BR112019014712A2 - Tratamento médio que compreende a administração entérica de edaravona - Google Patents

Tratamento médio que compreende a administração entérica de edaravona Download PDF

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Abstract

a invenção refere-se a uma composição farmacêutica sólida dispersável na água para o uso no tratamento de uma enfermidade, o dito tratamento compreendendo dispersar a composição farmacêutica em um líquido aquoso para produzir um líquido capaz de ser administrado entericamente que contém pelo menos 0,5 gramas da composição farmacêutica e pelo menos 0,3 g/l de edaravona, seguido pela administração entérica do líquido capaz de ser administrado entericamente a um paciente humano em uma quantidade que proporciona uma dose de 30-300 mg edaravona, com a dita composição farmacêutica compreendendo: 2-50%,, em peso, de 3-metil-1-fenil-2-pirazolin-5-ona (edaravona); e 3-50%,, em peso, de agente de alcalinização solúvel na água. esta composição que contém edaravona sólida pode ser facilmente dispersa em líquido aquoso para preparar uma solução aquosa de edaravona que pode ser ingerida por um paciente. a composição sólida da presente invenção oferece a vantagem de que a edaravona se dissolve muito rapidamente quando a composição é introduzida na água e que o líquido administrável por via entérica assim obtido é dotado de elevada biodisponibilidade oral.

Description

TRATAMENTO MÉDIO QUE COMPREENDE A ADMINISTRAÇÃO ENTÉRICA DE EDARAVONA
Campo da Invenção [001] Refere-se a presente invenção a uma composição farmacêutica sólida que contém 3-metil-l-fenil2-pirazolin-5-ona (edaravona) para o uso em tratamento médico, o dito tratamento compreendendo a dispersão da composição farmacêutica sólida em um líquido aquoso para produzir um líquido capa de ser administrado entericamente, seguido pela administração entérica do líquido administrável a um paciente humano.
[002] As composições sólidas de edaravona da presente invenção são muito estáveis, e uma vez que a composição tenha sido dissolvida em líquido aquoso é fácil de ingerir e proporciona edaravona com elevada biodisponibilidade oral.
[003] Exemplos de enfermidades que podem ser tratadas por administração entérica da presente composição incluem enfermidades neurodegenerativas, tais como esclerose lateral amiotrófica (ALS) e doença de Alzheimer; angiopatia amilóide cerebral (CAA); enfermidades autoimunes, tal como esclerose múltipla (MS); infarto do miocárdio e enfermidades cerebrovasculares, tais como acidente vascular cerebral isquêmico.
Antecedentes da Invenção [004] A ALS é um distúrbio neurodegenerativo, que afeta tanto os neurônios motores superiores, localizados no cérebro, quanto os neurônios motores inferiores, localizados na medula espinhal e tronco cerebral. A degeneração do neurônio motor superior
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2/31 geralmente causa espasticidade muscular, enquanto degeneração do neurônio motor inferior provoca fraqueza muscular, atrofia muscular e espasmos musculares.
[005] Os primeiros sintomas da ALS geralmente incluem fraqueza muscular nas mãos, braços, pernas ou pés, causando fraqueza ou espasticidade nessas partes do corpo. A enfermidade também pode se manifestar nos músculos controlando a fala ou a deglutição, resultando em difícil mastigação, fala, deglutição e respiração. Conforme a enfermidade progride, ALS se espalha para outras partes do corpo, levando à fraqueza muscular progressiva e paralisia. Em última análise, os pacientes com ALS perdem a capacidade de iniciar e controlar todo o movimento voluntário e a insuficiência respiratória neuromuscular torna a respiração cada vez mais difícil. Os primeiros sintomas e o desenvolvimento da enfermidade variam com cada indivíduo.
[006] Os nervos sensoriais e o sistema nervoso autônomo não são afetados, deixando a audição, a visão, o tato, o olfato e o paladar intactos, assim como os músculos involuntários, tais como aqueles que controlam batimentos cardíacos, do trato gastrointestinal, do intestino e da bexiga. A função cognitiva geralmente também não é afetada.
[007] A maioria das pessoas que desenvolvem ALS tem idade entre 40 e 70 anos, mas a enfermidade também pode ocorrer em uma idade mais jovem. Verificou-se que a prevalência aumenta com a idade. Embora a ALS seja classificada como uma enfermidade rara, é a enfermidade do neurônio motor mais comum. Cerca de uma ou duas em 100.000
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3/31 pessoas desenvolvem ALS a cada ano, enquanto a prevalência de ALS é estimada em cerca de dois casos por 100.000 habitantes, com números crescentes devido ao envelhecimento da população.
[008] O riluzol é atualmente o único medicamento aprovado para a ALS. Acredita-se que seu efeito reside em seu potencial de reduzir a sinalização do glutamato, um neurotransmissor que está presente em níveis mais elevados em pessoas com ALS. Verificou-se que o fármaco tem um efeito benéfico limitado sobre os sintomas da ALS, bem como sobre a progressão da enfermidade. Ele podería melhorar a sobrevivência, mas apenas modestamente.
[009] Outros medicamentos prescritos para pacientes com ALS são destinados a melhorar a qualidade de vida e aliviar os sintomas de ALS, tais como cãibras e espasmos musculares, constipação, fadiga, salivação excessiva e catarro, dor, depressão e problemas de sono.
[0010] A edaravona é um agente nootrópico e neuroprotetor usado para auxiliar na recuperação neurológica após isquemia cerebral aguda e subseqüente infarto cerebral. Atua como um potente antioxidante e elimina fortemente os radicais livres, protegendo contra o estresse oxidativo e a apoptose neuronal.
[0011] O documento EP-A 1 405 637 descreve o uso de edaravona no tratamento de enfermidades do neurônio motor, incluindo a ALS.
[0012] O documento EP-A 1 714 960 refere-se ao uso de edaravona no tratamento da ALS com um ou mais períodos de férias durante o período de tratamento.
[0013] O documento EP-A 2 754 440 descreve o
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4/31 uso de edaravona para o tratamento de ALS em populações de pacientes específicas, em que o agente é administrado repetindo-se um período de administração de 14 dias e um período de férias de 14 dias ou estabelecendo-se um período de administração inicial de 14 dias e um período inicial de férias de 14 dias e então repetindo-se um período de administração de 10 de 14 dias e um período de férias de 14 dias com medicamentos.
