KR20090050070A - 항종양제를 포함하는 수성 제제 - Google Patents

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KR20090050070A
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cyclodextrin
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quinolyloxy
phenoxy
bromo
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KR1020097004783A
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올리비에 도르치스
지핑 리우
윌리엄 엘. 로코
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사노피-아벤티스
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Abstract

본 발명은 (2R)-2-[4-(7-브로모-2-퀴놀릴옥시)페녹시]프로판산을 포함하는 조성물 및 약제학적 제제, 그리고 그의 사용 방법에 관한 것이다.
(2R)-2-[4-(7-브로모-2-퀴놀릴옥시)페녹시]프로판산, 용혈현상, 씨클로덱스트린, 캅티솔, 고형 종양 암

Description

항종양제를 포함하는 수성 제제{AQUEOUS FORMULATION COMPRISING AN ANTITUMOR AGENT}
본 발명은 활성 제제인 (2R)-2-[4-(7-브로모-2-퀴놀릴옥시)페녹시]프로판산에 관한 것으로서, 특히 (2R)-2-[4-(7-브로모-2-퀴놀릴옥시)페녹시]프로판산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 비경구 투여를 위한 신규 약제학적 제제에 관한 것이다.
화학식 (I)의 구조를 가지는 (2R)-2-[4-(7-브로모-2-퀴놀릴옥시)페녹시]프로판산은 항암제로서 특히 유익한 것으로 밝혀져 있다:
Figure 112009013842023-PCT00001
(2R)-2-[4-(7-브로모-2-퀴놀릴옥시)페녹시]프로판산의 제조, 물리적 특성 및 유익한 약학적 특성에 대해서는 예를 들면 그 전체가 여기에 참조로써 개재되는 U.S. 특허 제6,867,219호에 기술되어 있다.
(2R)-2-[4-(7-브로모-2-퀴놀릴옥시)페녹시]프로판산은 액체 비경구 제제로서 투여될 수 있다. 예비 동물 독성학적 연구에서, (2R)-2-[4-(7-브로모-2-퀴놀릴옥시)페녹시]프로판산은 단순 포스페이트 완충 제제로서 10 mg/mL 이상으로 주입되는 경우에 어느 정도의 용혈현상을 야기하는 것으로 밝혀진 바 있다. 심한 용혈현상은 빈혈을 초래할 수 있기 때문에, (2R)-2-[4-(7-브로모-2-퀴놀릴옥시)페녹시]프로판산의 용혈 효과는 약제학적 조성물에 있어서 바람직하지 않은 특성이다.
약물-유도 용혈현상을 감소시킬 수 있는 (2R)-2-[4-(7-브로모-2-퀴놀릴옥시)페녹시]프로판산 함유 제제에 대한 필요성이 존재한다.
<발명의 개요>
약물-유도 용혈현상을 감소시키기 위한 몇 가지 접근법이 소정 약물에 대하여 효과적인 것으로 보고된 바 있다. 예를 들면, 비경구 제제의 더 긴 주입 시간 (즉, 더 느린 주입 속도 또는 활성 약물 농도의 감소)이 활성 약물의 용혈 활성 감소로 귀결될 수 있다. 그러나, 더 긴 주입 시간은 바람직하지 않게도 환자의 순응도 감소로 이어질 수 있다. 다른 접근법에는 등장화제(tonicity agent), 계면활성제, 콜로이드-삼투 보호제, 킬레이팅제/막 안정화제, 단백질, 히드록실 자유 라디칼 청소제(scavenger), 또는 복합체형성제, 예컨대 씨클로덱스트린을 제제에 첨가하는 것이 포함된다. 그러나, 이와 같은 다른 접근법들을 기술하고 있는 보고서들은 주로 생체 내 연구를 사용한 확인 없이 생체 외의 결과에 제한되어 있다.
따라서, 본 발명자들은 약물-유도 용혈현상을 감소시킬 수 있는 (2R)-2-[4-(7-브로모-2-퀴놀릴옥시)페녹시]프로판산용의 개선된 제제를 발견하기 위한 집중적인 연구를 수행하였다. 연구된 비경구용 첨가제들 중, 복합체형성제로 알려져 있 는 씨클로덱스트린 만이 효과적인 것으로 증명되었다.
씨클로덱스트린이 생체 외에서 약물-유도 용혈현상을 감소시키는 것으로 보고된 바 있기는 하나, 이와 같은 감소가 반드시 생체 내 환경에서의, 특히 IV 주입시의 활성을 보장하는 것은 아니다. 씨클로덱스트린은 적어도 일부의 약물과 포접 복합체(inclusion complex)를 형성하여 적혈구와 상호작용할 수 있는 자유 약물의 감소를 초래함으로써 용혈 보호를 제공하는 것으로 가설이 세워져 있다. 이와 같은 기작이 약물 용액의 심한 희석이 존재하지 않으며 (예컨대 대부분의 보고서에 기술되어 있는 바와 같이, ≥ 0.9 ml의 용액이 0.1 ml의 적혈구 현탁액과 혼합됨) 약물의 일부를 복합체화된 형태로 유지할 수 있는 생체 외 시험에는 적용될 수 있다. 그러나, IV 주입시에는, 동적인 혈류에 투여될 경우 광범위한 희석으로 인하여 대부분의 약물이 씨클로덱스트린 공동(cavity)으로부터 신속하고 완전하게 분리된다. 이것은 생체 내 유효성을 예측할 수 없게 한다.
