TW200817005A - Aqueous formulation comprising an antitumor agent - Google Patents

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200817005 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於活性劑(2卟2-[4-(7| — 基]丙酸’且尤其係關於用於非經腸投與叫氧 啥琳基）苯氧基]丙酸或其醫藥學上 “·- 調配物。 接又之鹽的新穎醫藥 【先前技術】 已展示將具有結構式⑴之叫2_[4_(7_漠么 基）苯氧基]丙酸： 土林基乳 (I)， 用作抗癌劑係尤其有利的。舉例而言，美國專Μ第6,867,219 號（其以引用的方式全部併人本文中）描述（2R)_2例7_漠 -2-唾淋基氧基）笨氧基]丙酸之製備、物理特性及有益藥理 學特性。 可將（2R)-2-[4-(7-演_2_哇琳基氧基）苯氧基]丙酸以液體 非經腸調配物形式投與。在初步動物毒物學研究中發現將 (2R)-2- [4-(7-漠-2- 4啉基氧基）苯氧基]丙酸以單一磷酸鹽 緩衝液調配物形式以1〇 mg/mL或更高輸注時會引起一定程 度的溶血作用。因為顯著溶血作用會引起貧血，所以 (2R)-2- [4-(7-漠-2-啥琳基氧基）苯氧基]丙酸之溶血作用對 醫藥組合物而言為不良特性。 123610.doc 200817005 需要能減少藥物引發之溶血作用的含有(2R)_2_[4_(7·演 喹啉基氧基）苯氧基]丙酸之調配物。 、 【發明内容】 已報H藥物引發之溶血作用的若干方法對某些藥物 為有效的。舉例而言，較長的非經腸調配物輸注時間（亦 Ρ〜減k輸Α速率或降低活性藥物之濃度）可導致活性藥物 岭血活I± 低。然而，較長輸注時間可能不合需要地導 致患者順應性降低。其他方法包括向靠物巾添加張力 劑^界面活性劑、膠體渗透保護劑、整合劑/膜穩定劑、蛋 基自由基捕獲劑或錯合劑（諸如環糊精）'然而，描 體内研究。 ¥主要侷限於活體外結果而未確認活 -血：本心明者已進打深入研究，發現可減少藥物引發之 洛血作用的（2R)_2_[4_(7_漠_2_ 改良％啦％如 土啉基虱基）本虱基]丙酸之 “配物。在所研究之非經腸添加劑 合劑之環糊精為有效的。 -僵稱作錯 ::‘壌糊精可減少活體外藥物引發之溶血作用， 活體内環一 假疋％糊精藉由與藥物的至 錯合物’導致可與紅血球相互作用之游離J广包合 供溶血仅读 乍用之游離樂物較少從而提 开〈式的夫^ 。此機制可應用於可將一部分藥物保持為錯合 :員者稀釋藥物溶液(諸如多數報導中所述之虚01 浮液混合之—液)的活體外測試。然：在 顆1| /主期間，多數筚 ” 又至動恶血流時由於大量稀釋 J23630.doc 200817005 而與環糊精腔迅速且完全分 用。 使得不可預測活體内效 本發明係基於以下發現··向（2r 基）苯氧基]丙酸之醫藥調配物中添力广臭-I喹啉基氧 活體内條件下減少（2汉）-244^^加％糊精可在活體外及 丙酸的藥物引發之溶血作用，^ 喹啉基氧基）苯氧基] 斤用，而不影響藥 ^ 本發明亦提供包含投與本發明:樂理學活性。 法。 商藥調配物的治療方 【實施方式】 定義及縮寫 否 如上文及本發明之說明書全文所用， 則以下縮寫及符號應理解為具有以下含=非另外說明 α α β β Ί Ί δ δ IV 靜脈内 PBS 磷酸鹽緩衝溶液 qs 適量補足，亦gp 、u旦谓 < 疋列1 如上文及本發明之說明書全 里 斤用’除非另外說明，否 則以下術語應理解為具有以下含義： 本文所用之術語”活性成份，，（，，咖eingredient”及” principle”）係指（2R)_2-[4_(m啥琳基氧基）苯氧基]丙酸 或其醫藥學上可接受之鹽。 123610.doc 200817005 環糊精為含有環形疏水性中心腔及親水性外表面之裏 醣。本文所用之術語”環糊精”可係指環糊精或環糊精衍生 物0

