KR20190107987A - 우수한 안정성을 갖는 폴마콕시브 함유 주사액 조성물 및 이의 제조방법 - Google Patents

우수한 안정성을 갖는 폴마콕시브 함유 주사액 조성물 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 폴마콕시브(polmacoxib)를 포함하는 주사액 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 낮은 함량으로도 우수한 효과를 보이는 비스테로이드성 항염증제(NSAID)인 수난용성 폴마콕시브를 수용액 내에 가용화 및 안정화시킨 주사액 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따르면, 주사제에 사용가능한 가용화제 및 안정화제를 이용함으로써 폴마콕시브의 석출 현상 없이 안정성이 우수한 폴마콕시브 함유 주사액 조성물을 수득할 수 있다.

Description

우수한 안정성을 갖는 폴마콕시브 함유 주사액 조성물 및 이의 제조방법 {Stabilized Injectable Solution Composition Containing Polmacoxib and Preparation Method Thereof}
본 발명은 폴마콕시브(polmacoxib)를 함유하는 주사액 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 낮은 함량으로도 골관절염 및 통증 치료에 우수한 효과를 보이는 비스테로이드성 항염증제(NSAID)인 수난용성 폴마콕시브를 수용액 내에 가용화 및 안정화시킨 주사액 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 주사액 조성물에 유효성분으로서 사용되는 폴마콕시브(polmacoxib)는 화학식
Figure pat00001
으로 표시되는 5-(4-(아미노설포닐)페닐)-2,2-디메틸-4-(3-플루오로페닐)-3(2H)-퓨라논 화합물이다. 폴마콕시브는 골관절염 치료에 사용되는 비스테로이드성 항염증제(NSAID)로서, 사이클로옥시게나아제-2(cyclooxygenase-2, COX-2)의 선택적 저해제이다. COX는 두 가지 아이소폼(isoform), 즉 COX-1 및 COX-2가 확인되는데, COX-2는 프로스타글란딘(prostaglandin, PG)의 생성을 담당하고, 프로염증 자극에 의하여 유도되며, 통증, 염증 및 열의 프로스타노이드(prostanoid) 조절자의 합성에 주요한 담당을 한다고 알려져 있다.
폴마콕시브는 통상적인 NSAID와 비교하여 경감된 위장관 독성을 가지며, 염증성 질병, 염증 관련 질병, 통증, 고형암, 혈관신생 관련 질환, 알츠하이머병, 발작 및 경련, 뇌졸중 또는 간질 등의 치료에 효과가 있는 것으로 알려져 있다(대한민국 특허 제10-0495389호).
폴마콕시브는 수난용성 물질로서 에탄올에는 녹지만 물에는 잘 안 녹고 용해된 상태의 안정성 및 광안정성이 고형 상태에 비해 현저히 떨어지는 단점이 있어 비경구 주사액으로 개발하기 어렵다. 이러한 수난용성 약물의 주사제 개발에 있어 가용화제의 사용은 필수적이지만, 높은 함량의 가용화제 및 에탄올과 같은 자극성 물질의 사용은 과민성 반응을 유발할 수 있으며 알코올에 의한 부작용도 우려된다. 또한, 앞서 언급한 것처럼 용해된 상태에서의 폴마콕시브는 안정성이 낮기 때문에, 이러한 안정성 문제를 해결하기 위해 항산화제 및 안정화제 역할을 하는 퀴논류, 아민류, 페놀류 등을 첨가하며, 대표적으로 아스코르빈산, 토코페롤, 에리소르빈산 나트륨 등을 사용한다. 그런데, 폴마콕시브가 부형제와 반응하고 광에 노출되는 경우 유연물질이 증가하여 제품 안정성에 문제가 생길 수 있다. 그렇다고 부형제의 사용을 제한하면 유효 성분이 석출될 수 있고, 이는 곧 제품 보관 및 사용에 큰 문제를 일으킬 수 있다.
따라서, 저장 안정성이 탁월하고, 수중 용해도가 증가하는 동시에 희석했을 때 충분한 보관 안정성이 확보되며, 폴리소르베이트나 에탄올과 같이 주사제에 유해한 영향을 줄 수 있는 가용화제는 사용하지 않아도 되고, 용해된 상태로 안정하게 유지될 수 있는 새로운 폴마콕시브 함유 주사액 조성물에 대한 연구 필요성이 요구되었다.
