CN110381923A - 包括肠内施用依达拉奉的医学治疗 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于治疗疾病的固体水分散性药物组合物，所述治疗包括将所述药物组合物分散到水性液体中以产生含有至少0.5克所述药物组合物和至少0.3g/l依达拉奉的可肠内施用的液体，随后以提供30‑300mg依达拉奉的剂量的量将所述可肠内施用的液体肠内施用于人类患者，所述药物组合物包含：2‑50重量％的3‑甲基‑1‑苯基‑2‑吡唑啉‑5‑酮(依达拉奉)；和3‑50重量％的水溶性碱化剂。这种含有依达拉奉的固体组合物能够容易地分散在水性液体中以制备能够被患者摄入的依达拉奉水溶液。本发明的所述固体组合物提供的优点在于当所述组合物被引入水中时所述依达拉奉非常快速地溶解，并且如此获得的所述可肠内施用的液体具有高口服生物利用度。

Description

包括肠内施用依达拉奉的医学治疗

技术领域

本发明涉及用于医学治疗的含有3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮(依达拉奉(edaravone))的固体药物组合物，所述治疗包括将固体药物组合物分散到水性液体中以产生可肠内施用的液体，随后将可肠内施用的液体肠内施用于人类患者。

本发明的固体依达拉奉组合物非常稳定，并且该组合物一旦溶解在水性液体中就易于摄取，并以高口服生物利用度提供依达拉奉。

可通过肠内施用本发明组合物治疗的疾病的实例包括神经退行性疾病，诸如肌萎缩性侧索硬化症(ALS)和阿尔茨海默病；脑淀粉样血管病(CAA)；自身免疫疾病诸如多发性硬化症(MS)；心肌梗塞和脑血管疾病，诸如缺血性中风。

背景技术

ALS是一种神经退行性病症，其影响位于脑中的上运动神经元和位于脊髓和脑干中的下运动神经元。上运动神经元变性通常导致肌肉痉挛，而下运动神经元变性导致肌肉无力、肌肉萎缩和抽搐。

ALS的早期症状通常包括手、臂、腿或脚的肌肉无力，导致这些身体部位无力或痉挛。这种疾病本身也可能出现在控制讲话或吞咽的肌肉中，导致咀嚼、讲话、吞咽和呼吸困难。随着疾病的进展，它会扩散到身体的其它部位，导致渐进性肌肉无力和瘫痪。ALS患者最终失去启动和控制所有自主运动的能力，并且神经肌肉呼吸衰竭使呼吸变得越来越困难。疾病的早期症状和发展因人而异。

感觉神经和自主神经系统不受影响，使听觉、视觉、触觉、嗅觉和味觉以及不随意肌诸如控制心跳、胃肠道、肠道和膀胱功能的那些不随意肌保持完整。认知功能通常也不受影响。

大多数发展ALS的人年龄在40岁至70岁之间，但是该疾病也可能发生在更年轻的时候。已发现患病率随着年龄的增长而增加。虽然ALS被归类为一种罕见疾病，但它是最常见的运动神经元疾病。每年100,000人中约一人或两人发展为ALS，而ALS的患病率估计为每100,000人中约两例，由于人口老龄化，患病人数不断增加。

利鲁唑(Riluzole)是目前唯一批准用于ALS的药物。据信它的作用在于其降低谷氨酸信号传导的潜力，谷氨酸是一种神经递质，已发现其在患有ALS的人体内以较高的水平存在。已经发现该药物对ALS的症状以及疾病的进展具有有限的有益效果。它将提高存活率，但程度有限。

给ALS患者开的其它药物旨在改善生活质量并缓解ALS的症状，如肌肉抽筋和痉挛、便秘、疲劳、流涎和痰过多、疼痛、抑郁和睡眠问题。

依达拉奉是一种益智和神经保护剂，用于帮助急性脑缺血和随后的脑梗塞后的神经恢复。它作为一种强效的抗氧化剂并强力清除自由基，从而防止氧化应激和神经元凋亡。

欧洲专利-A1 405 637描述了依达拉奉在治疗运动神经元疾病，包括ALS方面的用途。

欧洲专利-A1 714 960涉及依达拉奉在治疗ALS方面的用途，其中在治疗期间有一个或多个药物假期。

欧洲专利-A2 754 440描述了依达拉奉用于在特定患者群体中治疗ALS的用途，其中通过重复14天的施用期和14天的药物假期，或者通过建立初始14天的施用期和初始14天的药物假期，然后重复施用期持续14天中的10天和14天的药物假期来施用该剂。