Capt1S〇l®為自CyDex，LLC購得之磺丁基醚β環糊精。 術語”溶血作用”係指以將血紅素釋放入血流中之方式改 變或破壞紅血球。

術語”實體腫瘤癌症”係以其醫學上可接受之意義使用且 不包括血液癌症（諸如白血病）。 本發明係關於包含（2R)_2_[4_(7_漠_2_喹啉基氧基）笨氧 幻丙酸或-種其醫藥學上可接受之鹽、生理學上可接受之 環糊精（包括環糊精之組幻與至少―種增溶劑的醫㈣上 可接受，水性調配物；該調配物之pH值—般介於約4與約9 之間’較佳介於約5與約8之間。 “（2R)-2-[4_(7_演_2+林基氧基）苯氧基]丙酸或一種 条：上可接党之鹽係以約〇 . 1%至約5%(W/”之比例，例如約 /〇至、·、勺3 /0(w/v)之比例存在於本發明之醫藥調配物中。然 :^佳之調配物含有社5%至約2%(w/v)之叫2_ :-2-喹啉基氧基)苯氧基]丙酸或一種其醫藥學上可接受之 鹽0 任何合適環糊精進行本發明，包括α_環糊精 %糊知、環糊精及心環糊 且 式，諸如磺烷美_产… "寺衣糊知可為衍生物形 基環糊_ m 土, '衣；月4例如磺丁基醚卜環糊精）、羥基烷 土义"1 (列如羥基丙基_β_環糊精、經 烧基環糊精(例如，甲基|… 土 _β’糊幻、 Ρ衣糊仴、二甲基_β-環糊精、三 123610.doc 200817005 曱基I環糊精、二乙基+環糊精）或魏基燒基環糊精⑼ 如’幾曱基}環糊精）及其組合。較佳使用續丁基越卜環糊 精或羥基丙基β-環糊精。 上述環糊精a其使減少或防止（2R)_2_[4_(7冬2_喧琳基 氧基)笨氧基]丙酸或其醫藥學上可接受之鹽的藥物引發： 溶血作用成為可能。

言，將環糊精以約1%至約5〇%(w/v)，較佳約5%至 約20/o(w/v)，例如1〇%(w/v)之量併入調配物中。環糊精較 佳係以實質上有效減少由（2R)_2_[4_(7_溴·2_喧琳基氧基）苯 氧基]丙^或其醫藥學上可接受之鹽引起之溶血作用的量 存在。貫質上減少”意謂環糊精係以將活性成份之溶血作 用相對於在環糊精不存在下由活性成份引起之溶血作用旦 有效減少約30〇/〇或更多之|在/ ^ 飞更夕之里存在。在本發明之較佳態樣 ’核糊精係、以將活性成份之溶血作用相對於在環糊精不 :子在：由活性成份引起之溶血作用量有效減少約5〇%或更