본 발명은 (2R)-2-[4-(7-브로모-2-퀴놀릴옥시)페녹시]프로판산의 약제학적 제제에 대한 씨클로덱스트린의 첨가가 생체 외 및 생체 내 조건 모두에서 약물의 약학적 활성에는 영향을 주지 않으면서 (2R)-2-[4-(7-브로모-2-퀴놀릴옥시)페녹시]프로판산의 약물-유도 용혈현상을 감소시킨다는 발견에 기초한다.
본 발명은 또한, 본 발명 약제학적 제제의 투여를 포함하는 치료 방법도 제공한다.
정의 및 약어
상기에서 사용된 경우, 그리고 본 발명의 상세한 설명 전체에 걸쳐, 하기의 약어 및 기호들은 다르게 표시되지 않는 한 하기의 의미를 가지는 것으로 양해될 것이다:
α 알파
β 베타
γ 감마
δ 델타
IV 정맥내
PBS 포스페이트 완충 용액
qs 충분량, 즉 표시된 총 부피를 달성하기에 충분한 양.
상기에서 사용된 경우, 그리고 본 발명의 상세한 설명 전체에 걸쳐, 하기의 용어들은 다르게 표시되지 않는 한 하기의 의미를 가지는 것으로 양해될 것이다:
여기에서 사용될 때의 "활성 성분" 및 "활성 주성분"이라는 용어는 (2R)-2-[4-(7-브로모-2-퀴놀릴옥시)페녹시]프로판산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 지칭한다.
씨클로덱스트린은 환상의 소수성 중앙 공동 및 친수성의 외부 표면을 함유하는 올리고당이다. 여기에서 사용될 때의 "씨클로덱스트린"이라는 용어는 씨클로덱스트린 또는 씨클로덱스트린 유도체를 지칭할 수 있다.
캅티솔(Captisol)®은 싸이덱스(CyDex), LLC 사로부터 구입가능한 술포부틸 에테르 베타씨클로덱스트린이다.
"용혈현상"이라는 용어는 헤모글로빈이 혈류로 방출되는 방식으로 적혈구가 변형 또는 파괴되는 것을 말한다.
"고형 종양 암"이라는 용어는 그의 의학적으로 허용되는 의미로 사용되며, 백혈병과 같은 혈액의 암을 포함하지는 않는다.
본 발명은 (2R)-2-[4-(7-브로모-2-퀴놀릴옥시)페녹시]프로판산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염들 중 하나, 생리학적으로 허용가능한 씨클로덱스트린 (씨클로덱스트린의 조합물 포함), 및 1종 이상의 용해도-향상제를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 수성 제제에 관한 것으로서; 상기 제제는 일반적으로 약 4 내지 약 9 사이의 pH를 가지며, 바람직하게는 약 5 내지 약 8 사이의 pH를 가진다.
(2R)-2-[4-(7-브로모-2-퀴놀릴옥시)페녹시]프로판산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염들 중 하나는 약 0.1 % 내지 약 5 % (w/v)의 비율, 예컨대 약 0.2 % 내지 약 3 % (w/v)의 비율로 본 발명의 약제학적 제제 중에 존재한다. 그러나, 바람직한 제제는 약 0.5 % 내지 약 2 % (w/v)의 (2R)-2-[4-(7-브로모-2-퀴놀릴옥시)페녹시]프로판산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염들 중 하나를 함유한다.
알파-씨클로덱스트린, 베타-씨클로덱스트린, 감마-씨클로덱스트린 및 델타-씨클로덱스트린을 포함하여 모든 적합한 씨클로덱스트린이 본 발명을 수행하는 데에 사용될 수 있으며, 이와 같은 씨클로덱스트린은 술포알킬에테르 씨클로덱스트린 (예, 술포부틸 에테르 β-씨클로덱스트린), 히드록시알킬 씨클로덱스트린 (예, 히드록시프로필-β-씨클로덱스트린, 히드록시에틸-β-씨클로덱스트린), 알킬씨클로덱스트린 (예, 메틸-β-씨클로덱스트린, 디메틸-β-씨클로덱스트린, 트리메틸-β-씨클로덱스트린, 디에틸-β-씨클로덱스트린), 또는 카르복시알킬씨클로덱스트린 (예, 카르보메틸-β-씨클로덱스트린)과 같은 유도체, 및 이들의 조합 형태일 수 있다. 술포부틸 에테르 β-씨클로덱스트린 또는 히드록시-프로필 β-씨클로덱스트린을 사용하는 것이 바람직하다.
상기 씨클로덱스트린들은 특히 (2R)-2-[4-(7-브로모-2-퀴놀릴옥시)페녹시]프로판산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 약물 유도 용혈현상을 감소시키거나 방지하는 것을 가능케 한다.
일반적으로, 씨클로덱스트린은 약 1 % 내지 약 50 % (w/v), 바람직하게는 약 5 % 내지 약 20 % (w/v), 예컨대 10 % (w/v)의 양으로 제제에 혼입된다. 씨클로덱스트린은 (2R)-2-[4-(7-브로모-2-퀴놀릴옥시)페녹시]프로판산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염에 의해 야기되는 용혈현상을 실질적으로 감소시키기에 효과적인 양으로 존재하는 것이 바람직하다. "실질적으로 감소시키다"는 씨클로덱스트린 부재시 활성 주성분에 의해 야기되는 용혈현상의 양에 비해 약 30 % 이상 활성 주성분의 용혈현상을 감소시키기에 효과적인 양으로 씨클로덱스트린이 존재한다는 것을 의미한다. 본 발명의 바람직한 양태에서, 씨클로덱스트린은 씨클로덱스트린 부재시 활성 주성분에 의해 야기되는 용혈현상의 양에 비해 약 50 % 이상 활성 주성분의 용혈현상을 감소시키기에 효과적인 양으로 존재한다. 활성 주성분의 용혈현상을 실질적으로 감소시키기에 충분한 씨클로덱스트린의 양은 활성 성분의 제제 중 농도에 따라 달라진다.
