CN102940630A - 含有西罗莫司酯化物的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种冻干形式的含有西罗莫司酯化物的药物组合物及其制备方法，通过在配方中加入助溶剂聚乙二醇硬脂酸酯15，有效解决了临床使用生理盐水稀释西罗莫司酯化物冻干粉针剂时出现的沉淀问题，进一步降低了西罗莫司酯化物的异构体及氧化降解杂质的含量，提高了药物的稳定性和安全性。本发明的冻干药物组合物制备工艺简单，生产成本低，适合工业化生产。

Description

含有西罗莫司酯化物的药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及含西罗莫司酯化物的药物组合物及其制备方法。
背景技术
西罗莫司酯化物(英文名，Temsirolimus)是雷帕霉素的42-双-羟甲基丙酸酯，其结构式如下：
Figure BSA00000806253100011
该化合物首次在美国专利US5362718A中公开，其在体内和体外模型中表现出对细胞生长繁殖的抑制性，而非细胞毒性，它还可以延迟肿瘤的发展时间或肿瘤的复发时间。作用机理被认为同西罗莫司的作用机理类似，主要通过与胞质蛋白FKBP结合并形成复合体，抑制酶mTOR(雷帕霉素的哺乳动物靶，也称为FKBP12-西罗莫司相关蛋白[FRAP])。mTOR激酶活性的抑制使得多个信号传导路径得到抑制，包括细胞因子刺激的细胞增殖，mRNA对多种关键蛋白的翻译，这些蛋白调节细胞周期的G1相，和IL-2-诱导转录，由此抑制细胞周期从G1到S的过程，这种抑制G1到S相的西罗莫司酯化物作用机理对抗癌药物是一种新的机理。
研究表明西罗莫司酯化物对多种组织各异性肿瘤细胞的生长都有抑制作用，如中枢神经系统癌、白血病、乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤等对西罗莫司酯化物最为敏感，这归功于其具有在细胞周期的G1相中能够捕集细胞的能力。
针对西罗莫司酯化物的优势，美国FDA于2007年5月批准惠氏公司研制的两瓶装制剂西罗莫司酯化物浓缩液和稀释剂
Figure BSA00000806253100021
上市，用于晚期肾细胞癌，欧盟批准其用于至少具有三个以上预后危险因子的晚期肾细胞癌的一线治疗。
由于西罗莫司酯化物的水溶性很差，而且为非电解质，原料药本身不稳定，需要在-20℃以下进行存储，因此惠氏公司开发的
Figure BSA00000806253100022
制剂为两瓶装，一瓶为非水溶剂的浓缩液，另一瓶为特配的稀释剂，含有乙醇、丙二醇等非水溶媒。但该药物在有机溶媒中观察到化学不稳定性，导致异构体和氧化降解杂质的增长，而且临床使用前需要先将稀释剂注入到浓缩液中，混匀后再配伍生理盐水进行滴注，这样就造成临床使用不方便和二次污染的风险。同时在非肠道注射给药时因
Figure BSA00000806253100023
处方采用大量的乙醇、丙二醇等非水复合溶媒将导致其刺激性或毒性增加，临床应用时会引起超过敏反应，血管萎缩等严重副作用。
惠氏公司中国专利CN1829514A也公开西罗莫司酯化物的冻干制剂，但其所述的冻干制剂中并未加入助溶剂，因此其所述的冻干制剂仍然为两瓶装制剂，需要配一瓶含两亲性化合物的稀释剂一起使用。在产品使用时，将专用的含两亲性化合物的稀释剂与预先冻干制剂混合后再使用，配伍过程复杂、容易造成二次污染，而且这种两瓶装形式的制剂无形中增加了制剂本身的成本，而且其稀释剂中加入的聚山梨醇酯类化合物经注射后会引起溶血等副作用。