足以實質上減少活性成份之溶血作用的環糊 扣之置視调配物中活性成份之濃度而定。 由於（2R)-2例7_漠_2_啥琳基氧基）苯氧基丙酸在 之溶解度有限，因此醫藥調配物含有至少—種增溶劑 增轉為增加活性成份在水性調配物中之溶解度的 _L (漠：喧啉基氧基）苯氧基]丙酸為溶解 PH值有關之酸性化合物。㈣，合適增溶劑包括能使 成份溶解及/或將溶液保持在生理學上可接受之範圍 123610.doc 200817005 醫藥學上可接受之PH值調節劑及/或缓衝劑，例如酸/酸性 劑，諸如檸檬酸、乳酸、硼酸、乙酸、磷酸、鹽酸、硫酸 及辑&C 一氫納，及驗/鹼性劑，諸如氫氧化納、檸檬酸鋼、 硼酸鈉、乙酸鈉、硫酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸三鈉、碳酸 鈉、碳酸氫鈉、參羥基甲基胺基甲烷、二乙胺、三乙胺及 氫氧化銨。 ’ 較佳地，增溶劑為生理學上可接受之緩衝劑。一般而言， _ 緩衝劑既能使活性成份溶解又能將調配物pH值保持在約4 人 '力9之間，較佳約5與約8之間。本發明較佳之緩衝劑包括 (例如）選自丁一酸/鹼金屬丁二酸鹽、檸檬酸/鹼金屬檸檬酸 鹽、酒石酸/鹼金屬酒石酸鹽、乳酸/鹼金屬乳酸鹽、順丁烯 二酸/鹼金屬順丁烯二酸鹽、乙酸/鹼金屬乙酸鹽、反丁烯二 酸/鹼金屬反丁烯二酸鹽、甲烷磺酸/鹼金屬甲烷磺酸鹽、鹼 金屬硫酸鹽、鹼金屬硫酸氫鹽、磷酸/單鹼金屬磷酸鹽、鹼 至屬％ fee 一氫鹽/ 一鹼金屬碟酸氫鹽、三鹼金屬檸檬酸鹽、 • 鹼金屬磷酸鹽、鹼金屬碳酸鹽/鹼金屬碳酸氫鹽之緩衝系 上述各鹽中之鹼金屬（例如）為鈉或鉀。較佳之緩衝劑為 * 早鹼金屬磷酸鹽/二鹼金屬磷酸鹽，例如磷酸二氫鈉/磷酸氫 二鈉。 較佳之緩衝溶液包括約0·01至約〇·3莫耳、更佳約〇〇5至 約/.2莫耳之鹼金屬磷酸二氫鹽/二鹼金屬磷酸氮鹽（例如磷 酸二氣鈉/磷酸氫二鈉）之緩衝水溶液。 —其他增溶劑包括醫藥學上可接受之共溶劑（例如乙醇、丙 一醇及其類似物）、界面活性劑（例如p〇lys〇rbate 8〇及 I23610.doc -11 - 200817005 P0laxamer)及聚合物（例如聚乙烯吡咯啶酮）。 環糊精亦可用於增加活性成份在水性調配物中之溶解 度。然而’環糊精增加活性成份溶解度的能力與pH有關。 除活性成份、環糊精、增溶劑及水外，本發明之調配物 亦可包括張力修飾劑’例如電解f (諸如氯化納、氯化每）、 非還原糖、及糖醇(諸如甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇或甘 油）。

本發明之醫藥調配物可視愔汉白扛 & 卜 ^ Γ月况包括抗氧化劑（例如亞硫 酸氫鈉、硫代硫酸鈉及抗壞血酸）。 本發明之調配物亦可包括一或多種防腐劑。可使用任何 適合防腐劑進行本發明，包括（但不限於）氯化苯曱煙錢 (benzabnium)、苯甲醇、甲紛 '對經苯甲酸㈣叫a叫、 苯齡及硫柳汞（thimerosal)。防腐劑之量_般以約〇. i %至約 1 %之量存在。 +可使用熟習此項技術者已知之習知技術製備本發明之醫 藥調配物及組合物。 本發明之醫藥調配物較佳含有治療有效量之活性成份。 本文所肖之術語”治療有效量”係指所投與之s藥調配物中 存在之活性成份之量’該量足以弓丨起所要藥理學或治療效 果及/或防止所治療疾病之一或多種症狀的發展或使之緩 解至某種程度。主治診斷醫師在決定有效量或劑量時會考 慮多種因素，包括（但不限於）：哺乳動物之種類；其體型、 涉入程度或疾 所投與製劑的 年齡及一般健康狀況；所涉及之特定疾病 病嚴重程度；個別患者之反應；投與模式 123610.doc 200817005 相伴藥品之使用；及其 生物可用性特徵；所選給藥方案 他有關狀況。 :般藉由靜脈内投與（包括IV快速注射及ίν輸注）、肌肉 内投與及其他非經腸途徑將本發明之醫藥調配物投與患者 ⑼括(但不限於)哺乳動物，例如人類)。醫藥調配物較佳係 藉由IV輸注投與。

