CN107405309B - 用于治疗肥胖症和相关代谢紊乱的奥利司他和阿卡波糖的调释组合物 - Google Patents

用于治疗肥胖症和相关代谢紊乱的奥利司他和阿卡波糖的调释组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN107405309B
CN107405309B CN201580069627.5A CN201580069627A CN107405309B CN 107405309 B CN107405309 B CN 107405309B CN 201580069627 A CN201580069627 A CN 201580069627A CN 107405309 B CN107405309 B CN 107405309B
Authority
CN
China
Prior art keywords
orlistat
acarbose
composition
release
tune
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201580069627.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107405309A (zh
Inventor
格兰·奥德布恩
安德斯·福斯伦德
乌尔夫·郝拉姆巴克
汉斯·兰尼尔纳斯
简斯蒂芬佩尔森·格鲁登
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Apramycin Lode Pharmaceutical Co
Original Assignee
Apramycin Lode Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=52146175&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN107405309(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Apramycin Lode Pharmaceutical Co filed Critical Apramycin Lode Pharmaceutical Co
Publication of CN107405309A publication Critical patent/CN107405309A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107405309B publication Critical patent/CN107405309B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/702—Oligosaccharides, i.e. having three to five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/7036—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin having at least one amino group directly attached to the carbocyclic ring, e.g. streptomycin, gentamycin, amikacin, validamycin, fortimicins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2853—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Abstract

本发明涉及包含奥利司他和阿卡波糖的调释组合物，其包含具有不同释放模式的各个不同部分：a)第一部分G1，其包含占阿卡波糖总剂量的约5w/w％至约70w/w％的阿卡波糖，b)第二部分G2A，其包含占阿卡波糖总剂量的约30w/w％至约95w/w％的阿卡波糖，c)第三部分G2B，其包含占奥利司他总剂量的约10w/w％至约90w/w％的奥利司他，以及d)第四部分G3，其包含占奥利司他总剂量的约10w/w％至约80w/w％的奥利司他，并且组合物中阿卡波糖和奥利司他的总浓度分别为100w/w％。

Description

用于治疗肥胖症和相关代谢紊乱的奥利司他和阿卡波糖的调 释组合物
技术领域
本发明涉及包含药物物质奥利司他和阿卡波糖的口服调释药物组合物。该组合物通过口服途径施用，并且被设计成将个体药物物质递送到其药理活性定位的胃肠(GI)道的特定区域。该组合物适用于治疗各种代谢疾病如肥胖、超重和2型糖尿病。在不同的方面，本发明还涉及i)包含阿卡波糖的口服调释药物组合物，和ii)包含奥利司他的口服调释药物组合物。
在另一方面，本发明涉及上述组合物在化妆品中的用途，特别是用于减肥。
背景技术
据估计，全球患病率为15亿人超重且5亿人肥胖1。总体而言，世界上十分之一以上的成年人口肥胖。2010年，超过4000万五岁以下的儿童超重2。曾认为超重和肥胖是高收入国家的问题，但是现在在中低收入国家，尤其是城市地区，超重和肥胖正在上升3。超重和肥胖是全球死亡的第五大风险1。全球每年至少有280万成年人死于超重或肥胖。此外，44％的糖尿病、23％的缺血性心脏病和7-41％的某些癌症归因于超重和肥胖2,4。2013年6月，美国医学协会正式将肥胖认定为一种疾病5。
全球都很关注这个严重的健康问题，但是不同的策略一直没有成功地扭转全球人口的肥胖趋势。对更健康的饮食和增加体育活动的认识也未能扭转该趋势，而更健康的饮食和增加体育活动被证明是特别有效的。存在几种可能的解释，例如：未获得健康经济的食物或进行体育活动的安全场所，特别是在低收入居住区和社区；与快餐或预包装食品相比，新鲜食品在防腐、便携性和适口性方面的劣势；食品和饮料行业主要出售不健康的产品；现代文化习惯使得久坐行为增加、饮食节奏和地点劣化并引起过度压力和睡眠不足1,3。影响饮食摄入和能量消耗的生活方式的干预是重要的，但还不够。很明显，肥胖应该被认为是一种慢性、不治之症，需要更好的药物才能成功治疗6。因此，需要一种安全有效的新型医疗方法。
2型糖尿病正在变得流行，这种上升与肥胖密切相关。2型糖尿病具有多种表现，次优治疗与进行性β细胞衰竭有关。虽然包括饮食习惯和体育活动在内的生活方式应该是一线治疗，但难以成功，几乎总是需要药物干预7。在诊断为明确的2型糖尿病之前，患者通常有一段时间葡萄糖耐量降低。葡萄糖耐量降低可能在体重增加之前或之后出现，如果葡萄糖耐量降低可得到正确治疗，可能会停止或避免向糖尿病的发展。目前的治疗方案仅限于生活方式的改变，其次是使用二甲双胍。因此，需要一种安全有效的新的医疗方法。
该发明的另一个适应症是治疗与超重/肥胖相关的多囊卵巢综合征(PCOS)。多囊卵巢综合征(PCOS)是女性最常见的内分泌失调之一，5％的育龄妇女具有该病的症状(保守数字9)。最常见的直接症状之一是胰岛素抵抗。这种胰岛素抵抗通常与肥胖、2型糖尿病和高胆固醇水平有关9。尽管目前的指导准则声明证据依据不强10，但目前推荐的对肥胖和/或葡萄糖耐量降低的PCOS患者的药物治疗(除避孕药外)限于二甲双胍10。其他胰岛素敏化剂，例如噻唑烷二酮类，具有不希望的风险/效益比，不推荐使用10。对于PCOS患者，临床上需要同时安全地降低体重和提高葡萄糖耐量的药物。
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是由肝脏中的脂肪积累引起的肝脏炎症和损伤。NASH影响2-5％的美国人。另外10-20％的美国人在肝脏中有脂肪，但没有炎症或肝脏损伤，称其为“脂肪肝”或NAFLD11。NASH和NAFLD都变得越来越普遍，可能是因为患有肥胖的美国人数量较大11。目前，除了生活方式干预之外，没有具体的治疗NASH的方法。因此尚未满足临床需求。
根据国际糖尿病联盟(IDF)的新的定义，对于被定义为具有代谢综合征的人，该人必须具有：
向心性肥胖加上以下四个因素中的任何两个：
·甘油三酯(TG)水平升高或对这种脂质异常进行的特异性治疗；
·高密度脂蛋白(HDL)胆固醇减少或对这种脂质异常进行的特异性治疗；
·血压升高或对先前诊断的高血压进行的治疗；
·空腹血糖升高或先前诊断的2型糖尿病。
本发明人假定所提出的产品将直接或间接地影响代谢综合征的大多数构件，主要是减轻体重，改善葡萄糖控制，这反过来会改善肝脏脂肪代谢，降低甘油三酯浓度。预期该产品也会直接影响甘油三酯浓度。
目前治疗肥胖和超重的治疗方案
已经考虑了治疗肥胖或超重的几种药理学原理，包括增加能量消耗(兴奋剂)、抑制热量摄入(厌食药)、限制营养吸收和调节胰岛素生产和/或作用7,10,12。四种中枢作用性去甲肾上腺素能药物(苯丁胺、安非拉酮、苯甲曲秦、苄非他明)经FDA批准用于通常少于12周的肥胖症管理。在长期治疗肥胖症的必要性建立之前，全部获得批准。此外，没有一项要求达到相对于安慰剂的当前的减肥功效基准(平均体重减轻比安慰剂组多≥5％，或体重减轻为初始体重的≥5％的经药物治疗的个体的比例为≥35％，且约为安慰剂组中体重减轻≥5％的个体的两倍)13。被批准用于长期体重管理的药物通常导致在一年内的体重减轻(以平均值计且相对于安慰剂而言)为奥利司他和氯卡色林(Lorcaserin)的～3％至苯丁胺/托吡酯-ER的9％14。早在2005年，包括二硝基苯酚、苯丙胺和麻黄素在内的兴奋剂被禁止。在厌食药中，西布曲明在市场上销售了几年，之后因其副作用被下架，一起的还有短命的食欲抑制剂利莫那班(Rimonabant)。氯卡色林是一种选择性5-羟色胺2C(5HT2c)受体激动剂，预计其可以重现芬氟拉明(fenfluramine)的体重减轻作用，而不存在对心脏的副作用15。氯卡色林适度减轻体重，比安慰剂多约3.2kg(占初始体重的3.2％)16。在糖尿病患者中，氯卡色林能降低体重，改善糖化血红蛋白浓度17。除了低热量饮食和身体活动之外，利拉鲁肽(利拉鲁肽注射液)被(EMA和FDA)批准作为用于慢性体重管理的治疗方案。该药物被批准用于体重指数(BMI)为30或更高(肥胖)或BMI为27或更高(超重)的成年人，所述成年人具有至少一种体重相关的疾病如高血压、2型糖尿病或高胆固醇(血脂异常)。GLP-1类似物(如利拉鲁肽和艾塞那肽)最初被用作糖尿病2型药物，其减肥试验也已获得成功，其中在以最高剂量施用利拉鲁肽一年后，患者的体重减轻比体重减轻2kg的安慰剂组多8kg18。最近完成的第3阶段试验在422例非糖尿病超重和肥胖患者中评估了利拉鲁肽3.0毫克/天与安慰剂相比的重量维持作用(72％保留)19。在4-12周的饮食期间患者成功减轻初始体重的≥5％，并且还观察到在接下来的56周中积极治疗组的体重又减轻6.2％，最终的体重减轻与安慰剂组的差值为-6.1％19。然而，这些药物存在安全性问题，主要涉及罹患胰腺癌的风险增加20。FDA仍然批准使用利拉鲁肽，但鼓励开药者和患者报告可能的副作用20。
利拉鲁肽的故事模仿了许多以前的抗肥胖药物。近二十年来，市场上已经出现了约10种不同的药物，却在几年内被召回21。目前的替代方案包括尝试限制营养(脂质)吸收(奥利司他)，也许使用影响胰岛素的化合物(见下文)。总而言之，对该患者组具有正面的效益-风险比的基于单个单元的可用药品是非常有限的。
有人建议药物的组合可能成功。例如，FDA最近批准了首个包含芬特明和托吡酯的用于肥胖症治疗的组合6。托吡酯是一种抗癫痫药物，产生缓和的减肥作用，但生产商并未致力于使FDA批准其作为肥胖治疗的单一药物14。当托吡酯与芬特明联用并进行广泛临床试验时，组合的安全性得到确认，因而其销售获得FDA批准。两年内体重平均减轻约13％6。另一种组合药物，即促胰岛素和纳曲酮在临床试验中使体重减轻约6％14，并已在某些国家获得批准。其他单一药物和组合都在临床试验中，但似乎都产生了与上述相似的结果。