본 발명의 목적은 수난용성이며 용해된 상태의 안정성이 낮은 폴마콕시브를 가용화제 및 안정화제와 함께 적당한 비율로 사용하여 석출 및 저장 안정성에 문제가 없는 폴마콕시브 함유 주사액 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 폴마콕시브와, 폴리에틸렌글리콜(PEG), 솔루톨(Solutol®) HS 15(macrogol 15 hydroxystearate, polyethylene glycol 15 hydroxystearate)와 같은 가용화제 및 아스코르빈산, 아황산나트륨과 같은 안정화제를 포함하는, 저장 안정성이 우수한 폴마콕시브 함유 주사액 조성물을 제공한다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 추가로
(1) 폴마콕시브에 가용화제 및 안정화제를 첨가하고 생성된 혼합물을, 예를 들어, 수욕(Water Bath, Vision Scientific Co., Ltd.)을 사용하여 30℃ 이상의 온도에서 유지시키는 단계 및
(2) (1)로부터의 혼합물에 주사용수 및 pH 조절제를 첨가하는 단계를 포함하는, 안정성이 우수한 폴마콕시브 함유 주사액 조성물의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따르면, 에탄올, Tween 80 등의 자극성 및 과민성 반응을 보이는 부형제를 첨가하지 않아도 폴마콕시브가 수용액에 용해되고 주사제로 제제화할 수 있으며, 폴마콕시브가 용해된 상태에서 온도 및 습도의 영향에도 석출되지 않아 폴마콕시브 함유 주사액의 저장 안정성이 우수하다.
도 1은 실시예 15 및 17에서 제조된 폴마콕시브 주사액 조성물을 일주일 동안 저장한 후(왼쪽 사진) 및 멸균 주사용수로 200배 희석한 후(오른쪽 사진)의 석출 및 침전 유무 상태를 보여주는 사진이다.
도 2는 실시예 23의 주사액 조성물에 기초한 최종 폴마콕시브 주사액 조성물 성상 사진이다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명은 다양한 변환을 가할 수 있고 여러 가지 실시양태를 가질 수 있는 바, 특정 실시양태들을 예시하고자 한다. 그러나, 이는 본 발명을 특정한 실시 형태로 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변환, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명을 설명함에 있어서 관련된 공지 기술에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 흐릴 수 있다고 판단되는 경우 그 상세한 설명을 생략한다.
본 발명은 수난용성 물질인 폴마콕시브를 물에 녹일 수 있는 가용화제를 사용함으로써 에탄올이나 폴리소르베이트와 같이 부작용을 일으킬 소지가 있는 부형제를 사용하지 않아도 되는, 우수한 저장 안정성을 나타내는 폴마콕시브 함유 주사액 조성물을 제공하는데 그 특징이 있다,
본 발명에 따른 일 실시양태에서, 본 발명은 유효 성분으로서 폴마콕시브와, 가용화제, 안정화제 및 주사용수를 포함하는 주사액 조성물을 제공한다.
폴마콕시브는 수중 용해도가 매우 낮은 수난용성 약물이며, 이의 수중 용해도를 높이기 위해 가용화제를 사용한다. 본 발명에 따른 일 실시양태에서, 상기 가용화제는 폴리에틸렌글리콜(PEG), 프로필렌글리콜, 솔루톨(Solutol®) HS 15, 폴리옥실 수소화 캐스터 오일, 폴리옥실 캐스터 오일 등일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명에 따른 다른 실시양태에서, 상기 가용화제는 폴리에틸렌글리콜(PEG) 또는 솔루톨(Solutol®) HS 15일 수 있다.
폴리에틸렌글리콜(PEG)은 주사제에 사용되는 수용성 고분자로서 평균 분자량에 따라 300~150,000의 다양한 제품이 존재하나, 주사제로는 PEG 300~600이 바람직하고, 특히 PEG 300, 400, 600 제품을 사용할 수 있다.
솔루톨(Solutol®) HS 15는 물에 녹고 약물의 전임상 테스트 진행 시 약물의 정맥내 투여를 비롯한 비경구 투여에 자주 사용되는 가용화제이다. 상기 가용화제는 다양한 난용성 약물의 가용화를 통해 약물을 높은 농도로 함유하는 액상 제품을 만드는데 사용할 뿐만 아니라 비타민 A, D, E 및 K, 또는 프로파니디드(propanidid), 미코나졸(miconazole), 알파돌론(alfadolone), 알팍살론(alfaxalone), 니페디핀(nifedipine) 및 피록시캄(piroxicam)과 같은 친유성 약물의 수성 비경구 투여제제의 생산에도 사용된다.