可製得本發明調配物經噴霧乾燥或涞乾形成供復水之粉 末的組合物。可使用水性液體使組合物復水以形成非經腸 衣^ °本發明之另—態樣為該等包含（2R)-2-[4-(7-演-2-噎 啉基氧基）苯氧基]丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、生理學上 可接受之環糊精及至少一種增溶劑之組合物。 可在投與之前藉由彼等熟習此項技術者已知之慣用靜脈 内流體稀釋醫藥調配物及/或組合物。因此可製得比上文所 述醫藥調配物更濃形式之醫藥調配物，且隨後可將製得之 調配物稀釋至所要濃度。 本發明之另一實施例係關於包含本文所述之醫藥調配物 之劑型。各劑量應含有經計算產生所要治療作用之量的活 性成份。通常，醫藥調配物將以含有以組合物重量計約1 〇 mg至约4000 mg(以約1〇〇 mg至約2〇〇〇 mgi範圍為較佳的） 之活性成份的劑量單位投與。 彼等熟習此項技術者亦顯而易見，可將本發明之醫藥調 配物及與其相容之其他治療劑及/或預防劑及/或藥物一起 投與。 本發明調配物之所有組份必須均為醫藥學上可接受的 123610.doc -13 - 200817005 本文所用之”醫孳璺μ π μ / ，、上可接受之”組份為適用於人類及/或其 、力物：過刀不利副作用(諸如毒性、刺激及過敏反應) 與適當益處/風險比相當的組份。 本發明進-步係關於本發明之醫藥調配物之醫學用途。 2叫2_[4_(7_溴_2_㈣基氧基）苯氧基]丙酸為有效對抗 戶、豆腫瘤之抗腫瘤劑。因此，本發明提供治療實體腫瘤癌 :之’口療方法’其包含向需要該治療之患者投與治療有效 :之本發明調配物。患者包括靈長類動物、人類、替齒動 、大科動物、_動物、牛科動物、綿羊科動物、馬科 力物、豬科動物、山羊及其類似動物。實It腫瘤癌症包括(但 =艮於)結腸癌、乳癌、前列腺癌、_巢癌、黑素瘤及胰腺 癌0 、本發明之目標為本發明調配物用於製造用以治療實體腫 ^癌症（諸如么士腺、庚 、 “ ％癌礼癌、雨列腺癌、印巢癌、黑素瘤及 胰腺癌）之醫學產品的用途。 本發明亦提供降低（2R)_2_[M7i2_㈣基氧基）苯氧 :]丙酸或其醫藥學上可接受之鹽的溶血活性之方法，其包 =^含（2叫2_[4-(7务2-㈣基氧基）苯氧基]丙酸或其 西y、于上可接受之鹽的組合物中添加環糊精。 、下灵例將進一步說明本發明，而非限制本發明。 活體外研究 貫 ^[列 1 · σο y 、.早一緩衝液調配物對犬紅血球之活體外溶血、、既力 評定。 /曰刀的

進仃以下研究以評估濃度為1〇 mg/mL& 2〇 1T I236I0.doc

將活體外溶血作用表示為由皂素引發之溶血作用的百 200817005 (2R)_2]4-(7m«氧基）苯氧基μ酸於(u M pH 8 伽緩衝媒劑中之溶液的溶血潛力。將生理食鹽水(0·9% ci)用作負對&、’且將已知為溶血作用引發劑之專素（3% 水溶液）用作正對照。 以1:1之比率及9:1之比率將犬全血與活性成份於媒劑中 之溶液及與單獨之媒劑混合。亦以1:1之比率及9:1之比率將 犬全血與作為正對照之3%皂素溶液及作為負對照之生理 食鹽水（0· 9% NaC〗）混合。 混合後’將試管在3rc下培養30分鐘，接著離心(3_ t/min)10分鐘。將血紅素濃縮物加入上清液中以供藉由uv/ 可見光刀光光度计（Genesis technologies)評定活體外溶血 潛力。基於皂素樣本之結果計算溶血作用百分比。 將此實驗之結果呈現於表！中。活性成份之丨〇及2〇 溶液引發犬紅血球之溶血作用，而單獨之媒劑則不然。該 等結果表明由濃度為10 mg/mL及20 mg/mL之（2R)_2_[4_(7_ /臭-2-喧琳基氧基）苯氧基]丙酸引發之溶血作用。 表1 ··溶血作用百分比* 分比 1236l0.doc -15 - 200817005 貫例2 :含有各種添加劑之調配物對犬紅血球之活體外溶血 潛力的評定 進行此研究以評估經報導可減少某些其他藥物之藥物弓丨 發之溶血作用的各種添加劑相較於實例1中所述之習知磷 酸鹽緩衝液調配物減少溶血之潛力。特定言之，以下實驗 評定活體外各種媒劑中濃度為1〇及2〇 mg/mL之 C ) 2 [4 (7- /臭-2-喧嚇基氧基）苯氧基]丙酸對犬全血之溶 血’曰力。所測试之媒劑水溶液為2〇/〇蔗糖溶液；1 %人類白蛋 白溶液；0.6% P〇l〇xamer 188溶液；1%甘露糖醇溶液·，由 1%甘露糖醇、〇.5%甘胺酸及〇·6% p〇1〇xamer⑻構成之溶 液，0.5%甘胺酸溶液；及作為對照之磷酸鹽緩衝溶液。 以1 · 1之比率及9:1之比率將犬全血與活性成份於各種媒 劑中之溶液及與單獨之媒劑混合。亦將全㈣皂素溶液以 相同比例混合以供用作正對照。在3η：τ培養45分鐘後， 將樣本離〜在微板讀取器（Dynex㈣滅如題 ⑽__ 4.06)上分析所得上清液之血敷血紅素吸收率。 素樣本之結果計算溶血作用百分比。當血紅素濃 二將全血與同源血浆以全血比血漿(固有血浆血紅 :所引之比率混合所獲得之負對照值高2倍以上時認 為所引發之溶血作用為顯著的。 將此實驗之結果呈現於表2中。 述可減少其他藥物的藥物引發之溶==用先前描 :容血f術基咖 I23610.doc 200817005 表2 :溶血作用平均百分比*(n二12) 媒劑 活性成份 濃度 0 mg/mL 1:1比率 活性成份 濃度 10 mg/mL 1:1比率 活性成份 濃度 20 mg/mL 1:1比率 活性成份 濃度 0 mg/mL 9:1比率 活性成份 濃度 10 mg/mL 9:1比率 活性成份 濃度 20 mg/mL 9:1比率 蔗糖2% 4.3% 47.4% 77.9% 5.2% 7.2% 13.0% 人類白蛋白1% 2.5% 38.4% 77.9% 6.5% 5.9% 15.0% Poloxamer 188(0.6%) 3.2% 45.5% 72.4% 7.1% 7.9% 15.5% 甘露糖醇1% 4.7% 56.8% 82.2% 6,2% 6.1% 12.7% 甘露糖醇1%， 甘胺酸0.5%， Poloxamer 188(0.6%) 2.0% 35.0% 82.1% 3.6% 5.6% 13.4% 甘胺酸0.5% 2.1% 34.2% 80,2% 3.6% 5.1% 15.0% 磷酸鹽緩衝液 3.1% 29.5% 85,6% 5.2% 5.6% 12.8% 皂素溶液5% 100.0% - - 100.0% - - 患者血漿 2.7% - - 5.4% -