CN 1449754描述了制备药物组合物，其方式是将依达拉奉与药理学上可接受的碱性物质和水混合以制备透明溶液，然后冷冻干燥以产生可用于制备注射用液体制剂的冻干粉末。

CN 103251554涉及稳定的依达拉奉注射液及其制备方法。该依达拉奉注射液包含含有氯化钠、磷酸、磷酸、一水柠檬酸和亚硫酸氢钠的渗透压调节剂、pH调节剂、溶解佐剂和抗氧剂，其中氢氧化钠不仅用作pH调节剂，还具有溶解佐剂的作用，因此大大缩短了主药的溶解时间。

在现有技术中公认的是依达拉奉的口服生物利用度低，并且已经进行了研究以提供获得改善的口服生物利用度的依达拉奉的口服制剂。

Rong等人(Hydroxypropyl-Sulfobutyl-β-Cyclodextrin Improves the OralBioavailability of Edaravone by Modulating Drug Efflux Pump of Enterocytes,Journal of Pharmaceutical Sciences(2013),DOI 10.1002/jps.23807,1-13)描述了一项研究，其中研究了羟丙基-磺基丁基-β-环糊精对依达拉奉的生物利用度和肠吸收的影响。发现依达拉奉-环糊精的包合络合物改善了依达拉奉的水溶性并且提高了依达拉奉在大鼠体内的生物利用度。该文章的表2显示口服施用的“未加工(raw)”依达拉奉(用0.5％的CMC-Na悬浮)的绝对生物利用度(F_abs)仅为5.23％(相比之下，静脉内施用的依达拉奉的生物利用度为100％)。表2进一步显示，通过将依达拉奉与环糊精络合，依达拉奉的口服生物利用度可提高10倍以上。

Parikh等人(Development of a novel oral delivery system of edaravonefor enhancing bioavailability,International Journal of Pharmaceutics 515(2016)490–500)讨论了依达拉奉的口服递送系统的开发。作者描述了一种新型的依达拉奉口服递送系统(NODS)，该系统由Labrasol和基于溶解度和稳定性研究进行优化的酸性水性系统的混合物组成。NODS递送系统含有30mg/mL的依达拉奉。使用30mg/kg依达拉奉的等效剂量，在成年大鼠中研究了NODS递送系统的体内口服生物利用度。发现NODS递送系统的口服生物利用度是含有30mg/mL依达拉奉和0.5％羧甲基纤维素钠的依达拉奉混悬液的5.7倍(参见表2)。

Parikh等人(Lipid-based nanosystem of edaravone:development,optimization,characterization and in vitro/in vivo evaluation,Drug Delivery24(1)；(2017),962-978)描述了一项旨在通过开发基于脂质的纳米系统(LNS)实现依达拉奉的口服使用的研究。根据LNS的组分(包括油、表面活性剂和助表面活性剂)在胃肠(GI)流体中使增溶最大化、减少其葡萄糖醛酸化以及提高跨膜渗透性的潜力来对它们进行选择。制备呈微乳液形式的液体LNS(L-LNS)，其包含Capryol^TM PGMC(油)、RH 40:TPGS 1000(1:0.8:0.2)(表面活性剂)和P(助表面活性剂)。发现L-LNS的口服生物利用度几乎是含有30mg/mL依达拉奉和0.5％羧甲基纤维素钠的依达拉奉混悬液的11倍(参见表3)。

WO 2012/019381描述了含有依达拉奉和环糊精的口服药物组合物，其中依达拉奉和环糊精的重量比为1∶6-100。制备方法包括以下步骤:

·将β-环糊精或含有β-环糊精的环糊精混合物与1-5倍重量的水混合，

·将依达拉奉或其在有机溶剂中的溶液加入环糊精溶液中，

·研磨或搅拌，以及

·在不高于60℃的温度下蒸发水分，减压干燥。

CN 101 953 832描述了包含环糊精组合依达拉奉的口服药物组合物。中国专利申请的实施例描述了含有环糊精-依达拉奉络合物的片剂、胶囊和颗粒。

CN 105 816 423描述了包含依达拉奉的各种药物递送系统。该中国专利申请的实施例描述了使用自微乳化药物递送系统(SMEDDS)向大鼠口服施用依达拉奉(30mg.kg)。

