CN101366696B - 一种紫杉醇的水溶性注射用药物组合物、制备方法及用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种紫杉醇的水溶性注射用药物组合物，包含作为活性成分的紫杉醇，作为增溶剂的聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯，作为助溶剂的醇类和作为溶剂的注射用水。还添加聚山梨酯、环糊精衍生物、泊洛沙姆、聚乙二醇(PEG)和还原糖有利于提高该组合物中紫杉醇的溶解性和稳定性。该组合物制备成注射用冻干粉针剂，不会产生严重的过敏反应，刺激性小，显著提高了患者的临床依从性；它具有良好的水溶性和很高的临床医生用药的方便性。该粉针剂的稳定性好，可以常温储存，有利于储存和运输。其制备工艺简单，质量容易控制，生产成本较低，便于工业化生产；同时，也可大大降低患者用药的经济负担。本发明还公开了该药物组合物的制备方法和临床用途。

Description

一种紫杉醇的水溶性注射用药物组合物、制备方法及用途

(一)技术领域

本发明涉及一种以紫杉醇为活性成份的水溶性冻干粉针剂的药物组合物，以及该组合物的制备方法和用途。

(二)背景技术

目前，紫杉醇是世界各国医院首选的抗肿瘤药物，具有良好的抗癌活性，尤其对晚期、转移性卵巢癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌和黑色素瘤等多种肿瘤疾病有十分显著的疗效。它的作用机理独特，副作用小，主要抑制癌细胞的微管合成，阻止其分裂与增殖，从而发挥抗癌效果。由于紫杉醇在水中的溶解度极低，因此在制备成注射剂时存在很多困难。如紫杉醇注射液，为紫杉醇的主流制剂，但其中用大量的非离子表面活性剂Cremophor EL(聚氧乙基蓖麻油)和乙醇来增溶，存在严重的毒副反应。注射用紫杉醇脂质体不含聚氧乙基代蓖麻油，降低了毒副反应，受到广大患者的欢迎，但该产品的生产过程较为复杂，生产成本较高，并且其贮藏条件苛刻，临床应用时医生用药的方便性差，极大地限制了在临床上的应用。

近年来，针对紫杉醇注射剂存在的问题，已有多篇文献报道将其制备成乳剂和微乳、环糊精包合物、脂质体、纳米粒等制剂，然而，这些制剂存在制备工艺复杂、成本高、稳定性差等缺陷。因此，需要开发毒副反应小、生产工艺简单、生产成本低、稳定性好、储藏运输方便和临床应用依从性高的紫杉醇注射剂。

(三)发明内容

本发明是在对难溶性药物紫杉醇进行充分增溶研究的基础上，对多种表面活性剂、表面活性助剂、增溶剂的组合进行了大量研究，发现用聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯(Solutol HS15，BASF公司生产)增溶紫杉醇，同时添加一定量乙醇、丙二醇和丙三醇中的一种或多种作为助溶剂，可以制备出紫杉醇的水溶性冻干粉针剂。在本发明的药物组合物中添加聚山梨酯、环糊精衍生物、泊洛沙姆(poloxamer)、聚乙二醇(PEG)和还原糖的一种或多种，有利于提高紫杉醇冻干粉针剂的溶解性和稳定性。

本发明的目的在于提供一种不含聚氧乙基蓖麻油的紫杉醇水溶性注射用药物组合物，克服现有紫杉醇注射液存在的严重毒副作用以及注射用紫杉醇脂质体存在的不足，为广大患者提供一种毒副作用小、生产工艺简单、成本较低、稳定性好、储藏运输方便、临床应用依从性高的注射用紫杉醇冻干粉针剂。

本发明采用的技术方案是：

一种紫杉醇的水溶性注射用药物组合物，包含：(a)作为活性成分的紫杉醇，(b)作为增溶剂的聚乙氧基化饱和羟基脂肪酸，(c)作为助溶剂的乙醇、丙二醇、丙三醇中的一种或多种，和(d)作为溶剂的注射用水。