目前，奥利司他是世界上唯一可用的抗肥胖药物。在处方(120mg)和非处方(60mg)的强度下都可以使用，并且经口服给药。奥利司他是胃肠道中胃脂肪酶和胰腺脂肪酶的半可逆局部抑制剂，通过防止肠道吸收膳食脂肪(即减少能量摄入)用作抗肥胖药物。高亲脂性奥利司他的被吸收剂量的比例(log P 8.5)较低(<3％)，因此血浆暴露量低(<5ng/ml)22。今天，奥利司他可用常规相对快速释放口服剂型，然而，奥利司他虽然安全，但与一些严重阻碍依从性的副作用有关。在临床试验中，约25％以上的患者抱怨包括腹泻、油性斑点和大便紧迫感在内的胃肠道副作用22。这连同微乎其微的体重减轻作用(最佳情况：10％的相对体重减轻相比于安慰剂组的6％的相对体重减轻23)使得这种常规剂型和相对快速释放剂型形式的奥利司他对绝大多数肥胖患者没有吸引力。在最近的一份报告中，FDA明确表示奥利司他是安全的并具有临床益处。
阿卡波糖是一种竞争性的α-葡萄糖苷酶和胰腺α-淀粉酶抑制剂，其在餐食于胃肠道内腔消化期间抑制寡糖的水解25。阿卡波糖具有亲水性(log P-8.1)，从而导致肠渗透性低、被吸收的剂量所占分数低(<5％)、阿卡波糖的生物利用度和全身暴露量低。阿卡波糖可用于常规的即释剂型，目前主要在亚洲用作糖尿病药物，但在西方国家几乎不使用。尚未批准其用于治疗肥胖。
与奥利司他一样，大部分使用阿卡波糖的患者报告胃肠耐受性问题(主要是肠胃气胀、腹泻以及胃肠和腹部疼痛)25，这限制了目前其在西方国家的临床应用。
目前市场上还有两种其他α-葡萄糖苷酶抑制剂，即米格列醇(miglitol)和伏格列波糖(voglibose)。米格列醇经FDA批准并在几个国家可用，而伏格列波糖仅在日本获得批准26。阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖以差不多相同的程度降低HbA1c，副作用略有不同。米格列醇被吸收至100％，并通过肾排泄；而伏格列波糖与阿卡波糖相似，只能以可忽略不计的程度被吸收。可能是由于伏格列波糖的低剂量(0.2mg伏格列波糖/餐为普通剂量)，其胃肠副作用频率与阿卡波糖相比较低，但胃排空率不降低27。迄今为止的研究表明，所有这三种α-葡萄糖苷酶抑制剂都是安全的，没有全身性的影响26,27。还有很多(>1200种化合物)经鉴定的植物化合物显示不同的α-葡萄糖苷酶抑制作用28。阿卡波糖之所以脱颖而出是因为其是迄今为止临床上使用最多且研究最多的化合物，阿卡波糖已被全世界批准，其专利权已经过期。
目前没有其他脂肪酶抑制剂被批准用于治疗肥胖症，可能的例外是西替利司他(cetilistat)。西替利司他已被证明引起与奥利司他相似的体重减轻，但副作用频率低得多29。西替利司他目前仅在日本获得批准，正在等待FDA的批准。还有一些来自植物的脂肪酶抑制剂30，其中少数几个可以作为OTC药物购买。因此，潜在脂肪酶抑制剂的列表非常短。
从上述讨论可以看出，需要开发用于治疗肥胖或超重的口服药物组合物，其更加有效，与目前市场上的产品相比(特别是与片剂相比)具有减少的副作用和改善的耐受性。这样的口服产品预计将具有改善的效益/安全比，并具有良好的健康经济量表。
本发明人已经开发了一种包含阿卡波糖和奥利司他的组合物，其为调释剂型，被设计为在胃肠道的特定部位释放阿卡波糖和/或奥利司他，并以特定的量和释放速率释放以优化消化酶抑制和营养诱导饱腹感反馈机制。通过剂型的这种设计，可以将肠道中的受体暴露于来自摄入的饮食的配体，例如游离脂肪酸和己糖，然后靶向本专利申请中称为胃肠制动器(GI制动器，在下面更详细地描述)的食欲调节系统，以获得改善的治疗效果，同时减少副作用。因此，可以通过口服调释剂型来获得两种药物的协同作用。此外，预期以与(起始剂量120mg)和Glucobay(起始剂量50mg)中分别使用的剂量相比减少的剂量的奥利司他和阿卡波糖可以获得合适的效果。
还需要提供包含奥利司他或阿卡波糖的组合物，该组合物在释放药物物质方面具有合适的性质，使得药物物质在胃肠道的相关部分中释放，并且该组合物与已知组合物相比副作用减少。
CN 2011 1195582(Luan Pharm Group Corp)已提出在口服药物中的奥利司他和阿卡波糖的组合。该组合以片剂的形式提供。该制剂被设计为传统的片剂，而没有改变任何化合物(即阿卡波糖和奥利司他)的释放速率以能够靶向GI制动机制。从本文的实施例可以看出，在CN2011 1195582和本发明的组合物之间进行了比较，并获得了显著不同的溶出曲线(例如，将图11和12与图22进行比较)。
还在EP 0 638 317(Hoffmann-La Roche)中提出了奥利司他和阿卡波糖的组合。从本文的实施例可以看出，已经在EP 0 638 317和本发明的组合物间进行了比较，并获得了显著不同的溶出曲线(例如，将图11和12与图21进行比较)。
发明内容
本发明提供口服施用以治疗肥胖(obesity)、超重和/或肥胖症(obesity)的调释(MR)药物或化妆组合物。所述组合物包含奥利司他和阿卡波糖作为活性药物成分(API)，并且被设计成各种活性物质在胃肠道的不同部位、以不同的释放速率(量/时间)释放不同的量。所述组合物一方面旨在优化有效酶抑制与营养素诱导的胃肠制动(break)之间的平衡，另一方面旨在减少副作用，以获得与在常规组合物中单独使用奥利司他或阿卡波糖时所获得的效益/安全比相比或者与在常规制剂中以一个相对快速的释放速率使用奥利司他和阿卡波糖的组合时所获得的效益/安全比相比，提高的效益/安全性比。单独的API(阿卡波糖和奥利司他)本身也会对GI制动产生影响，但是影响程度比组合低。本发明人惊讶地发现，阿卡波糖具有pH依赖性的降解。也观察到奥利司他有类似的趋势，参见图1A-B。通过利用肠溶衣原理，在MR剂型的设计中考虑了这一点。
以下给出了对奥利司他和阿卡波糖的组合产品的描述。然而，应当理解，所述描述对于组合物i)和或组合物ii)也是有效的：在组合物i)中奥利司他组分被排除在外，因此本发明仅涉及阿卡波糖组合物；在组合物ii)中，阿卡波糖组分被排除在外，因此本发明仅涉及奥利司他组合物。这样的组合物可以用于本文所述的单一疗法中，或者它们可以组合在本文所述的二联疗法中。从仅含有作为药物物质的阿卡波糖的组合物中释放阿卡波糖遵循本文给出的释放模式，并且从仅含有奥利司他作为药物物质的组合物中释放奥利司他遵循本文给出的奥利司他释放模式。
通过定义的不同的配制原理设计API的释放速率使得阿卡波糖在胃和小肠的某些部分释放，而奥利司他却以不同的速率在整个小肠中释放，直到空肠末端。通过以不同的速率释放不变的API，实现了对消化酶的充分抑制；使相当量的未消化碳水化合物和脂质到达小肠的远端区域。通过局部消化局部形成的经消化的代谢物(脂肪酸、单酰基甘油和己糖)将作为配体起作用并刺激所谓的胃肠制动效应。
在本文中，术语RR表示快速释放，DR表示延迟释放，PR表示延长释放。延迟释放意味着释放已被延迟，但是当释放开始时，释放可以是快速的或延长的。下标DC表示延迟包衣，胃表示释放在胃中开始，但是在进入并通过小肠后仍然可能释放药物直到空肠末端，EC表示肠溶衣，即具有pH临界值(Ph-cut off)约4的某些聚合物(即它们在酸性pH下不溶解，在约pH4下逐渐开始溶解)的包衣。从本文的实施例可以看出，使用的聚合物的pKa值约为5.5，即它们在约pH 5.5下开始溶解。因此，由于药物物质在低于4的pH下不释放，PROX-SI表示释放应开始，并且主要发生在近端小肠，肠表示释放应发生在小肠的第一部分直到空肠末端。
本发明提供了一种口服调释(MR)药物组合物，其被设计为：
i)在胃中释放阿卡波糖总剂量的一部分，但是是以延迟方式释放，以确保具有阿卡波糖的颗粒会与餐后胃中的食物成分和食糜充分混合；
ii)在十二指肠和空肠中释放阿卡波糖总剂量的一部分和奥利司他总剂量的一部分；该释放应该相对较快，因为阿卡波糖和奥利司他都应该可在十二指肠和空肠中发挥作用；以及
iii)在十二指肠和空肠中释放奥利司他总剂量的一部分。
对于单一疗法，本发明提供包含阿卡波糖的口服调释药物组合物，其被设计为：
i)在胃中释放一部分阿卡波糖，但是是以延迟方式释放，以确保具有阿卡波糖的颗粒与餐后胃中的食物成分和食糜充分混合；
ii)相对较快地释放一部分阿卡波糖，以在十二指肠和空肠中可获得阿卡波糖。
对于单一疗法，本发明提供包含奥利司他的口服调释药物组合物：
i)相对较快地释放一部分奥利司他，以在十二指肠和空肠中可获得奥利司他；
ii)在十二指肠和空肠中释放奥利司他的一部分。
如上所述的组合物可以以下文所述的多种不同方式配制成口服剂型。其中一个挑战是确保足够剂量的各种药物物质到达胃肠道的指定部位。
本发明人已经发现，以下内容对于获得合适的药物组合物是重要的：
阿卡波糖：
i)阿卡波糖总剂量的5-70w/w％应以延长的方式释放，但是释放在延迟约30-60min(分钟)后已经在胃中开始，并在十二指肠和空肠中继续释放；
ii)阿卡波糖总剂量的30-95w/w％应在小肠的近端部分释放，该释放应相对较快以获得在十二指肠中已有的作用；
iii)阿卡波糖总剂量的0-20w/w％可以以延长释放方式在胃肠道的其它部位释放，优选为0-10w/w％，例如0-5w/w％。
奥利司他：
iv)奥利司他总剂量的0-10w/w％可以在胃中释放，优选0-2w/w％或0w/w％。如果一些奥利司他在胃中释放，则释放应该有约0-60min或30-60min的延迟；
v)奥利司他总剂量的10-90w/w％应在十二指肠和近端空肠中释放，该释放应相对较快，以获得在十二指肠和近端空肠中已有的作用；
vi)奥利司他总剂量的10-80w/w％应以延长释放的方式在十二指肠和空肠中释放；以及
vii)奥利司他总剂量的0-5w/w％在胃肠道的其他部位释放。
合适的组合物可以包含被设计成满足i)、ii)、v)和vi)的各个部分。由于如本文所描述胃肠道中的生理条件复杂且是高度动态的，这种组合物还可以如iii)、iv)和/或vii)中所述释放药物物质。
因此，本发明的组合物可以是包含阿卡波糖和奥利司他的口服调释(MR)组合物，其中所述组合物包含各自不同的部分。所述组合物可以包含三个或四个不同的部分：
a)第一部分G1，其包含占阿卡波糖总剂量的约5w/w％至约70w/w％的阿卡波糖；
b)第二部分G2A，其包含占阿卡波糖总剂量的约30w/w％至约95w/w％的阿卡波糖；
c)第三部分G2B，其包含占奥利司他总剂量的约10w/w％至约90w/w％的奥利司他；以及
d)第四部分G3，其包含占奥利司他总剂量的约10w/w％至约80w/w％的奥利司他，
并且阿卡波糖和奥利司他的总浓度分别为100w/w％。
如果组合物仅包含三个部分，则部分b)和部分c)合并。合并的部分称为G2。不同部分的释放模式是不同的，因为各个部分被设计成在胃肠道的不同部位释放阿卡波糖和奥利司他。
调释部分可以包含以下三个或四个不同部分：
a)第一部分G1，其包含占阿卡波糖总剂量的约5w/w％至约60w/w％的阿卡波糖；
b)第二部分G2A，其包含占阿卡波糖总剂量的约40w/w％至约95w/w％的阿卡波糖；
c)第三部分G2B，其包含占奥利司他总剂量的约30w/w％至约85w/w％的奥利司他；以及
d)第四部分G3，其包含占奥利司他总剂量的约15w/w％至约70w/w％的奥利司他，
并且阿卡波糖和奥利司他的总浓度分别为100w/w％，
如果组合物仅含有三个部分，则部分b)和部分c)合并为部分G2，
或者其可包含以下三个或四个不同部分：
a)第一部分G1，其包含占阿卡波糖总剂量的约5w/w％至约50w/w％的阿卡波糖；
b)第二部分G2A，其包含占阿卡波糖总剂量的约50w/w％至约95w/w％的阿卡波糖；