본 발명에 따른 일 실시양태에서, 상기 가용화제를, 전체 주사액 조성물을 기준으로 1 내지 20%(w/v)의 양으로 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 일 실시양태에서, 폴리에틸렌글리콜(PEG)의 첨가량은 주사액 조성물을 기준으로 1 내지 10%(w/v)의 범위이고, 바람직하게는 주사액 조성물을 기준으로 5 내지 10%(w/v)의 범위이다. 폴리에틸렌글리콜(PEG)의 첨가량이 상기 범위의 하한선 미만인 경우, 폴마콕시브 가용화가 어려워진다. 반면, 폴리에틸렌글리콜(PEG)의 첨가량이 상기 범위의 상한선을 초과하는 경우, 체내 삼투압에 영향을 주어 용혈현상 등의 문제가 발생할 수 있다.
본 발명에 따른 일 실시양태에서, 솔루톨(Solutol®) HS 15의 첨가량은 주사액 조성물을 기준으로 5 내지 15%(w/v)의 범위이고, 바람직하게는 주사액 조성물을 기준으로 10 내지 15%(w/v)의 범위이다. 솔루톨(Solutol®) HS 15(macrogol 15 hydroxystearate)의 첨가량이 상기 범위를 벗어나는 경우, 석출이 발생할 수 있다.
솔루톨(Solutol®) HS 15는 30℃ 이하의 온도에서 반고형상을 보이기 때문에, 본 발명에서는 상기 가용화제를, 예를 들어, 수욕(Water Bath, Vision Scientific Co., Ltd.)을 사용하여 30℃ 이상으로 가온하여 액상을 유지한 상태에서 사용한다.
폴마콕시브는 완전히 용해된 상태가 되면 불안정하여 그 함량이 감소한다거나 첨가된 부형제에 의해 유연물질이 증가하는 경향이 있다. 이를 방지하기 위하여 안정화제를 사용한다.
상기 안정화제로는 통상의 안정화제를 사용할 수 있으며, 구체적으로 유기산, 무기산, 에탄올아민, 아르기닌, 아황산나트륨, 토코페롤, 피로설파이트 나트륨, 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 등을, 더욱 구체적으로 아세트산, 아스코르빈산, 술폰산, 시트르산 등을 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 일 실시양태에서, 상기 안정화제로서 아황산나트륨 및 아스코르빈산을 사용할 수 있다. 본 발명에 따른 다른 실시양태에서, 상기 안정화제로서 안정화 효과가 더욱 뛰어난 아스코르빈산을 사용할 수 있다.
용해된 상태에서 안정성이 낮은 폴마콕시브는 안정화제의 사용으로 유연물 증가 및 함량 감소가 방지될 수 있다. 본 발명에 따른 일 실시양태에서, 상기 안정화제는 전체 주사액 조성물을 기준으로 0.1 내지 1%(w/v)의 범위, 더욱 구체적으로는 전체 주사액 조성물을 기준으로 0.1 내지 0.3%(w/v)의 범위로 사용할 수 있다.
상기한 가용화제 및 안정화제를 통해 안정성을 확보한 후 최종 주사액 제품 농도로 조절하기 위해 주사용수, 예를 들어, 주사용 증류수 또는 주사용 완충용액을 사용하고, 일반적으로 사용되는 주사제의 pH와 유사한 제품을 만들기 위해 pH 조절제를 사용한다.
본 발명에 따른 일 실시양태에서, 상기 pH 조절제로 통상의 산 또는 알칼리를 사용한다. 구체적으로, 염산, 인산 등의 산; 무기 또는 유기 알칼리, 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 인산일수소칼륨, 인산이수소칼륨, 인산일수소나트륨, 인산이수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 트리에탄올아민 등을 한 가지 이상 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명에 따른 다른 실시양태에서, 상기 pH 조절제는 1M NaOH이다.
상기 pH 조절제는 본 발명의 주사액 조성물이 일반적인 주사제와 유사하게 pH 3.0 내지 8.0이 되도록, 예를 들어, pH 6.0 내지 8.0이 되도록 하는 양으로 첨가된다.