在本发明的药物组合物中，所述聚乙氧基化饱和羟基脂肪酸是聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯(Solutol HS 15)；所述助溶剂优选为乙醇；还可以加入聚山梨酯、环糊精衍生物、泊洛沙姆(poloxamer)、聚乙二醇(PEG)、还原糖的一种或多种。

在本发明的药物组合物中，所述聚山梨酯选自聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯65、聚山梨酯80中的一种或多种，优选为聚山梨酯80；所述环糊精衍生物选自羟丙基-α-环糊精、羟丙基-β-环糊精、羟丙基-γ-环糊精、甲基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精中的一种或多种，优选为羟丙基-β-环糊精；所述泊洛沙姆(poloxamer)选自泊洛沙姆188和泊洛沙姆407中的一种或二种，优选为泊洛沙姆188；所述聚乙二醇(PEG)选自PEG-200、PEG-300、PEG-400和PEG-600中的一种或多种，优选为PEG-400；所述还原糖选自葡萄糖、果糖、半乳糖、乳糖、麦芽糖中的一种或多种，优选为葡萄糖。

在本发明的药物组合物中，所述药物组合物的剂型为注射用冻干粉针剂。在本发明的药物组合物的冷冻干燥前溶液中，所述紫杉醇与增溶剂和助溶剂的重量比为1∶5～200∶0.1～50，优选重量比为1∶10～100∶0.5～20；所述环糊精衍生物与紫杉醇的重量比为0.5～30∶1，优选2～10∶1；所述聚山梨酯表面活性剂的浓度为10～300mg/ml，优选50～200mg/ml；所述泊洛沙姆的浓度为10～200mg/ml，优选30～100mg/ml；所述聚乙二醇的浓度为5～100mg/ml，优选20～60mg/ml；所述还原糖的浓度为10～100mg/ml，优选20～70mg/ml。

本发明的药物组合物，所述冷冻干燥前溶液需用pH调节剂调节pH值为2～8，优选pH值为3～5；所述pH调节剂可选自但不限于是柠檬酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、偏酒石酸、磷酸、偏磷酸、聚偏磷酸、盐酸、己二酸、富马酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸胺、柠檬酸钠、柠酸酸钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、1，2-己二胺中的一种或多种，优选柠檬酸、乳酸、磷酸、盐酸的一种或多种，经过稀释即可。

本发明的药物组合物还包括用于注射用冻干粉针剂的其它常规辅料。这些常规辅料包括但不限于赋形剂、防腐剂、稳定剂、pH调节剂、等渗剂。其中赋形剂可选自但不限于是甘露醇、乳糖、葡萄糖、山梨醇、水解明胶、右旋糖酐、蔗糖、甘氨酸中的一种或多种，优选葡萄糖、山梨醇、甘露醇的一种或多种；防腐剂可选自但不限于是苯酚、甲酚、三叔丁醇、苯甲醇、尼泊金中的一种或多种。稳定剂可选自但不限于是亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫脲、维生素C、叔丁基对羟基茴香醚、二丁基苯酚、没食子酸丙酯、生育酚、抗坏血酸棕榈酸酯中的一种或多种。渗透压调节剂可选自但不限于是氯化钠、葡萄糖、甘油和碳酸氢钠中的一种或多种。

在本发明的药物组合物中，紫杉醇的用量没作特别限制，可以是紫杉醇注射剂临床应用的任何剂量。

本发明的药物组合物可以制备成注射用紫杉醇冻干粉针剂，该粉针剂可以用注射用水、5％和10％葡萄糖注射液、生理盐水、葡萄糖氯化钠注射液直接溶解，获得澄明注射液。

本发明的药物组合物制备成注射用紫杉醇冻干粉针，主要用于增殖性疾病，特别是癌症，如乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌(SCLC)、头颈癌、食管癌，精原细胞瘤，复发非何金氏淋巴瘤和恶性黑素瘤等原发性癌症和转移癌的治疗。