[0014] O documento CN 1449754 descreve a preparação de uma composição farmacêutica misturando-se edaravona com uma substância alcalina farmacologicamente aceitável e água para preparar uma solução límpida, seguido por liofilização para produzir um pó liofilizado que pode ser utilizado para preparar uma formulação líquida para inj eção.
[0015] O documento CN 103251554 refere-se a uma injeção de edaravona estável e um seu método de preparação. A injeção de edaravona compreende um agente de ajuste de pressão osmótica que compreende cloreto de sódio, ácido fosfórico, mono-hidrato de ácido cítrico e hidrogenossulfito de sódio, um agente de ajuste de pH, um adjuvante dissolvente e um anti-oxigênio, em que o hidróxido de sódio é usado não só como agente de ajuste de pH, mas também tem o efeito do adjuvante dissolvente, de modo que o tempo de dissolução dos medicamentos principais é bastante reduzido.
[0016] É bem reconhecido na técnica anterior que a biodisponibilidade oral da edaravona é baixa e foram realizadas investigações para proporcionar formulações orais de edaravona que alcancem uma biodisponibilidade oral
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5/31 aperfeiçoada .
[0017] Rong et al. (Hydroxypropyl-Sulfobutylβ-Cyclodextrin Improves the Oral Bioavailability of Edaravone by Modulating Drug Efflux Pump of Enterocytes, Journal of Pharmaceutical Sciences (2013), DOI 10.1002/jps.23807, 1-13) descrevem um estudo em que o efeito de hidroxipropil-sulfobutil-p-ciclodextrina na biodisponibilidade e absorção intestinal de edaravona foi investigada. Verificou-se que o complexo de inclusão de edaravona-ciclodextrina melhorou a solubilidade em água da edaravona e melhorou a biodisponibilidade da biodisponibilidade da edaravona em ratos. A Tabela 2 deste artigo mostra que a biodisponibilidade absoluta (Fabs) da edaravona em bruto administrada por via oral (suspensa com 0,5% de CMC-Na) foi de apenas 5,23% (comparada com 100% de biodisponibilidade da edaravona administrada por via intravenosa). A Tabela 2 mostra ainda que a biodisponibilidade oral da edaravona pode ser melhorada em mais do que o fator 10 pela complexação da edaravona com a ciclodextrina.
[0018] Parikh et al. (Development of a novel oral delivery system of edaravone for enhancing bioavailability, International Journal of Pharmaceutics 515 (2016) 490-500) discute o desenvolvimento de um sistema de administração oral de edaravona. Os autores descrevem um novo sistema de entrega oral de edaravona (NODS) que é composto de uma mistura de Labrasol e um sistema aquoso ácido que foi otimizado com base em um estudo de solubilidade e estabilidade. O sistema de administração de NODS continha 30 mg/mL de edaravona. A biodisponibilidade
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6/31 oral in vivo do sistema de entrega de NODS foi investigada em ratos adultos utilizando-se uma dose equivalente de 30mg/kg de edaravona. Verificou-se que a biodisponibilidade oral do sistema de administração de NODS era 5,7 vezes superior à de uma suspensão de edaravona contendo 30 mg/mL de edaravona e 0,5% de carboximetilcelulose de sódio (ver Tabela 2).
[0019] Parikh et al. (Lipid-based nanosystem of edaravone: development, optimization, characterization and in vitro/in vivo evaluation, Drug Delivery 24(1); (2017), 962-978) descrevem um estudo que visava possibilitar o uso oral da edaravona através do desenvolvimento de um nanossistema à base de lipidios (LNS) . Os componentes do LNS, incluindo óleo, agentes tensioativos e co-agentes tensioativos foram selecionados com base em seu potencial para maximizar a solubilização em fluidos gastrointestinais (GT), reduzir sua glucuronidação e melhorar a permeabilidade transmembrana. Preparou-se um LNS liquido (L-LNS) na forma de uma microemulsão, compreendendo Capryol ™ PGMC (Óleo), Cremophor® RH 40: Labrasol®: TPGS 1000 (1: 0, 8: 0,2) (Surf actante) e Transcutol® P (co-surfactante). Verificou-se que a biodisponibilidade oral do L-LNS era quase 11 vezes maior do que a de uma suspensão de edaravona contendo 30 mg/mL de edaravona e 0,5% de carboximetilcelulose sódica (ver Tabela
3) .
[0020] O documento WO 2012/019381 descreve uma composição farmacêutica oral que contém edaravona e ciclodextrina em uma proporção,, em peso,, de edaravona para ciclodextrina de 1: 6-100. O método de preparação
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7/31 compreende as seguintes etapas:
misturar β-ciclodextrina ou a mistura de ciclodextrinas contendo β-ciclodextrina com 1-5 vezes de água,, em peso, adicionar edaravona ou sua solução em solvente orgânico na solução de ciclodextrina, moer ou submeter a agitação, e evaporação da água sob uma temperatura superior a 60°C, secagem por descompressão.
[0021] O documento CN 101 953 832 descreve uma composição farmacêutica oral que compreende ciclodextrina em combinação com edaravona. Os exemplos do pedido de patente chinesa descrevem comprimidos, cápsulas e grânulos que contêm o complexo ciclodextrina-edaravona.
[0022] O documento CN 105 816 423 descreve vios sistemas de distribuição de fármacos que compreendem edaravona. Os exemplos deste pedido de patente chinesa descrevem a administração oral de edaravona (30 mg.kg) a ratos usando-se sistemas de liberação de medicamentos automicro emulsionantes. (SMEDDS).
[0023] A edaravona é administrada atualmente por via intravenosa, utilizando ampolas, cujo conteúdo é diluído com fluido fisiológico. No entanto, a injeção intravenosa é uma via de administração menos atrativa, uma vez que requer a presença de um médico e, por conseguinte, não permite a auto-administração. Além disso, muitos pacientes não gostam de receber um medicamento por injeção.
[0024] A edaravona é instável em solução
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8/31 aquosa, uma vez que é propensa à decomposição por oxidação, apresentando diminuição da estabilidade com o aumento da concentração. Soluções aquosas de edaravona, tais como formulações para injeção, são difíceis de preparar porque a Edaravona é apenas moderadamente solúvel em água (aproximadamente 1,85 mg/mL a 25°C) e porque se dissolve muito lentamente.
