:
组分 | 用量(克) |
GC-20 | 2 |
聚氧乙烯氢化硬脂酸酯 | 100 |
卵磷脂 | 5 |
葡萄糖 | 10 |
注射用水加至 | 200ml |
制备方法:GC-20、聚氧乙烯氢化硬脂酸酯和卵磷脂混匀,在氮气流保护下加热至40-70℃,持续搅拌下缓慢加入注射用水至140ml,加入葡 萄糖,溶解,补加注射用水至200m1,0.45μm滤膜滤过后,灌封,121℃灭菌15分钟,即得。
实施例9:
组合物处方:
组分 | 用量(克) |
GC-20 | 1 |
聚山梨醇酯80 | 6 |
卵磷脂 | 1 |
氯化钠 | 1.2 |
注射用水加至 | 200ml |
制备方法:GC-20、聚山梨醇酯80和卵磷脂混匀,在氮气流保护下加热至40-70℃,持续搅拌下缓慢加入注射用水至140ml,加入氯化钠,溶解,补加注射用水至200ml,0.45μm滤膜滤过后,灌封,121℃灭菌15分钟,即得。
实施例10:
组合物处方:
组分 | 用量(克) |
GC-20 | 0.5 |
泊洛沙姆188 | 7.5 |
葡萄糖 | 10 |
注射用水加至 | 200ml |
制备方法:GC-20、泊洛沙姆188混匀,在氮气流保护下加热至40-70℃,持续搅拌下缓慢加入注射用水至140ml,加入葡萄糖,溶解,补加注射用水至200ml,0.45μm滤膜滤过后,灌封,121℃灭菌15分钟,即得。
实施例11:
组合物处方:
组分 | 用量(克) |
GC-20 | 2 |
聚氧乙烯氢化硬脂酸酯 | 30 |
卵磷脂 | 10 |
甘油 | 2.5 |
注射用水加至 | 200ml |
制备方法:GC-20、聚氧乙烯氢化硬脂酸酯、磷脂混匀,在氮气流保护下,持续搅拌下缓慢加入注射用水至140ml,加入甘油,溶解,补加注射用水至200ml,0.45μm滤膜滤过后,灌封,121℃灭菌15分钟,即得。
实施例12:
组合物处方:
组分 | 用量(克) |
GC-20 | 0.2 |
聚氧乙烯氢化硬脂酸酯 | 0.6 |
卵磷脂 | 0.2 |
葡萄糖 | 10 |
注射用水加至 | 200ml |
制备方法:GC-20、聚氧乙烯氢化硬脂酸酯、磷脂混匀,在氮气流保护下加热至40-70℃,持续搅拌下缓慢加入注射用水至140ml,加入葡萄糖,溶解,补加注射用水至200ml,0.45μm滤膜滤过后,灌封,121℃灭菌15分钟,即得。
实施例13:
组合物处方:
组分 | 用量(克) |
GC-20 | 1.1 |
聚氧乙烯氢化硬脂酸酯 | 6.6 |
卵磷脂 | 3.3 |
葡萄糖 | 10 |
注射用水加至 | 200ml |
制备方法:GC-20、聚氧乙烯氢化硬脂酸酯、磷脂混匀,在氮气流保护下加热至40-70℃,持续搅拌下缓慢加入注射用水至140ml,加入葡萄糖,溶解,补加注射用水至200ml,0.45μm滤膜滤过后,灌封,121℃灭菌15分钟,即得。
实施例14:
组合物处方:
组分 | 用量(克) |
GC-20 | 5 |
聚山梨酯80 | 18 |
卵磷脂 | 2 |
中链甘油三酯 | 2 |
甘露醇 | 2.5 |
注射用水加至 | 200ml |
制备方法:GC-20、聚山梨酯80、磷脂、中链甘油三酯混匀,在氮气流保护下加热至40-70℃,持续搅拌下缓慢加入注射用水至140ml,加入甘露醇,溶解,补加注射用水至200ml,0.22μm滤膜滤过后,分装至西林瓶,冻干,即得。
实施例15:
组合物处方:
组分 | 用量(克) |
GC-20 | 7.5 |
聚山梨酯80 | 55 |
卵磷脂 | 5 |
中链甘油三酯 | 60 |
甘露醇 | 10 |
注射用水加至 | 200ml |
制备方法:GC-20、聚山梨酯80、磷脂、中链甘油三酯混匀,在氮气流保护下,持续搅拌下缓慢加入注射用水至140ml,加入甘露醇,溶解,补加注射用水至200ml,0.22μm滤膜滤过后,分装至西林瓶,冻干,即得。
实施例16:
组合物处方:
组分 | 用量(克) |
GC-20 | 2 |
聚山梨酯80 | 1.5 |
卵磷脂 | 0.5 |
中链甘油三酯 | 4 |
葡萄糖 | 10 |
注射用水加至 | 200ml |
制备方法:GC-20、聚山梨酯80、磷脂、中链甘油三酯混匀,在氮气流保护下加热至40-80℃,持续搅拌下缓慢加入注射用水至140ml,加入葡萄糖,溶解,补加注射用水至200ml,0.22μm滤膜滤过后,分装至西林瓶,冻干,即得。
实施例17:
大鼠尾静脉刺激性考察
试验材料:
GC20原料,上海医药工业研究院药理研究室提供;葡萄糖(分析纯),国药集团化学试剂有限公司;昆明小鼠(体重20~25g),上海西普尔-必凯试验动物公司提供,许可证号SCXK(沪)2008-0016。
试验方法:
取雄性大鼠,分为18组,组1~16分别为给药组:实施例1~16样品,给药组17(比较例):GC-20的葡萄糖溶液,组18为阴性对照:5%葡萄糖。从大鼠尾静脉注射给药,连续7天,剂量4mg/kg。分别取实施 例中冻干样品用注射用水复溶后再用5%葡萄糖溶液稀释至1mg/ml,取实施例中注射液样品用5%葡萄糖溶液稀释至1mg/ml,以及原料GC-20用5%葡萄糖溶液制成1mg/ml的GC-20葡萄糖溶液。每天注射给药后观察大鼠尾静脉刺激性情况。
试验结果:
结果见下表。
说明:“-”表示无任何刺激性现象;“+”表示少于1/3的小鼠出现刺激性现象;“++”表示有1/3~1/2的小鼠出现刺激性现象;“+++”表示有超过半数的小鼠出现刺激性现象;“+++++”表示所有小鼠均出现刺激性现象。
上述结果表明与GC-20葡萄糖溶液组相比,各制剂给药组均能不同程度地降低药物刺激性,且表面活性剂用量越大,刺激性降低程度越大。
实施例18:
药物GC-20在水和不同表面活性剂中溶解情况研究
试验材料:
GC20原料,上海医药工业研究院药理研究室提供;聚氧乙烯氢化硬脂酸酯、聚山梨醇酯80、聚氧乙烯蓖麻油、泊洛沙姆均为德国巴斯夫公司提供。
试验方法:
取5只试管,均装入100mg药物GC-20,分别加入含5%聚氧乙烯氢化硬脂酸酯、聚山梨醇酯80、聚氧乙烯蓖麻油、泊洛沙姆的水溶液各10ml,超声溶解,观察现象。
试验结果:
结果见下表。
上述结果表明不同的表面活性剂可以提高药物的溶解度。
Claims (7)
1.用于抗癌的可注射用冻干制剂,包含:
(i)双(2,3-双(叔丁基甲基膦)喹喔啉)金氯化物;
(ii)药学上可接受的注射用表面活性剂;和
(iii)药学上可接受的冻干支架剂;
其中所述双(2,3-双(叔丁基甲基膦)喹喔啉)金氯化物与所述表面活性剂的重量比为1∶8到1∶20;
所述双(2,3-双(叔丁基甲基膦)喹喔啉)金氯化物的含量为所述冻干制剂总重量的0.55-25%;
其中所述表面活性剂选自:聚氧乙烯氢化硬脂酸酯、卵磷脂、大豆磷脂、聚山梨醇酯、聚氧乙烯蓖麻油、泊洛沙姆或其组合;
其中所述冻干支架剂选自甘露醇、葡萄糖、果糖、乳糖、蔗糖、甘氨酸、赖氨酸、组氨酸或其组合;
其中所述冻干支架剂的重量比为所述冻干制剂的10-90%。
2.权利要求1的冻干制剂,其中所述表面活性剂选自:聚氧乙烯氢化硬脂酸酯、聚山梨醇酯、卵磷脂、大豆磷脂或其组合。
3.权利要求1的冻干制剂,其中所述表面活性剂为聚氧乙烯氢化硬脂酸酯或聚山梨醇酯与卵磷脂或大豆磷脂的组合物。
4.权利要求3的冻干制剂,其中所述聚氧乙烯氢化硬脂酸酯或聚山梨醇酯与卵磷脂或大豆磷脂的重量比为2∶1到20∶1。
5.权利要求4的冻干制剂,其中所述聚氧乙烯氢化硬脂酸酯或聚山梨醇酯与卵磷脂或大豆磷脂的重量比为3∶1到9∶1。
6.权利要求1-5任一项的冻干制剂,其中所述聚山梨醇酯为聚山梨醇酯80。
7.权利要求1的冻干制剂,还含有药学上可接受的其它辅料,所述其他辅料选自药学可接受的pH调节剂、金属离子螯合剂或抗氧剂中的任意一种或几种。
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