c)第三部分G2B，其包含占奥利司他总剂量的约30w/w％至约80w/w％的奥利司他；以及
d)第四部分G3，其包含占奥利司他总剂量的约20w/w％至约70w/w％的奥利司他，
并且阿卡波糖和奥利司他的总浓度分别为100w/w％，
如果组合物仅包含三个部分，则部分b)和部分c)合并为部分G2，
或者其可以包含以下三个或四个不同部分：
a)第一部分G1，其包含占阿卡波糖总剂量的约5w/w％至约40w/w％的阿卡波糖；
b)第二部分G2A，其包含占阿卡波糖总剂量的约60w/w％至约95w/w％的阿卡波糖；
c)第三部分G2B，其包含占奥利司他总剂量的约30w/w％至约75w/w％的奥利司他；以及
d)第四部分G3，其包含占奥利司他总剂量的约25w/w％至约70w/w％的奥利司他，
并且阿卡波糖和奥利司他的总浓度分别为100w/w％，
如果组合物仅包含三个部分，则部分a)和部分c)合并为部分G2。
如上所述，阿卡波糖和奥利司他两者在十二指肠和空肠近端部分的释放应该是快速的，因此上述部分b)和部分c)的制剂可以合并成一个部分。在这种情况下，根据本发明的组合物还可以是包含阿卡波糖和奥利司他的组合物，其中所述组合物包含三个不同部分：
a)第一部分G1，其包含占阿卡波糖总剂量的约5w/w％至约70w/w％的阿卡波糖；
b)第二部分G2，其包含占阿卡波糖总剂量的约30w/w％至约95w/w％的阿卡波糖和占奥利司他总剂量的约10w/w％至约90w/w％的奥利司他；以及
c)第三部分G3，其包含占奥利司他总剂量的约10w/w％至约80w/w％的奥利司他，
并且组合物中阿卡波糖和奥利司他的总浓度分别为100w/w％。
所述组合物可包含以下三个不同部分：
a)第一部分G1，其包含占阿卡波糖总剂量的约5w/w％至约60w/w％的阿卡波糖；
b)第二部分G2，其包含占阿卡波糖总剂量的约40w/w％至约95w/w％的阿卡波糖和占奥利司他总剂量的约30w/w％至约85w/w％的奥利司他；以及
c)第三部分G3，其包含占奥利司他总剂量的约15w/w％至约70w/w％的奥利司他，
并且组合物中阿卡波糖和奥利司他的总浓度分别为100w/w％。
所述组合物可包含以下三个不同部分：
a)第一部分G1，其包含占阿卡波糖总剂量的约5w/w％至约50w/w％的阿卡波糖；
b)第二部分G2，其包含占阿卡波糖总剂量的约50w/w％至约95w/w％的阿卡波糖和占奥利司他总剂量的约30w/w％至约70w/w％的奥利司他；以及
c)第三部分G3，其包含占奥利司他总剂量的约30w/w％至约70w/w％的奥利司他，
并且组合物中阿卡波糖和奥利司他的总浓度分别为100w/w％。
所述组合物可包含以下三个不同部分：
a)第一部分G1，其包含占阿卡波糖总剂量的约5w/w％至约40w/w％的阿卡波糖；
b)第二部分G2，其包含占阿卡波糖总剂量的约60w/w％至约95w/w％的阿卡波糖和占奥利司他总剂量的约30w/w％至约75w/w％的奥利司他；以及
c)第三部分G3，其包含占奥利司他总剂量的约25w/w％至约70w/w％的奥利司他，
并且组合物中阿卡波糖和奥利司他的总浓度分别为100w/w％。
因此，本发明提供了包含奥利司他和阿卡波糖的口服MR药物组合物，其中所述组合物含有具有不同释放特征以在胃肠道的不同部位释放的组分：
i)DRDC-PR胃阿卡波糖部分，G1，其被设计为从胃部开始以延迟且延长的方式释放阿卡波糖。这会导致延迟约20-40min释放，此后在排空制剂进入小肠后，API的释放将继续。组合物的这部分可以是例如颗粒、微丸、迷你片等的形式。该部分通常含有阿卡波糖总剂量的约5w/w％至约70w/w％的阿卡波糖。延迟释放通常通过提供具有延迟包衣的颗粒、微丸、迷你片等来获得。
ii)DREC-RRPROX SI部分，G2或G2A与G2B，其被设计用于在近端小肠中开始释放阿卡波糖和奥利司他。组合物的这部分可以是例如颗粒、微丸、迷你片等的形式。其含有阿卡波糖(G2和G2A9)总剂量的约30w/w％至约95w/w％的阿卡波糖和奥利司他(G2和G2B)总剂量的10w/w％至90w/w％的奥利司他。由于颗粒、微丸、迷你片等周围的肠溶包衣形式，释放被延迟，即包衣的溶解是pH依赖性的，并且选择肠溶包衣聚合物以使包衣在4以下的pH下不溶解。颗粒、微丸和/或迷你片被设计成在预期进入十二指肠的时间点具有大约小于2mm的平均直径尺寸，例如优选小于1.5mm。一旦释放开始，它是快速的，即没有任何延迟，因为阿卡波糖和奥利司他应在十二指肠和空肠中发挥作用。在胃肠道的这一部分中，阿卡波糖和奥利司他的延长释放也将发生，但是该释放源自在上文i)中所描述的DRDC-PR胃阿卡波糖部分的释放和下文iii)中所描述的DRDC-PR胃或DREC-PR肠奥利司他部分的释放。
iii)DRDC-PR胃或DREC-PR肠奥利司他部分，G3，其被设计成主要在小肠的近端部分释放，直到空肠末端。虽然希望在胃中不会发生奥利司他的释放，但是少量(0-10w/w％，尤其是0-5w/w％)的奥利司他已经在胃中释放是可以接受的。组合物的这部分可以是例如颗粒、微丸、迷你片等的形式。它含有奥利司他总剂量的约10w/w％至约80w/w％。在胃肠道的这一部分，阿卡波糖的释放也将发生，但是该释放源自上文i)中所描述的DRDC-PR胃阿卡波糖部分的释放。
组合物中奥利司他和阿卡波糖的总量分别为100w/w％。
可以以替代方式获得所需的释放模式，例如通过使用本文所述的四个不同部分或通过使用其它配制原理，例如通过使用延长释放药物的基质组合物(DRDC-PR胃或DREC-PR肠部分的替代品)。本领域技术人员将知道如何找到替代解决方案。
大部分的剂量(>40％的阿卡波糖和>85％的奥利司他)在中性条件下在小肠的近端和中部(空肠中部)释放，以避免在进食的胃的某些区域中发生pH依赖性降解。重要的是要认识到进食的胃仅有某些区域是酸性很强的(即pH低于3)。在其它区域，进食的胃中的pH将在pH 2-6之间变化。
本发明组合物各部分G1、G2和G3中阿卡波糖和奥利司他的含量：
G1-阿卡波糖含量：组合物中G1部分的阿卡波糖含量相当于组合物中阿卡波糖总含量的约5w/w％至约75w/w％。特别而言，G1中的阿卡波糖的含量相当于组合物中阿卡波糖的总含量的约10w/w％至约70w/w％。如本文实施例所示，G1可以含有组合物中阿卡波糖总量的约15w/w％至约70w/w％的阿卡波糖，或者其可含有组合物中阿卡波糖的约30w/w％至约70w/w％。从本文的实施例可以看出，许多G1部分含有组合物中阿卡波糖总量的约55w/w％至约70w/w％的阿卡波糖。
G1-奥利司他含量：组合物中G1部分的奥利司他含量相当于组合物中奥利司他总含量的0w/w％至约10w/w％。优选地，G1中奥利司他的含量为组合物中奥利司他总含量的0w/w％。
G2-阿卡波糖含量：组合物中G2部分的阿卡波糖含量相当于组合物中阿卡波糖总含量的约30w/w％至约95w/w％。特别而言，G2中阿卡波糖的含量相当于组合物中阿卡波糖总含量的约25w/w％至约85w/w％。如本文实施例所示，G2可以含有组合物中阿卡波糖总量的约25w/w％至约70w/w％的阿卡波糖，或者其可含有组合物中阿卡波糖的约30w/w％至约60w/w％。从本文的实施例可以看出，许多G2部分含有组合物中阿卡波糖总量的约30w/w％至约45w/w％的阿卡波糖。
G2-奥利司他含量：组合物中G2部分的奥利司他含量相当于组合物中奥利司他总含量的10w/w％至约95w/w％。优选地，G2中奥利司他含量为组合物中奥利司他总含量的约40w/w％至约85w/w％。如本文实施例所示，G2可以含有组合物中奥利司他总量的约60w/w％至约85w/w％的奥利司他，或者其可以含有组合物中奥利司他的约70w/w％至约80w/w％。
如前所述，G2可以分为两个单独的部分，一个含有阿卡波糖组分，另一个含有奥利司他组分。
G3-阿卡波糖含量：组合物中G3部分的阿卡波糖含量相当于组合物中阿卡波糖总含量的0w/w％～约10w/w％。优选地，G3中阿卡波糖含量为组合物中阿卡波糖总含量的0w/w％。然而，从本文的实施例可以看出，存在G3中阿卡波糖含量较高的情况，例如高达组合物中阿卡波糖总量的约40w/w％(参见实施例3)。
G3-奥利司他含量：组合物中G3部分的奥利司他含量相当于组合物中奥利司他总含量的10w/w％至约80w/w％。优选地，G3中的奥利司他含量为组合物中奥利司他总含量的约15w/w％至约50w/w％。从本文的实施例可以看出，G3可以含有组合物中奥利司他总量的约15w/w％至约40w/w％的奥利司他，或者其可含有组合物中奥利司他的约15w/w％至约30w/w％。
组合物中阿卡波糖的总含量为100w/w％，组合物中奥利司他的总含量为100w/w％。
在下表中给出了更多细节：
G1-A G1-O G2-A G2-O G3-A G3-O
组合物1 5-75 0-10 30-95 10-95 0-10 10-80
组合物2 10-70 0-5 25-85 40-85 0-5 15-50
组合物3 15-70 0 25-70 60-85 0 15-40
组合物4 30-70 0 30-60 70-80 0 15-30
组合物5 55-75 0 30-60 70-80 0 15-30
A：阿卡波糖
O：奥利司他
数值为总含量的w/w％
胃肠制动
本发明的实质基于对胃肠制动(GI-break)的功能的优化。GI制动(如本申请中所定义的)是位于整个胃肠道中的各种管腔内营养素引发的反馈系统的总和。GI-break是控制食物运送通过胃肠道以优化营养消化和吸收的主要抑制反馈机制。GI-break的发生还通过一系列神经激素过程导致饱腹感增加，并有助于减少食物摄入。GI-break被定义为由四种不同的细胞类型(位于整个胃肠道)组成，这些细胞是本发明的主要靶标。以下是对所涉及的细胞类型及其激素的简短描述(详见本文)。
1.在胃的底部区域发现X/A样细胞。被刺激后，胃饥饿素的分泌减少。胃饥饿素与其他激素不同，因为食物会减少其分泌且高的胃饥饿素水平增加食欲。所提出的产品旨在降低X/A细胞的活性，换句话说，减少胃饥饿素的分泌。
2.I-细胞位于十二指肠和空肠。被刺激后，释放胆囊收缩素(CCK)。CCK抑制胃排空、胃酸分泌、刺激胰腺释放消化酶。CCK还增加了饱腹感。所提出的产品旨在增加I-细胞的活性。
3.K-细胞主要位于十二指肠，但也位于空肠中。被刺激后，释放GIP，GIP增加胰岛素分泌并刺激脂肪细胞中的脂蛋白脂肪酶活性。所提出的产品旨在降低K-细胞的活性。
4.L-细胞主要位于小肠的远端部分以及近端结肠。刺激GLP-1后，释放PYY和胃泌酸调节素。其中，GLP-1改善葡萄糖的体内平衡；GLP-1和PYY降低GI运动并抑制消化酶向管腔内的分泌；GLP-1、PYY和胃泌酸调节素减少食物摄入。L-细胞形成更为人所熟知的回肠制动。所提出的产品旨在增加L-细胞的活性。L-细胞是所提出的产品的最重要的靶标。
由于L-细胞或回肠制动是GI制动最重要的部分，因此将进行进一步的深入讨论。如上所述，回肠制动系统导致食欲减退，更慢的GI运动和更慢的食糜运送时间33。主要在小肠中由脂肪酸、单酰基甘油和己糖局部诱导该效应。这些含有能量的营养素结合受体并影响称为L-细胞的肠细胞上(内)的机制(参见图2的示意图)。由这些L-细胞产生可增强饱腹度、抑制饥饿并减少食物摄取的信号。GLP-1、肽YY(PYY)和胃泌酸调节素是回肠制动的主要的激素调节剂31,32,34。这三种肠激素通常称为肠促胰岛素，并且是在餐后影响胰岛素分泌的肠肽。这些激素，特别是GLP-1和PYY的分泌和浓度在GI旁路手术(GBP)后响应局部营养刺激而增加。另一个重要的肠促胰岛素是葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP-以前称为肠抑胃肽)。估计局部肠促胰岛素介导的作用占餐后胰岛素分泌总量的50-70％，虽然主要被认为是对口服葡萄糖的反应，但也可在脂质摄入后起到生理作用(详见下文关于参与胃肠制动的细胞类型和激素的描述)。