目前使用安瓿静脉内施用依达拉奉，安瓿的内容物用生理流体稀释。然而，静脉内注射是一种不太吸引人的施用途径，因为它需要医生在场，因此不允许自我施用。此外，许多患者不喜欢通过注射接受药物。

依达拉奉在水溶液中不稳定，因为它易于被氧化分解，随着浓度的增加显示稳定性降低。依达拉奉的水溶液，如注射制剂，很难制备，因为依达拉奉仅微溶于水(于25℃约1.85mg/mL)，并且因为它溶解非常缓慢。

发明内容

在药物递送的各种方式中，口服递送仍然是活性药物成分的最有吸引力和可接受的施用途径。口服途径是优选的，因为它方便，产生高水平的患者接受程度和长期依从性，这转而又增加了药物的治疗价值。在大多数情况下，它允许患者在没有医生帮助的情况下自行施用药物。

因此，希望提供可通过口服途径施用的依达拉奉剂型。然而，传统的口服剂型(诸如片剂和胶囊)给吞咽困难的患者带来问题。例如ALS患者通常就是这种情况。

发明人设计了一种含有依达拉奉的固体组合物，该组合物可以容易地分散在水性液体中以制备依达拉奉水溶液，该水溶液可以在制备后立即被患者摄入。本发明的固体组合物提供的优点在于当组合物被引入水中时依达拉奉非常快速地溶解。

发明人出人意料地发现，在碱化剂存在下，依达拉奉在水中的溶解速率显著增加。尽管发明人不希望受理论的约束，但据信当依达拉奉以0.3g/l或更高的浓度加入水中时，由于依达拉奉作为弱酸，这导致显著的pH降低。因为依达拉奉在较低的pH下溶解得更慢，所以当依达拉奉引入水中时的剂量增加时，依达拉奉的溶解速率迅速降低。发明人已经发现，含有依达拉奉组合碱化剂的固体制剂实现了高依达拉奉溶解速率，尤其是当以相当于每升至少0.3克依达拉奉的浓度加入水中时。

发明人已进一步发现，用本发明的固体药物制剂制备的依达拉奉水溶液具有出人意料的高口服生物利用度。尽管Rong等人的上述文章报道口服施用的“未加工”依达拉奉的绝对生物利用度仅为5.23％，但是发明人已经观察到用本发明固体药物组合物制备的依达拉奉水溶液的绝对生物利用度为约35％。

因此，本发明的一个方面涉及用于治疗疾病的固体水分散性药物组合物，所述治疗包括将所述药物组合物分散到水性液体中以产生含有至少0.5克所述药物组合物和至少0.3g/l依达拉奉的可肠内施用的液体，随后以提供30-300mg依达拉奉的剂量的量将所述可肠内施用的液体肠内施用于人类患者，所述药物组合物包含：

·2-50重量％的3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮(依达拉奉)；和

·3-50重量％的水溶性碱化剂；

其中当组合物以相当于依达拉奉浓度为1.4g/l的浓度加入到25℃的软化水中时，该药物组合物中的依达拉奉完全溶解，并且其中该溶液于25℃的pH比具有相同依达拉奉浓度并且仅由依达拉奉和软化水组成的溶液的pH高至少0.5个pH单位。

本发明的固体依达拉奉组合物提供了额外的优点，尤其是如果组合物包装在密封的小袋或容器中，它非常稳定。可以采用的肠内施用模式的实例包括口服和胃施用。胃导入涉及使用通过鼻通道的管(NG管)或腹部中直接通向胃的管(PEG管)。

发明详述

本发明的第一方面涉及用于治疗疾病的固体水分散性药物组合物，所述治疗包括将所述药物组合物分散到水性液体中以产生含有至少0.5克所述药物组合物和至少0.3g/l依达拉奉的可肠内施用的液体，随后以提供30-300mg依达拉奉剂量的量将所述可肠内施用的液体肠内施用于人类患者，所述药物组合物包含：

·2-50重量％的3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮(依达拉奉)；和

·3-50重量％的水溶性碱化剂；

其中当组合物以相当于依达拉奉浓度为1.4g/l的浓度加入到25℃的软化水中时，该药物组合物中的依达拉奉完全溶解，并且其中该溶液于25℃的pH比具有相同依达拉奉浓度并且仅由依达拉奉和软化水组成的溶液的pH高至少0.5个pH单位。