*將活體外溶血作用表示為由皂素引發之溶血作用的百 分比 實例3 :各種媒劑中之調配物對犬紅血球之活體外溶血潛力 的評定 亦進行此研究以評估各種非經腸媒劑相較於習知磷酸鹽 緩衝液調配物減少溶血之潛力。 製備以下調配物： A) 0.1 M pH 8磷酸鹽.緩衝液中之20 mg/rnL活性成份； B) 0.12 Μ碳酸氫鈉溶液中之20 mg/mL活性成份；及 C) 0,1 M pH 8石粦酸鹽緩衝液中之20 mg/mL活性成份加1 0 mg/mL NaCl 〇 生理食鹽水（0.9% NaCl)用作負對照，皂素（3%水溶液）用 作正對照。 I23610.doc 200817005 幻：】之比率及9:1之比率將犬全血與活性成份於媒劑中 之溶液及與單獨之媒劑混合。亦以1:1之比率及9·】之比率將 犬全血與作為正對照之3%4素溶液及作為負對照之生理 食鹽水（0.9% NaC〗）混合。 混合後，試管在3rc培育30分鐘，接著離心（膽t/min)i〇 分鐘。將血紅素濃縮物加人上清液中，藉由uv/可見光分光 光度計（Genesis techn()I()gies)評定活體外溶血潛力。基於息

素樣本之結果計算溶血作用百分比。 此員％之結果王現於表3中。所有三種調配物引發犬紅血 球之活體外溶血作用。、玄‘ ^ &血作用之指數係以皂素樣本之正 對知、值的百分比·表示。 表3 :溶血作用百分比* ------ 調配物 血液/溶液 _ 比率 20 mg/mL 活性成份 A 一 n=6 (平均） 1:1 23% 76.6% A n=6 (平均） 9:1 1.6% 2.9% B n=6 (平均） 1:1 20.0% 56.5% B ^^_ n=6 (平均） --—--- 9:1 ~—--—-- 3.1% —--—_ 2.3% n-6 (平均） -------- 1:1 ^--------. 2.4% L~_ 85.4% ---- 123610.doc 200817005 調配物 血液/溶液 比率 不含/舌性成份 之媒劑 20 mg/mL 活性成份 C n=6 (平均） 9:1 U% 1.8% 生理食鹽水 π-6 (平均） 1:1 1.93% - 生理食鹽水 11==6 (平均） 9:1 2.0% *將活體外溶血作用表示為由息素引發之溶血作用的百 分比