수중에서의 (2R)-2-[4-(7-브로모-2-퀴놀릴옥시)페녹시]프로판산의 제한된 용해도로 인하여, 약제학적 제제는 1종 이상의 용해도-향상제를 함유한다. 본 발명의 용해도-향상제는 수성 제제 중 활성 주성분의 용해도를 향상시키는 제제 또는 제제들이다.
(2R)-2-[4-(7-브로모-2-퀴놀릴옥시)페녹시]프로판산은 pH 의존성 용해도를 가지는 산성의 화합물이다. 따라서, 적합한 용해도-향상제에는 활성 주성분을 용해시키거나 및/또는 용액을 생리학적으로 허용가능한 범위에서 유지할 수 있는 약제학적으로 허용가능한 pH 조정제 및/또는 완충제, 예를 들면 산/산성 제제, 예컨대 시트르산, 락트산, 붕산, 아세트산, 인산, 염산, 황산, 및 제1인산 나트륨; 그리고 염기/염기성 제제, 예컨대 수산화 나트륨, 시트르산 나트륨, 붕산 나트륨, 아세트산 나트륨, 황산 나트륨, 제2인산 나트륨, 제3인산 나트륨, 탄산 나트륨, 탄산수소 나트륨, 트리스-히드록시메틸아미노메탄, 디에틸아민, 트리에틸아민, 및 수산화 암모늄이 포함된다.
바람직하게는, 용해도-향상제는 생리학적으로 허용가능한 완충제이다. 일반적으로, 완충제는 활성 주성분을 용해시키는 것, 및 제제의 pH를 약 4 내지 약 9 사이, 바람직하게는 약 pH 5 내지 약 pH 8 사이로 유지하는 것 모두를 할 수 있다. 본 발명의 바람직한 완충제에는 예를 들면, 숙신산/알칼리 금속 숙시네이트, 시트르산/알칼리 금속 시트레이트, 타르타르산/알칼리 금속 타르트레이트, 락트산/알칼리 금속 락테이트, 말레산/알칼리 금속 말레에이트, 아세트산/알칼리 금속 아세테이트, 푸마르산/알칼리 금속 푸마레이트, 메탄술폰산/알칼리 금속 메탄술포네이트, 알칼리 금속 술페이트, 알칼리 금속 수소 술페이트, 포스페이트산/모노알칼리 금속 포스페이트, 알칼리 금속 2수소 포스페이트/디알칼리 금속 수소 포스페이트, 트리알칼리 금속 시트레이트, 알칼리 금속 포스페이트, 알칼리 금속 카르보네이트/알칼리 금속 수소 카르보네이트에서 선택되는 완충 시스템이 포함되며; 상기 염 각각의 상기 알칼리 금속은 예를 들면 나트륨 또는 칼륨이다. 바람직한 완충제는 모노알칼리 금속 포스페이트/디알칼리 금속 포스페이트, 예컨대 모노나트륨 포스페이트/디나트륨 포스페이트이다.
바람직한 완충 용액은 약 0.01 내지 약 0.3 몰, 더욱 바람직하게는 약 0.05 내지 약 0.2 몰의, 알칼리 금속 2수소 포스페이트/디알칼리 금속 수소 포스페이트, 예컨대 모노나트륨 포스페이트/디나트륨 포스페이트의 완충 수용액을 포함한다.
추가적인 용해도 향상제에는 약제학적으로 허용가능한 보조용매 (예, 에탄올, 프로필렌 글리콜 등), 계면활성제 (예, 폴리소르베이트(Polysorbate) 80 및 폴락사머), 및 중합체 (예, 폴리비닐피롤리돈)가 포함된다.
씨클로덱스트린이 활성 성분의 수성 제제 중 용해도를 증가시키는 데에 사용될 수도 있다. 그러나, 활성 성분의 용해도를 증가시키는 씨클로덱스트린의 능력은 pH 의존성이다.
활성 주성분, 씨클로덱스트린, 용해도-향상제(들) 및 물 이외에도, 본 발명에 따른 제제는 장성 변형제(tonicity modifier), 예를 들면 전해질 예컨대 염화 나트륨, 염화 칼슘, 비-환원 당, 및 당 알콜 예컨대 만니톨, 소르비톨, 자일리톨 또는 글리세린을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 제제는 임의로 항산화제 (예, 나트륨 비술파이트, 나트륨 티오술페이트, 및 아스코르브산)을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 제제는 1종 이상의 보존제를 포함할 수도 있다. 모든 적합한 보존제가 본 발명을 수행하는 데에 사용될 수 있으며, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤질 알콜, 크레졸, 파라벤, 페놀, 및 티메로살이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 보존제의 양은 일반적으로 약 0.1 % 내지 약 1 %의 양으로 존재하게 된다.