如本文使用的术语“依达拉奉”是指物质3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮。

除非另有说明，否则如本文使用的术语“水溶性”是指在25℃的软化水中溶解度大于20g/l的材料。

除非另有说明，否则如本文使用的术语“水不溶性”是指在25℃软化水中溶解度小于1g/l的材料。

如本文使用的术语“治疗”涵盖治疗性和保守性治疗。

如本文使用的术语“填充剂”是指提供所需体积、流动和/或压缩特性的药学上可接受的惰性材料。合适的填充剂的实例包括单糖二糖和寡糖，诸如葡萄糖、果糖、蔗糖、乳糖、棉子糖、海藻糖和右旋糖；和糖醇，诸如甘露糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、木糖醇和乳糖醇；以及它们的组合。

如本文使用的术语“崩解剂”是指与水接触时具有芯吸和/或溶胀性质的药学上可接受的材料。合适的崩解剂的实例包括聚维酮、交联聚维酮、淀粉、预胶化淀粉、羟基乙酸淀粉钠、羟丙基淀粉、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠或羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、波拉克林钾(polacrilin potassium)、低取代羟丙基纤维素、海藻酸钠或海藻酸钙、多库酯钠、甲基纤维素、琼脂、瓜尔胶、壳聚糖、海藻酸、碳酸氢钠以及它们的组合。

如本文使用的术语“泡腾剂”是指当与水接触时能够产生气体的药学上可接受的组分。合适的泡腾剂的实例是碱性碳酸盐和有机酸的组合，例如碳酸氢钠和柠檬酸。

如本文使用的术语“粘合剂”是指能够引起颗粒内粉末颗粒粘附的药学上可接受的组分。合适的(湿)粘合剂的实例包括麦芽糖糊精、糊精、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮和水胶体，诸如阿拉伯胶、藻酸盐、角叉菜胶、葡聚糖、叉红藻胶(furcellaran)、果胶、明胶、树胶琼脂、刺槐豆胶、印度树胶、瓜尔胶、黄蓍胶、阿拉伯树胶、黄原胶、刺梧桐胶(karaya gum)、塔拉胶(tara gum)、纤维素衍生物、淀粉衍生物、聚乙烯醇/聚乙二醇接枝共聚物，以及它们的组合。

根据特别优选的实施方案，当药物组合物以相当于1.4g/l依达拉奉浓度的浓度加入到25℃的软化水中时，产生具有至少6.0，更优选至少6.5，更优选至少6.8的pH的溶液。以上述方式生产的溶液的pH通常不超过9.0，更优选不超过8.8，并且最优选不超过8.5。本发明的药物组合物优选为粉末或片剂。这里术语“粉末”也包括颗粒。

如果药物组合物是粉末，依达拉奉优选以3-25重量％，更优选4-20重量％，并且最优选6-18重量％的浓度存在。

如果药物组合物是片剂，依达拉奉优选以4-40重量％，更优选8-35重量％，并且最优选10-30重量％的浓度存在。

根据特别优选的实施方案，该组合物是粉末。典型地，粉末的质量加权平均粒度(mass weighted average particle size)为30至1000μm，更优选为40至950μm，最优选为50至900μm。质量加权平均粒度可以适当地使用一组不同筛孔尺寸的筛来确定。

在优选的实施方案中，药物组合物是颗粒形式的粉末。优选地，颗粒的质量加权平均粒度为100至1000μm，更优选150至950μm，最优选200至900μm。

水溶性碱化剂优选以4-45重量％，更优选5-40重量％，并且最优选6-35重量％的浓度存在于药物组合物中。

药物组合物优选地含有少于5重量％，更优选小于3重量％，并且最优选小于1重量％的水不溶性物质。

优选地，药物组合物还含有25-95重量％的赋形剂，所述赋形剂选自填充剂、崩解剂、泡腾剂、粘合剂以及它们的组合。更优选地，药物组合物含有40-85重量％的此类赋形剂。

根据特别优选的实施方案，药物组合物含有至少30重量％，更优选至少35重量％，并且最优选至少40重量％的水溶性填充剂。

根据特别优选的实施方案，药物组合物含有至少30重量％的一种或多种多元醇，更优选至少30重量％的选自甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇和它们的组合的一种或多种多元醇。最优选地，药物组合物含有至少30重量％的甘露糖醇。

本发明的药物组合物优选地含有0.5-15重量％，更优选0.8-12重量％，最优选1-10重量％的表面活性剂。更优选地，该组合物含有至少0.5重量％，更优选至少0.8重量％并且最优选至少1重量％的非离子型表面活性剂。