Sumário da invenção [0025] Entre as várias formas de distribuição de fármaco, a administração oral é ainda a via de administração mais atraente e aceitável para os ingredientes farmacêuticos ativos. A via oral é preferida devido à sua conveniência, resultando em altos níveis de aceitação do paciente e adesão a longo prazo, o que, por sua vez, aumenta o valor terapêutico da droga. Na maioria dos casos, permite ao paciente auto-administrar o fármaco sem a ajuda de um médico.
[0026] Por essa razão é desejável proporcionar formas de dosagem de edaravona que possam ser administradas por via oral. Formas de dosagem oral tradicionais, tais como comprimidos e cápsulas, no entanto, colocam problemas a pacientes que têm dificuldade em engolir. Este é frequentemente o caso com, por exemplo, pacientes com ALS.
[0027] Os inventores criaram uma composição contendo edaravona sólida que pode ser facilmente dispersa em líquido aquoso para preparar uma solução aquosa de edaravona que pode ser ingerida por um paciente logo após a preparação. A composição sólida da presente invenção oferece a vantagem de a edaravona se dissolver muito
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9/31 rapidamente quando a composição é introduzida na água.
[0028] Os inventores descobriram inesperadamente que a taxa à qual a edaravona se dissolve na água aumenta substancialmente na presença de um agente alcalinizante. Embora os inventores não desejem ficar limitados pela teoria, acredita-se que quando a edaravona é adicionada à água em concentrações de 0,3 g / 1 ou mais, isto resulta em uma redução significativa do pH, uma vez que a edaravona atua como um ácido fraco. Dado que a edaravona se dissolve mais lentamente sob pH mais baixo, a taxa de dissolução da edaravona diminui rapidamente quando a dose em que a edaravona é introduzida na água é aumentada. Os inventores descobriram que as formulações sólidas que contêm edaravona em combinação com um agente alcalinizante atingem altas taxas de dissolução da edaravona, especialmente quando administradas em água em concentrações equivalentes a pelo menos 0,3 gramas de edaravona por litro.
[0029] Os inventores descobriram ainda que as soluções aquosas de edaravona preparadas com a formulação farmacêutica sólida da presente invenção têm uma biodisponibilidade oral surpreendentemente elevada. Considerando-se que o artigo supracitado de Rong et al. relataram uma biodisponibilidade absoluta da edaravona crua administrada oralmente de apenas 5,23%, os inventores observaram uma biodisponibilidade absoluta de cerca de 35% para as soluções aquosas de edaravona preparadas com a presente composição farmacêutica sólida.
[0030] Assim, um aspecto da invenção referese a uma composição farmacêutica sólida dispersável em água
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10/31 para utilização no tratamento de uma doença, compreendendo o referido tratamento a dispersão da composição farmacêutica num líquido aquoso para produzir um líquido administrável entericamente contendo pelo menos 0,5 gramas da substância farmacêutica, composição e pelo menos 0,3 g / 1 de edaravona, seguido por administrar entericamente o líquido administrável entericamente a um paciente humano numa quantidade que proporciona uma dose de 30-300 mg de edaravona, que compreende a referida composição farmacêutica:
• 2-50%, em peso, de 3-metil-l-fenil-2pirazolin-5-ona (edaravona); e • 3-50%, em peso, de agente de alcalinização solúvel na água;
em que a edaravona nesta composição farmacêutica se dissolve completamente quando um composto é adicionada a água desmineralizada de 25°C sob uma concentração equivalente a uma concentração de edaravona de 1,4 g/1, e em que o pH desta solução sob 25°C pelo menos 0,5 Unidades de pH superiores ao pH de uma solução com a mesma concentração de edaravona e constituída exclusivamente por edaravona e água desmineralizada.
[0031] A composição de edaravona sólida da presente invenção oferece a vantagem adicional de que é muito estável, especialmente se o composição é empacotado em um sachê ou recipiente selado.
[0032] Exemplos de modalidades de administração entérica que podem ser utilizados incluem administração oral e gástrica. Introdução gástrica envolve o uso de um tubo através da passagem nasal (tubo NG) ou um
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11/31 tubo no abdômen levando diretamente para o estômago (tubo PEG) .
Descrição detalhada da invenção [0033] Um primeiro aspecto da presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica sólida dispersável em água para utilização no tratamento de uma enfermidade que compreende o referido tratamento dispersar a composição farmacêutica em um líquido aquoso para produzir um líquido de administração entérica contendo pelo menos 0,5 gramas da composição farmacêutica e pelo menos 0,3 g/1 de edaravona, seguido por administração entérica do líquido administrável entericamente a um paciente humano em numa quantidade que proporciona uma dose de 30-300 mg de edaravona, sendo que a referida composição farmacêutica compreende :
• 2-50%, em peso, de 3-metil-l-fenil-2pirazolin-5-ona (edaravona); e • 3-50%, em peso, de agente de alcalinização solúvel na água;
em que a edaravona nesta composição farmacêutica se dissolve completamente quando a composição é adicionada a água desmineralizada de 25°C sob uma concentração equivalente a uma concentração de edaravona de 1,4 g/1 e em que o pH desta solução sob 25°C é pelo menos 0,5 pH unidades mais alta do que o pH de uma solução com a mesma concentração de edaravona e constituída exclusivamente por edaravona e água desmineralizada.
[0034] O termo edaravona, tal como é utilizado no presente caso, refere-se à substância 3-metill-f eni 1-2 -pirazol in- 5 -ona .
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12/31 [0035] O termo solúvel em água tal como é utilizado no presente caso, salvo indicação em contrário, refere-se a materiais com uma solubilidade em água desmineralizada sob 25°C superior a 20 g/1.
[0036] O termo insolúvel em água, tal como é utilizado no presente caso, a menos que indicado de outro modo, refere-se a materiais com uma solubilidade em água desmineralizada de 25°C inferior a 1 g/1.
[0037] O termo tratamento, tal como é aqui utilizado, abrange o tratamento terapêutico e paliativo.
[0038] O termo enchimento, tal como é utilizado no presente caso, refere-se a material inerte farmaceuticamente aceitável que proporciona as características desejadas de volume, fluxo e/ou compressão. Exemplos de enchimentos adequados incluem dissacarídeos e oligossacarídeos de monossacarídeos tais como glicose, frutose, sacarose, lactose, rafinose, trealose e dextratos; e alcoóis de açúcar tais como manitol, sorbitol, maltitol, xilitol e lactitol; e combinações desses componentes.