實例4:含有環糊精之調配物對犬紅血球之活體外溶血潛力 之評定。 進行以下研究以評估含有Π) mg/mL活性成份之調配物在 具有1 0%(w/v)經基丙基β環糊精之〇.〇5M pH 7磷酸鹽緩衝 液調配物中之溶液減少溶血之潛力。將生理食鹽水(〇·9%

NaCl)用作負對照，且將皂素（3%水溶液）用作正對照。 以1.1之比率及9:1之比率將犬全血與活性成份於媒劑中 之溶液及與單獨之媒劑混合。亦以1:1之比率及Μ之比率將 犬全血與作為正對照之3%皂素溶液及作為負對照之生理 食鹽水（0.9% NaCl)混合。 混合後，將試管在3n：下培養30分鐘，接著離心（3〇〇〇 in) 1 0刀4里g血紅素濃縮物加入上清液中以供藉由UV, 可見光分光光度計（Genesis teehnQlGgies)評定活體外溶血 潛力。基於皂素樣本之結果計算溶血作用百分比。 將此貫驗之結果呈現於表4中。本發明之】 τ个心明之1 0 mg/mL·環糊精 123610.doc -19- 200817005 調配物未引發犬紅血球之活體外溶·血作用。 表4 :溶血作用百分比* 血液/溶液 比率 10 mg/mL活 性成份 —----- 不含活性成份 生理食鹽水 1:1，n=6 (平均） 1.8% 0.2% ------- 1.8% 9:1，n=6 (平均） 0.5% 0.8% 1.2%

*將活體外溶血作用表示為由皂素引發之溶血作用的百 分比 貫例5 ·具有人類血液及血漿之環糊精調配物之活體外溶血 評定 以下實驗評定本發明之環糊精調配物在 活體外溶血作用之潛力 製備濃度為2 mg/mL、5 mg/mL及i 〇 mg/mL之活性成份於 媒劑（0.05 Μ碟酸鹽緩衝液中之I〇% Captis〇iV/v))中之溶 液作為測試溶液。對於各溶液而言，所測試的血液比測試 溶液及血液比媒劑之比率為1:1及9:1。將全血舆作為正對昭 息素混合。將所有試管在坑下培私分鐘，接㈣ ㈠g〇5哉）離心5分鐘。在微“U(Dynex ：ΐ：Γ5 MRX reVel— 濃血紅素吸收率。 基：矣素樣本之結果計算溶血作用百分比 值比措由將全血與同源血漿以Η及$ 、 ”合/ _鉗昭佶古 } A此合所獲得之 負t…值冋2倍打認為溶血作用為顯著的。 123610.doc -20- 200817005 、、Ό果單獨之Captisol®媒劑及含有ι〇 mg/mL活性成份之 含Captisol®調配物未引發人類全血之溶血作用。 a例6 ·各種藥物濃度、緩衝液pH值及莫耳濃度及環糊精濃 度之調配物的活體外溶血評定

表5中展示各種緩衝液pH值及莫耳濃度、具有及不具有 Captisol之’舌性成份的溶解度資料。在_ ' 〇_仍μ緩衝液 強度下，當活性成份之溶解度較低時，添加i〇% captis〇i(g) 使活性成份之溶解作用增加2倍以上。活性成份在調配物中 之溶解度隨緩衝液pH值或莫耳濃度增加而增加。然而，在 比較低PH值或莫耳淚度下添加Captis(^產±較少程度之溶 解度增加。在pH 8的〇· i M緩衝液中未發現⑧解 度增加作用。 表5 ·各種緩衝液pH值及 磷酸鹽緩衝液強度及 溶解度(mg/mL；) pH 7.0 pH 7.5 t^T Τ 〇 a 0.05 Μ 4.8 , 8.6 pH 〇.0 0·05 Μ及 10% CaptisoP 10.3 13.4 _L〇：6 0.1 Μ 8.6 17.2 --L5.0 〇·1 M及 10% Captisol⑧ 15.9 19.0 L 21.3 …肢m訊汗怙采研究緩衝液1^值、莫耳濃廣 濃度對㈣濃度之活性成份的溶血保護之= 評估溶血作用之方法與實例2中所述之方法相同。表蝴 兩種稀釋下之調配物及溶血作用百分比。 1236I0.doc 200817005 表6 : 調配物 編號 活性成份濃度 (mg/mL) PBS 莫耳濃度 (M) — PH值 Captisol® % (w/v) 平均溶血作用 1:1血液 〉谷液比率 9:1血液 滚潘1*卜承 1 9 0.1 8.0 0 23 7 /廿/代CCl ο 〇 2 9 0.05 7.0 10 4.2 0 〇 3 9 0.1 8.0 10 3.2 «3 〇 Ο 4 18 0.1 8.0 0 74 0 Q < 5 18 0.1 」·0 10 14.3 〇.!) Λ *7 6 18 0.1 」.0 20 2.7 τ*. J 9 Q 7 0 0.05 7.0 10 2.2 0 Λ 8 0 0.1 8.0 10 3.2 ‘•U 9 9 9 0 0.1 —----- —8·0 20 4.7 Μ · W 2·8 將活體外溶血作用表示為由皂素引發之溶血作用的百