在图2中，示意性地显示了消化过程中主要的食物组分脂肪、碳水化合物和蛋白质如何影响胃肠道中最重要的胃肠(GI)制动细胞(即L-细胞)上的化学传感器。食物组分与化学传感器结合，某些肠激素被释放。取决于消化的食物组分与化学感受器在胃肠道中何处结合而释放不同的激素35。
目前有几种可模仿由回肠制动引起的GLP-1增加的药物，如可注射药物利拉鲁肽和艾塞那肽。艾塞那肽作为抗肥胖治疗处于晚期临床试验阶段，(Novo Nordisk，美国国家糖尿病、消化疾病和肾脏疾病研究所(National Institute of Diabetes and Digestiveand Kidney Diseases))，最近获得批准(见下文)。这些药物最初被用作2型糖尿病药物，但是也进行了成功的减重实验，其中在最高剂量的利拉鲁肽一年后，与减掉2kg的安慰剂组相比，患者减掉8kg以上18。在最近完成的III期试验中(该试验评估了利拉鲁肽(3.0mg/天)和安慰剂在422例非糖尿病超重和肥胖患者(72％维持(retention))中的体重维持作用)，患者在4-12周饮食摄入期间，成功减掉了≥5％的初始体重并且在接下来的56周中还观察到在活性治疗组中额外减重了6.2％，最终的体重减轻与安慰剂的差值为-6.1％19。利拉鲁肽于2014年底(FDA)和2015年初(EMEA)获批用于体重指数(BMI)为30以上(肥胖)或BMI为27以上(超重)、具有至少一种体重相关病症(例如高血压、2型糖尿病或高胆固醇(血脂异常))的成人。
奥利司他(四氢利普司他汀)
奥利司他((S)-((S)-1-((2S,3S)-3-己基-4-氧代氧杂环丁烷-2-基)十三烷-2-基)2-甲酰氨基-4-甲基戊酸酯)的化学结构：
奥利司他可以由生物材料(链霉菌属toxytricin(Streptomyces toxytricin))制备，或者可以合成或半合成制备。
根据文献记载，奥利司他有两种不同的晶型，形式I和形式II。I型和II型的熔点分别为44℃和43℃。罗氏在瑞典销售的名为胶囊的产品含有II型。似乎没有盐形式的奥利司他。它几乎不溶于水。
在本文中，术语“奥利司他”涵盖上述化学结构及其任何光学异构体以及任何晶体形式、任何多晶型物、任何水合物、任何药学上可接受的形式或任何前药。
奥利司他是胃肠道中胃脂肪酶和胰腺脂肪酶的局部抑制剂，其如下发挥作用：通过抑制腔内消化来阻止膳食脂肪的肠吸收。胃内和小肠的物理化学条件是非常动态的，奥利司他的这种活性和抑制动力学将有显著差异。在这种固定的口服MR剂型的设计中考虑了这些动态GI条件。从常规剂型(Xenical)吸收的口服奥利司他剂量的分数较低(<3％)，因此血浆暴露量低(＜5ng/ml)35b。然而，奥利司他虽然安全，但仍与严重阻碍依从性的副作用有关。在临床试验中，约25％以上的患者抱怨包括腹泻、油性斑点和大便紧迫感在内的GI副作用35c。这连同微乎其微的体重减轻作用(最佳情况：10％的相对体重减轻相对于安慰剂6％的相对体重减轻)使得对绝大多数肥胖患者没有吸引力。然而，在最近的一份报告中，FDA明确表示是安全的，具有临床益处24。临床使用口服调释(MR)剂型的奥利司他不仅可以通过防止甘油三酯分解为游离脂肪酸和单酰基甘油来减少脂肪GI吸收，而且奥利司他还改变GI运送时间并通过上文和下文所提及的许多细胞类型影响饱腹感36。
在胃部，由奥利司他引起的脂质消化减少会增加胃排空(食物更快地递送至十二指肠)37。如果食物是高脂肪的，腹泻在开始进餐后30分钟内就会发生。这种腹泻最可能是由于胃中的食物通常会引发结肠排空。结合来自先前进餐的粪便中的超常量的脂肪(这导致在结肠运送过程中吸收的水更少)，这种信号可导致腹泻。可能的是，高脂肪的食物会进一步增强胃对结肠的信号，从而加剧这种情况。由于脂肪酸(而不是完整的甘油三酯)是胃肠道中受体的配体，当通常在胃中发生的脂质消化被抑制时，许多上述激素将以较低水平分泌。值得注意的是：
1)在十二指肠中，CCK的脂肪酸信号更弱，将分泌更少胆汁36，这进一步减少脂肪消化。
2)将减弱由正常进餐诱导的食欲刺激激素胃饥饿素的减少36,38。
3)L-细胞(其分泌胰岛素)也将分泌更少的GLP-1，导致更弱的回肠制动36。
未消化的甘油三酯将进入结肠，如上所述，脂肪仅少量进入结肠。较大量的脂肪将导致更快的推进通过结肠，更少的水被吸收。总而言之，目前以常规剂型(包括胃内药物释放)递送奥利司他的方式一方面除去为完整的未消化的甘油三酯形式的卡路里，但另一方面却导致很多副作用，绕过胃肠道中的许多食欲调节系统并且还增加了胃排空速率，这实际上减弱了对饱的感觉并增加了食欲36。
阿卡波糖
阿卡波糖(O-4,6-二脱氧-4-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-三羟基-3-(羟甲基)环己-2-烯基]氨基]-α-D-吡喃葡糖基-(1→4)-O-α-D-葡糖-吡喃糖基-(1→4)-D-吡喃葡萄糖)的化学结构：
阿卡波糖可以由生物材料(游动放线菌属(Actinoplanes))制备，或者可以合成或半合成制备。
在文献中没有关于阿卡波糖晶型的信息。然而一些消息来源表明，阿卡波糖可能是无定形的，并且似乎没有盐形式的阿卡波糖。根据Ph.Eur.它非常易溶于水。
在本文中，术语“阿卡波糖”涵盖上述结构及其任何光学异构体、以及任何晶型、任何多晶型物、任何水合物、任何药学上可接受的形式或任何前药。
阿卡波糖是竞争性的α-葡萄糖苷酶和胰腺α-淀粉酶抑制剂，其抑制食物在胃肠道腔内消化期间寡糖的水解25。阿卡波糖目前用作糖尿病药物，主要在亚洲使用，在西方国家中几乎不使用。通过抑制腔内消化和随后的碳水化合物吸收，血糖中葡萄糖浓度在餐后增加较慢，患者胰岛素需求降低40。阿卡波糖的肠通透性低(由于其亲水性)导致口服给药后不到5％的药物被吸收41。低GI吸收和生物利用度导致非常低的血浆暴露量，这使得阿卡波糖被认为是没有全身副作用的安全药物25。与奥利司他一样，大部分使用阿卡波糖的患者报告了GI耐受性问题(主要是肠胃气胀、腹泻以及胃肠和腹部疼痛)25，这限制了其目前在西方国家的临床应用。GI副作用的大小以阶梯式的方式与口服剂量的强度直接相关42。此外，阿卡波糖的副作用似乎也是“饮食驱动的”。亚洲国家中较高的碳水化合物食用量以及稍微不容易消化的碳水化合物(消化缓慢)似乎降低了副作用发生率43,44。此外，推荐患者在1-3周时间内缓慢引入阿卡波糖，每天使用50mg，然后慢慢增加口服剂量，每餐可达100毫克。随着更多的未消化的碳水化合物在胃肠道中进一步向下走，在远端小肠局部产生更多的酶以处理未消化的碳水化合物。虽然阿卡波糖也除去整个胃肠道中各种细胞类型的配体，但是观察到一些值得注意的差异。阿卡波糖可降低胃排空速率，可能通过将较少的配体递送至近端小肠中的分泌GIP的K-细胞以及将较多的配体递送至远端分泌GLP-1的L-细胞。阿卡波糖也会导致更多未消化的多糖进入近端结肠，在近端结肠中，细菌会发酵多糖，所得到的短链脂肪酸可以结合L-细胞并增强回肠制动。
奥利司他和阿卡波糖-目前对GI制动的影响
特别而言，尽管和在一定程度上去除了胃肠道中各种食欲调节系统的配体，但是两者都被证明会增加饭后的肠促胰岛素反应46。值得注意的是，该结果与更为一致37,47。一个合理的原因是高剂量的奥利司他可半可逆地抑制胃和胰腺脂肪酶48，这导致完整的甘油三酯通过回肠。由于这些未消化的甘油三酯是L-细胞上受体(FFA1-3)的不良配体，所以回肠制动反应不良或不存在49。奥利司他的不可逆性受脂肪滴的组成和大小的影响，而脂肪滴的组成和大小则反过来受到内源性分泌的胆汁盐的极大影响。
另一方面，阿卡波糖以较低的程度结合并抑制酶，使得能够在整个胃肠道消化碳水化合物并形成葡萄糖50。尽管结肠中未消化的碳水化合物的细菌发酵也形成短链脂肪酸(SCFA)，但是副作用仍源于这种发酵50。这种形成具有多重积极的营养价值，使得SCFA用作结肠中L-细胞的配体(参见上文)。
临床研究还显示，在使用阿卡波糖后，在每天使用600mg阿卡波糖治疗12个月后，主要在亚洲人群中有小的体重减轻，为约1％的相对体重减轻。
如何通过使用奥利司他和阿卡波糖来优化GI制动
本发明的口服调释(MR)药物组合物的主旨是减少两种API的pH依赖性降解、减缓GI运送时间、增加饱腹感并减轻体重。为了实现这一点，必须根据胃肠道中的酸性腔pH、消化酶活性和上皮细胞类型来释放奥利司他和阿卡波糖。总体医学目标是在胃肠道的特定位点处形成临床上有意义的量的己糖(特别是葡萄糖)和游离脂肪酸/单酰基甘油，并在远端回肠吸收。从胃部开始，奥利司他的总体释放应该非常低或不存在，因为奥利司他会增加胃排空(上文所述的机制)。另一方面，阿卡波糖具有这样的总剂量中的一部分：该部分被设计成在肠中快速释放，但仅在胃中缓慢地释放以确保与胃内容物的胃混合应尽可能地彻底。预期这会提供增强的效果并减少副作用52。预期具有奥利司他和阿卡波糖两者的制剂组分应尽可能适当地与食物混合，而不管药物释放的位置如何，因为这将优化效果并减少副作用。pH依赖性降解已成设计具有两种API的肠溶包衣微丸设计的主要原因之一。在小肠(空肠末端)的近端和中部中的中性条件下释放大部分剂型(＞60％的阿卡波糖和>90％的奥利司他)以避免进食的胃的某些区域中的pH依赖性降解。重要的是要认识到，进食的胃仅有某些区域的酸性非常强(即pH低于3)。在其它区域，进食的胃中的pH会在pH2-6之间变化。
当与这种口服MR制剂恰当混合的食物(食糜)进入十二指肠时，设计释放奥利司他总剂量中的大部分，以对抗胰腺脂肪酶的大量分泌和活性。此外，阿卡波糖也被设计为以足够的量释放以最小化到达K-细胞的葡萄糖的量(参见下文)，从而最小化GIP释放。然后，当食物(食糜)通过空肠时，在新型口服MR制剂中设计了较低的奥利司他和阿卡波糖释放率。在远端空肠和近端回肠，L-细胞越来越密集，K-细胞的浓度变得越来越小。从此时开始，甘油三酯和多糖的消化是最佳的，并且在这个肠区域没有进一步释放奥利司他或阿卡波糖。最高浓度的L-细胞在远端回肠和近端结肠中，其是该抗肥胖产品主要机制的概念靶标。目标是使口服摄入的脂肪和碳水化合物的1-20％或5-20％可在回肠中消化，从而有足够的配体用于临床上有意义的回肠制动。
从上文可以看出，将奥利司他和阿卡波糖组合在口服MR产品中以确保引发GI制动是有利的，但是为了能够成功实现上述目标，必须考虑许多因素，尤其是两种API的物理化学性质、胃肠道中不同部位相关酶的存在、各部位的抑制机制和动力学、两种AP对餐后胃食糜排空速率的影响以及两种API对引发GI制动的物质的存在的影响等。虽然假定阿卡波糖和奥利司他的组合对GI制动的影响较强，但是阿卡波糖和奥利司他的调释本身对GI制动也有影响，但是程度较小。
肠内分泌系统在调节餐后生理机能中起着至关重要的作用，其是调节葡萄糖体内平衡和饱腹感的关键。目前基于GLP-1的疗法的成功以及减肥手术对胰岛素分泌和食欲的显著影响，极大地支持了将如下治疗策略作为2型糖尿病和肥胖症的新疗法的未来发展：所述治疗策略利用肠内分泌物分泌上游的靶标。尽管迄今为止在剖析与刺激偶联的肠内分泌物分泌机制方面取得了显著进展，但目前并没有经临床批准的直接靶向内源性肠内分泌细胞的药物。然而，减肥手术在治疗2型糖尿病方面取得的意想不到的成功凸显了可通过基于肠道的治疗方法实现的好处。
在以下部分中，简要介绍了脂肪和碳水化合物的正常消化以及所涉及的细胞类型。
人GI(GI)消化
摄入食物的人GI消化的特征在于吸收和内部冗余的大量过剩。几种不同的位于GI的系统共存，以确保摄取和消化足够的能量。本部分将简要描述脂肪和碳水化合物(CHO)的正常消化。
脂肪消化