본 발명에 따른 일 실시양태에서, 본 발명의 주사액 조성물은 보존제, 무통제, 항산화제 등을 추가로 포함할 수 있다. 상기 보존제는 파라옥시안식향산메틸, 파라옥시안식향산프로필 등일 수 있다. 상기 무통제는 벤질 알코올 등일 수 있다.
폴마콕시브 주사액 조성물의 최종 농도는 1mg/mL이다. 상기 폴마콕시브 주사액 조성물을 항염증 주사제로 사용하는 경우, 일반적으로 유효 성분 2mg에 해당하는 양인 주사액 조성물 2mL를 1일 1회 국소 투여할 수 있는데, 예를 들어, 정맥내 투여할 수 있다. 상기 폴마콕시브 주사액 조성물은 바이알당 2 내지 10mL의 용량이며, 이는 폴마콕시브를 2 내지 10mg 포함하고 있는 것이다. 바이알은 빛을 차단할 수 있는 용기인 갈색병을 사용하여 빛에 의한 폴마콕시브의 함량 감소 및 유연물 증가를 방지한다.
본 발명에 따른 일 실시양태에서,
(1) 폴마콕시브에 가용화제 및 안정화제를 첨가하고 생성된 혼합물을 30℃ 이상의 온도에서 유지시키는 단계 및
(2) (1)로부터의 혼합물에 주사용수 및 pH 조절제를 첨가하는 단계를 포함하는, 폴마콕시브 함유 주사액 조성물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 일 실시양태에서, 상기 (1) 단계에서 수욕(Water Bath, Vision Scientific Co., Ltd.)을 사용하여 가온할 수 있다.
본 발명의 다른 양태에서, 상기 (2) 단계에서 보존제, 항산화제, 무통제 등을 추가로 첨가할 수 있다.
본 발명의 추가의 양태에서, 상기 주사용수는 주사용 증류수 또는 주사용 완충용액일 수 있다.
위와 같이 제조된 주사액 조성물은 일반적인 주사제에 사용되는 멸균 조건하에서 멸균처리할 수 있다.
아래에 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 보호범위가 이에 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 범주 및 기술사상 범위 내에서 다양한 변경 및 수정이 가능함은 당업자에게 있어서 명백하고, 이러한 변경 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속하는 것도 당연한 것이다.
제조예 1 내지 6
폴마콕시브 용해도 및 침전 유무에 영향을 미치는 요소를 확인하기 위해 가용화제의 종류에 따른 첨가량을 다르게 사용하여 주사액 조성물을 제조하였다. 아래 표 1에 나타낸 바와 같이, 폴마콕시브 10mg을 제시된 양의 폴리에틸렌글리콜(PEG) 400 및 폴리소르베이트 80과 함께 멸균 주사용수에 용해시켜 최종 부피 10mL로 표선하여 각각의 주사액 조성물을 제조하였다.
폴마콕시브의 침전 및 석출 현상을 관찰하기 위해, 위에서 제조한 주사액 조성물을 4시간 및 24시간 동안 상온(15 내지 25℃)에서 보관하였다. 이후 주사액 조성물 중의 폴마콕시브의 침전 유무를 확인한 결과, 폴리에틸렌글리콜(PEG) 400 및 폴리소르베이트 80의 양이 제조예 6의 수준일 때 24시간 보관 후에도 침전 현상이 없어 투명한 것을 확인하였다.
관찰된 결과를 아래 표 1에 나타냈다.
폴마콕시브 주사제 제조예 1(mg) 제조예 2(mg) 제조예 3(mg) 제조예 4(mg) 제조예 5(mg) 제조예 6(mg)
주성분 폴마콕시브 10 10 10 10 10 10
가용화제 폴리에틸렌글리콜(PEG)400 500 500 500 800 1000 2500
가용화제 폴리소르베이트 80 50 100 500 500 500 500
용제 멸균 주사용수 qs qs qs qs qs qs
최종 부피 단위(mL) 10 10 10 10 10 10
침전 유무 4시간 후 침전 침전 투명 투명 투명 투명
24시간 후 침전 침전 침전 침전 침전 투명
제조예 7 내지 11
폴마콕시브의 침전이 발생하지 않은 제조예 6의 주사액 조성물 중 폴리에틸렌글리콜(PEG) 400의 함량(2500mg)을 아래 표 2에 나타낸 대로 줄이고 폴리소르베이트 80의 함량을 아래 표 2에 나타낸 대로 변경하여 제조예 6과 동일한 방법으로 각각의 주사액 조성물을 제조하였다.