[0039] O termo desintegrante, tal como é aqui utilizado, refere-se a um material farmaceuticamente aceitável que possui propriedades de absorção e/ou intumescência quando entra em contacto com a água. Exemplos de desintegrantes adequados incluem povidona, crospovidona, amido, amido pré-gelatinizado, amido glicolato de sódio, hidroxipropilamido, celulose microcristalina, carboximetilcelulose sódica ou cálcio, croscarmelose sódica, polacrilina potássica, hidroxipropilcelulose de baixa substituição, alginato de sódio ou cálcio, docusato de sódio, metilcelulose, agar, goma de guar, quitosano,
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13/31 ácido álgico, bicarbonato de sódio e suas combinações.
[0040] O termo efervescente, tal como é usado no presente caso, refere-se a um componente farmaceuticamente aceitável que é capaz de gerar gás quando entra em contato com a água. Um exemplo de um efervescente adequado é compreendido pelas combinações de carbonato alcalino e ácido orgânico, tais como bicarbonato de sódio e ácido cítrico.
[0041] O termo aglutinante, tal como é usado no presente caso, refere-se a um componente farmaceuticamente aceitável que é capaz de causar a adesão de partículas de pó dentro de grânulos. Exemplos de aglutinantes (úmidos) adequados incluem maltodextrina, dextrina, etilcelulose, metilcelulose, hipromelose, hidroxilpropilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, polivinilpirrolidona e hidrocolóides tais como acácia, alginatos, carragenina, dextrano, furcellaran, pectina, gelatina, goma de ágar, goma de alfarroba. goma ghatti, goma de guar, goma adragante, goma arábica, goma xantana, goma karaya, goma de tara, derivados de celulose, derivados de amido, copolímeros enxertados de álcool polivinílico/polietilenoglicol e combinações dos mesmos.
[0042] De acordo com uma concretização particularmente preferida, a composição farmacêutica, quando adicionada a água desmineralizada a 25°C em uma concentração equivalente a uma concentração de edaravona de
1,4 g/1, produz uma solução com um pH de pelo menos 6,0, mais preferencialmente de pelo menos 6,5, mais preferencialmente de pelo menos 6,8. O pH da solução que é produzida da maneira anteriormente mencionada tipicamente
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14/31 não excede 9,0, com maior preferência não excede 8,8 e com maior preferência ainda não excede 8,5.
[0043] A composição farmacêutica da presente invenção encontra-se preferencialmente na forma de um pó ou de um comprimido. No presente caso, o termo pó também abrange granulados.
[0044] No caso da composição farmacêutica ser um pó, a edaravona está preferencialmente presente em uma concentração de 3-25%, em peso,, mais preferencialmente de
4-20%, em peso, e com maior preferência de 6-18%, em peso,.
[0045] No caso da composição farmacêutica ser compreendida por um comprimido, a edaravona está preferencialmente presente em uma concentração de 4-40%, em peso,, com maior preferência de 8-35%, em peso, e ainda com maior preferência de 10-30%, em peso,.
[0046] De acordo com uma concretização particularmente preferida, a composição é compreendida por um pó. Tipicamente, o pó tem um tamanho de partícula médio ponderado em massa na gama de 30 a 1000 pm, mais preferencialmente na gama de 40 a 950 pm, mais preferencialmente na gama de 50 a 900 pm. O tamanho médio de partula ponderado em massa pode ser adequadamente determinado utilizando-se um conjunto de peneiras de diferentes tamanhos de malhas.
[0047] De acordo com uma concretização preferida, a composição farmacêutica é compreendida por um pó na forma de granulado. De um modo preferido, o granulado tem um tamanho de médio de partícula ponderado em massa na gama de 100 a 1000, de um modo mais preferido, de 150 a 950, de um modo muito preferido, de 200 a 900.
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15/31 [0048] O agente alcalinizante solúvel em água está presente de preferência na composição farmacêutica em uma concentração de 4-45%, em peso,, mais preferencialmente de 5-40%, , em peso, , e com maior preferência de 6-35%, em peso,.
[0049] A composição farmacêutica contém
preferencialmente menos de 5%, em peso, mais
preferencialmente menos de 3%, em peso, e com maior
preferência menos de 1%, em peso, de material insolúvel em
água.
[0050] De preferência, a composição farmacêutica contém adicionalmente 25-95%, em peso,, de excipientes selecionados a partir de material de enchimento, agente de desintegração, efervescente, aglutinante e suas combinações. Com maior preferência, a composição farmacêutica contém 40-85%,, em peso, destes excipientes.
[0051] De acordo com uma modalidade particularmente preferida, a composição farmacêutica contém pelo menos 30%, em peso,, com maior preferência pelo menos 35%,, em peso,, e com maior preferência pelo menos 40%, em peso, de carga solúvel em água.
[0052] De acordo com uma modalidade particularmente preferida, a composição farmacêutica contém pelo menos 30%, em peso, de um ou mais polióis, com maior preferência pelo menos 30%, em peso, de um ou mais polióis selecionados a partir de manitol, sorbitol, xilitol, maltitol, lactitol. e combinações dos mesmos. Com maior preferência, a composição farmacêutica contém pelo menos 30%, em peso, de manitol.
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16/31 [0053] As composições farmacêuticas particularmente preferidas da presente invenção contêm, de um modo preferido, 0,5-15%, em peso, de um modo mais preferido, 0,8-12%, em peso, de um modo muito preferido, 110%, em peso, de agente tensioativo. Com maior preferência, a composição contém pelo menos 0,5%, em peso, com maior preferência pelo menos 0,8%, em peso, e com maior preferência pelo menos 1%, em peso, de agente tensioativo não iônico.
[0054] O agente tensioactivo não iônico é preferencialmente selecionado entre poloxâmeros, polissorbatos e combinações dos mesmos. O poloxâmero é um copolímero tribloco não iônico composto de uma cadeia hidrofóbica central de polioxipropileno flanqueada por duas cadeias hidrofílicas de polioxietileno.
[0055] O agente tensioactivo está preferencialmente presente na composição farmacêutica em uma concentração de 5-100%, em peso, de edaravona, mais preferivelmente em uma concentração de 8-70%, em peso, de edaravona, mais preferencialmente em uma concentração de 15-50%, em peso, de edaravona.