一些有限的脂质消化已从口中开始，但其被认为仅对整体脂质消化做出了微小贡献。甘油三酯通过舌脂肪酶水解成脂肪酸和二酰基甘油。随着食物的吞咽，在胃脂肪酶的辅助下，舌脂肪酶继续将甘油三酯消化成脂肪酸和二酰基甘油。在被排出进入近端小肠之前，被摄入的甘油三酯中有高达15-30％被这两种酶消化。通过胃的搅动，大的脂肪滴开始被分解成较小的液滴。最先从胃排空至十二指肠的脂肪酸与称为I-细胞的特定肠细胞上的受体结合。然后这些I-细胞释放一种称为胆囊酯激酶(cholecystine kinase，CCK，参见下文)的专门的局部GI激素。CCK进而在释放胰腺酶的同时刺激在肝脏中从胆囊分泌胆汁。胆汁酸将大脂肪滴分解成较小的液滴，并使小液滴免于聚结(乳化)。胰腺大量释放的胰腺脂肪酶将迅速消化从胃排出的甘油三酯。来自较小的脂肪滴的甘油三酯继续分解。胆汁酸形成小胶束，其含有游离脂肪酸和单酰基甘油。然后这些小胶束可以与肠细胞结合，脂肪酸和单酰基甘油作为单体被吸收。在十二指肠和近端空肠中，几乎所有的脂肪酸都被释放并作为单体被吸收。一些脂肪酸沿着肠结合K-细胞和M-细胞，这导致激素反应(参见上文和下文的细胞类型)。当食物进入回肠时，大多数脂肪酸已被吸收，很少量(约5％)的未消化的脂肪进入结肠。任何未吸收的脂肪酸都可以结合L-细胞上的受体并产生潜在的激素反应-回肠制动(参见上文)。任何未消化的甘油三酯都将不改变地通过结肠，通常只有约3-5％的摄入脂肪。
碳水化合物(CHO)消化
由于α-淀粉酶将多糖水解成寡糖，碳水化合物的有限消化(摄入淀粉的约5％)开始于口中％。在食物被吞咽后，这种多糖消化会持续，直到α-淀粉酶被低胃pH值阻断。在此期间，可能会消化约30％的摄入淀粉。当食糜进入十二指肠时，胰腺α-淀粉酶被释放；几乎所有的多糖都被水解成寡糖(麦芽糖是主要的寡糖)。如果饮食中的CHO含量主要是未精制的CHO(抗性淀粉)，则水解有些延迟。然后将寡糖通过肠细胞上的糖酵解酶水解成单糖(葡萄糖是主要单糖)。大部分单糖在小肠中被吸收(与钠共同运送)。单糖与K-细胞和M-细胞结合，这导致激素反应(参见下文关于细胞类型的描述)。小肠腔中寡糖的峰值浓度发生在十二指肠的远端部分和近端空肠。多糖继续被淀粉酶分解成单糖。大多数CHO在食物离开空肠之前被吸收。单糖可以结合空肠中的L-细胞和M-细胞(参见下文)。在回肠中，除非饮食中含有较多的抗性CHO，否则只有很少的单糖在这里被吸收。未吸收的单糖可与-L细胞和M-细胞上的受体结合，并引起肠促胰岛素反应。未消化的抗性淀粉和纤维将进入近端结肠。一些抗性淀粉和可溶性纤维被分解成单糖，但大多数被发酵成短链脂肪酸。短链脂肪酸可与L-细胞上的受体结合，并引起肠促胰岛素反应。
对一些涉及的细胞类型及其激素的简短描述
在胃底部发现X/A样细胞。当主要来自葡萄糖的刺激和较低程度地来自脂肪酸的刺激后，胃饥饿素的分泌减少。胃饥饿素与其他激素不同，因为食物会降低其分泌并且高胃饥饿素水平会增加食欲。X/A-细胞是胃肠制动的拮抗剂，所提出的产品旨在降低X/A-细胞的活性，换句话说，减少胃饥饿素的分泌。
D-细胞位于胃中，也位于GI系统的其他部分。在刺激后，释放生长激素抑素。生长激素抑制素是抑制性“激素”，抑制GI激素的释放，GI激素如胃泌素、胃动素、VIP、GIP和GLP-1，以及胰岛素和胰高血糖素。生长激素抑素增加可导致胃排空速率降低，并减少肠内平滑肌收缩和血流。
I-型细胞位于十二指肠和空肠。在脂肪酸和氨基酸刺激后，释放出CCK。CCK抑制胃排空、胃酸分泌、刺激胰腺释放消化酶。CCK还增加了饱腹感。由于刺激释放CCK液滴的物质的含量下降，CCK的浓度也下降。CCK的释放也被生长激素抑素和胰腺肽(PP)抑制。I-细胞是GI制动的一部分，所提出的产品旨在增加I-细胞的活性。
K-细胞主要位于十二指肠，但也位于空肠中。主要来自葡萄糖的刺激和较低程度地来自脂肪酸的刺激后，GIP被释放，这增加了胰岛素分泌。GIP还刺激脂肪细胞中的脂蛋白脂肪酶活性。几项研究表明，GIP浓度与肥胖呈正相关。GIP敲除小鼠是“抗肥胖”的。K-细胞是GI制动的拮抗剂，所提出的产品旨在降低K-细胞的活性。
S-细胞主要位于十二指肠，但也位于空肠中。当食糜进入十二指肠时，pH下降，促胰液素被释放。促胰液素刺激碳酸氢盐分泌并抑制胃酸分泌、结肠收缩和运动。
M-细胞主要位于十二指肠。此处分泌胃动素。胃动素增加GI运动并刺激胃蛋白酶的产生。在每餐之间高水平的胃动素进入血液刺激底部和窦的收缩，并加速胃排空。胃动素刺激胆囊排空并增加食管下括约肌的挤压压力。胃动素刺激胰多肽和生长激素抑素的释放。
L-细胞主要位于小肠的远端部分以及近端结肠。来自单糖、游离脂肪酸和氨基酸的刺激后，释放GLP-1、PYY和胃泌酸调节素。而且，在结肠中，来自未消化的寡糖的细菌发酵的短脂肪酸可以刺激L-细胞。GLP-1通过增加进餐期间的胰岛素分泌来改善葡萄糖体内平衡。GLP-1还抑制胰高血糖素分泌。GLP-1和PYY降低GI运动并抑制消化酶向管腔内的分泌。血浆GLP-1在碳水化合物摄入期间比在脂肪摄入期间更快地增加，这可能是由于刺激舌头上的甜味受体引起对L细胞的神经反射。GLP-1、PYY和胃泌酸调节素减少食物摄入。L-细胞是GI制动的一部分(回肠制动的主要组成部分)，所提出的产品旨在增加L-细胞的活性。L细胞是所提出的产品的最重要的靶标。
除了可以在整个胃肠道中找到的上述细胞类型之外，激素还从胰腺分泌。除胰高血糖素和胰岛素外，另外两种激素也是重要的：血管活性肠肽(VIP)和胰多肽(PP)。VIP具有重要的免疫调节作用。在胃肠道中，VIP刺激水分和电解质分泌到食糜中并刺激肠平滑肌收缩、刺激胰腺碳酸氢盐分泌、抑制胃泌素刺激的胃酸分泌。所有这些作用共同增加GI运动。PP由胰岛中的PP细胞分泌。餐后血浆浓度是最大的，与所消耗的能量的量成正比。PP下调CCK的分泌，高浓度会降低食欲。
本发明的组合物
如上所述，本发明提供：
i)包含奥利司他和阿卡波糖两者的组合物-该组合物可以由不同部分组成，例如颗粒、包衣层，迷你片等。
ii)包含奥利司他而不包含阿卡波糖的组合物-该组合物可以由不同部分组成，例如颗粒、包衣层，迷你片等。
iii)包含阿卡波糖而不包含奥利司他的组合物，该组合物可以由不同部分组成，例如颗粒、包衣层，迷你片等。
在下文中，描述集中于包含奥利司他和阿卡波糖两者的组合物。然而，为了得到本发明的包含奥利司他而不包含阿卡波糖的组合物，一般通过略去阿卡波糖来获得该组合物，如果阿卡波糖存在于特定的部分(该特定的部分不存在奥利司他)中，则略去该部分。这同样适用于包含阿卡波糖而不包含奥利司他的组合物。这样的组合物一般通过略去奥利司他来实现，如果奥利司他存在于特定的部分(该特定的部分不存在阿卡波糖)中，则略去该部分。
本发明的组合物被设计成沿着胃肠道以不同速率在不同位置释放奥利司他和阿卡波糖，以实现对代谢控制(例如体重管理以及葡萄糖和脂质体内平衡)的充分作用，并且减少副作用、增加耐受性。此外，如先前的段落所述，重要的是确保引发GI制动，即确保奥利司他和阿卡波糖在餐后胃中的酸性区域不被降解，而且不妨碍将消化进行到有限量的葡萄糖和脂肪酸可用于引发GI制动的程度。
组合物的G1、G2和G3部分的配制
组合物的G1部分被设计成以延长的方式释放阿卡波糖。通过提供含有阿卡波糖和延长释放聚合物或脂质的G1部分获得延长释放。延长释放聚合物通常具有差的水溶性，即它是疏水性聚合物，并且可以选自乙基纤维素；丙烯酸酯或丙烯酸衍生物；明胶；包衣剂，该包衣剂选自基于聚甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯、丙烯酸乙酯和丙烯酸甲酯的共聚物，丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，醋酸纤维素邻苯二甲酸酯，聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯，及它们的混合物。脂质可以选自脂肪酸和/或酯、脂肪醇、鲸蜡醇、硬脂醇、矿物油、氢化植物油、植物油、乙酰化氢化大豆油甘油酯、蓖麻油，优选在室温下为固体，最优选氢化植物油。
疏水性聚合物或脂质通常以占G1总重量的约10w/w％至约50w/w％的浓度存在于G1中，例如约15w/w％至约45w/w％或约20w/w％至约40w/w％。
疏水性聚合物或脂质可以被羟丙基甲基纤维素或蜡取代或补充有羟丙基甲基纤维素或蜡，所述蜡例如甘油单硬脂酸、白蜡、巴西棕榈蜡、硬脂醇、硬脂酸、聚乙二醇和甘油三酯或其混合物。
羟丙基甲基纤维素或蜡通常以占G1总重量的约10w/w％至约50w/w％的浓度存在于G1中，例如约15w/w％至约45w/w％或约20w/w％至约40w/w％。
组合物的G2部分被设计成延迟释放阿卡波糖和奥利司他，但一旦释放开始，则相对较快地释放。这种释放模式可通过将药物物质与一种或多种表面活性剂(特别是为了增加奥利司他的溶解度)和肠溶性聚合物(即具有pH依赖性溶解度使得其在低pH下(通常在4以下的pH下)不溶但在中性/碱性pH下可溶的聚合物)组合来获得。聚合物可以掺入到G2的制剂中，或者可以用作包衣材料来包覆G2制剂。
表面活性剂通常选自阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂或非离子表面活性剂。非离子表面活性剂例如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯21、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯61、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯81、聚山梨醇酯85、聚山梨醇酯120、山梨醇酐单异硬脂酸酯、山梨醇酐单月桂酸酯、山梨醇酐单棕榈酸酯、山梨醇酐单硬脂酸酯、山梨醇酐单油酸酯、山梨醇酐倍半油酸酯、山梨醇酐三油酸酯、甘油基单油酸酯和聚乙烯醇。阴离子表面活性剂包括多库酯钠和十二烷基硫酸钠。阳离子表面活性剂包括苯扎氯铵、苄索氯铵和溴棕三甲铵。
表面活性剂的总浓度通常以G2总重量的约0.5w/w％至约30w/w％的浓度存在于G2中。优选地，浓度为约1w/w％至约10w/w％，例如约1w/w％至约8w/w％。
肠溶性聚合物通常是丙烯酸酯或丙烯酸聚合物或共聚物。丙烯酸聚合物可以包含一种或多种甲基丙烯酸铵酯共聚物。甲基丙烯酸铵酯共聚物是本领域公知的，在NF XVII中将其描述为具有低季铵基团含量的、丙烯酸酯与甲基丙烯酸酯的完全聚合的共聚物。
丙烯酸聚合物可以以丙烯酸树脂漆的形式使用，所述丙烯酸树脂漆以水分散体的形式使用，例如以商品名从Rohm Pharma购得的或以商品名从Colorcon购得的那些。丙烯酸包衣可以包含两种丙烯酸树脂漆的混合物，所述两种丙烯酸树脂漆可分别从Evonik以商品名RL 30D和RS 30D购得。RL 30D和RS 30D是具有低季铵基团含量的、丙烯酸酯与甲基丙烯酸酯的共聚物，铵基与其余中性(甲基)丙烯酸酯的摩尔比为1:20(在RL30D中)和1:40(在RS 30D中)。
RL/RS混合物不溶于水和消化液。然而，由其形成的包衣在水性溶液和消化液中是可溶胀的和可渗透的。RL/RS分散体可以以任何所需比例混合在一起，以便最终获得具有期望的溶出曲线的调释制剂。
肠溶性聚合物还可以是选自以下的包衣剂：基于聚甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯、丙烯酸乙酯和丙烯酸甲酯的共聚物，丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，醋酸纤维素邻苯二甲酸酯，聚醋酸邻苯二甲酸乙烯酯，及它们的混合物。