본 발명의 약제학적 제제 및 조성물은 업계 숙련자에게 알려져 있는 통상적인 기술을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 약제학적 제제는 바람직하게는 치료적 유효량의 활성 주성분을 함유한다. 여기에서 사용될 때의 "치료적 유효량"이라는 용어는 원하는 약학적 또는 치료적 효과(들)을 도출하거나, 및/또는 치료되는 질병의 1종 이상 증상의 진전을 방지하거나 그것을 어느 정도까지 경감하기에 충분한, 투여되는 약제학적 제제 중에 존재하는 활성 주성분의 양을 지칭한다. 유효량 또는 투여량의 결정시에는, 주치 진단의에 의해 하기 (이에 제한되는 것은 아님)를 포함한 수많은 요인들이 고려된다: 포유동물의 종; 그의 크기, 연령 및 일반적 건강상태; 특정 질병의 발병 여부; 질병의 발병 정도 또는 중증도; 개별 환자의 반응; 투여 양식; 투여되는 조제약의 생체이용률 특성; 선택되는 투여량 처방계획; 공동 투약의 사용 여부; 및 기타 관련 상황.
본 발명의 약제학적 제제는 일반적으로 정맥내 투여 (IV 일시 주사(bolus injection) 및 IV 주입 포함), 근육내 투여 및 기타 비경구 경로에 의해 포유동물, 예를 들면 인간을 포함한 (이에 제한되는 것은 아님) 환자에 투여된다. 바람직하게는, 약제학적 제제는 IV 주입에 의해 투여된다.
본 발명의 제제를 분무 건조 또는 동결건조하여 구성용 분말을 형성하는 조성물을 제조할 수 있다. 상기 조성물은 수성 액체와 재구성되어 비경구용 제제를 형성할 수 있다. (2R)-2-[4-(7-브로모-2-퀴놀릴옥시)페녹시]프로판산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 생리학적으로 허용가능한 씨클로덱스트린 및 1종 이상의 용해도-향상제를 포함하는 이와 같은 조성물은 본 발명의 추가적인 양태이다.
투여에 앞서, 약제학적 제제 및/또는 조성물은 업계 숙련자에게 알려져 있으며 통상적으로 사용되는 정맥내용 액으로 희석될 수 있다. 따라서, 약제학적 제제는 상기한 것에 비해 더욱 농축된 형태로 제조될 수 있으며, 이것은 이후에 원하는 농도로 희석될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 여기에서 기술되는 약제학적 제제를 포함하는 투약 형태에 관한 것이다. 각 투약량은 원하는 치료적 효과를 생성시키도록 계산된 양의 활성 주성분을 함유해야 한다. 통상적으로, 약제학적 제제는 조성물의 중량을 기준으로 약 10 mg 내지 약 4000 mg의 활성 주성분을 함유하는 투약 단위로 투여될 것이며, 약 100 mg 내지 약 2000 mg의 범위가 바람직하다.
업계 숙련자에게는, 본 발명의 약제학적 제제가 의학적으로 그와 부적합하지 않은 다른 치료용 및/또는 예방용 제제 및/또는 약제와 함께 투여될 수 있다는 것 역시 명백할 것이다.
본 발명 제제의 모든 성분들은 약제학적으로 허용가능해야 한다. 여기에서 사용될 때, "약제학적으로 허용가능한" 성분은 합리적인 이익/위험 비율에 부합하면서 과도하게 부정적인 부작용 (예컨대 독성, 자극 및 알레르기성 반응) 없이 인간 및/또는 기타 동물에 사용하기에 적합한 것이다.
본 발명은 추가적으로, 의약에서의 본 발명 약제학적 제제의 용도에 관한 것이다.
(2R)-2-[4-(7-브로모-2-퀴놀릴옥시)페녹시]프로판산은 고형 종양에 대하여 효과적인 항-종양제이다. 따라서, 본 발명은 해당 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 본 발명 제제를 투여하는 것을 포함하는, 고형 종양 암 치료의 치료 방법을 제공한다. 환자에는 영장류, 인간, 설치류, 개과 동물, 고양이과 동물, 소과 동물, 양, 말, 돼지, 염소 등이 포함된다. 고형 종양 암에는 결장암, 유방암, 전립샘암, 난소암, 흑색종 및 췌장암이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 주제는 결장암, 유방암, 전립샘암, 난소암, 흑색종 및 췌장암과 같은 고형 종양 암의 치료를 위한 의약 생성물 제조에서의 본 발명 제제의 용도이다.
본 발명은 또한 (2R)-2-[4-(7-브로모-2-퀴놀릴옥시)페녹시]프로판산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물에 씨클로덱스트린을 첨가하는 것을 포함하는, (2R)-2-[4-(7-브로모-2-퀴놀릴옥시)페녹시]프로판산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용혈 활성 감소 방법을 제공한다.
하기의 실시예로써 본 발명을 추가 설명할 것이나, 본 발명이 그에 제한되는 것은 아니다.
생체 외 연구
실시예 1: 개의 적혈구를 사용한 단순 완충 제제의 생체 외 용혈 잠재력 평가.
10 mg/mL 및 20 mg/mL의 농도에서, 0.1 M의 pH 8로 포스페이트 완충 비히클(vehicle) 중 (2R)-2-[4-(7-브로모-2-퀴놀릴옥시)페녹시]프로판산 용액의 용혈 잠재력을 평가하기 위하여 하기의 연구를 수행하였다. 염수 (0.9 % NaCl)를 음성 대조로서 사용하였으며, 공지의 용혈 유도제인 사포닌 (3 % 수용액)을 양성 대조로서 사용하였다.
개의 전혈을 비히클 중 활성 성분의 용액과, 그리고 비히클 단독과 1:1 비율 및 9:1 비율로 혼합하였다. 또한, 개의 전혈을 양성 대조로서의 3 % 사포닌 용액 및 음성 대조로서의 염수 (0.9 % NaCl)와 1:1 비율 및 9:1 비율로 혼합하였다.