제조한 주사액 조성물을 제조예 6과 동일한 조건하에서 4시간 및 24시간 동안 보관한 후 폴마콕시브의 침전 유무를 관찰하였다.
각각의 주사액 조성물 중의 폴마콕시브의 침전 유무를 확인한 결과, 폴리소르베이트 80의 함량은 폴마콕시브의 가용화에 큰 영향을 미치지 않으며 폴리에틸렌글리콜(PEG) 400의 함량이 폴마콕시브의 용해도에 영향을 미치는 것을 확인하였다.
관찰된 결과를 아래 표 2에 나타냈다.
폴마콕시브 주사제 제조예 7(mg) 제조예 8(mg) 제조예 9
(mg)		 제조예 10(mg) 제조예 11(mg)
주성분 폴마콕시브 10 10 10 10 10
가용화제 폴리에틸렌글리콜(PEG)400 250 250 500 500 1500
가용화제 폴리소르베이트 80 1000 1500 1000 1500 500
용제 멸균 주사용수 qs qs qs qs qs
최종 부피 단위(mL) 10 10 10 10 10
침전 유무 4시간 후 침전 침전 투명 투명 투명
24시간 후 침전 침전 침전 침전 침전
시험예 1: 제조예 6의 주사액 조성물의 안정성 시험
가용화제로서 폴리에틸렌글리콜(PEG) 400과 폴리소르베이트 80을 첨가하였을 때 유효 성분인 폴마콕시브의 유연물질이 증가하는지 확인하기 위해 제조예 6의 주사액 조성물을 샘플로 이용하여 안정성 시험을 가속조건(40℃/75%)에서 14일 동안 진행하였다.
안정성 시험은 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)를 이용하여 분리되어 나오는 유연물질의 함량을 기 허가제품인 아셀렉스 캡슐(Acelex® capsule)(크리스탈지노믹스)의 유연물 분석법을 이용하여 측정하는 것으로 수행하였으며, 분석 결과 수득한 값을 아래 표 3에 나타냈다.
안정성 시험 결과, 24시간 동안 보관한 이후에도 투명하였던 제조예 6의 주사액 조성물은 시간 경과에 따라 유연물질이 증가하여 안정성이 좋지 않은 것을 확인하였다. 추가로 배합적합성 실험 결과, 폴리소르베이트 80에 의해 유연물질이 생성되는 것을 확인하였다.
가속조건 개시 3일 7일 14일
유연물질 RT % Area % Area % Area % Area
미지 유연물질 1 4.4 - 0.03 0.01
미지 유연물질 2 6.9 - 0.03 0.03
미지 유연물질 3 8.3 - 0.02 0.04
미지 유연물질 4 10.9 0.10 0.10 0.12 0.14
폴마콕시브 12.8 99.9 99.75 99.36 99.05
미지 유연물질 5 21.2 0.06 0.05 0.02
미지 유연물질 6 21.9 0.18 0.26
미지 유연물질 7 35.8 0.06 0.15 0.20
미지 유연물질 8 37.8 0.03 0.05
제조예 12 내지 17
제조예 1 내지 11에 사용된 폴리소르베이트 80의 안정성 시험 결과(시험예 1)를 근거로 안정성이 좋지 않은 폴리소르베이트 80 대신에 솔루톨(Solutol®) HS 15를 첨가하여 주사액 조성물을 제조하였다.
아래 표 4에 나타낸 바와 같이, 폴마콕시브 10mg을 제시된 양의 폴리에틸렌글리콜(PEG) 400 및 솔루톨(Solutol®) HS 15와 함께 멸균 주사용수에 용해시켜 최종 부피 10mL로 표선하여 각각의 주사액 조성물을 제조하였다.
폴마콕시브의 침전 및 석출 현상을 관찰하기 위해, 위에서 제조한 주사액 조성물을 4시간 및 24시간 동안 상온(15 내지 25℃)에서 보관하였다. 이후 주사액 조성물 중의 폴마콕시브의 침전 유무를 확인한 결과, 폴리에틸렌글리콜(PEG) 400 및 솔루톨(Solutol®) HS 15의 함량이 제조예 14 내지 17에 제시된 수준일 때 24시간 보관 후에도 침전 현상이 없어 투명한 것을 확인하였다.