非离子型表面活性剂优选地选自泊洛沙姆、聚山梨醇酯和它们的组合。泊洛沙姆是非离子三嵌段共聚物，其由中心聚氧丙烯疏水链侧接两条聚氧乙烯亲水链组成。

表面活性剂优选地以5-100重量％的依达拉奉的浓度，更优选地以8-70重量％的依达拉奉的浓度，最优选地以15-50重量％的依达拉奉的浓度存在于药物组合物中。

本发明的药物组合物优选地包含呈微粉化形式的依达拉奉。典型地，至少90体积％的依达拉奉以粒径小于100μm的微粉化颗粒的形式，更优选地以粒径为0.1至60μm的微粉化颗粒的形式，并且最优选地以粒径为0.2至50μm的微粉化颗粒的形式存在。微粉化依达拉奉颗粒的粒径分布可以使用MALVERN 3000粒径分析仪、使用AEROS干粉分散剂(样品量：200-300mg；分析模型：通用；散射模型：Fraunhofer；文丘里管类型：标准；压力:1巴；进料速率:40)通过激光粉末衍射来测定。

依达拉奉的微粉化颗粒可以以离散颗粒的形式和/或作为依达拉奉微粉化颗粒的凝聚物的部分或依达拉奉微粉化颗粒和其它药学上可接受的颗粒组分的凝聚物的部分存在于药物组合物中。

药物组合物中的水溶性碱化剂优选地选自碱金属的氧化物和氢氧化物；碱土金属的氧化物和氢氧化物；Al(OH)₃；Fe₂O₃；弱有机酸和弱无机酸的盐、碱性胺；碱性氨基酸；和它们的组合。碱金属的氧化物和氢氧化物优选地选NaOH、KOH、LiOH和它们的组合。碱土金属的氧化物和氢氧化物优选地选自Ca(OH)₂、CaO、Mg(OH)₂、MgO和它们的组合。弱有机酸和弱无机酸的盐优选地选自碳酸盐、碳酸氢盐、硼酸盐、羧酸盐(例如乳酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、甲酸盐和草酸盐)、磷酸盐、硫酸盐和它们的组合。碱性胺优选地选自三(羟甲基)氨基甲烷、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基-葡糖胺、葡萄糖胺、乙二胺、二乙胺、三乙胺、异丙胺、二异丙胺、氨和它们的组合。碱性氨基酸优选地选自精氨酸、组氨酸、赖氨酸和它们的组合。

本发明还涵盖使用呈药学上可接受的盐和水合物的形式的上述水溶性碱化剂。

根据优选的实施方案，水溶性碱化剂是在20℃时pKa为至少7，更优选为7.5至12，并且最优选为7.7至11的碱。如果水溶性碱化剂是可以失去i质子的多元酸，则该剂具有至少一个在上述范围内的pK_ai。

根据特别优选的实施方案，水溶性碱化剂选自三(羟甲基)氨基甲烷、磷酸盐(例如Na₃PO₄)和它们的组合。

根据特别优选的实施方案，本发明的药物组合物包含依达拉奉和呈颗粒形式的水溶性碱化剂。药物组合物可以是这些颗粒成分的简单共混物。或者，药物组合物可以包含含有这两种颗粒组分的颗粒，或者它可以包含两种不同颗粒的组合，例如含有依达拉奉的颗粒和含有水溶性碱化剂的颗粒。

根据一个优选的实施方案，药物组合物含有至少三种不同粉末的混合物，这些粉末包括:

·2-50重量％的依达拉奉颗粒，其依达拉奉含量为至少50重量％并且粒度为2-120μm；

·3-50重量％的碱化颗粒，所述碱化颗粒含有至少50重量％的碱化剂并且具有10-750μm的粒度；

·25-95重量％的填充剂颗粒，其含有至少90重量％的水溶性填充剂并且具有10-750μm的粒度。

根据另一优选的实施方案，药物组合物含有至少10重量％，更优选至少30重量％，并且最优选至少50重量％的直径为80至1200μm的颗粒，所述颗粒包含：

·2-50重量％的依达拉奉；和

·3-50重量％的水溶性碱化剂；

·25-95重量％的水溶性填充剂。

优选地，依达拉奉、水溶性碱化剂和水溶性填充剂的组合构成前述颗粒的至少80重量％，更优选至少85重量％，并且最优选至少90重量％。

根据替代的优选实施方案，药物组合物包含至少两种不同颗粒的组合，所述颗粒包括：

·至少5重量％的依达拉奉颗粒，其直径为80至1200μm，所述依达拉奉颗粒含有：

-3-70重量％的依达拉奉；

-0-5重量％，优选0重量％的水溶性碱化剂和

-30-97重量％的水溶性填充剂；

·至少5重量％的碱化颗粒，其直径为80至1200μm，所述依达拉奉颗粒含有：

-7-80重量％的水溶性碱化剂；

-0-5重量％，优选0重量％的依达拉奉；和

-20-93重量％的水溶性填充剂。

优选地，依达拉奉、水溶性碱化剂和水溶性填充剂的组合构成前述颗粒的组合的至少80重量％，更优选至少85重量％，并且最优选至少90重量％。

本发明治疗优选地包括口服或胃施用可肠内施用的液体。最优选地，治疗包括口服施用所述液体。

根据特别优选的实施方案，根据本发明的药物组合物用于治疗神经退行性疾病；脑淀粉样血管病(CAA)；自身免疫疾病；心肌梗塞或脑血管疾病。更优选地，该组合物用于治疗神经退行性疾病或脑血管疾病。

根据本发明可以治疗的神经退行性疾病的实例包括肌萎缩性侧索硬化症(ALS)和阿尔茨海默病。本发明的药物组合物特别适用于ALS的治疗。

根据特别优选的实施方案，疾病的当前治疗包括保守性治疗。

用于制备可肠内施用的含依达拉奉的液体的水性液体通常含有至少80重量％的水，更优选至少90重量％和水。可以采用的水性液体的实例包括矿泉水、自来水、冷饮(包括牛奶)和热饮。最优选地，水性液体是矿泉水或自来水。

根据特别优选的实施方案，前述治疗包括以10至300ml的剂量，更优选以20至250ml的剂量，并且最优选以30至200ml的剂量肠内施用所述可肠内施用的液体。

根据本发明的治疗通常包括将1重量份的药物组合物分散到20至200重量份的水性液体中，更优选30至150重量份的水性液体中，并且最优选40至100重量份的水性液体中。

在本发明治疗中制备的可肠内施用的液体通常含有0.5-6g，更优选0.8-5g，并且最优选1-4g的药物组合物。

用于本发明治疗的可肠内施用的液体优选地含有至少500mg/l，更优选800-3,000mg/l的依达拉奉，甚至更优选900-2,000mg/l的依达拉奉，并且最优选1,000-1,500mg/l的依达拉奉。

可肠内施用的液体优选地以足以提供30-300mg依达拉奉的剂量，更优选60-240mg依达拉奉的剂量，并且最优选90-180mg依达拉奉的剂量的量施用于人类患者。

本发明治疗中采用的可肠内施用的液体优选地含有呈水性溶液形式的依达拉奉。甚至更优选地，可肠内施用的液体是单相溶液。这里术语“单相”是指不含有两个或更多个不同相的液体组合物。因此，单相可肠内施用的液体不是乳液(例如微乳液、纳米乳液或胶束混悬液/溶液)。

根据另一个优选的实施方案，可肠内施用的液体中存在的依达拉奉不包含在笼合物(clathrate)(例如与环糊精的络合物)中。

根据另一个优选实施方案，可肠内施用的液体含有小于3重量％，优选小于1重量％的水溶性有机溶剂，所述水溶性有机溶剂选自聚乙二醇(例如PEG200-10,000)、丙二醇、二乙二醇单乙醚(例如Transcutol HP、Transcuto lP)、聚氧乙烯蓖麻油(例如Cremophor RH 40、Cremophor EL)、聚氧乙烯甘油酯(例如Labrasol)、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(例如吐温20、吐温80)、水溶性形式的维生素E(例如TPGS 1000)和乙醇。

可肠内施用的液体优选地含有不超过3重量％，甚至更优选不超过1重量％的除依达拉奉和有机水溶性碱化剂之外的有机物质。

可肠内施用的液体通常以足以提供0.4-8mg依达拉奉/kg体重的每日剂量的量进行肠内施用。更优选地，肠内施用所述液体以提供0.6-4mg依达拉奉/kg体重的每日剂量，最优选1-3mg依达拉奉/kg体重的每日剂量。