[0056] A composição farmacêutica da presente invenção preferivelmente compreende edaravona na forma de partículas micronizadas. Tipicamente, pelo menos 90%, em volume, da edaravona está presente sob a forma de partículas micronizadas possuindo um tamanho de partícula inferior a 100, mais preferencialmente na forma de partículas micronizadas possuindo um tamanho de partícula na gama de 0,1 a 60 e com a maior preferência na forma de partículas micronizadas que são dotadas de um tamanho de
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17/31 partícula na gama de 0,2 a 50. A distribuição do tamanho de partícula das partículas de edaravona micronizada pode ser adequadamente determinada por difração de pó a laser usando-se um analisador de tamanho de partícula MALVERN 3000 ™, usando-se o dispersor de pó seco AERO S (quantidade de amostra: 200-300 mg; modelo de análise: uso geral; modelo de dispersão : Fraunhofer; Venturi Tipo: padrão; Pressão: 1 bar; Taxa de alimentação: 40) .
[0057] As partículas micronizadas de edaravona podem estar presentes na composição farmacêutica na forma de partículas distintas e/ou como parte de aglomerados de partículas micronizadas com edaravona ou de aglomerados de partículas micronizadas com edaravona e outros componentes farmaceuticamente aceiteis na forma de partículas.
[0058] O agente alcalinizante solúvel em água na composição farmacêutica é preferencialmente selecionado a partir de óxidos e hidróxidos de metais alcalinos; óxidos e hidróxidos de metais alcalino-terrosos; Al (OH) 3; Fe2O3; sais de ácidos inorgânicos fracos e orgânicos fracos, aminas alcalinas; aminoácidos alcalinos; e combinações dos mesmos. Os óxidos e hidróxidos de metais alcalinos são preferencialmente selecionados a partir de NaOH, KOH, LiOH e suas combinações. Os óxidos e hidróxidos de metais alcalino-terrosos são preferencialmente selecionados a partir de Ca (OH) 2, CaO, Mg (OH) 2 MgO e suas combinações. Os sais de ácidos orgânicos fracos e inorgânicos fracos são, de um modo preferido, selecionados a partir de carbonato, bicarbonate, borato, carboxilato (por exemplo, lactato, citrato, acetato, formato e oxalato), fosfato,
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18/31 sulfato e suas combinações. As aminas alcalinas são preferencialmente selecionadas a partir de tris (hidroximetil) aminometano, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metil-glucamina, glucosamina, etilenodiamina, dietilamina, trietilamina, isopropilamina, diisopropilamina, amônia e as suas combinações. Os aminoácidos alcalinos são preferencialmente selecionados a partir de arginina, histidina, lisina e as suas combinações^ [0059] A presente invenção também abrange o uso dos agentes alcalinizantes solúveis em água anteriormente mencionados na forma de sais e hidratos farmaceuticamente aceitáveis.
[0060] De acordo com uma concretização preferida, o agente alcalinizante solúvel em água é compreendido por uma base que é dotada de um pKa a 20°C de pelo menos 7, mais preferencialmente na gama de 7,5 a 12 e mais preferencialmente na gama de 7,7 a 11. No caso do agente alcalinizante ser solúvel em água é um ácido poliprótico que pode perder i prótons, o agente tem pelo menos um pKa dentro das faixas anteriormente mencionadas.
[0061] De acordo com uma concretização particularmente preferida, o agente alcalinizante solúvel em água é selecionado a partir de tris (hidroximetil) aminometano, fosfatos (por exemplo, Na3PO4) e suas combinações.
[0062] De acordo com uma concretização particularmente preferida, a composição farmacêutica da presente invenção compreende edaravona e agente alcalinizante solúvel em água em forma de partículas. A
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19/31 composição farmacêutica pode ser uma mistura simples destes ingredientes na forma de partículas. Alternativamente, a composição farmacêutica pode compreender grânulos que contêm estes dois componentes na forma de partículas ou pode compreender uma combinação de dois grânulos diferentes, por exemplo, grânulos contendo a edaravona e grânulos contendo o agente alcalinizante solúvel em água.
[0063] De acordo com uma concretização preferida, a composição farmacêutica contém uma mistura de pelo menos três pós diferentes, os quais incluem:
• 2-50%, em peso, de partículas de edavarona que são dotadas de um teor de edaravona de pelo menos 50 %, em peso, e uma dimensão de partícula situada na faixa de 2120 pm;
• 3-50%, em peso, de partículas alcalinizantes, as referidas partículas alcalinizantes contendo pelo menos 50%, em peso, de agente alcalinizante e possuindo uma dimensão de partícula na faixa de 10-750 pm;
• 25-95%, em peso, de partículas de enchimento contendo pelo menos 90% em peso de carga solúvel em água e tendo uma dimensão de partícula na faixa de 10-750 pm.
[0064] De acordo com outra forma de realização preferida, a composição farmacêutica contém pelo menos 10%, em peso, com maior preferência pelo menos 30%, em peso, e com maior preferência pelo menos 50%, em peso, de grânulos com um diâmetro na faixa de 80 a 1200 pm, com os grânulos compreendendo:
• 2-50%, em peso, de edaravona; e • 3-50%, em peso, de agente de alcalinização
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20/31 solúvel em água;
• 25-95%, em peso, de enchimento solúvel na água.
[0065] De preferência, a combinação de edaravona, agente alcalinizante solúvel em água e carga solúvel em água constitui pelo menos 80%, em peso, mais preferencialmente pelo menos 85% em peso, e com maior preferência pelo menos 90%, em peso, dos grânulos mencionados anteriormente no presente caso.
[0066] De acordo com uma concretização alternativa preferida, a composição farmacêutica compreende uma combinação de pelo menos dois grânulos diferentes, que incluem:
• pelo menos 5%, em peso, grânulos de edaravona com um diâmetro na gama de 80 a 1200, os referidos grânulos de edaravona contendo:
3-70%, em peso, de edaravona;
0-5%, em peso, de preferência 0 %, em peso, de agente de alcalinização solúvel na água e
30-97%, em peso, de enchimento solúvel na água;
• pelo menos 5%, em peso, de grânulos de alcalinização dotados de um diâmetro na faixa de 80 a 1200pm, sendo que os ditos grânulos de edaravona contêm:
7-80%, em peso, de agente de alcalinização solúvel na água;
0-5%, em peso, de preferência 0%, em peso, de edaravona; e
20-93%, em peso, de enchimento solúvel na
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21/31 água .
[0067] De preferência, a combinação de edaravona, agente de alcalinização solúvel na água e carga solúvel em água constitui pelo menos 80% em peso, mais preferencialmente pelo menos 85% em peso e mais preferivelmente pelo menos 90% em peso, da combinação de grânulos mencionada anteriormente.