分比 在CaptisoP不存在下活性成份濃度為9及〗8 mg/mL之調 配物®引發浴血作用（調配物編號1與4 )。 在不同pH值及緩衝液莫耳濃度下，具有1〇% Captis〇l(g)之 活性成份濃度為9 mg/mL的調配物提供有效溶血作用保護 (調配物編號2及3)。 對於活性成份濃度為1 8 mg/mL之調配物而言，在具有 1 0% Captisol0 pH值為8下觀測到一些溶血作用（調配物編 號5)。然而，對具有相同活性成份濃度、pH值及莫耳濃度 但具有20% Captisol0之調配物（調配物編號6)而言未觀測到 溶血作用。 123610.doc -22- 200817005 该等結果表明充；^ CaptisGl⑧含量及Captisw比藥物之比 率對提供溶血保護而言為重要的。在研究範_，律管緩 衝液輝或料濃度㈣響活性成份之詩度及Capl〇1 之增洛作用’但其僅較少影響Captisol®之溶血保護。 活體内研究 實例7:以30分鐘輸注⑽鹽緩衝液調配物進行犬活體内 研究 藉由單-靜脈内輸注經3〇分鐘向j隻雄性^隻雖性米格 魯（beagle)犬各投與濃度為1〇 mg/mI^2〇叫/虹的活性成 份於〇._酸鹽緩衝液中之溶液，從而分別獲得25及50 :g/kg之總暴露。以如下間隔歷時1A取樣以供血漿含量測 定：輸注結束（G)、輸注結束後3G分鐘、i小時、3小時、6 小時及24小時。

結果：在時間0、輸注後30分鐘（所有動物）、i小時（以乃 mg/kg處理之雄性動物及以5〇 mg/kg處理之兩隻動物）、3 小時（以50 mg/kg處理之兩隻動物）及6小時（以5〇處 理之雌性動物）目測到血漿樣本之溶血作用。 實例8 :磷酸鹽緩衝液調配物或本發明之環糊精調配物的 活體内研究

藉由單一靜脈内輸注經〗小時向1〇隻雄性及1〇隻雌性大 鼠各投與濃度為0、2.5、5及10 mg/mL之活性成份於〇1 M 磷酸鹽緩衝液中之溶液。劑量為〇(對照）、1〇〇、2〇〇及4⑽ mg/kg 〇 結果·在輸注當天，400 mg/kg劑量下之1〇隻雄性中之6 123610.doc -23 · 200817005 隻及ίο隻雌性中之8隻觀測到最可能係由活性成份之溶血 潛力引起之變色尿（紅色/褐色）。 在使用具有CaptisoP之調配物以1〇〇、200、300及350 mg/kg劑量在大鼠體内進行之研究中，第！天在 I之12隻雌性中僅3隻且第2天在12隻雌性中之i隻觀察到 k：色（紅色）尿。此劑量係在大鼠體内使用最高濃度（1〇 mg/mL)及極高體積投藥（Μ mL/kg)獲得。 在犬體内使用具有Captisol®之調配物以1〇、50及75 mg/kg(最大濃度為7·5 mg/mL，投與體積為1〇 mL/kg)之劑量 進行的研究中未觀測到溶血作用。 貫例9 ·以本發明之環糊精調配物進行犬活體内研究 藉由單一靜脈内輸注經1小時向雌性米格魯犬投與活性 成份於具有10%羥基-丙基β-環糊精之0.05 M pH 7磷酸鹽缓 衝液之水溶液中的溶液（1〇 mg/mL)。劑量為50 mg/kg。以如 下間隔歷時1天取樣：輸注結束（0)、輸注結束後30分鐘、1 小時、3小時、6小時及24小時。 結果：在血樣中未注意到離體溶血作用。 實例1 〇 :以下為本發明之醫藥調配物之實例： 8.00 mg 100 mg 2.92 mg 10.1 mg 適量補足至1 ml 材料 活性成份 磺丁基醚β環糊精 二水合磷酸二氫鈉 十二水合麟酸氫二鋼 水 123610.doc 24- 200817005 材料_ 活性成份 磺丁基醚β環糊精 單水合磷酸二氫鈉 無水填酸氫二鈉 水 *_ 10.0 mg 100 mg 2.5 mg 3.9 mg 適量補足至1 ml