为解决以上问题，在研究实验过程中，本发明的研究人员发现，虽然西罗莫司酯化物的水溶性很差，但是在制剂处方中可以加入助溶剂来提高西罗莫司酯化物的溶解度。经过研究人员潜心研究，对助溶剂如聚山梨醇酯20、60、80，聚氧乙烯蓖麻油(Cremoophor EL)，聚乙二醇硬脂酸酯15(Solutol-HS15)，生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)，泊洛沙姆F68，胆酸钠，脱氧胆酸钠，磷脂等筛选，最终发现使用助溶剂聚乙二醇硬脂酸酯15(Solutol-HS15)不但可以提高西罗莫司酯化物的溶解度，而且不影响其稳定性。因此选用常温下为蜡状的助溶剂聚乙二醇硬脂酸酯15(Solutol-HS15)加入到冻干处方中，制备得到一瓶装的西罗莫司酯化物冻干药物组合物，可以解决浓缩液和CN1829514A公开的两瓶装冻干制剂的配伍复杂性和易造成二次污染风险、成本高等问题，实现西罗莫司酯化物的一瓶装制剂产品。
聚乙二醇硬脂酸酯15(Solutol-HS15)是由巴斯夫公司开发的一种高效增溶剂，现已被英国、德国、欧洲等药典收录，在美国、加拿大上市的维生素K注射液就使用Solutol-HS15作为增溶剂，它的安全性已被证实，并得到认可。其毒性较目前注射剂常用的助溶剂聚山梨醇酯80还低，1％的低浓度以下基本没有溶血现象发生，其溶血发生率是聚山梨醇酯80的十分之一。且聚乙二醇硬脂酸酯15(Solutol-HS15)极易溶于水，与助溶剂聚山梨醇酯80不同的是在室温下Solutol-HS15为蜡状固体，熔点为30℃，能够满足冻干制剂辅料所需要的特性要求，但目前还未有上市冻干产品使用到该助溶剂作为辅料。鉴于该助溶剂Solutol-HS15的各种优势以及其可作为冻干制剂辅料等性质，本发明通过一些实施例对助溶剂进行筛选研究，将助溶剂Solutol-HS15与西罗莫司酯化物、以及相应冻干赋形剂、稳定剂、抗氧化剂和过程溶剂制备成冻干药物组合物，可直接加注射用水或生理盐水复溶配伍使用，实现西罗莫司酯化物的一瓶装制剂产品。同时还提高了西罗莫司酯化物的产品稳定性，进一步降低了西罗莫司酯化物的异构体含量及氧化降解杂质。同时解决了
Figure BSA00000806253100031
处方的乙醇、丙二醇等非水复合溶媒导致其刺激性或毒性增加，临床应用时所引起的超过敏反应，血管萎缩等严重副作用等问题，以及CN1829514A专利公开的冻干制剂的两瓶装制剂配伍复杂性和易造成二次污染风险、成本高等问题。同时本发明的药物组合物制备工艺简单、临床使用方便，生产成本低，保证了产品使用的有效性、安全性和稳定性。
发明内容
本发明提供了一种冻干形式的稳定的药物组合物，其含有西罗莫司酯化物和聚乙二醇硬脂酸酯15(Solutol-HS15)。
其中，西罗莫司酯化物与聚乙二醇硬脂酸酯15的含量比为1∶10～50(w/w)，优选1∶20～40(w/w)，更优选1∶30(w/w)。
本发明的西罗莫司酯化物药物组合物进一步含有冻干赋形剂。其中，所述冻干赋形剂可选自海藻糖，棉籽糖，葡萄糖，或它们的混合物，优选海藻糖。西罗莫司酯化物与冻干赋形剂的含量比为1∶1～100(w/w)，优选1∶5～40(w/w)。冻干赋形剂的加入，有利于提高产品的稳定性。
本发明的西罗莫司酯化物药物组合物可进一步含有稳定剂。其中，所述稳定剂包括但不限于柠檬酸，乙酸，EDTA，氨基酸，或它们的混合物，优选柠檬酸，更优选柠檬酸和EDTA的混合物。西罗莫司酯化物与稳定剂的含量比为1∶0.01～0.24(w/w)。这些稳定剂可以使西罗莫司酯化物的药物组合物的稳定性得到提高，同时可降低西罗莫司酯化物异构体的含量。
本发明的西罗莫司酯化物药物组合物可进一步含有抗氧化剂。其中，所述抗氧化剂包括但不限于柠檬酸，α-生育酚，BHA，BHT，EDTA，氨基酸，或它们的混合物，优选α-生育酚，更有选α-生育酚和EDTA的混合物。西罗莫司酯化物与抗氧化剂的含量比为1∶0.01～0.72(w/w)。由于西罗莫司酯化物易被氧化，加入一定量的抗氧化剂，将使得西罗莫司酯化物的稳定性得到进一步提高。特别是当西罗莫司酯化物原料药中含有乙醚等有机溶剂残留时，抗氧化剂的加入能显著降低冻干制剂中有关物质的含量。