관찰된 결과를 아래 표 4에 나타냈다.
폴마콕시브 주사제 제조예 12(mg) 제조예 13(mg) 제조예 14(mg) 제조예 15(mg) 제조예 16(mg) 제조예 17(mg)
주성분 폴마콕시브 10 10 10 10 10 10
가용화제 폴리에틸렌글리콜(PEG)
400		 500 500 250 250 500 500
가용화제 솔루톨(Solutol®) HS 15 100 250 1000 1500 1000 1500
용제 멸균 주사용수 qs qs qs qs qs qs
최종 부피 단위(mL) 10 10 10 10 10 10
침전 유무 4시간 후 침전 침전 투명 투명 투명 투명
24시간 후 침전 침전 투명 투명 투명 투명
시험예 2: 제조예 15 및 17의 주사액 조성물의 석출 및 침전 시험
폴마콕시브의 침전이 일어나지 않은 제조예 15 및 17의 주사액 조성물을 24시간 및 일주일 동안 보관한 후 석출 및 침전 유무를 확인하였다.
상기와 같이 제조된 주사액 조성물은 제품화 시 주성분인 폴마콕시브 2mg에 해당하는 주사액 양인 2mL를 직접 투여할 수 있지만 경우에 따라서는 포도당 용액 및 다른 주사액과 병용 희석하여 투여할 수 있기 때문에 멸균 주사용수로 200배 희석한 후의 침전 유무도 확인하였다.
관찰된 결과를 아래 표 5에 나타냈다.
폴마콕시브 주사제 제조예 15
(mg)		 제조예 17
(mg)
주성분 폴마콕시브 10 10
가용화제 폴리에틸렌글리콜(PEG)
400		 250 500
가용화제 솔루톨(Solutol®) HS 15 1500 1500
용제 멸균 주사용수 qs qs
최종 부피 단위(mL) 10 10
침전 유무 24시간 후 투명 투명
일주일 후 투명 투명
200배 희석(멸균 주사용수) 투명 투명
위의 표 5로부터 알 수 있듯이, 제조예 15 및 17의 주사액 조성물은 24시간 및 일주일 동안 보관한 후, 및 200배 희석 후에도 석출 및 침전이 없어 투명한 상태를 유지하였다. 이러한 결과는 도 1에서 확인할 수 있다.
시험예 3: 제조예 15 및 17의 주사액 조성물의 폴마콕시브 함량 균일성 시험
제조예 15 및 17의 주사액 조성물의 폴마콕시브 함량 균일성을 평가하기 위해 이들 각 조성물마다 3 포인트 별로 함량을 확인하였다. 함량 분석은 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)를 이용하여 기 허가제품인 아셀렉스 캡슐(Acelex® capsule)(크리스탈지노믹스)의 함량 시험법으로 분석하는 것으로 진행하였으며, 제조예 15 및 17의 주사액 조성물을 제조하고 일주일 후의 것을 샘플로 이용하였다. 분석 결과 수득한 값을 아래 표 6에 나타냈다.
제조예 15 및 17의 주사액 조성물의 폴마콕시브 함량 균일성에는 문제가 없음을 확인하였다.
폴마콕시브 함량 Area AT/AS * Ws D/L 함량%
STD 540406 - - -
제조예 15_상층 595319 19.83 0.99 99.15
제조예 15_중층 598046 19.92 1.00 99.60
제조예 15_하층 597245 19.89 0.99 99.47
제조예 17_상층 596175 19.86 0.99 99.29
제조예 17_중층 597805 19.91 1.00 99.56
제조예 17_하층 594219 19.79 0.99 98.96
(주) Area: 피크면적, At: 검액 중 폴마콕시브의 피크면적, As: 표준액 중 폴마콕시브의 피크면적, Ws: 폴마콕시브 표준품의 채취량(mg), D: 희석배수(0.09), L: 1정 중 폴마콕시브의 표시량(mg)
시험예 4: 제조예 15 및 17의 주사액 조성물의 안정성 시험
제조예 15 및 17의 주사액 조성물에 대해 가속조건 하에서 안정성 시험을 진행하였다. 안정성 시험은 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)를 이용하여 분리되어 나오는 유연물질의 함량을 기 허가제품인 아셀렉스 캡슐(Acelex® capsule)(크리스탈지노믹스)의 유연물 분석법을 이용하여 측정하는 것으로 수행하였다.