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Claims (1)

1. 200817005 十、申請專利範圍： 1· 一種醫藥學上可接受之水性，獅此 * 改凋配物，其包含（2R)-2_[4_ (7-溴-2-喹啉基氧基）笨氧其1 # 虱基]丙酸或其醫藥學上可接受之 鹽、生理學上可接受之環糊籍 h及至少一種增溶劑。 2·如請求項1之調配物，其中兮〇 T 漠…2-喹啉基氧 基）苯氧基]丙酸或其醫藥學卜W / 永予上可接党之鹽係以約〇1%至 約5%(w/v)之量存在。

   3.如請求項1之調配物，其中該環糊精係選自由α-環糊精、 β’糊精、γ-環糊精、“衰糊精及其衍生物組成之群。 4 ·如請求項3之調配物，其中兮产如 ^ μ知、糊精係選自由磺烷基醚 環糊精、羥基烷基環糊精、焓 况基％糊精及羧基烷基環糊 精組成之群。 5. 如請求項4之調配物，其中哕卢恤她" 衣糊精係選自由磺丁基醚β- 環糊精及羥基-丙基卜環糊精組成之群。 6 · 如請求項5之調配物，其中兮戸士 /、Τ 4 糊精為磺丁基醚卜環糊 精。 7. 如請求項6之調配物，其中該環糊精為㈣㈤⑧。 8. 如請求項1之調配物，纟中該環糊精係以約1%至約 50%(w/v)之量存在。 9·如請求項8之調配物，其中兮产〆 4 %糊精係以約5%至約 20%(w/v)之量存在。 10.如請求項8之調配物’其中該環糊精係以約10%(W/V)之 量存在。 11·如請求们之調配物，其中該增溶劑為生理學上可接受 123610.doc 200817005 之緩衝_。 12·如請求項”之調配物，其中該緩衝劑濃度為約〇 〇i μ至 約〇·25 Μ。 至 13. 如請求項丨丨之調配物，其中該緩衝劑為單鹼金屬磷酸鹽/ 二驗金屬磷酸鹽缓衝液。 · 14. 如請求項1之調配物，其具有介於約5.0與約80之 pH。 B 的

   15·如請求項丨之調配物，其另外包含張力修飾劑。 16·如請求項丨之調配物，其另外包含一或多種生理學上可 接受之防腐劑。 之賦 17·如請求項〗之調配物，其另外包含醫藥學上可 形劑。 又 η. -種組合物，其包含（211)_2-[4_(7备2_啥琳基氧基）苯氧 基]丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、生理學上可接受之環 糊精及至少一種增溶劑。 1 9 · 士口月求項18之組合物’里 八τ θ咏糊輪為磺丁基醚β-環糊 精0 20. 一種>。療實體腫瘤癌症之方法，其包含向需要該治療之 〜者技舆冶療有效量之如請求項！之醫藥調配物。 。月长員20之方法’其中該實體腫瘤癌症係選自由結腸 癌癌、卵巢癌、黑素瘤及胰滕癌組成之 群。 2 2 · —種如請求項1藝 、、 、 西条调配物之用途，其係用於製造用 以治療實體腫瘤癌症之醫學產品。 123610.doc 200817005 23· 一種降低（2R)-2-[4_(7-溴-I喹啉基氧基）苯氧基]丙酸或 其醫藥學上可接受之鹽溶血活性之方法，其包含在含 (2R)j-[4-(7-漠-2-喧琳基氧基）苯氧基]丙酸或其醫藥學 上可接受之鹽的組合物中添加 精。 加生理學上可接受之環糊 从如請求項23之方法，其中該環 環糊精及經基·丙基β_環糊精組成之^自由〜丁基叫-

   123610.doc 200817005 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   Br

   (I) 5 123610.doc