[0068] O presente tratamento preferivelmente compreende administração oral ou gástrica do líquido administrável entericamente. Com maior preferência, o tratamento compreende a administração oral do referido líquido.
[0069] De acordo com uma concretização particularmente preferida, a composição farmacêutica de acordo com a invenção é usada no tratamento de enfermidades neurodegenerativas; angiopatia amiloide cerebral (CAA); enfermidades autoimunes; infarto do miocárdio ou uma enfermidade cerebrovascular. Com maior preferência, a composição é utilizada no tratamento de enfermidades neurodegenerativas ou enfermidades cerebrovasculares.
[0070] Exemplos de enfermidades neurodegenerativas que podem ser tratadas de acordo com a presente invenção incluem esclerose lateral amiotrófica (ALS) e doença de Alzheimer. A composição farmacêutica da presente invenção é particularmente adequada para utilização no tratamento de ALS.
[0071] De acordo com uma concretização particularmente preferida, o presente tratamento de uma enfermidade compreende tratamento paliativo.
[0072] O líquido aquoso que é utilizado na
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22/31 preparação do liquido contendo edaravona, administrável entericamente, contém tipicamente pelo menos 80%, em peso, de água, com maior preferência pelo menos 90%, em peso, de água. Exemplos de líquidos aquosos que podem ser utilizados incluem água mineral, água da torneira, bebidas frias (incluindo leite) e bebidas quentes. Com maior preferência, o líquido aquoso é compreendido por água mineral ou água da torneira.
[0073] De acordo com uma concretização particularmente preferida, o tratamento acima mencionado compreende a administração entérica do líquido administrável entericamente em uma dosagem de 10 a 300 ml, mais preferencialmente em uma dosagem de 20 a 250 ml e mais preferencialmente uma dosagem de 30 a 200 ml.
[0074] O tratamento de acordo com a presente invenção compreende tipicamente dispersar 1 parte, em peso, da composição farmacêutica em 20 a 200 partes, em peso, do líquido aquoso, com maior preferência 30 a 150 partes com maior preferência do líquido aquoso e mais preferivelmente, em 40 a 100 partes, por peso, do líquido aquoso.
[0075] O líquido administrável entericamente que é preparado no presente tratamento contém tipicamente 0,5-6 g, com maior preferência 0,8-5 g e com maior preferência 1-4 g da composição farmacêutica.
[0076] O líquido administrável entericamente utilizado no presente tratamento contém preferivelmente pelo menos 500 mg/1, mais preferivelmente 800-3.000 mg/1 de edaravona, ainda com maior preferência 900-2.000 mg/1 de edaravona e mais preferencialmente 1.000-1.500 mg/1 de
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23/31 edaravona.
[0077] O liquido administrável entericamente é preferencialmente administrado ao paciente humano em uma quantidade suficiente para proporcionar uma dose de 30-300 mg de edaravona, com maior preferência uma dose de 60-240 mg de edaravona e com maior preferência uma dose de 90-180 mg de edaravona.
[0078] O líquido administrável entericamente que é utilizado no presente tratamento, contém preferencialmente edaravona em solução aquosa. Ainda mais preferencialmente, o líquido administrável entericamente é compreendido por uma solução monofásica. Neste contexto, o termo monofásico refere-se a uma composição líquida que não contém duas ou mais fases distintas. Consequentemente, o líquido monofásico administrável entericamente não é uma emulsão (por exemplo, uma micro emulsão, uma nano emulsão ou uma suspensão/solução micelar).
[0079] De acordo com outra concretização preferida, a edaravona presente no líquido administrável entericamente não está contida num clatrato (por exemplo, um complexo com ciclodextrina).
[0080] De acordo com outra concretização preferida, o fluido administrável entericamente contém menos de 3%, em peso, de preferência menos de 1%, em peso, de solvente orgânico solúvel em água selecionado a partir de polietileno glicol (por exemplo, PEG200-10,000), propileno glicol, éter monoet[ilico de dietileno glicol (por exemplo Transcutol HP, Transcuto IP) , óleos de rícino polioxila (por exemplo Cremophor RH 40, Cremophor EL) , polioxilglicerídeos (ex: Labrasol), ésteres de ácidos
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24/31 graxos de polioxietileno sorbitano (por exemplo Tween 20, Tween 80), formas solúveis em água de vitamina E TPGS 1000) e etanol.
[0081] O liquido administrável entericamente contém preferivelmente não mais do que 3%, em peso, ainda com maior preferência não mais do que 1%, em peso, de substâncias orgânicas diferentes da edaravona e do agente orgânico de alcalinização solúvel na água.
[0082] O liquido administrável entericamente é tipicamente administrado entericamente em uma quantidade suficiente para proporcionar uma dose diária de 0,4-8 mg de edaravona por kg de peso corporal. Com maior preferência, o liquido é administrado entericamente para proporcionar uma dose diária de 0,6-4 mg de edaravona por kg de peso corporal, com maior preferência uma dose diária de 1-3 mg de edaravona por kg de peso corporal.
[0083] De acordo com outra concretização preferida do presente tratamento, o paciente jejuou durante pelo menos 1 hora antes da administração oral do liquido administrável entericamente.
[0084] O tratamento de acordo com a presente invenção preferencialmente compreende administrar entericamente o liquido administrável entericamente ao paciente pelo menos uma vez por dia durante um periodo de pelo menos 2 semanas, com maior preferência durante um periodo de pelo menos 4 semanas.
[0085] A invenção é ilustrada ainda por meio dos exemplos não limitativos expostos em seguida
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Exemplos
Exemplo 1 [0086] Os grânulos dispersáveis em água foram preparados com base nas receitas ilustradas na Tabela 1.
Tabela 1
%, 1,1 em peso,
1,2 1,3
Edaravona (micronizada) 9, 33 9, 33 9, 33
Polaxamer 188 2,00 5, 00 8, 00
Tris(hidroximetil) aminometano (TRIS) 8,33 8,33 8,33
TRIS HC1 8,33 8,33 8,33
Manitol 1 72,00 69, 00 66, 00
1 Pearlitol® 200, fornecido pela Roquette [0087] A edaravona micronizada empregada teve a seguinte distribuição de dimensão de partícula (distribuição de volume medida por difração de laser):
Dv (10): 1,60 pm
Dv(50): 12,6 pm
Dv(90): 72,6 pm [0088] A edaravona e os excipientes foram pesados, peneirados com peneiras de 1.000 pm e adicionados a um misturador picador Kenwood e misturados a seco por 60 segundos. A um lote de 40 g de água purificada foi adicionado lentamente através de uma agulha e seringa (gota a gota) à mistura submetida a mistura. As formulações contendo 2%, 5% e 8% de Poloxamer necessitaram de 6 mL, 5mL e 4mL de água para obter grânulos úmidos adequados, respectivamente.