本发明的药物组合物需要通过常规的制备方法将其制备成注射用紫杉醇冻干粉针，包括将紫杉醇与助溶剂、增溶剂的依次混合和搅拌溶解的步骤，以及与聚山梨酯、环糊精衍生物、泊洛沙姆、聚乙二醇表面活性剂的一种或多种的依次混合和搅拌溶解的步骤；还进一步包括将上述混合液制备成注射液的步骤，具体包括加入各种溶媒(水溶液、还原糖溶液、赋形剂等辅料溶液)，混合后加入活性炭搅拌除热原，经过0.8μm滤膜脱炭后，再经0.22μm滤膜过滤除菌，分装的步骤；以及包括进一步将冷冻干燥前溶液经常规冷冻干燥技术制成冻干粉针剂的步骤。

本发明最独到的特点之一是将新型表面活性剂聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯(Solutol HS15，BASF公司生产)用于紫杉醇的增溶，克服了现有紫杉醇注射液存在的严重毒副作用以及注射用紫杉醇脂质体所存在的不足。

本发明另一个独到的特点之一是将新型表面活性剂Solutol HS 15与聚山梨酯、环糊精衍生物、泊洛沙姆、聚乙二醇等表面活性剂的一种或多种混合增溶紫杉醇，获得具有更好溶解性和稳定性的紫杉醇冻干制剂。

本发明再一个独到的特点之一是在该组合物中还添加还原糖，可以获得具有更好溶解性和稳定性的紫杉醇冻干制剂。其中，按所述添加浓度范围配料可以使紫杉醇冻干制剂使用时的溶解度和存放过程中的稳定性更加良好，而在上述添加浓度范围之外效果则不显著。

本发明是在对难溶药物紫杉醇的增溶进行充分研究的基础上，对许多种表面活性剂、表面活性助剂、增溶剂的组合进行了大量研究。首先，通过大量的文献查阅，研究分析各种增溶剂的特性，剔除虽然能够增溶紫杉醇，但具有强烈毒副作用，不适合用于注射剂的增溶剂，如阴离子表面活性剂和阳离子表面活性剂，而主要研究非离子表面活性剂。其次，对非离子表面活性剂进行分类，再剔除能够用于难溶性药物注射剂增溶，但毒副反应报道较多且较严重的增溶剂。再次，通过试验研究，对余下的能够用于紫杉醇增溶且毒副反应较低的增溶剂，与用聚氧乙基蓖麻油和乙醇增溶的已上市紫杉醇注射液进行对比研究，从而确定最佳的紫杉醇增溶剂。最后，发现现有技术中未曾涉及的新的紫杉醇增溶剂SolutolHS15，该增溶剂既能够克服现有紫杉醇注射液所存在的不足，同时还具有较聚氧乙基蓖麻油更优越的增溶特性和安全性，并且采用聚山梨酯、环糊精衍生物、泊洛沙姆、聚乙二醇等混合增溶，使紫杉醇冻干制剂具有更优良的特性。因此，本发明对Solutol HS 15用于紫杉醇冻干制剂的增溶进行了全面的研究工作，通过反复研究开发出紫杉醇与Solutol HS 15的配方、添加量、pH值、pH值调节剂、稳定剂、混合增溶剂和助溶剂等。

Solutol HS 15是德国BASF公司新上市不久的一种新非离子表面活性剂，还未得到业界的广泛认识，更没有用于紫杉醇注射液增溶的研究报道。该增溶剂用于紫杉醇的增溶，与传统增溶剂(如聚氧乙基蓖麻油和乙醇)相比，具有增溶能力强、极低毒性、耐高温蒸汽灭菌等特性。其低毒性具体表现为(1)低溶血作用；(2)极低组胺释放；(3)较高的生理耐受性：由于溶液粘度低，即使高浓度下也可用30％的溶液进行无痛给药。因此，使用该增溶剂制备的紫杉醇注射剂较用传统聚氧乙基蓖麻油为增溶剂具有更良好的溶解性和稳定性，更低的毒副作用，更高的患者依从性。