在G2部分中，基于G2制剂的总重量，肠溶性聚合物通常以约15w/w％至约50w/w％的浓度存在。优选地，浓度为约15w/w％至约40w/w％或约20w/w％至约40w/w％。从实施例1E、2D、4F、4Q、5D中可以具体看出，其它药学上可接受的赋形剂可以包含在G1、G2或G3制剂中。
G3部分被设计为以延长的方式释放奥利司他。奥利司他已在胃中低程度地释放。奥利司他的水溶性非常差，为了实现所需的释放，将奥利司他与一种或多种表面活性剂组合。表面活性剂可以是上文G2下提到的一种或多种。表面活性剂以G3制剂总重量的约1w/w％至约30w/w％的浓度存在于G3中。优选地，以约2w/w％至约20w/w％或约3w/w％至约20w/w％存在。
或者或另外，可以通过掺入水溶性或水溶胀性聚合物如羟丙基甲基纤维素或其它纤维素衍生物(如甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素)来实现奥利司他从G3的释放。
这样的水溶性聚合物通常以基于G3总重量的约70w/w％至约90w/w％的浓度掺入G3制剂中。优选地，浓度为约80w/w％至约90w/w％。
G1、G2(或G2A、G2B)和G3部分还可以含有药学上可接受的成分，其选自本文所提及的那些。此外，为了制造最终组合物，可以将G1、G2(或G2A、G2B)和/或G3与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合，或者可以是例如具有薄膜包衣或具有阻碍或减少一个部分对另一个部分的负面影响的包衣的G1、G2(或G2A，G2B)和/或G3。
组合物的G1部分可以是颗粒、微丸、迷你片等的形式，或者G1部分被掺入至两层片剂中，在该两层片剂中，G1部分包含在其中的一层中。含有G1部分的层可以具有延迟释放包衣。
组合物的G2部分或G2A和G2B部分可以是含有肠溶性聚合物或具有肠溶包衣的颗粒、微丸、迷你片等的形式，或者G2，或G2A和G2B被掺入两层片剂中，其中G2部分或G2A和G2B部分包含在其中的一层中，并且含G2或G2A和G2B部分的层具有肠溶包衣。
G3部分可以是颗粒、微丸、迷你片等的形式，或者它包含在两层片剂中，其中G3部分包含在其中的一层中。
根据本发明的最终的调释组合物可以是多单元片剂、双层多单元片剂、包衣片剂、多单元胶囊或多单元口服粉剂的形式。通常，G1，G2或G2A和G2B，以及G3是微丸、颗粒、球体等的形式，根据本发明的调释组合物是多单元片剂、胶囊，小袋(sachet)或粉剂的形式。
为了协助设计奥利司他和阿卡波糖在胃肠道中应在何时在何处从本发明的MR组合物中释放出来，在理论预测中已经使用了计算机模拟模型，其在下文中有描述。
计算机模拟胃肠道吸收过程以指导选择组成和剂量分布。
对新的活性药物成分(API)的GI吸收的准确可靠的计算机预测是药物发现和药物产品开发中的重大挑战。基于API(奥利司他和阿卡波糖)的临床和文献数据、GI生理学和生物化学开发了通过计算机模拟执行的半生理计算机模型(参见本文的描述)。图3中示出了在胃肠道中建模和模拟的原理。
GI过程的生物医药模拟利用了改版的用于消化道的Com-partmental Absorptionand Transit模型(CAT)以及单室药代动力学模型来描述所述两种API(奥利司他和阿卡波糖)中任一种的局部GI浓度-时间曲线。将胃和小肠建模成串联的室。最初，CAT用7个室描绘小肠(SI)，其中所采用的GI模型分别将1个室用于胃运送，将6个室用于小肠运送53。采用所建议的肠介质中不同区域的生理参数如体积、面积、运送时间和pH54。为了更好地描述进食条件下的生理性胃排空，用30分钟滞后期接着是等于每分钟初始体积的0.5％的排空速率来描述胃运送(零级过程)55。腔内内容物(即溶解的API，产品组分)带着溶解的物质(颗粒和制剂)从一个室流到下一个室。相比之下，在每个室中以时间常数浓度为胆汁盐胶束和局部消化酶活性和抑制作用建模。假设每个隔室是理想的，即浓度、pH值等在每个地方都具有相同的值。所述室具有不同的pH值，因此可电离药物的溶解度沿胃肠道变化。
对于运送时间为τ的理想GI室，在单位时间内离开GI室的物质的量为F流出＝X/τ(等式1)，
其中X是GI室中存在的每种API的量。药物从一个室流出，直接进入下一个室。然而，每个罐中都有一个隐含的水吸收，所以体积流量沿胃肠道减少。除了流入下一个室之外，在每个GI室中还有其他动态过程发生。颗粒可溶解或生长，溶解的药物可分布于脂肪颗粒和/或胆汁盐胶束、结合酶、从酶释放或通过肠壁被吸收。在此模型中，已经模拟了分散系统。然而，该模型假定没有从肠壁的回流，即一旦被吸收到肠上皮壁中，药物不会被分配回肠室中。
GI室中可用的吸收面积根据各自的体积和为1.15cm的平均半径(由段长度加权)计算。该方法基于如下假设：消化道中的流体以小段分布，即，沿着肠存在许多不具有流体的部分，其中不发生吸收。此外，即使肠可以被描绘成管，某些结构(例如折叠、绒毛和微绒毛)也影响可用的吸收面积。这可以通过在GI模型中使用面积放大系数(范围为3-1，在小肠中，从近端到远端)而将其纳入考虑，其如先前所述是生理相关的54。
从肠室(即室2-7)流经顶膜的流量与肠通透性、容积(bulk)中的游离单体浓度和可用于吸收的表面积成正比。
对所观察到的制剂的体外GI处理和模拟GI处理的数据分析和不同GI室中两种API(阿卡波糖和奥利司他)中每一种的浓度-时间曲线示于图4和5中。所观察到的体外释放数据表明，固定剂量口服调释剂型提供了所设计的阿卡波糖和奥利司他的释放曲线。基于所观察到的体外释放用所述数学模型进行模拟表明，固定剂量的口服调释剂型提供了阿卡波糖和奥利司他沿着胃肠道的的目标浓度-时间曲线，其将优化在该经设计的调释口服剂型中阿卡波糖和奥利司他的固定剂量组合的安全性和效果特性。如果仅考虑阿卡波糖或奥利司他各自的曲线，则这些曲线是本发明的含阿卡波糖的组合物(即不含奥利司他)或本发明的含奥利司他的组合物(即不含阿卡波糖)的数学建模。
组合物
本发明的组合物是基于\涉及如下内容的研究而开发的：表征和鉴定两种API的物理形式(i)和配制技术(ii)对GI吸收、生物利用度、消化生理机能和局部效应的影响。这些因素决定了两种API沿胃肠道的局部浓度-时间曲线，这决定了作用和副作用全景。胃肠腔组成、GI流体体积以及由内分泌和神经因子控制的GI运动产生的水动力学条件也影响药物的释放和溶解。然而，溶解对GI吸收的影响还受到参与药物吸收过程的大量其他因素的调节，如等人(2014年)所述56。例如，溶解对GI药物吸收的总体影响受到实际肠道通透性(Peff)的极大影响，其最有可能通过改善的漏槽条件调节57,58。以类似的方式，容量有限的过程如肠降解和/或络合、载体介导的转运和/或通过肠壁的外排过程、肠粘膜中的代谢以及淋巴转运均应被纳入考虑以确定药物形式和制剂对吸收和生物利用度的影响。此外，这些关键过程中的许多都是GI区域专有的。通过设计具有肠溶包衣聚合物的多种微丸，在餐后胃的酸性区域中奥利司他和阿卡波糖的pH依赖性降解已被显著降低。MR制剂的多单元设计将优化胃混合，并减少个体中以及个体间胃排空的可变性。
因此，为了预测API的物理形态(i)和配制技术(ii)对GI药物吸收的影响，需要考虑所有描述的因素。本发明的组合物是基于综合方法进行开发的，该方法考虑上述因素之间的相互作用，以便建立最佳剂量和药物释放性质，从而通过影响胃、十二指肠、空肠、回肠和结肠中碳水化合物和脂质的腔内消化来使对GI制动(和随后的代谢控制管理)的作用最大化。
每种API的生物制药性质是设计固定口服组合调释(MR)产品的关键，该产品的主要目的是优化GI制动机制。选择可为这些适应症(即肥胖、减肥和2型糖尿病治疗)提供最佳临床特征、在目标患者群中维持定义的局部暴露-时间曲线、产生低的全身暴露时间(对于该用于局部作用的固定口服组合产品来说，全身暴露时间应该是低的)的产品设计对于在这种情况下成功的产品开发是关键的59。最后，通过引入质量设计(QbD)原则60,61，将配制和制造与临床表现联系起来的需求受到越来越多的重视。
这两种API，阿卡波糖和奥利司他，展现出了有挑战性的生物药物性质，例如酸性条件下的pH依赖性降解、亲脂性的巨大差异、低水溶性、有时与有限的肠Peff组合，经常需要复杂的配制策略以使胃肠道中有成功的局部浓度-时间曲线以优化GI制动机制、副作用强度和频率、临床疗效和患者依从性。药物产品开发旨在优化局部GI浓度时间曲线，并在整个胃和小肠以及一定程度上在大肠中抑制消化酶。成功开发的关键是足够量的脂质和碳水化合物被消化并在回肠中作为己糖和游离脂肪酸被吸收以刺激强的回肠制动机制。在那些阿卡波糖是唯一药物物质的情况下，成功的关键在于足够量的碳水化合物被消化并在回肠中作为己糖被吸收以刺激强的回肠制动，而在奥利司他是唯一的药物物质的那些情况下，脂质必须被消化成脂肪酸。这只能通过在药物释放、胃稳定性、溶解度、沉淀、酶抑制和药物吸收之间建立平衡来实现。口服MR剂型可基于高能量固态形式的API、减小API粒径(有时甚至达到纳米级)、脂质制剂或可溶性药物复合物62。
通过使用生物药物因素、药物因素和GI生理因素之间动态相互作用的生物制药模拟来支持这种口服MR制剂的设计和开发。在图4a、4b、5a和5b中，分别在给药后5小时和10小时内，奥利司他和阿卡波糖的总腔单体浓度分别显示出最可能的区域肠内单体药物量-时间曲线。药物单体在腔内体积中的出现率由这些模拟中设计的从制剂释放药物的释放速率确定。
如前所述，本发明提供了包含奥利司他和阿卡波糖的口服MR组合物，其中所述组合物包含具有不同释放模式的、各不相同的部分。组合物通常包含三个或四个不同的部分：
i)第一部分，G1，其目标是在胃中延迟释放，在小肠中延长释放，并且其包含占阿卡波糖总量的5w/w％至70w/w％的阿卡波糖；
ii)第二部分，G2或G2A与G2B，其目标是在近端小肠中释放，并且其包含占奥利司他总量的10w/w％至90w/w％的奥利司他和占阿卡波糖总量的30w/w％至95w/w％的阿卡波糖；以及
iii)第三部分，G3，其目标是在近端小肠中释放，并且其包含占奥利司他总量的约10w/w％至约80w/w％的奥利司他，并且
组合物中奥利司他和阿卡波糖的总量分别为100w/w％。
从本申请的公开内容可以看出，部分ii)可以分为两个单独的部分，一个部分包含奥利司他(G2B)，另一个部分包含阿卡波糖(G2A)。
从本文的公开内容和实施例可以看出，组合物的各个部分可以以许多不同的方式获得。所有可能均落入本发明的范围内。
目标释放曲线可以通过使用含有阿卡波糖或奥利司他或包含这两种API的三种不同的颗粒(或微丸或迷你片)来实现：
含有阿卡波糖的组合物的颗粒或部分：
1.DRDC-PR胃(通过“延迟包衣”(DC)延迟释放，在胃中开始延长释放)。表示为颗粒1或G1。
2.DREC-RRPROX SI(通过肠溶包衣(EC)延迟释放，在近端小肠中快速释放)。表示为颗粒2或G2或G2A。
含有奥利司他的组合物的颗粒或部分：
3.DREC-RRPROX SI(通过肠溶包衣(EC)延迟释放，在近端小肠中快速释放)。表示为颗粒2或G2或G2B。
4.DRDC-PR胃和/或DREC-PR肠(通过“延迟包衣”(DC)或肠溶包衣(EC)延迟释放，主要在近端肠中延长释放)。表示为颗粒3或G3。
在那些最终组合物不是由不同的颗粒、微丸、迷你片等组成但组合物为包衣片剂形式的情况下，G1部分通常是含有阿卡波糖的、用于相对缓慢释放的包衣；G2部分通常是含有阿卡波糖和奥利司他的肠溶包衣，用于在小肠中快速释放阿卡波糖和奥利司他；G3部分用于在小肠中缓慢释放奥利司他。从本文的实施例可以看出，在G3中也可以含有一定量的阿卡波糖。因此，这种组合物通常具有为G3部分的芯。芯包覆有肠溶包衣，即G2部分，在该肠溶包衣的最上面是另外一层包衣，即G1部分。在芯和/或包衣层之间，可以再提供一层包衣以保护芯或最上面的包衣免受由G2部分中包含的肠溶包衣材料引起的任何降解作用。