혼합 후, 37 ℃에서 30분 동안 튜브를 배양한 다음, 10분 동안 원심분리 (3000 t/분)하였다. 생체 외 용혈 잠재력을 평가하기 위하여, 분광광도계 UV/가시광선 (제네시스 테크롤로지스(Genesis technologies) 사)에 의해 헤모글로빈 농축액을 상청액에 투여하였다. 사포닌 샘플의 결과를 기준으로 하여 용혈 백분율을 계산하였다.
본 실험의 결과를 표 1에 나타내었다. 활성 성분의 10 및 20 mg/mL 용액은 개 적혈구의 용혈을 유도한 반면, 비히클 단독은 그렇지 않았다. 이와 같은 결과는 10 mg/mL 및 20 mg/mL 농도에서 (2R)-2-[4-(7-브로모-2-퀴놀릴옥시)페녹시]프로 판산에 의해 용혈이 유도됨을 나타낸다.
용혈 백분율*
혈액/용액 비율 10 mg/mL 활성 성분 20 mg/mL 활성 성분 활성 성분 없는 비히클 염수
1:1, n=5 (평균) 24.0 % 28.0 % 2.4 % 0 %
9:1, n=5 (평균) 4.5 % 6.6. % 0 % 2.4 %
* 생체 외 용혈은 사포닌에 의해 유도된 것의 백분율로서 표현됨.
실시예 2: 다양한 첨가제들을 함유하는 제제에 대한 개 적혈구에서의 생체 외 용혈 잠재력 평가
본 연구는 실시예 1에서 기술된 통상의 포스페이트 완충 제제와 비교하여, 소정의 다른 약물에 대하여 약물-유도 용혈현상을 감소시키는 것으로 보고된 다양한 첨가제들의 용혈현상 감소 잠재력을 평가하기 위하여 수행되었다. 구체적으로, 개의 전혈을 사용하여 10 및 20 mg/mL의 농도에서 생체 외로, 다양한 비히클들 중 (2R)-2-[4-(7-브로모-2-퀴놀릴옥시)페녹시]프로판산의 용혈 잠재력을 하기의 실험으로 평가하였다. 시험된 비히클 수용액은 2 % 슈크로스 용액; 1 % 인간 알부민 용액; 0.6 % 폴록사머(Poloxamer) 188 용액; 1 % 만니톨 용액; 1 % 만니톨, 0.5 % 글리신 및 0.6 % 폴록사머 188로 구성된 용액; 0.5 % 글리신 용액; 및 대조로서의 포스페이트 완충 용액이었다.
개의 전혈을 다양한 비히클들 중 활성 성분의 용액과, 그리고 비히클 단독과 1:1 비율 및 9:1 비율로 혼합하였다. 또한, 전혈을 동일한 비율로 사포닌 용액과 혼합하여 양성 대조로서 사용하였다. 37℃에서 45분 배양 후, 샘플을 원심분리하였다. 생성되는 상청액을 마이크로플레이트 해독기(microplate reader) (다이넥스 테크놀로지스(Dynex technologies) 사의 MRX 레벨레이션(revelation) 4.06) 상에서 혈장 헤모글로빈 흡광도에 대하여 분석하였다.
사포닌 샘플의 결과를 기준으로 용혈현상의 백분율을 계산하였다. 용혈현상의 유도는 헤모글로빈 농도가 전혈을 동종 혈장과 1:1 및 9:1의 전혈 대 혈장 비율로 혼합함으로써 수득된 음성 대조 값 (고유 혈장 헤모글로빈)보다 2-배를 초과하여 더 높은 경우에 유의성이 있는 것으로 간주하였다.
본 실험의 결과를 표 2에 나타내었다. 이와 같은 결과는 (2R)-2-[4-(7-브로모-2-퀴놀릴옥시)페녹시]프로판산의 약물-유도 용혈현상이, 이전에 다른 약물의 약물-유도를 감소시키는 것으로 기술되었던 첨가제들을 사용하는 것에 의해 감소되지 않는다는 것을 나타낸다.
Figure 112009013842023-PCT00002
실시예 3: 다양한 비히클들 중의 제제에 대한 개 적혈구에서의 생체 외 용혈 잠재력 평가
본 연구 역시 통상적인 포스페이트 완충 제제와 비교하여, 다양한 비경구용 비히클들의 용혈 감소 잠재력을 평가하기 위하여 수행되었다.
하기의 제제들을 제조하였다:
A) 0.1 M의 pH 8 포스페이트 완충액 중 20 mg/mL의 활성 성분;
B) 0.12 M의 탄산수소 나트륨 용액 중 20 mg/mL의 활성 성분; 및
C) 0.1 M의 pH 8 포스페이트 완충액 중 20 mg/mL의 활성 성분, 여기에 더하여 10 mg/mL의 NaCl.
염수 (0.9 % NaCl)를 음성 대조로서 사용하였으며, 사포닌 (3 % 수용액)을 양성 대조로서 사용하였다.
개의 전혈을 비히클 중 활성 성분의 용액과, 그리고 비히클 단독과 1:1 비율 및 9:1 비율로 혼합하였다. 또한, 개의 전혈을 양성 대조로서의 3 % 사포닌 용액 및 음성 대조로서의 염수 (0.9 % NaCl)와 1:1 비율 및 9:1 비율로 혼합하였다.