가속조건은 40℃의 온도 및 75%의 습도를 사용하였으며, 제조예 15 및 17의 각 주사액 조성물을 상기 가속조건을 유지하는 챔버에 보관한 후, 시간 경과에 따른 유연물질의 증가 유무를 평가하였다. 초기에는 유연물질이 생성되지 않았지만 4주 후부터 유연물질이 증가하는 것으로 확인되었다. 안정성 시험 결과 수득한 값을 아래 표 7에 나타냈다.
Figure pat00002
제조예 18 내지 22
시험예 4의 안정성 시험을 토대로 폴마콕시브 주사액 조성물의 안정성을 개선하기 위해 항산화제인 아황산나트륨 또는 아스코르브산을 첨가하고, 폴리에틸렌글리콜(PEG) 400보다 안정성을 개선시킬 여지가 있는 폴리에틸렌글리콜(PEG) 600을 추가로 사용하여 주사액 조성물을 제조하였다.
아래 표 8에 나타낸 바와 같이, 폴마콕시브 10mg을 제시된 양의 폴리에틸렌글리콜(PEG) 400 또는 폴리에틸렌글리콜(PEG) 600 및 솔루톨(Solutol®) HS 15와 함께 멸균 주사용수에 용해시킨 후 최종 부피 10mL로 표선하였다. 상기 성분들이 충분히 용해된 후 항산화제인 아황산나트륨 또는 아스코르빈산을 첨가하여 각각의 주사액 조성물을 제조하였다.
관찰된 결과를 아래 표 8에 나타냈다.
폴마콕시브 주사제 제조예 18(mg) 제조예 19(mg) 제조예 20(mg) 제조예 21(mg) 제조예 22(mg)
주성분 폴마콕시브 10 10 10 10 10
가용화제 폴리에틸렌글리콜(PEG) 400 500 - 500 500 -
가용화제 폴리에틸렌글리콜(PEG) 600 - 500 - - 500
가용화제 솔루톨(Solutol®) HS 15 1500 1500 1500 1500 1500
항산화제 아황산나트륨 - - 12.5 12.5 12.5
항산화제 아스코르빈산 25 25 - 25 25
용제 멸균 주사용수 qs qs qs qs qs
최종 부피 단위(mL) 10 10 10 10 10
침전 유무 4시간 후 침전 침전 침전 투명 투명
24시간 후 침전 침전 침전 투명 투명
시험예 5: 제조예 18 내지 22의 주사액 조성물의 안정성 시험
제조예 18 내지 22의 주사액 조성물에 대해 가속 조건 하에서 보관 안정성 시험을 진행하였다. 안정성 시험은 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)를 이용하여 분리되어 나오는 유연물질의 함량을 기 허가제품인 아셀렉스 캡슐(Acelex® capsule)(크리스탈지노믹스)의 유연물 분석법을 이용하여 측정하는 것으로 수행하였다.
가속조건은 40℃의 온도 및 75%의 습도를 사용하였으며, 제조예 18 내지 22의 각 주사액 조성물을 상기 가속조건을 유지하는 챔버에 보관한 후, 시간 경과에 따른 유연물질의 생성 정도를 평가하였다.
항산화제의 첨가가 유연물질 증가 개선에 효과가 있음을 확인하였으며, 아스코르빈산이 안정화제로 적합함을 확인하였다. 폴리에틸렌글리콜(PEG) 600은 폴리에틸렌글리콜(PEG) 400에 비해 유연물 증가 개선에 더욱 효과적임을 확인 하였다. 안정성 시험 결과 수득한 값을 아래 표 9에 나타냈다.
Figure pat00003
제조예 23
시험예 5를 토대로 제조예 19의 주사액 조성물이 폴마콕시브를 포함하는 주사제 조성물로서 안정성이 가장 우수한 것을 확인하였기에 pH 조절제를 추가로 첨가하고 제조 스케일을 확장시켜 제조예 23의 주사제 조성물을 제조하였다.
아래 표 10에 나타낸 바와 같이, 폴마콕시브 100mg을 제시된 양의 폴리에틸렌글리콜(PEG) 600 및 솔루톨(Solutol®) HS 15와 함께 멸균 주사용수에 용해시켜 최종 부피 100mL를 표선한 후 충분히 교반하였다. 교반된 조성물에 항산화제인 아스코르빈산을 넣어 충분히 교반하고 최종 조성물의 pH를 조절하기 위해 1M NaOH 용액을 첨가하여 최종 pH 6.85의 주사액 조성물을 제조하였다.