G1和G3被设计为具有从胃开始的奥利司他和/或阿卡波糖的延长释放(PR)，任选地延迟长达40min，例如优选延迟20-40min。G2是阿卡波糖和奥利司他的组合物，并且被设计成是抗胃的(有肠溶包衣)并且在进入十二指肠和近端小肠后因从胃中的酸性条件到小肠中的中性条件的pH变化而快速释放奥利司他和阿卡波糖。G1和G3被设计为以延长的方式释放奥利司他和/或阿卡波糖，目的是在回肠制动反馈机制所在的十二指肠和远端空肠释放奥利司他和阿卡波糖，参见图6。
通过三个子剂量的G1-G3来实现的两种API中每一种的目标释放曲线示于本文的图7a中。为了获得所需的临床结果，重要的是平衡MR组合物的各个部分中奥利司他和阿卡波糖的量。
本发明的组合物旨在当使用装置2(连接到HPLC装置或分馏收集器AT7SMARTSOTAX的SAM SOTAX自动取样器)根据United States Phar-macopoeia General TestChapter(美国药典通用试验这一章)“DISSOLUTION<711>63中所述的体外溶出试验进行测试时满足以下溶解模式。使用以下条件：900ml容器体积，桨叶转速为75rpm，在T00号白色/白色胶囊中制备微颗粒，将胶囊放入25-27×11毫米的螺旋不锈钢杯(sinker)中。在t＝0h至t＝3h，25mM KH2PO4和pH＝3.2(对应于体内胃进食状态条件)，在t＝3h至t＝8h，25mM KH2PO4和pH＝6.5(通过5M NaOH调节)并加入十二烷基硫酸钠至总浓度为0.5w/w％(对应于体内肠进食状态条件)，使用双相溶解介质(900ml，37.0±0.5℃)。
按时间序列收集样品。释放的API(奥利司他和/或阿卡波糖)的量由HPLC测定(HPLC Agilent Technologies公司生产的具有DAD检测器的1100型或1200型，使用AgilentTechnologies公司生产的OpenLab软件监测)如下：2个串联的HPLC柱；Hibar，Purosphere，RP-8(L＝150mm，内径4.6mm，粒径5μm)和APS-2-Hypersyl(L＝250mm，内径4mm，粒径5μm)，流速2mL/min，注射体积50μL，样品温度25℃，柱温40℃，运行时间15分钟。洗脱缓冲溶液：0.6gKH2PO4和0.35g Na2HPO4·2H2O溶于1L水中，流动相缓冲溶液：28％v/v；乙腈：72％v/v。紫外光谱仪在210nm处检测。使用阿卡波糖和奥利司他在50/50v/v水/乙腈中的标准制剂，其具有3个外部校准点的。样品未经制备并放入琥珀色小瓶中。
本发明的完整组合物旨在在体外溶出过程中在不同时间点溶出如下量的阿卡波糖和奥利司他：
多单元胶囊即实施例4H的体外溶出数据示于图11(阿卡波糖)和图12(奥利司他)中。
单独的G1颗粒的组合物旨在在体外溶出过程中在不同时间点溶出如下量的阿卡波糖：
包含在实施例4H中的G1颗粒的体外溶出数据示于图13中(阿卡波糖)。以％计的溶出量是指G1颗粒的释放百分比。
单独的G2颗粒的组合物旨在在体外溶出过程中在不同时间点溶出如下量的阿卡波糖和奥利司他：
多单元胶囊即实施例4H的体外溶出数据示于图14(阿卡波糖)和图15(奥利司他)中。以％计的溶出量是指G2颗粒的释放百分比。
单独的G3颗粒的组合物旨在在体外溶出过程中在不同时间点溶出如下量的阿卡波糖和奥利司他：
多单元胶囊即实施例4H的体外溶出数据示于图16(奥利司他)中。以％计的溶出量是指G3颗粒的释放百分比。
本发明可以作为意在同时口服给药的(至少)三种单独的组合物，或者可以是一种口服MR剂型(颗粒1-3，见上文)的形式。因此，例如，可以是三种固体剂型的形式，其中第一剂型(对应于G1)是延长释放(DRDC-PR胃)剂型，其旨在在胃中开始释放阿卡波糖，在胃肠道运送的过程中逐渐释放阿卡波糖直至到达远端空肠。该第一延迟的、延长释放DRDC-PR胃组合物可以配置成片剂、胶囊、颗粒、微丸、迷你片或通过挤出/滚圆等制成的微丸等，它们具有延迟包衣，其中应用该包衣以延迟约0-40min释放API。第二组合物(对应于G2)旨在是有肠溶包衣的(EC)，并且在进入十二指肠和近端小肠时快速释放(RR)API。这种第二DREC-RRPROX SI组合物可以是一种(API组合)或两种(单独的API)片剂、胶囊、颗粒、微丸、迷你片或通过挤出/滚圆等制成的微丸等。第三组合物(对应于G3)也可以是固体剂型，其旨在延迟约0-40min主要释放奥利司他，即理想的是在组合物到达十二指肠和小肠的近端部分之前，然后在胃肠道运送过程中释放奥利司他直至到达远端空肠。该第三延迟的、延长释放DRDC-PR胃和/或DREC-PR肠组合物可以配制成片剂、胶囊、颗粒、微丸、迷你片或通过挤出/滚圆等制成的微丸等，它们具有延迟包衣(使释放延迟约0-40min)和/或肠溶包衣(将释放的开始延迟更长时间)。因此，目的是组合物释放奥利司他和阿卡波糖，直至其到达远端空肠，并且在回肠制动反馈机制所在的回肠中不释放这两种药物中的任一种。该想法是要在第一阶段延长和持续的基线释放阿卡波糖和奥利司他到远端空肠，至少大约延迟长达20min。在第二阶段，在十二指肠和近端小肠，将发生阿卡波糖和奥利司他两者的快速释放；在第三阶段，在空肠中段延长释放最后一部分将完成整个释放。这可以使用各种技术获得，例如将剂型配制成MR-片剂、MR-胶囊、MR-颗粒、MR-微丸、MR-迷你片等，任选地它们具有提供延长释放的包衣和/或肠溶包衣，或者通过配制具有能够延长释放的赋形剂的MR剂型，例如，通过提供基质制剂。在下面的段落中，提及了各种配制原理，它们均落入本发明的范围内。此外，在实验部分中给出了合适组合物的众多实例。
如果本发明的组合物由如上所述的三种或四种单独的组合物组成，则本发明还涉及一种试剂盒，其包含第一组合物、第二组合物、第三组合物和第四组合物，如果这些组合物存在，任选地具有它们的使用说明书。试剂盒可以是包装的形式或泡罩包装的形式。
然而，在一种调释(MR)组合物中提供三个或四个部分是有优势的。或者，作为两种单一的调释组合物，一种含有阿卡波糖(对应于G1和G2A部分)和另一种含有奥利司他(对应于G2B和G3部分)。
这样的组合物是MR组合物，其中将API总量的剂量分到各个部分中，所述各个部分被单独地设计以控制每个子剂量的释放模式。
为了获得该固定口服剂量组合产品中两种API的释放模式，可以使用至少五个主要的设计原理。以下将解释这些原理。然而，导致类似结果的其它配制原理旨在落入本发明的范围内。
本发明的组合物为口服剂型的形成，包括片剂、胶囊、颗粒、微丸、迷你片等。仅是为了说明的目的，下文描述了多单元片剂、双层片剂、包衣片剂、胶囊和口服粉剂，但是也可以是任何其它类型的固体剂型或剂型的组合。
由于来自不同单元的API的有利的释放曲线，本发明也可以呈现为仅含有阿卡波糖或奥利司他的制剂。制造这种组合物的方法是将一种颗粒(G1或G3)排除在外，并将活性物质部分改变为G2中的填料，然后将两种颗粒组合到下述多单元剂型中(还参见实施例4Q、实施例4R和实施例4S)。这适用于以下所有剂型，但仅介绍多单元胶囊。
本发明的组合物可以适当地为多单元片剂或胶囊或分层片剂的形式，例如为组合的多单元片剂和单个单元(单层)片剂形式的双层片剂或包衣片剂。
五个示例性的设计原理如下：
1.多单元片剂，
2.双层多单元片剂，
3.包衣片剂，
4.多单元胶囊，
5.多单元口服粉剂。
所述剂型在图8中示意性地示出。
1.多单元片剂
多单元片剂如下制备：用不同的设计原理制备(至少)三种不同类型的颗粒(颗粒1-3或G1-3，见上文)、微丸或迷你片或通过挤出/滚圆制成的微丸，随后将其与另外的药物赋形剂一起混合成均匀混合物，然后通过标准粉末压缩操作形成片剂。多单元片剂的设计原理如图8和图9所示，其中三种类型的亚单元对应于阿卡波糖(G1)和奥利司他(G3)的延迟的、延长释放颗粒(DRDC-PR胃)和含有阿卡波糖和奥利司他(G2)的、有肠溶包衣的、快速释放颗粒(DREC-RRPROX SI)。
优选的设计原理是多单元MR剂型，即API被制成多个单元，每个单元由API和合适的药物赋形剂组成。这个结论背后的理由是：
1.被认为理想的是，在排空进入近端小肠之前，阿卡波糖将首先在胃中有效分散，与胃的食物内容物混合并均匀分布在胃的食物内容物中。假设在整个小肠中保持与食物食糜混合。这通过将阿卡波糖分散在尺寸约为0.5mm或更小(例如100-500μm)的DRDC-PR胃颗粒(G1)中或者尺寸约1.5mm的迷你片中来实现，所述DRDC-PR胃颗粒或迷你片可在延迟约40min后开始在胃的食物内容物中分散并且在给药和片剂崩解后继续在近端小肠中分散。
2.从生物制药和调节的角度来看，需要多单元形式用于肠溶包衣快速释放颗粒(DREC-RRPROX SI或G2)的施用；要提到的是，肠溶包衣保护API免于释放，直到pH改变成酸性较弱的、中性的、碱性的pH。换句话说，释放不会发生在胃里，而是递送至小肠，快速释放。
3.对于多单元片剂而言，药物释放模式(整个片剂的药物释放模式与半片药剂的药物释放模式几乎相同)比单个单元片剂更容易获得(破损不会导致形成新的可影响药物释放的表面)。
2.双层多单元片剂
双层多单元片剂应被视为上述配制方法的替代方案。然而，含有DREC-RRPROX SI(G2)部分的片剂仍然需要被设计成多单元片剂，以获得肠道保护，并尽可能快地在近端肠中释放奥利司他。因此，结果是得到由组合的多单元片剂和单个单元(单片)片剂组成的双层片剂。可以以更高的压力压缩PR层以增加溶出时间，而含有DREC-RRPROX SI颗粒(G2)的层可以用较小的力压缩，防止颗粒破裂并使得能够在进入近端小肠之前快速崩解和分布。或者，双层片剂可以使用双压缩双层压片机，例如使用配备有第二层进料器的Korsch model XM 12来配制。
双层片剂的设计原理如图8所示。
3.包衣片剂
通过制备用于在近端小肠中药物释放的、含有奥利司他和阿卡波糖的片芯来配制包衣片剂。芯还可以含有API的延长释放的颗粒、微丸或迷你片，主要是奥利司他(图8中的DRDC-PR胃或“G3”)。然后用肠溶包衣包覆片芯。在肠溶包衣的最上面是用于胃部释放的、具有API的另外的层-主要是阿卡波糖(acarbose)。该层最终可以通过约0-40min的延迟包衣来保护。
也可以如本文实施例中所述配制包衣片剂，即含有阿卡波糖和奥利司他的、用于延长释放的制片片芯，片芯与含有阿卡波糖和奥利司他的肠溶包衣(一旦肠溶包衣溶解，阿卡波糖和奥利司他就一次性快速释放)，并且在肠衣最上面是另外的包衣，其提供阿卡波糖的延长释放。在芯和肠溶包衣之间和/或在肠溶包衣和最上面的包衣之间，可以提供另外的包衣以保护一种或多种物质免受肠溶包衣层的负面影响。
4.多单元胶囊
通过如下配制多单元胶囊：制备(至少)三种具有不同设计原理的颗粒，微丸或迷你片，随后将它们与另外的药物赋形剂一起混合成均匀混合物，然后通过标准胶囊填充操作填充到胶囊中。多单元胶囊的设计原理与上述多单元片剂相同，其中三种类型的子单元对应于阿卡波糖(DRDC-PR胃)和奥利司他(DRDC-PR胃和/或DREC-PR肠)的两种类型的延迟的、延长释放颗粒，以及具有阿卡波糖和奥利司他两者的肠溶包衣快速释放颗粒(DREC-RRPROX SI)，如图8和图9所示。示出了三-颗粒(G1+G2+G3)组合从硬明胶胶囊溶出的体外溶出结果，图11中为阿卡波糖释放，图12中为奥利司他释放。还分别测试了单一颗粒，即图13中的G1阿卡波糖释放、图14中的G2阿卡波糖释放、图15中的G2奥利司他释放和图16中的G3奥利司他释放。
在图17中，测试的具有乙基纤维素/羟丙基甲基纤维素(HPMC)包衣的G1的替代物为具有乙基纤维素/HPMC的G1挤压微丸，在图18中，为具有硬脂/GMS的G1挤压微丸。
测试的具有乙基纤维素/HPMC的G2的替代物为G2挤压丸芯，其具有图18中的阿卡波糖释放和图20中的奥利司他释放。