혼합 후, 37 ℃에서 30분 동안 튜브를 배양한 다음, 10분 동안 원심분리 (3000 t/분)하였다. 생체 외 용혈 잠재력을 평가하기 위하여, 분광광도계 UV/가시광선 (제네시스 테크롤로지스 사)에 의해 헤모글로빈 농축액을 상청액에 투여하였다. 사포닌 샘플의 결과를 기준으로 하여 용혈 백분율을 계산하였다.
본 실험의 결과를 표 3에 나타내었다. 3종의 제제 모두가 개 적혈구의 생체 외 용혈현상을 유도하였다. 용혈현상의 지수는 사포닌 샘플에 대한 양성 대조 값의 백분율로서 표현하였다.
용혈 백분율*
제제 혈액/용액 비율 활성 성분 없는 비히클 20 mg/mL 활성 성분
A n=6 (평균) 1:1 2.3 % 76.6 %
A n=6 (평균) 9:1 1.6 % 2.9 %
B n=6 (평균) 1:1 20.0 % 56.5 %
B n=6 (평균) 9:1 3.1 % 2.3 %
C n=6 (평균) 1:1 2.4 % 85.4 %
C n=6 (평균) 9:1 1.1 % 1.8 %
염수 n=6 (평균) 1:1 1.93 % -
염수 n=6 (평균) 9:1 2.0 % -
* 생체 외 용혈은 사포닌에 의해 유도된 것의 백분율로서 표현됨.
실시예 4: 씨클로덱스트린을 함유하는 제제에 대한 개 적혈구에서의 생체 외 용혈 잠재력 평가
10 % (w/v) 히드록시프로필 베타 씨클로덱스트린과 함께 0.05 M의 pH 7 포스페이트 완충 제제 중 용액으로서 10 mg/mL의 활성 성분을 함유하는 제제의 용혈 감소 잠재력을 평가하기 위하여, 하기의 연구를 수행하였다. 염수 (0.9 % NaCl)를 음성 대조로서 사용하였으며, 사포닌 (3 % 수용액)을 양성 대조로서 사용하였다.
개의 전혈을 비히클 중 활성 성분의 용액과, 그리고 비히클 단독과 1:1 비율 및 9:1 비율로 혼합하였다. 또한, 개의 전혈을 양성 대조로서의 3 % 사포닌 용액 및 음성 대조로서의 염수 (0.9 % NaCl)와 1:1 비율 및 9:1 비율로 혼합하였다.
혼합 후, 37 ℃에서 30분 동안 튜브를 배양한 다음, 10분 동안 원심분리 (3000 t/분)하였다. 생체 외 용혈 잠재력을 평가하기 위하여, 분광광도계 UV/가시광선 (제네시스 테크롤로지스 사)에 의해 헤모글로빈 농축액을 상청액에 투여하였다. 사포닌 샘플의 결과를 기준으로 하여 용혈 백분율을 계산하였다.
본 실험의 결과를 표 4에 나타내었다. 본 발명의 10 mg/mL 씨클로덱스트린 제제는 개 적혈구의 생체 외 용혈현상을 유도하지 않았다.
용혈 백분율*
혈액/용액 비율 10 mg/mL 활성 성분 활성 성분 없는 비히클 염수
1:1, n=6 (평균) 1.8 % 0.2 % 1.8 %
9:1, n=6 (평균) 0.5 % 0.8 % 1.2 %
* 생체 외 용혈은 사포닌에 의해 유도된 것의 백분율로서 표현됨.
실시예 5: 인간 혈액 및 혈장을 사용한 씨클로덱스트린 제제의 생체 외 용혈 평가
인간 혈액에서 생체 외 용혈현상을 생성시키는 본 발명 씨클로덱스트린 제제의 잠재력을 하기의 실험으로써 평가하였다.
0.05 M 포스페이트 완충액 내 10 % 캅티솔® (w/v)의 비히클 중 2 mg/mL, 5 mg/mL 및 10 mg/mL 농도의 활성 성분 용액을 시험 용액으로서 제조하였다. 각 용액에 대하여, 1:1 및 9:1의 혈액 대 시험 용액 및 혈액 대 비히클 비율을 시험하였다. 양성 대조로서, 전혈을 5 % 사포닌과 혼합하였다. 37 ℃에서 45분 동안 모든 튜브를 배양한 다음, 대략 1500 g에서 5분 동안 원심분리하였다 (15-20 ℃). 생성된 상청액을 마이크로플레이트 해독기 (다이넥스 테크놀로지스 사의 MRX 레벨레이션 4.06) 상에서 혈장 헤모글로빈 흡광도에 대하여 분석하였다.
사포닌 샘플의 결과를 기준으로 용혈현상의 백분율을 계산하였다. 용혈현상은 시험 용액 값이 전혈을 동종 혈장과 1:1 및 9:1 표준으로 혼합함으로써 수득된 음성 대조 값보다 2-배 더 높은 경우에 유의성이 있는 것으로 간주하였다.
결과: 캅티솔® 비히클 단독 및 10 mg/mL의 활성 성분을 함유하는 캅티솔®-함유 제제는 인간 전혈의 용혈현상을 유도하지 않았다.