利用本发明制备成的注射用紫杉醇冻干粉针具有与普通紫杉醇注射液和注射用紫杉醇脂质体显著不同的以下特点：

1、该粉针剂不含Cremophor EL(聚氧乙基蓖麻油)，不会产生严重的过敏反应，刺激性小，显著提高了患者的临床依从性。

2、该粉针剂具有良好的水溶性，不需专用溶媒，具有很高的临床医生用药的方便性。

3、该粉针剂的含水量可以控制在1％以下，有利于储存和运输。

4、该粉针剂的稳定性很好，可以常温(10～30℃)储存，普通紫杉醇注射液的储存温度为25℃以下，注射用紫杉醇脂质体的储存温度为2～8℃。

5、该粉针剂的制备工艺简单，质量控制简便，生产成本较低，便于工业化生产，同时，也可大大降低患者用药的经济负担。

(四)具体实施方案

本发明的各种改进和变化对本领域专业技术人员是显而易见的。下面通过具体优选实施方式对本发明作进一步描述，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。

实施例1

紫杉醇                               30mg

Solutol HS 15(BASF公司生产)          1.5g

乙醇                                 400mg

甘露醇                               550mg

稀盐酸(调节pH值3.5)                  适量

注射用水                             至6ml

按上述配方将紫杉醇溶解于乙醇中，加入Solutol HS 15，混合搅拌溶解；将甘露醇用注射用水溶解后再加入上述紫杉醇溶乙醇溶液中，搅拌混合，用稀盐酸调节pH值为3.5；以注射用水定容溶液至6ml；再加入0.1％(w/v)的活性炭搅拌20分钟。上述溶液经过0.8μm滤膜脱炭后，再经0.22μm滤膜过滤除菌，分装于西林瓶中，进行冷冻干燥。

冷冻干燥过程为：

a、预冻：制品温度下降至-45℃，保温3小时后即可进行升华干燥；

b、升华干燥：升华干燥温度控制在-12℃以下；

c、再干燥：再干燥阶段最高温度控制在30℃，干燥失重应符合规定；

d、干燥结束后，箱内压胶塞，出箱压铝盖，成品检验合格后包装。

实施例2

紫杉醇                             30mg

Solutol HS 15                      5.5g

乙醇                               1.5g

甘露醇                             500mg

稀乳酸(调节pH值4.0)                适量

注射用水                           至6ml

将紫杉醇溶解于乙醇中，加入Solutol HS 15，混合搅拌溶解；再将甘露醇用水溶解后，加入上述混合溶液中，混合均匀，用乳酸调节pH值4.0；其后步骤同实施例1。

实施例3

紫杉醇                              30mg

Solutol HS 15                  3.5g

乙醇                           200mg

丙三醇                         50mg

甘露醇                         800mg

稀盐酸(调节pH值4.0)            适量

注射用水                       至8ml

将紫杉醇溶解于乙醇中，加入Solutol HS 15和丙三醇，混合搅拌溶解；加入甘露醇水溶液，混合，用盐酸调节pH值4.0；其后步骤同实施例1。

实施例4

紫杉醇                         30mg

Solutol HS 15                  4.5g

乙醇                           15mg

甘露醇                         600mg

稀盐酸(调节pH值4.0)            适量

注射用水                       至8ml

将紫杉醇溶解于乙醇中，加入Solutol HS 15，混合搅拌溶解；加入甘露醇水溶液，混合，用盐酸调节pH值4.0；其后步骤同实施例1。

实施例5

紫杉醇                          30mg

Solutol HS 15                   1.0g

聚山梨酯80                      500mg

乙醇                            600mg

葡萄糖                          550mg

山梨醇                          300mg

甘露醇                          450mg

稀磷酸(调节pH值3.5)             适量

注射用水                        至6ml

将紫杉醇溶解于乙醇中，加入Solutol HS 15和聚山梨酯80，混合搅拌溶解；加入甘露醇、山梨醇和葡萄糖水溶液，混合；用磷酸调节pH值3.5；其后步骤同实施例1。