在本发明治疗的另一个优选的实施方案中，在口服施用可肠内施用的液体之前，使患者禁食至少1小时。

根据本发明的治疗优选地包括在至少2周期间，更优选在至少4周期间，每天至少一次向患者肠内施用所述可肠内施用的液体。

通过以下非限制性实施例进一步说明本发明。

实施例

实施例1

基于表1中所示的配方制备水分散性颗粒。

表1

¹ 200，由Roquette提供

采用的微粉化依达拉奉具有以下粒度分布(体积分布，通过激光衍射测量):

Dv(10):1.60μm

Dv(50):12.6μm

Dv(90):72.6μm

称量依达拉奉和赋形剂，通过1,000μm的筛进行筛分，加入到Kenwood切碎混合器中，并干燥共混60秒。在混合下，通过针头和注射器向40g批料中缓慢加入纯净水(滴加)。含有2％、5％和8％泊洛沙姆的制剂分别需要6mL、5mL和4mL水来获得合适的湿颗粒。

将获得的湿颗粒置于托盘中，并在60℃下烘箱烘干2小时。最后，使颗粒通过1,000μm的筛，并将筛分后的产物储存在琥珀色小瓶中。

通过向100ml自来水中加入1.5g颗粒，从而提供140mg依达拉奉/100ml水中来评价颗粒的溶解行为。将颗粒加入到含有大约80mL纯净水的100mL容量瓶中，并且在涡旋混合器上混合15秒，重复三次。然后将溶液补足到100mL。

发现所有三种颗粒都快速溶解，并产生澄清的溶液。

实施例2

基于表2中所示的配方制备粉末混合物。

表2

¹未微粉化。粒度分布(体积分布，通过激光衍射测量)：

Dv(10):36.7μm

Dv(50):240μm

Dv(90):425μm

称量依达拉奉和赋形剂并添加到单独的称量船(weigh boat)中，在称量船中将依达拉奉和赋形剂使用抹刀轻微混合。将共混物加入到含有大约80mL纯净水的100mL容量瓶中，并且在涡旋混合器上混合15秒，重复三次。然后将溶液补足到100mL。样品制备完成后观察溶解状态，以及在1小时和8小时后再次进行观察。

发现所有粉末都产生迅速形成沉积物(依达拉奉颗粒)的混悬液。8小时后，通过目测，没有看到任何变化。

实施例3

使用实施例2中描述的程序，基于表3所示的配方制备粉末混合物。

表3

¹未微粉化。粒度分布(体积分布，通过激光衍射测量)：

Dv(10):36.7μm

Dv(50):240μm

Dv(90):425μm

以与实施例2中所述相同的方式研究共混物的溶解行为。

发现这两种粉末都产生迅速形成沉积物(依达拉奉颗粒)的混悬液。8小时后，通过目测，没有看到任何变化。

实施例4

使用十二烷基硫酸钠的水性混悬液作为造粒液体对依达拉奉进行湿式造粒。称取依达拉奉并加入砂浆中。然后称取SLS并溶解在纯净水中，形成白色混悬液。计算所使用的SLS的质量，得到含有35重量份依达拉奉和6重量份SLS的颗粒。

将SLS混悬液通过雾化注射器加入至依达拉奉，同时在杵和研钵中混合形成浆料。然后使浆料通过500μm的筛，并在60℃干燥2小时。

然后使用杵和研钵研磨干燥的颗粒，并使较细尺寸的粉末通过75μm的筛。将得到的细粉(依达拉奉/SLS)储存在黑暗环境条件下的微量管(snap cap vile)中。

使用实施例2中描述的程序，基于表4所示的配方制备粉末混合物。

表4

以与实施例2中描述的相同方式研究这些共混物的溶解行为。

共混物4.1产生了pH为4.7的混浊混悬液，该混悬液在8小时后保持混浊。

混合物4.2和4.3产生澄清的溶液。发现共混物4.2比共混物4.3溶解稍快。用共混物4.2制备的溶液的pH为7.5。

实施例5

基于表5a和表5b中所示的配方制备水分散性颗粒。

表5a

	重量％
		依达拉奉(微粉化)	8.0
甘露糖醇	58.2
		正磷酸钠	33.3
十二烷基硫酸钠	0.5
		总计	100.0

表5b

	重量％
		依达拉奉(微粉化)	6.0
甘露糖醇	80.9
		泊洛沙姆407	0.6
三(羟甲基)氨基甲烷	6.25
		三(羟甲基)氨基甲烷HCl	6.25
总计	100.0