실시예 6: 다양한 약물 농도, 완충액의 pH 및 몰농도, 그리고 씨클로덱스트린 농도에서의 제제의 생체 외 용혈 평가
캅티솔®이 있거나 없는, 다양한 완충액의 pH 및 몰농도에서의 활성 성분의 용해도 데이터를 표 5에 나타내었다. pH 7의 경우, 0.05 M의 완충액 농도에서는 활성 성분의 용해도가 낮았었는데, 10 % 캅티솔®을 첨가함으로써 활성 성분 가용화도의 2배 이상 증가가 야기되었다. 완충액의 pH 또는 몰농도가 증가함에 따라, 제제 중 활성 성분의 용해도는 증가하였다. 그러나, 캅티솔®의 첨가는 낮은 pH 또는 몰농도에서보다 덜한 정도로 용해도 향상을 야기하였다. pH 8의 0.1 M 완충액에서는 캅티솔®의 용해도 향상이 발견되지 않았다.
다양한 완충액 pH 및 몰농도에서의 활성 성분의 용해도
포스페이트 완충액 농도 및 pH 용해도 (mg/mL)
pH 7.0 pH 7.5 pH 8.0
0.05 M 4.8 8.6 10.6
0.05 M 및 10 % 캅티솔® 10.3 13.4 15.0
0.1 M 8.6 17.2 21.5
0.1 M 및 10 % 캅티솔® 15.9 19.0 21.3
2종 농도에서의 활성 성분의 용혈 보호에 대한 완충액의 pH, 몰농도, 그리고 캅티솔®의 농도의 효과를 조사하기 위하여 생체 외 용혈 평가를 수행하였다. 용혈 평가의 방법은 실시예 2에 기술된 것과 동일하였다. 표 6에 2종 희석률에서의 제제 및 용혈현상의 백분율을 요약하였다.
Figure 112009013842023-PCT00003
9 및 18 mg/mL의 활성 성분 농도를 가지는 제제는 캅티솔® 부재시 (제제 번호 1 및 4) 용혈현상을 유도하였다.
pH 및 완충액 몰농도 변화시에는, 10 % 캅티솔®과 함께 9 mg/mL의 활성 성분 농도를 가지는 제제가 효과적인 용혈 보호를 제공하였다 (제제 번호 2 및 3).
18 mg/mL의 활성 성분 농도를 가지는 제제에서는, 10 % 캅티솔®로도 pH 8에서 일부 용혈현상이 관찰되었다 (제제 번호 5). 그러나, 동일한 활성 성분 농도, pH 및 몰농도를 가지는 제제에서, 20 % 캅티솔® (제제 번호 6)로는 용혈현상이 관찰되지 않았다.
이와 같은 결과는 충분한 캅티솔® 농도 및 캅티솔® 대 약물 비율이 용혈 보호를 제공함에 있어 중요하다는 것을 나타낸다. 조사 범위 내에서는, 완충액의 pH 또는 몰농도가 활성 성분의 용해도 및 캅티솔®의 가용화 효과에 영향을 주었다 할지라도, 그것은 캅티솔®의 용혈 보호에는 미미한 충격만을 가졌다.
생체 내 연구
실시예 7: 포스페이트 완충 제제를 사용한 개에서의 생체 내 연구, 30-분 주입
10 mg/mL 및 20 mg/mL 농도의 0.1 M 포스페이트 완충액 중 활성 성분의 용액을, 각각 25 및 50 mg/kg의 총 노출을 수득하도록 30분에 걸친 단일 정맥내 주입에 의해 각각 수컷 1 마리 및 암컷 1 마리의 비글견에 투여하였다. 1일 동안 하기의 간격으로 혈장 농도 측정을 위한 샘플채취를 수행하였다: 주입 종료시 (0), 주입 종료 후 30분, 1시간, 3시간, 6시간, 및 24시간.
결과: 주입 후 0, 30분 (모든 동물), 1시간 (25 mg/kg으로 처리된 수컷 및 50 mg/kg으로 처리된 양 동물), 3시간 (50 mg/kg에서의 양 동물) 및 6시간 (50 mg/kg에서의 암컷)의 시간에서 혈장 샘플 상에 시각적인 용혈현상이 관찰되었다.
실시예 8: 포스페이트 완충 제제 또는 본 발명의 씨클로덱스트린 제제를 사용한 생체 내 연구
0, 2.5, 5 및 10 mg/mL 농도의 0.1 M 포스페이트 완충액 중 활성 성분의 용액을, 1시간에 걸친 단일 정맥내 주입에 의해 각각 수컷 10 마리 및 암컷 10 마리의 래트에 투여하였다. 투약량은 0 (대조), 100, 200 및 400 mg/kg이었다.
결과: 주입 당일에, 400 mg/kg 투여량에서, 수컷 10 마리 중 6 마리 및 암컷 10 마리 중 8 마리에서 변색된 소변 (적색/갈색)이 관찰되었는데, 이것은 거의 활성 성분의 용혈 잠재력에 기인한 것으로 여겨졌다.
캅티솔®을 포함하는 제제를 사용하여 100, 200, 300 및 350 mg/kg의 투여량으로 래트에서 수행된 연구에서는, 1일차에 암컷 12 마리 중 3 마리 및 2일차에 암컷 12 마리 중 1 마리에서만 350 mg/kg 투여량에서 변색된 (적색) 소변이 포착되었다. 이와 같은 투여량은 가장 높은 농도 (10 mg/mL) 및 래트에서의 가장 큰 부피의 투여 (35 mL/kg)를 사용하여 수득되었다.
캅티솔®을 포함하는 제제를 사용하여 10, 50 및 75 mg/kg의 투여량 (7.5 mg/mL의 최대 농도로 10 mL/kg의 투여 부피)으로 개에서 수행된 연구에서는 용혈현상이 관찰되지 않았다.