实施例6

紫杉醇                          30mg

Solutol HS 15                   1.3g

聚山梨酯20                      400mg

乙醇                            450mg

山梨醇                          300mg

甘露醇                          450mg

稀盐酸(调节pH值5.0)             适量

注射用水                        至5ml

将紫杉醇溶解于乙醇中，加入Solutol HS 15和聚山梨酯20，混合搅拌溶解；加入甘露醇和山梨醇水溶液，混合；用盐酸调节pH值5.0；其后步骤同实施例1。

实施例7

紫杉醇                          30mg

Solutol HS 15                   3.0g

乙醇                            400mg

丙二醇                          100mg

葡萄糖                          250mg

甘露醇                          200mg

稀乳酸(调节pH值4.0)             适量

注射用水                        至8ml

将紫杉醇溶解于乙醇中，加入Solutol HS 15和丙二醇，混合搅拌溶解；加入甘露醇和葡萄糖水溶液，混合；用乳酸调节pH值4.0；其后步骤同实施例1。

实施例8

紫杉醇                          30mg

Solutol HS 15                   1.5g

聚山梨酯80                      600mg

乙醇                            400mg

氯化钠                          100mg

甘露醇                          400mg

稀盐酸(调节pH值3.0)             适量

注射用水                        至6ml

将紫杉醇溶解于乙醇中，加入Solutol HS 15和聚山梨酯80，混合搅拌溶解；加入甘露醇和氯化钠水溶液，混合；用盐酸调节pH值3.0。其后步骤同实施例1。

实施例9

紫杉醇                          30mg

Solutol HS 15                   1.5g

羟丙基-β-环糊精                150mg

乙醇                            800mg

甘露醇                          500mg

稀磷酸(调节pH值4.0)             适量

注射用水                        至6ml

将紫杉醇溶解于乙醇中，加入羟丙基-β-环糊精处理4小时，加入Solutol HS 15，混合搅拌溶解；加入甘露醇水溶液，混合；用磷酸调节pH值4.0；其后步骤同实施例1。

实施例10

紫杉醇                           30mg

Solutol HS 15                    2.5g

泊洛沙姆188                      300mg

乙醇                             500mg

甘露醇                           600mg

稀磷酸(调节pH值4.0)              适量

注射用水                         至6ml

将紫杉醇溶解于乙醇中，加入Solutol HS 15和泊洛沙姆188，混合搅拌溶解；加入甘露醇水溶液，混合；用磷酸调节pH值4.0；其后步骤同实施例1。

实施例11

紫杉醇                            30mg

Solutol HS 15                     2.5g

羟丙基-β-环糊精                   100mg

PEG-400                           180mg

乙醇                              600mg

甘露醇                            400mg

稀乳酸(调节pH值4.5)               适量

注射用水至                      6ml

将紫杉醇溶解于乙醇中，加入羟丙基-β-环糊精处理4小时；加入Solutol HS 15和PEG-400，混合搅拌溶解；加入甘露醇水溶液，混合；用乳酸调节pH值4.5；其后步骤同实施例1。