[0089] Os grânulos úmidos obtidos foram colocados em um tabuleiro e submetidos a secagem em estufa a 60°C durante 2 horas. Finalmente, os grânulos foram
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26/31 levados a passar por uma peneira de 1.000 pm e o produto peneirado foi armazenado em frascos de cor âmbar.
[0090] O comportamento de dissolução dos granulados foi avaliado adicionando-se 1,5 g de granulado a 100 ml de água da torneira, proporcionando-se assim 140 mg de edaravona por 100 ml de água. O granulado foi adicionado a um balão volumétrico de 100 mL contendo aprox. 80 mL de água purificada e misturados em um misturador de vórtice durante 15 segundos três vezes. A solução foi então completada em 100 mL.
[0091] Verificou-se que todos os três granulados se dissolveram rapidamente e produziram uma solução límpida.
Exemplo 2 [0092] Prepararam-se misturas de pós com base nas receitas ilustradas na Tabela 2.
Tabela 2
2.1 2.2 mg 2.3 2.4 2.5
Edaravone 1 140 140 140 140 140
Manitol 140 560
Sorbitol 140 560
1 Não micronizado. Distribuição do tamanho de partícula (distribuição de volume, medida por difração de laser):
Dv(10): 36,7 pm
Dv(50): 240 pm
Dv(90): 425 pm [0093] Edaravone e os excipientes foram pesados e adicionados a um barco de pesagem separado, onde foram levemente misturados usando-se uma espátula. As misturas foram adicionadas a um balão volumétrico de 100 mL contendo
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27/31 aprox. 80 mL de água purificada e misturados em um misturador de vórtice durante 15 segundos três vezes. As soluções foram então completadas até 100 mL. Observações do estado de dissolução foram realizadas após a conclusão da amostra e novamente depois de 1 e 8 horas.
[0094] Verificou-se que todos os pós produziram uma suspensão que rapidamente formou um sedimento (partículas de edaravona). Depois de 8 horas, após inspeção visual, não foram observadas alterações.
Exemplo 3 [0095] As misturas em pó foram preparadas com base nas receitas apresentadas na Tabela 3, utilizando-se o procedimento descrito no Exemoplo 2.
Tabela 3
mg
3.1 3.2
Edaravone 1 140 140
Manitol 546 525
Lauril sulfato de sódio 14
Poloxamer 188 35
Não micronizado. Distribuição do tamanho de partícula
distribuição de volume, medida por difração de laser):
Dv(10): 3 6,7 pm
Dv(50): 24 0 pm
Dv(90): 42 5 pm
[0096] 0 comportamento de dissolução das
misturas foi investigado da mesma forma descrita no Exemplo .
[0097] Verificou-se que ambos os pós produziram uma suspensão que rapidamente formou um sedimento (partículas de edaravona). Depois de 8 horas após inspeção
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28/31 visual, não foi observada qualquer alteração.
Exemplo 4 [0098] A edaravona foi granulada a úmido utilizando-se uma suspensão aquosa de lauril sulfato de sódio como liquido de granulação. Edaravona foi pesado e adicionado a um almofariz. O SLS foi então pesado e dissolvido em água purificada formando uma suspensão branca. A massa de SLS utilizada foi calculada para produzir um granulado contendo 35 partes em peso de edaravona e 6 partes em peso de SLS.
[0099] A suspensão SLS foi adicionada à edaravona através de uma seringa atomizada enquanto se misturava no pilão e na argamassa formando uma pasta. Fezse então a suspensão passar através de uma peneira de 500 pm e submetida a secagem a 60°C durante 2 horas.
[00100] Os grânulos secos foram então moidos utilizando-se o pilão e almofariz e fez-se passar o pó de tamanho mais fino através de um crivo de 75 um. O pó fino resultante (edaravona/SLS) foi armazenado em uma tampa de encaixe vile em condições ambientais escuras.
[00101] As misturas em pó foram preparadas com base nas receitas apresentadas em Tabela 4, utilizando-se o procedimento descrito no Exemplo 2.
Tabela 4
4.1 mg 4.2 4.3
Edaravona/SLS 164 164 164
Manitol 1036 536 736
Ortofosfato de sódio — 500 300
[00102] O comportamento de dissolução destas
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29/31 misturas foi investigado da mesma forma descrita no Exemplo 2 .
[00103] A miistura 4.1 produziu uma suspensão nebulosa dotada de um pH de 4,7 que permaneceu nebuloso depois de 8 horas.
[00104] As misturas 4.2 e 4.3 produziram soluções transparentes. A mistura 4.2 mostrou dissolver-se um pouco mais rapidamente do que a mistura 4.3. A solução preparada com a mistura 4.2 era dotada de um pH 7,5.
Exemplo 5 [00105] Grânulos dispersáveis em água foram preparados com base nas receitas mostradas nas Tabelas 5a e 5b.
Tabela 5a
%, em peso,
Edaravona (micronizada) 8, 0
Manitol 58,2
Ortofosfato de sódio 33,3
Laurel sulfato de sódio 0,5
Total 100, 0
Tabela 5b
%, em peso,
Edaravona (micronizada) 6, 0
Manitol 80, 9
Poloxamer 407 0, 6
Tris(hydroxymethyl) amino methane 6, 25
Tris(hydroxymethyl) amino methane HC1 6, 25
Total 100, 0
[00106] Foi realizado um estudo em que estes
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30/31 granulados 5a e 5b foram dissolvidos em água e administrados oralmente a cães. A biodisponibilidade da edaravona administrada por via oral foi comparada com a edaravona administrada por via intravenosa. Em cada caso, 60 mg de edaravona foram administrados em dose única.
[00107] O estudo foi conduzido em um grupo de 4 cães beagle machos. Os animais receberam uma única administração oral de uma solução aquosa de cada um dos granulados de edaravona acima mencionados (1000 mg de granulado 5a em 50 ml ou 750 mg de granulado 5b dissolvido em 50 ml) ou uma administração intravenosa única de edaravona como duas ampolas Radicut® (com cada ampola contendo 30 mg de edaravona / 20 ml de solução).