本发明还提供一种含有西罗莫司酯化物的药物组合物的制备方法，步骤如下：
1)油相的制备：将西罗莫司酯化物溶于过程溶剂，并加入稳定剂和/或抗氧化剂；
2)水相的制备：将冻干赋形剂、聚乙二醇硬脂酸酯15溶于注射用水中，作为水相；
3)西罗莫司酯化物药物组合物的制备：将步骤1)的油相和步骤2)的水相混匀，分装，冻干即得。
其中，步骤1)所述过程溶剂选自乙醇，叔丁醇，聚乙二醇，二甲基甲酰胺，或它们混合物，优选叔丁醇，因为它的凝固点为25℃，可以被冷凝器捕集，不伤害冻干机。同时这些过程溶剂可以大大缩短配料时间，增加中间体溶液的稳定性和化学稳定性，为产品制造的质量安全提供保证。过程溶剂的浓度优选为10～100％(w/w)。
本发明的西罗莫司酯化物的药物组合物在临床上可作为免疫抑制剂，抗炎剂，抗真菌剂，抗增生和抗肿瘤剂，使用时可采用注射用水复溶后直接注射给药或通过与生理盐水、葡糖糖溶液配伍后静脉滴注给药。
本发明的西罗莫司酯化物的冻干药物组合物具有如下优势：
1)冻干药物组合物复溶时无需使用到乙醇和丙二醇等非水溶媒，有效解决了这些非水溶媒引起的刺激性，毒性，超过敏反应，血管萎缩等严重副作用；
2)提高了药物组合物的稳定性，尤其在异构体含量以及氧化降解杂质的控制上优于
Figure BSA00000806253100051
浓缩液制剂；
3)直接将助溶剂聚乙二醇硬脂酸酯15(Solutol-HS15)加入到处方中，制备得到的西罗莫司酯化物冻干药物组合物可直接用注射用水或生理盐水复溶配制使用，操作简单，工艺安全，降低了生产成本，适合工业化生产。
具体实施方式
以下通过实施例来进一步说明本发明，必须说明，本发明的实施例是用于说明本发明，而不应理解为对本发明的限制。
实施例1
由于西罗莫司酯化物的水溶性很差，需要助溶剂来增溶，发明人对注射剂中常用的助溶剂聚山梨醇酯80，聚乙二醇硬脂酸酯15(Solutol-HS15)，生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)，脱氧胆酸钠等进行筛选研究，设计处方如下：
西罗莫司酯化物冻干制剂的助溶剂筛选研究
Figure BSA00000806253100052
上述处方进行40℃影响因素研究，其结果见下表：
Figure BSA00000806253100061
实验结果显示，在四种典型的助溶剂聚山梨醇酯80，聚乙二醇硬脂酸酯15(Solutol-HS15)，生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)，脱氧胆酸钠中，含聚乙二醇硬脂酸酯15(Solutol-HS15)的西罗莫司酯化物的药物组合物的稳定性最佳，因此在对后续研究中，以聚乙二醇硬脂酸酯15(Solutol-HS15)作为助溶剂进行研究。
实施例2
按照
Figure BSA00000806253100062
浓缩液的配方制备西罗莫司酯化物的浓缩液作为对照。同时也外购
Figure BSA00000806253100063
浓缩液制剂作为对照。    浓缩液处方
将处方量的活性成分西罗莫司酯化物、无水柠檬酸、d，l-α-生育酚溶于无水乙醇和丙二醇的复合溶剂中，按含量灌装，充氮，轧盖。该西罗莫司酯化物浓缩液用于对照。
实施例3
西罗莫司酯化物冻干药物组合物的处方
成分作用 成份 用量
活性成分 西罗莫司酯化物 25mg
赋形剂 海藻糖 750mg
稳定剂 无水柠檬酸 0.25mg
抗氧化剂 α-生育酚 0.75mg
助溶剂 Solutol-HS15 250mg
溶剂 工艺中使用到并最终去除的溶剂 水和叔丁醇
将处方量的活性成分西罗莫司酯化物、无水柠檬酸和α-生育酚溶于叔丁醇中制成油相，Solutol-HS15和海藻糖溶于水中制成水相，水相油相混合后定容至5g，然后再搅拌澄清后得冻干原液。