实施例12

紫杉醇                         30mg

Solutol HS 15                  2.5g

PEG-400                        240mg

乙醇                           200mg

甘露醇                         300mg

果糖                           200mg

稀乳酸(调节pH值5.0)            适量

注射用水                       至6ml

将紫杉醇溶解于乙醇中，加入Solutol HS 15和PEG-400，混合搅拌溶解；加入甘露醇和果糖水溶液，混合；用乳酸调节pH值5.0；其后步骤同实施例1。

实施例13

紫杉醇                          60mg

Solutol HS 15                   4.5g

聚山梨酯80                      1g

乙醇                            700mg

葡萄糖                          800mg

甘露醇                          400mg

稀盐酸(调节pH值4.5)             适量

注射用水                        至10ml

将紫杉醇溶解于乙醇中，加入Solutol HS 15和聚山梨酯80，混合搅拌溶解；加入甘露醇和葡萄糖水溶液，混合；用盐酸调节pH值4.5；其后步骤同实施例1。

实施例14

紫杉醇                           60mg

Solutol HS 15                    6g

聚山梨酯40                       2g

乙醇                            400mg

葡萄糖                          1.3g

稀乳酸(调节pH值5.0)             适量

注射用水                        至12ml

将紫杉醇溶解于乙醇中，加入Solutol HS 15和聚山梨酯40，混合搅拌溶解；加入葡萄糖水溶液，混合；用乳酸调节pH值5.0；其后步骤同实施例1。

实施例15

紫杉醇                           30mg

Solutol HS 15                    2.5g

聚山梨酯40                       200mg

乙醇                             300mg

丙三醇                           80mg

乳糖                             250mg

稀乳酸(调节pH值5.0)              适量

注射用水                         至10ml

将紫杉醇溶解于乙醇中，加入Solutol HS 15、聚山梨酯40和丙三醇，混合搅拌溶解；加入乳糖水溶液，混合；用乳酸调节pH值5.0；其后步骤同实施例1。

本发明的最终目的是制备成具有临床应用价值的注射用紫杉醇冻干粉针，下面列举实施例16和实施例17对本发明的实施效果进行说明。

实施例16

加速试验和长期稳定性试验研究。

利用本发明上述优选处方制备出的注射用紫杉醇冻干粉针样品，按照“化学药物稳定性研究技术指导原则”进行加速试验和长期稳定性试验研究。加速试验和长期稳定性试验6个月，测定其含量、有关物质等质量指标，结果见表1和表2所示。

表1.加速试验结果

表2.长期稳定性试验结果

表1和表2结果显示，利用本发明制备的注射用紫杉醇冻干粉针具有良好的稳定性。

实施例17

刺激性试验研究

利用本发明最优选处方制备出的注射用紫杉醇冻干粉针样品，按照“化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则”，对全身用药的过敏性、溶血性、血管刺激性等进行了试验研究，以市售紫杉醇注射液为对照。结果表明：本发明制备出的注射用紫杉醇冻干粉针对全身用药无溶血性和无血管刺激性，过敏反应远低于市售紫杉醇注射液(含聚氧乙基蓖麻油)。

Claims (4)

1.一种紫杉醇的水溶性注射用药物组合物，其特征在于，该注射用药物组合物的组成为：

将紫杉醇溶解于乙醇中，加入Solutol HS 15和聚山梨酯80，混合搅拌溶解；加入甘露醇、山梨醇和葡萄糖水溶液，混合；用磷酸调节pH值3.5；以注射用水定容溶液至6ml；再加入0.1％(w/v)的活性炭搅拌20分钟，上述溶液经过0.8μm滤膜脱炭后，再经0.22μm滤膜过滤除菌，分装于西林瓶中，进行冷冻干燥；

冷冻干燥过程为：

a、预冻：制品温度下降至-45℃，保温3小时后即可进行升华干燥；

b、升华干燥：升华干燥温度控制在-12℃以下；

c、再干燥：再干燥阶段最高温度控制在30℃，干燥失重应符合规定；

d、干燥结束后，箱内压胶塞，出箱压铝盖，成品检验合格后包装。

2.一种紫杉醇的水溶性注射用药物组合物，其特征在于，该注射用药物组合物的组成为：

将紫杉醇溶解于乙醇中，加入Solutol HS 15和聚由梨酯80，混合搅拌溶解；加入甘露醇和氯化钠水溶液，混合；用盐酸调节pH值3.0，以注射用水定容溶液至6ml；再加入0.1％(w/v)的活性炭搅拌20分钟，上述溶液经过0.8μm滤膜脱炭后，再经0.22μm滤膜过滤除菌，分装于西林瓶中，进行冷冻干燥；

冷冻干燥过程为：

a、预冻：制品温度下降至-45℃，保温3小时后即可进行升华干燥；

b、升华干燥：升华干燥温度控制在-12℃以下；

c、再干燥：再干燥阶段最高温度控制在30℃，干燥失重应符合规定；

d、干燥结束后，箱内压胶塞，出箱压铝盖，成品检验合格后包装。

3.权利要求1或2所述紫杉醇的水溶性注射用药物组合物，用于治疗增殖性疾病。

4.权利要求1或2所述紫杉醇的水溶性注射用药物组合物，用于治疗乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌(SCLC)、头颈癌、食管癌，精原细胞瘤，复发非何金氏淋巴瘤和恶性黑素瘤原发性癌症和转移癌。