최종 제품은 항산화제인 아스코르빈산의 첨가로 인해 연노랑색의 액체 성상을 갖는다.
폴마콕시브 주사제 제조예 23
(mg)
주성분 폴마콕시브 100
가용화제 폴리에틸렌글리콜(PEG) 600 5,000
가용화제 솔루톨(Solutol®) HS 15 15,000
항산화제 아스코르빈산 250
pH 조절제 1M NaOH 1.5
용제 멸균 주사용수 qs
최종 부피 단위(mL) 100
시험예 6: 제조예 23의 주사액 조성물의 안정성 시험
제조예 23의 주사제 조성물을 대상으로 가속조건에 따른 안정성 시험을 진행하였다. 안정성 시험은 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)를 이용하여 분리되어 나오는 유연물질의 함량을 기 허가제품인 아셀렉스 캡슐(Acelex® capsule)(크리스탈지노믹스)의 유연물 분석법을 이용하여 측정하는 것으로 수행하였으며, 분석 결과 수득한 값을 아래 표 11에 나타냈다.
시험 결과, 제조예 19의 주사액 조성물에 대한 안정성 결과와 유사한 안정성 결과를 얻었다.
제조예 23 RT 개시 2주 4주 8주
미지 유연물질 1 4.52 - - 0.02 0.03
폴마콕시브 12.45 99.98 99.92 99.90 99.89
제조예 23의 주사액 조성물에 기초한 최종 폴마콕시브 주사제 성상을 도 2에서 확인할 수 있다.
위에 개시한 시험 결과들로부터, 수난용성인 폴마콕시브를 주사제에 사용가능한 가용화제 및 안정화제와 함께 주사용수 중에서 제제화함으로써 폴마콕시브의 석출 현상 없이 저장 안정성이 우수한 폴마콕시브 함유 주사액 조성물을 수득할 수 있다는 것을 알 수 있다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 실시예를 통해 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시 양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (13)

  1. 유효 성분으로서 폴마콕시브(polmacoxib)와, 가용화제, 안정화제 및 주사용수를 포함하는 주사액 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 보존제, pH 조절제 및 항산화제로부터 선택된 것을 하나 이상 추가로 포함하는 주사액 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 가용화제가 폴리에틸렌글리콜(PEG), 프로필렌글리콜, 솔루톨(Solutol®) HS 15(macrogol 15 hydroxystearate), 폴리옥실 수소화 캐스터 오일 및 폴리옥실 캐스터 오일로 이루어진 군에서 선택되는 것인 주사액 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 가용화제를, 전체 주사액 조성물을 기준으로 1 내지 20%(w/v%)의 양으로 포함하는 것인 주사액 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 안정화제가 유기산, 무기산, 에탄올아민, 아르기닌, 아황산나트륨, 토코페롤, 피로설파이트 나트륨 및 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA)으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 주사액 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 안정화제가 아세트산, 아스코르빈산, 술폰산 또는 시트르산인 것인 주사액 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 안정화제를, 전체 주사액 조성물을 기준으로 0.1 내지 1%(w/v)의 양으로 포함하는 것인 주사액 조성물.
  8. 제2항에 있어서, 상기 pH 조절제가 염산, 인산, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 인산일수소칼륨, 인산이수소칼륨, 인산일수소나트륨, 인산이수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 트리에탄올아민으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 주사액 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 pH가 3.0 내지 8.0의 범위인 것인 주사액 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 주사용수가 주사용 증류수 또는 주사용 완충용액인 것인 주사액 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 조성물이 정맥내 주사용인 것인 주사액 조성물.
  12. (1) 폴마콕시브에 가용화제 및 안정화제를 첨가하고 생성된 혼합물을 30℃ 이상의 온도에서 유지시키는 단계 및
    (2) (1)로부터의 혼합물에 주사용수 및 pH 조절제를 첨가하는 단계를 포함하는, 폴마콕시브 함유 주사액 조성물의 제조방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 방법이 (2) 단계에서 보존제를 추가로 첨가하는 것을 포함하며, 상기 주사용수가 주사용 증류수 또는 주사용 완충용액인 것인, 폴마콕시브 함유 주사액 조성물의 제조방법.
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