실시예 9: 본 발명의 씨클로덱스트린 제제를 사용한 개에서의 생체 내 연구
10 % 히드록시-프로필 β-씨클로덱스트린을 포함하는 0.05 M의 pH 7 포스페이트 완충 수용액 중 활성 성분 (10 mg/mL)의 용액을 1-시간에 걸친 단일 정맥내 주입에 의해 암컷 비글견에 투여하였다. 투약량은 50 mg/kg이었다. 1일 동안 하기의 간격으로 샘플채취를 수행하였다: 주입 종료시 (0), 주입 종료 후 30분, 1시간, 3시간, 6시간, 및 24시간.
결과: 혈액 샘플채취에서 외-생체(ex-vivo) 용혈현상은 포착되지 않았다.
실시예 10: 하기는 본 발명 약제학적 제제의 예이다:
재료 양
활성 성분 8.00 mg
술포부틸 에테르 베타씨클로덱스트린 100 mg
제1인산 나트륨 2수화물 2.92 mg
제2인산 나트륨 도데카수화물 10.1 mg
물 충분량, 1ml로
재료 양
활성 성분 10.0 mg
술포부틸 에테르 베타씨클로덱스트린 100 mg
제1인산 나트륨 1수화물 2.5 mg
제2인산 나트륨, 무수물 3.9 mg
물 충분량, 1ml로

Claims (24)

  1. (2R)-2-[4-(7-브로모-2-퀴놀릴옥시)페녹시]프로판산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 생리학적으로 허용가능한 씨클로덱스트린, 및 1종 이상의 용해도-향상제를 포함하는, 약제학적으로 허용가능한 수성 제제.
  2. 제 1항에 있어서, (2R)-2-[4-(7-브로모-2-퀴놀릴옥시)페녹시]프로판산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 약 0.1 % 내지 약 5 % (w/v)의 양으로 존재하는 제제.
  3. 제 1항에 있어서, 씨클로덱스트린이 알파-씨클로덱스트린, 베타-씨클로덱스트린, 감마-씨클로덱스트린, 델타-씨클로덱스트린, 및 그의 유도체로 구성되는 군에서 선택되는 제제.
  4. 제 3항에 있어서, 씨클로덱스트린이 술포알킬에테르 씨클로덱스트린, 히드록시알킬 씨클로덱스트린, 알킬씨클로덱스트린, 및 카르복시알킬씨클로덱스트린으로 구성되는 군에서 선택되는 제제.
  5. 제 4항에 있어서, 씨클로덱스트린이 술포부틸 에테르 β-씨클로덱스트린 및 히드록시-프로필 β-씨클로덱스트린으로 구성되는 군에서 선택되는 제제.
  6. 제 5항에 있어서, 씨클로덱스트린이 술포부틸 에테르 β-씨클로덱스트린인 제제.
  7. 제 6항에 있어서, 씨클로덱스트린이 캅티솔®인 제제.
  8. 제 1항에 있어서, 씨클로덱스트린이 약 1 % 내지 약 50 % (w/v)의 양으로 존재하는 제제.
  9. 제 8항에 있어서, 씨클로덱스트린이 약 5 % 내지 약 20 % (w/v)의 양으로 존재하는 제제.
  10. 제 8항에 있어서, 씨클로덱스트린이 약 10 % (w/v)의 양으로 존재하는 제제.
  11. 제 1항에 있어서, 용해도-향상제가 생리학적으로 허용가능한 완충제인 제제.
  12. 제 11항에 있어서, 완충제 농도가 약 0.01 M 내지 약 0.25 M인 제제.
  13. 제 11항에 있어서, 완충제가 모노알칼리 금속 포스페이트/디알칼리 금속 포 스페이트 완충액인 제제.
  14. 제 1항에 있어서, 약 5.0 내지 약 8.0 사이의 pH를 가지는 제제.
  15. 제 1항에 있어서, 장성 변형제를 추가적으로 포함하는 제제.
  16. 제 1항에 있어서, 1종 이상의 생리학적으로 허용가능한 보존제를 추가적으로 포함하는 제제.
  17. 제 1항에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 부형제를 추가적으로 포함하는 제제.
  18. (2R)-2-[4-(7-브로모-2-퀴놀릴옥시)페녹시]프로판산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 생리학적으로 허용가능한 씨클로덱스트린, 및 1종 이상의 용해도-향상제를 포함하는 조성물.
  19. 제 18항에 있어서, 씨클로덱스트린이 술포부틸 에테르 β-씨클로덱스트린인 조성물.
  20. 해당 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 제 1항에 따른 약제학적 제제를 투여하는 것을 포함하는, 고형 종양 암의 치료 방법.
  21. 제 20항에 있어서, 고형 종양 암이 결장암, 유방암, 전립샘암, 난소암, 흑색종, 및 췌장암으로 구성되는 군에서 선택되는 방법.
  22. 제 1항에 따른 약제학적 제제의, 고형 종양 암의 치료를 위한 의약 생성물 제조에서의 용도.
  23. (2R)-2-[4-(7-브로모-2-퀴놀릴옥시)페녹시]프로판산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물에 생리학적으로 허용가능한 씨클로덱스트린을 첨가하는 것을 포함하는, (2R)-2-[4-(7-브로모-2-퀴놀릴옥시)페녹시]프로판산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용혈 활성 감소 방법.
  24. 제 23항에 있어서, 상기 씨클로덱스트린이 술포부틸 에테르 β-씨클로덱스트린 및 히드록시-프로필 β-씨클로덱스트린으로 구성되는 군에서 선택되는 방법.
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