进行了如下研究，其中将这些颗粒5a和5b溶解在水中并口服施用于狗。将口服施用的依达拉奉的生物利用度与静脉内施用的依达拉奉进行比较。在每种情况下，以单剂量施用60mg依达拉奉。

这项研究是在一组4只雄性比格犬中进行的。给予动物单次口服施用前述依达拉奉颗粒中的每种的水溶液(1000mg颗粒5a溶于50mL或750mg颗粒5b溶于50mL)或单次静脉内施用两个安瓿的依达拉奉(每个安瓿含有30mg依达拉奉/20ml溶液)。

在施用前和施用后定期采集血液样品，并测定每个样品的依达拉奉血浆浓度。这些测量的平均结果在表6中示出。指示相对生物利用度的平均参数在表7中提供。

表6

nd.：未测定

表7

¹中值

²AUC_last是从施用的时间到最后一次可测量血浆浓度的血浆浓度-时间曲线下的面积

³AUC_0-inf是从施用时间到(外推)无限大的血浆浓度-时间曲线下的面积

这些结果表明口服施用的依达拉奉表现出快速吸收，其中在施用后约5分钟达到峰值最大浓度。此外，结果显示用根据本发明的颗粒制备的依达拉奉水溶液具有出人意料的高全身口服生物利用度。

Claims (16)

1.用于治疗疾病的固体水分散性药物组合物，所述治疗包括将所述药物组合物分散到水性液体中以产生含有至少0.5克所述药物组合物和至少0.3g/l依达拉奉的可肠内施用的液体，随后以提供30-300mg依达拉奉的剂量的量将所述可肠内施用的液体肠内施用于人类患者，所述药物组合物包含：

·2-50重量％的3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮(依达拉奉)；和

·3-50重量％的水溶性碱化剂；

其中当所述组合物以相当于依达拉奉浓度为1.4g/l的浓度加入到25℃的软化水中时，所述药物组合物中的所述依达拉奉完全溶解，并且其中这种溶液在25℃下的pH比具有相同依达拉奉浓度并且仅由依达拉奉和软化水组成的溶液的pH高至少0.5个pH单位。

2.根据权利要求1所述的用于治疗的药物组合物，其中所述药物组合物是粉末或片剂。

3.根据权利要求1或2所述的用于治疗的药物组合物，其中所述组合物还含有25-95重量％的赋形剂，所述赋形剂选自填充剂、崩解剂、泡腾剂、粘合剂以及它们的组合。

4.根据权利要求3所述的用于治疗的药物组合物，其中所述组合物含有至少30重量％的一种或多种多元醇，所述一种或多种多元醇选自甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇以及它们的组合。

5.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗的药物组合物，其中所述组合物还含有0.5-15重量％的表面活性剂。

6.根据权利要求5所述的用于治疗的药物组合物，其中所述组合物含有至少0.5重量％的非离子型表面活性剂。

7.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗的药物组合物，其中至少90体积％的所述依达拉奉以粒度小于100微米的微粉化颗粒的形式存在。

8.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗的药物组合物，其中所述组合物含有少于1重量％的水不溶性物质。

9.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗的药物组合物，其中所述水溶性碱化剂选自碱金属的氧化物和氢氧化物；碱土金属的氧化物和氢氧化物；Al(OH)₃；Fe₂O₃；弱有机酸和弱无机酸的盐、碱性胺；碱性氨基酸；以及它们的组合。

10.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗的药物组合物，其中所述水溶性碱化剂的pKa值为至少7。

11.用于治疗的药物组合物，其中可肠内施用的液体中存在的依达拉奉不包含在笼合物中。

12.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗的药物组合物，其中所述可肠内施用的组合物含有少于3重量％，优选少于1重量％的水溶性有机溶剂，所述水溶性有机溶剂选自聚乙二醇、丙二醇、二乙二醇单乙醚、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、水溶性形式的维生素E和乙醇。

13.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗的药物组合物，其中所述可肠内施用的液体是单相溶液。

14.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗的药物组合物，其中将1重量份的所述药物组合物分散到20至200重量份的所述水性液体中。

15.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗的药物组合物，其中所述可肠内施用的液体含有至少500mg/l，更优选800-3,000mg/l的依达拉奉。

16.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗的药物组合物，其中所述组合物用于治疗神经退行性疾病；脑淀粉样血管病(CAA)；自身免疫疾病；心肌梗塞或脑血管疾病。