上述制剂冻干后，充氮，轧盖，在25℃下存储6个月后，用注射用水复溶，与生理盐水配伍，溶液澄清，未观察到浑浊，不产生药物沉淀现象。
实施例4
西罗莫司酯化物冻干药物组合物的处方
成分作用 成份 用量
活性成分 西罗莫司酯化物 25mg
赋形剂 海藻糖 500mg
稳定剂 无水柠檬酸 2mg
稳定剂 EDTA 0.5mg
助溶剂 Solutol-HS15 500mg
溶剂 工艺中使用到并最终去除的溶剂 水和叔丁醇
将处方量的活性成分西罗莫司酯化物、无水柠檬溶于叔丁醇中制成油相，Solutol-HS15以及EDTA和海藻糖溶于水中制成水相，水相油相混合后定容至3g，然后再搅拌澄清后得冻干原液。
上述制剂冻干后，充氮，轧盖，在2-8℃下存储6个月后，用注射用水复溶，与生理盐水配伍，溶液澄清，未观察到浑浊，不产生药物沉淀现象。
实施例5
西罗莫司酯化物冻干药物组合物的处方
成分作用 成份 用量
活性成分 西罗莫司酯化物 25mg
赋形剂 海藻糖 500mg
稳定剂 无水柠檬酸 2mg
抗氧化剂 BHT 0.9mg
助溶剂 Solutol-HS15 500mg
溶剂 工艺中使用到并最终去除的溶剂 水和叔丁醇
将处方量的活性成分西罗莫司酯化物、无水柠檬酸和BHT溶于叔丁醇中制成油相，Solutol-HS15和海藻糖溶于水中制成水相，水相油相混合后定容至5g，然后再搅拌澄清后得冻干原液。
上述制剂冻干后，充氮，轧盖，在25℃下存储6个月后，用注射用水复溶，与生理盐水配伍，溶液澄清，未观察到浑浊，不产生药物沉淀现象。
实施例6
西罗莫司酯化物冻干药物组合物的处方
成分作用 成份 用量
活性成分 西罗莫司酯化物 25mg
赋形剂 海藻糖 750mg
稳定剂 无水柠檬酸 2mg
助溶剂 Solutol-HS15 750mg
抗氧化剂 α-生育酚 3mg
金属螯合剂 EDTA 0.5mg
溶剂 工艺中使用到并最终去除的溶剂 水和叔丁醇
将处方量的活性成分西罗莫司酯化物、无水柠檬酸以及α-生育酚溶于叔丁醇中制成油相，Solutol-HS15、EDTA与海藻糖溶于水中制成水相，水相油相混合后，搅拌澄清后得冻干原液。
上述制剂冻干后，充氮，轧盖，在2-8℃存储12月后，用注射用水复溶，与生理盐水配伍，溶液澄清，未观察到浑浊，不产生药物沉淀现象。
实施例7
西罗莫司酯化物冻干药物组合物的处方
成分作用 成份 用量
活性成分 西罗莫司酯化物 25mg
赋形剂 海藻糖 25mg
稳定剂 无水柠檬酸 0.5mg
助溶剂 Solutol-HS15 250mg
抗氧化剂 α-生育酚 0.25mg
金属螯合剂 EDTA 0.5mg
溶剂 工艺中使用到并最终去除的溶剂 水和叔丁醇
将处方量的活性成分西罗莫司酯化物、无水柠檬酸以及α-生育酚溶于叔丁醇中制成油相，Solutol-HS15、EDTA与海藻糖溶于水中制成水相，水相油相混合后定容至5g，然后搅拌澄清后得冻干原液。
上述制剂冻干后，充氮，轧盖，在2-8℃存储12月后，用注射用水复溶，与生理盐水配伍，溶液澄清，未观察到浑浊，不产生药物沉淀现象。
实施例8
西罗莫司酯化物冻干药物组合物的处方
成分作用 成份 用量
活性成分 西罗莫司酯化物 25mg
赋形剂 海藻糖 2500mg
稳定剂 无水柠檬酸 2mg
助溶剂 Solutol-HS15 1250mg
抗氧化剂 α-生育酚 18mg
金属螯合剂 EDTA 0.5mg
溶剂 工艺中使用到并最终去除的溶剂 水和叔丁醇
将处方量的活性成分西罗莫司酯化物、无水柠檬酸以及α-生育酚溶于叔丁醇中制成油相，Solutol-HS15、EDTA与海藻糖溶于水中制成水相，水相油相混合搅拌澄清后，得到冻干原液。
上述制剂冻干后，充氮，轧盖，在2-8℃存储12月后，用注射用水复溶，与生理盐水配伍，溶液澄清，未观察到浑浊，不产生药物沉淀现象。
实施例9
按照惠氏公司中国专利CN1829514A最优选配方实施例8和10进行配制对照试验，试验处方如下：