[00108] As amostras de sangue foram colhidas imediatamente antes e em intervalos regulares após a administração, e a concentração plasmática de edaravona de cada amostra foi determinada. Os resultados médios destas medições são mostrados na Tabela 6. Os parâmetros médios indicativos da biodisponibilidade relativa são apresentados em Tabela 7.
Tabela 6
Tempo (horas) Concentração plasmática de edaravona (ng/ml)
Administração oral (granulado 5a) Administração oral (granulado 5b) Infusão i.v. i
Pre 0 0 0
0, 083 532 479 3060
0, 17 318 319 n. d.
0,25 210 304 4383
0,5 200 184 648
1 142 99 140
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31/31
1.5 93 45 n. d.
2 68 34 49
4 25 17 17
6 12 9 n. d.
8 n. d. n. d. 6
10 n. d. n. d. 5
nd.: não determinado
Tabela 7
Administração oral (granulado 5a) Administração oral (granulado 5b) linfusão i . V.
Tmax (min) 1 5 5 15
Cmax (ng/ml) 532 506 4380
AUCiast (h.ng/ml) 2 430 333 1600
AUCo-inf (h.ng/ml) 3 500 308 1630
Mediano 2 AUCiast é a área sob a curva de concentração plasmática-tempo desde o momento da administração até à última concentração plasmática mensurável 3 AUCo-inf é a área sob a curva de concentração plasmáticatempo desde o momento da administração até o infinito (extrapolado) [00109] Estes resultados demonstram que a edaravona administrada por via oral exibe uma absorção rápida com concentrações de pico máximas atingidas cerca de 5 min após a administração. Além disso, os resultados mostram que as soluções aquosas de edaravona preparadas com os granulados de acordo com a invenção tinham uma biodisponibilidade oral sistêmica surpreendentemente elevada.

Claims (17)

1. Uso de 3-metil-l-fenil-2-pirazolin-5-ona (edaravona) caracterizado pelo fato de que se destina à manufatura de uma composição farmacêutica sólida dispersável em água para o tratamento de uma enfermidade, sendo gue a composição farmacêutica sólida dispersável em água compreende:
• 2-50%, em peso, de edaravona; e • 3-50%, em peso, de agente de alcalinização solução em água;
em que a referida composição farmacêutica tica sólida dispersável em água proporciona edaravona completamente dissolvida quando a composição é adicionada a água desmineralizada sob 25°C em uma concentração equivalente a uma concentração de edaravona de 1,4 g/1, e em que o pH desta solução sob 25°C é pelo menos de 0,5 unidades de pH superiores ao pH de uma solução com a mesma concentração de edaravona e que consiste exclusivamente por edaravona e água desmineralizada.
2. Uso de acordo com a reivindicação 1, em que a composição farmacêutica sólida dispersável em água se destina a administração entérica depois da dispersão em um liquido aquoso para produzir um liquido capaz de ser administrado entericamente, que contém pelo menos 0,5 gramas da composição farmacêutica e pelo menos 0,3 g/1 de edaravona, e um liquido capaz de ser administrado entericamente proporciona uma dosagem de 30-300 mg de edaravona quando o liquido aquoso é administrado entericamente a um paciente humano.
3. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em
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2/3 que a composição farmacêutica é compreendida por um pó ou um comprimido.
4. Uso de acordo com uma das reivindicações 1-
3, em que a composição contem, além disso, 25-95 %, em peso, de excipientes selecionados a partir de enchimento, agente de desintegração, efervescente, aglutinante e combinações dos mesmos.
5. Uso de acordo com a reivindicação 4, em que a composição contém pelo menos 30 %, em peso, de um ou mais poliois selecionados a partir de manitol, sorbitol, xilitol, maltitol, lactitol e as suas combinações.
6. Uso de acordo com uma das reivindicações 1 a
5, em que as composições contêm adicionalmente 0.5-15 %, em peso, de agente tensioativo.
7. Uso de acordo com a reivindicação 6, em que , a composição contém pelo menos 0,5 %, em peso, de agente tensioativo não iônico.
8. Uso de acordo com uma das reivindicações 1-
7, em que pelo menos 90% em volume da edaravona está presente na forma de partículas micronizadas dotadas de uma dimensão de partícula menor do que 100 micrômetros.
9. Uso de acordo com uma das reivindicações 1-
8, em que a composição contém menos do que 1 %, em peso, de material insolúvel na água.
10. Uso de acordo com uma das reivindicações 1-
9, em que o agente de alcalinização solúvel na água é selecionado a partir de óxidos e hidróxidos de metais alcalinos; óxidos e hidróxidos de metais alcalino-terrosos; Al (OH) 3; Fe2O3; sais de ácidos inorgânicos fracos e orgânicos fracos, aminas alcalinas; aminoácidos alcalinos;
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3/3 e combinações dos mesmos.
11. Uso de acordo com uma das reivindicações ΙΙΟ, em que o agente de alcalinização solúvel na água é dotado de um pKa de pelo menos 7.
12. Uso de acordo com uma das reivindicações 1-
11, em que a edaravona presente no liquido administrável entericamente não está contido em um clatrato.
13. Uso de acordo com uma das reivindicações 1-
12, em que a composição administrável entericamente contém menos do que 3 %, em peso, de solvente orgânico solúvel na água selecionado a partir de polietileno glicol, propileno glicol, éter monometilico de dietileno glicol, óleos de rícino polioxilo, polioxilgliceídeos, éteres de ácidos graxos de polioxietileno-sorbitano, formas solúveis em água de vitamina E e etanol.
14. Uso de acordo com uma das reivindicações 1-
13, em que o líquido administrável por via enteral é compreendido por uma solução monofásica.
15. Uso de acordo com uma das reivindicações 1-
14, em que 1 parte, em peso, da composição farmacêutica é dispersada em 20 a 200 partes, em peso, do líquido aquoso.
16. Uso de acordo com uma das reivindicações 1-
15, em que o líquido administrável entericamente contém pelo menos 500 mg/1.
17. Uso de acordo com uma das reivindicações 1-
16, em que a composição destina-se ao uso no tratamento de enfermidades neurodegenerativas; angiopatia amilóide cerebral (CAA) ; enfermidades auto-imunes; infarto do miocárdio ou enfermidades cerebrovasculares.
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