Figure BSA00000806253100111
专用稀释剂：
成分作用 成份 用量
助溶剂 聚山梨醇酯80 5％(W/V)
溶剂 注射用水 适量
实施例10
将实施例2～9以及市售
Figure BSA00000806253100112
浓缩液处方进行40℃稳定性考察，实验对比结果见下表：
Figure BSA00000806253100121
结论：从以上研究结果可知，本发明的西罗莫司酯化物冻干药物组合物，与市售
Figure BSA00000806253100122
(AGBV/14)浓缩液相比，总杂含量低，异构体A和C的含量也低于
Figure BSA00000806253100123
(AGBV/14)浓缩液；同时与专利CN1829514A配方对比，本发明的冻干药物组合物在异构体C以及总杂和复溶时间仍然优于专利CN1829514A中最优实施例。
综上所述，本发明的西罗莫司酯化物冻干药物组合物稳定性优于市售
Figure BSA00000806253100124
(AGBV/14)浓缩液和专利CN1829514A中最优实施例。

Claims (14)

1.一种冻干形式的稳定的药物组合物，其特征在于，所述组合物含有西罗莫司酯化物和聚乙二醇硬脂酸酯15。
2.根据权利要求书1所述的药物组合物，其特征在于，所述西罗莫司酯化物与聚乙二醇硬脂酸酯15的含量比为1∶10～50(w/w)，优选1∶20～40(w/w)，更优选1∶30(w/w)。
3.根据权利要求书1或2所述的药物组合物，其特征在于，其进一步含有冻干赋形剂。
4.根据权利要求书3所述的药物组合物，其特征在于，所述冻干赋形剂选自海藻糖，棉籽糖，葡萄糖，或它们的混合物，优选海藻糖。
5.根据权利要求书3或4所述的药物组合物，其特征在于，西罗莫司酯化物与所述冻干赋形剂的含量比为1∶1～100(w/w)，优选1∶5～40(w/w)。
6.根据权利要求书1～5中任一项所述的药物组合物，其特征在于，其进一步含有稳定剂。
7.根据权利要求书6所述的药物组合物，其特征在于，所述稳定剂选自柠檬酸，乙酸，EDTA，氨基酸，或它们的混合物，优选柠檬酸，更优选柠檬酸和EDTA的混合物。
8.根据权利要求书6或7所述的药物组合物，其特征在于，西罗莫司酯化物与所述稳定剂的含量比为1∶0.01～0.24(w/w)。
9.根据权利要求书1～8中任一项所述的药物组合物，其特征在于，其进一步含有抗氧化剂。
10.根据权利要求书9所述的药物组合物，其特征在于，所述抗氧化剂选自柠檬酸，α-生育酚，BHA，BHT，EDTA，氨基酸，或它们的混合物，优选α-生育酚，更优选α-生育酚和EDTA的混合物。
11.根据权利要求书9或10所述的药物组合物，其特征在于，西罗莫司酯化物与所述抗氧化剂的含量比为1∶0.01～0.72(w/w)。
12.一种冻干形式的西罗莫司酯化物药物组合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括：
1)油相的制备：将西罗莫司酯化物溶于过程溶剂，并加入稳定剂和/或抗氧化剂；
2)水相的制备：将冻干赋形剂、聚乙二醇硬脂酸酯15溶于注射用水中，作为水相；
3)西罗莫司酯化物药物组合物的制备：将步骤1)的油相和步骤2)的水相混匀，分装，冻干即得。
13.根据权利要求书12所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述过程溶剂选自乙醇，叔丁醇，聚乙二醇，二甲基甲酰胺，或它们的混合物，优选叔丁醇。
14.权利要求1～11中任一项所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗免疫性疾病、炎症、真菌感染、增生性疾病和肿瘤的药物中的应用。
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