5.多单元口服粉剂
本发明的组合物可以合适地为填充有用于口服给药的粉剂的单个单元小袋的形式，所述粉剂是组合的多单元粉剂的形式。通过如下配制多单元粉剂：制备(至少)三种具有不同设计原理的颗粒，微丸或迷你片，随后将它们与另外的药物赋形剂一起混合成均匀混合物，然后通过标准小袋填充操作填充到单个单元小袋中。多单元粉剂的设计原理与上述多单元片剂和胶囊相同，其中三种类型的子单元对应于阿卡波糖(DRDC-PR胃)和奥利司他(DRDC-PR胃和/或DREC-PR肠)的两种类型的延迟的、延长释放颗粒，以及具有阿卡波糖和奥利司他两者的肠溶包衣快速释放颗粒(DREC-RRPROX SI)，如本文中图8所示。
先前专利EP 0638317A1中已经记载了包含阿卡波糖和奥利司他组合的两种其它的调释组合物，以及HPMC包衣片剂；在专利申请CN102872062A中描述了双层片剂。所述组合物示于下文实施例7A(EP0638317)和实施例7B(CN 102872062)中。已经测试了制备的所述组合物的体外溶出，结果示于图21(EP 063831)和图22(CN 102872062)中。
一般配制问题
除了上述递送方面以外，制剂还应显示出以下一般产品性能：
·组合物不同部分之间的剂量和剂量分布的变化是可接受的，
·具有良好的机械强度和低脆性的组合物，
·API和药物赋形剂之间没有不相容性，
·制剂稳定，
·可接受的口味(理想的是无味)，
·良好的药物成品，包括均匀的颜色，
·当组合物为片剂形式时，容易一分为二，
·当组合物为片剂形式时，整片片剂和半片片剂的药物释放特性相同，
·在胃肠道中稳定的API，
·颗粒在体内崩解后不应该是生物(粘膜)粘附性的。
肠溶包衣快速释放(DREC-RRPROX SI)颗粒(G2)-配制问题
·肠溶包衣颗粒不应受胃部条件的影响，而且很快溶于肠上部，即，在约30-60min内完全溶解API。制剂还应显示出以下性能：
·快速润湿以及液体渗透至片剂或胶囊，随后片剂或胶囊的崩解时间短(体外试验期间，目标时间为约1-5min)。
·崩解的颗粒/微丸/迷你片应在胃中分散，然后逐渐以物理完整形式转移到肠中(该过程发生约30min)。
·进入肠上部后，肠溶包衣迅速溶解(约5-30min)。
·快速润湿以及液体渗透至肠溶包衣颗粒/微丸/迷你片的其余部分，随后快速润湿API。
·快速溶解API(约5-30min)。
为了制备本发明的组合物，可以使用一种或多种药学上可接受的赋形剂。药学上可接受的赋形剂的选择取决于其是否用于DRDC-PR胃(G1)，DRDC-PR胃和/或DREC-PR肠(G3)，DREC-RRPROX SI(G2)或组合物的颗粒外部分；因此，除肠溶包衣以外的、用于延迟活性成分的释放的、药学上可接受的赋形剂通常不适用于组合物的DREC-RRPROX SI(G2)部分。同样，可能快速释放活性成分的、药学上可接受的赋形剂通常不适用于组合物的DRDC-PR胃(G1)或DRDC-PR胃和/或DREC-PR肠(G3)部分。下文给出了对根据本发明使用的药学上可接受的赋形剂的概述。本领域技术人员将知道哪些赋形剂适用于组合物的不同部分。
在本发明的上下文中，术语“药学上可接受的赋形剂”旨在表示就本身在本质上基本不具有任何治疗和/或预防作用的意义而言是惰性的任何物质。可以将药学上可接受的赋形剂加入到活性药物物质中，目的是获得具有可接受的技术性能的药物制剂。对于固体剂型，药学上可接受的赋形剂通常包括填充剂、稀释剂、粘合剂、润湿剂、pH调节剂、增溶剂、稳定剂、表面活性剂、调释剂(modified release agents)、着色剂、调味剂等。
如果组合物的一个或多个部分是多个单元的形式，则可以对这样的单元包衣。最终组合物也可以具有包衣。
关于药学上可接受的赋形剂的功能，通常存在一些重叠。因此，例如，微晶纤维素可以用作粘合剂以及填充剂，淀粉可以用作粘合剂以及崩解剂。因此，下文给出的具体实例可以属于具体提及的组之外的其它组。
如上所述，填充剂/稀释剂/粘合剂可以存在于本发明的药物制剂中。例如糊精、麦芽糖糊精(例如5和10)、左旋葡萄糖、果糖、葡萄糖、肌醇、赤藓糖醇、异麦芽糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇、麦芽糖、甘露糖醇、山梨醇、蔗糖、塔格糖、海藻糖、木糖醇、乳糖(例如喷雾干燥乳糖、(-乳糖、各种等级的Microtose或)、低取代羟丙基纤维素(例如LH11、LH20、LH21、LH22、LH30、LH31、LH 32，可从Shin-Etsu Chemical公司获得)、L-羟丙基纤维素(低取代的)(例如L-HPC-CH31和L-HPC-LH11)、微晶纤维素(例如各种等级的如PH101、PH102或PH105，P100、和)、糊精、麦芽糖糊精(例如5和10)、淀粉或改性淀粉(例如马铃薯淀粉、玉米淀粉、米淀粉、预糊化淀粉)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、琼脂(例如海藻酸钠)、磷酸氢钙、磷酸钙(例如，碱性磷酸钙、磷酸氢钙)、硫酸钙、碳酸钙、羧基烷基纤维素、糊精、磷酸氢二钙、明胶、阿拉伯树胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、碳酸镁、氯化镁、甲基纤维素、聚乙二醇、聚环氧乙烷、多糖(例如右旋糖酐、大豆多糖)、碳酸钠、氯化钠、磷酸钠。
可以加入助流剂和润滑剂，例如的硬脂酸；金属硬脂酸；滑石；具有高熔点的蜡和甘油酯；氢化植物油；胶体二氧化硅；硬脂基富马酸钠；聚乙二醇和烷基硫酸酯。
合适的润滑剂包括滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、氢化植物油等。
脂肪酸、脂肪醇和脂肪酯，例如：
油酸乙酯、油酸钠、月桂酸、月桂酸甲酯、油酸、癸酸钠；
二辛基磺基琥珀酸钙、二辛基磺基琥珀酸钾、十二烷基三甲基溴化铵、十六烷基三甲基溴化铵、三甲基十四烷基溴化铵、聚氧乙烯醚(聚氧乙烯基-9-月桂基醚)、十二烷基硫酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠、月桂酸钠、5-羟基水杨酸钠、水杨酸钠；
胆盐，例如：
脱氧胆酸钠、脱氧胆酸、胆酸钠、胆酸、甘氨胆酸钠、甘氨脱氧胆酸钠、牛磺胆酸钠、牛磺脱氧胆酸钠。
增溶剂如环糊精，例如：
β-环糊精、二甲基-β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基β-环糊精、甲基环糊精；以及二甲基-β-环糊精。
增溶剂可以包括醇。可用作增溶剂的醇的非限制性实例包括生育酚、乙醇、异丙醇、丁醇、苄醇、乙二醇、丙二醇、丁二醇、甘油、季戊四醇、转酮醇、二甲基异山梨醇、聚乙二醇及其混合物。在一个实施方案中，增溶剂可以是乙醇、苄醇、生育酚及其混合物。
可以使用调释剂，例如脂肪酸和酯、脂肪醇、鲸蜡醇、硬脂醇、矿物油、氢化植物油、植物油、乙酰化氢化大豆油甘油酯、蓖麻油、磷酸酯、酰胺、邻苯二甲酸酯、甘油椰油酸油基醇酯、肉豆蔻醇、蔗糖八乙酸酯、二乙酰单甘油酯、二甘醇单硬脂酸酯、乙二醇单硬脂酸酯、甘油单油酸酯、甘油单硬脂酸酯、丙二醇单硬脂酸酯、聚乙二醇酯、聚乙二醇硬脂酸酯400、聚乙二醇硬脂酸酯2000、聚氧乙烯50硬脂酸酯、聚义二醇醚、聚西托醇1000、聚桂醇、泊洛沙姆(poloxamers)、聚乙烯醇、山梨醇酐单月桂酸酯、山梨醇酐单油酸酯、山梨醇酐单棕榈酸酯、山梨醇酐单硬脂酸酯、山梨醇酐倍半油酸酯、山梨醇酐三油酸酯、山梨醇酐三硬脂酸酯、乙基纤维素、醋酸纤维素、丙酸纤维素、硝酸纤维素、纤维素衍生物(其选自甲基纤维素、羧甲基纤维素及其盐、乙酸邻苯二甲酸纤维素、微晶纤维素、乙基羟乙基纤维素、乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素和羟甲基丙基纤维素、乙酸纤维素、聚乳酸或聚乙醇酸及其共聚物、甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯-半乳甘露聚糖的共聚物等)、聚乙烯醇、甘油明胶和可可脂。
如上所述，可以对单个部分、多个单个单元或最终组合物进行包衣。包衣材料取决于包衣的功能。在没有应用包衣以延迟或延长释放的情况下，包衣可以是薄膜包衣。
用于这种包衣的合适的亲水性成膜剂(即不延迟或延长释放的包衣)。成膜剂可以选自水溶性或水分散性聚合物，例如淀粉或改性淀粉、树胶、改性纤维素、聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯亚胺或其混合物。成膜剂通常可以是羟丙基甲基纤维素(HPMC)(例如HPMC E5，HPMC E15)、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚右旋糖和麦芽糖糊精、SepifilmTM和SepifilmTMLP(可购自Seppic S.A.)、(可购自Shin-EtsuChemical公司)。其它合适的聚合物可以是乙烯类的，例如聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇；或二醇，如聚乙二醇；或丙烯酸类，如甲基丙烯酸共聚物。
为了优化膜的性质，可以使用一种或多种膜添加剂，例如，增塑剂。合适的膜添加剂包括乙酰化单甘油酯、乙酰基三丁基、乙酰基柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、苯甲酸苄酯、硬脂酸钙、蓖麻油、鲸蜡醇、氯丁醇(chlorebutanol)、胶体二氧化硅、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、草酸二乙酯、苹果酸二乙酯、马来酸二乙酯、丙二酸二乙酯、富马酸二乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二乙酯、琥珀酸二乙酯、邻苯二甲酸二辛酯、邻苯二甲酸二辛酯、甘油、甘油三丁酸酯、甘油三乙酸酯、甘油山嵛酸酯、甘油单硬脂酸酯、氢化植物油、卵磷脂、亮氨酸、硅酸镁、硬脂酸镁、聚乙二醇、丙烯、二醇、聚山梨醇酯、硅氧烷、硬脂酸、滑石、二氧化钛、三醋精、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、硬脂酸锌、蜡。
成膜剂也可以以本身已知的方式与抗粘合剂混合，例如，胶体二氧化硅、惰性填充剂和颜料。
水分散性成膜物质的粘着性可以通过简单地在包衣中加入抗粘合剂来克服。抗粘合剂优选是在包衣中具有抗粘合性的、细碎的、基本上不溶的、药学上可接受的非润湿粉末。抗粘合剂的实例是金属的硬脂酸盐如硬脂酸镁或硬脂酸钙，微晶纤维素或矿物质如方解石、基本上不溶于水的磷酸钙或基本上不溶于水的硫酸钙，胶体二氧化硅，二氧化钛，硫酸钡，氢化硅酸铝，水合铝硅酸钾和滑石。优选的抗粘合剂是滑石。
上述膜添加剂也可以用于旨在延迟或延长释放的包衣中。
肠溶包衣通常是抗胃的，其意味着它由在对应于胃中pH的pH下(即，pH低于4)不溶而在当pH变成中性/碱性pH时溶解的物质组成。肠溶包衣物质通常是甲基丙烯酸共聚物，即甲基丙烯酸酯-半乳甘露聚糖的共聚物。肠溶包衣的溶解过程取决于所用聚合物的pKa。
适用于获得延长释放的成膜剂的实例选自以下的物质：纤维素衍生物，例如乙基纤维素、醋酸纤维素、丙酸纤维素、丁酸纤维素、戊酸纤维素、乙酸丙酸纤维素；丙烯酸聚合物，例如聚甲基丙烯酸甲酯；乙烯聚合物，例如聚乙烯乙酸酯、聚乙烯醇缩甲醛、聚乙烯基丁酰基、氯乙烯-乙烯乙酸酯共聚物、乙烯-乙烯乙酸酯共聚物、氯乙烯-丙烯-乙烯乙酸酯共聚物；硅聚合物，例如倍半苯基硅氧烷的梯形聚合物和胶体二氧化硅；聚碳酸酯；聚苯乙烯；聚酯；苯并呋喃-茚-聚合物；聚丁二烯；和其他高分子合成聚合物。
丙烯酸聚合物可以包含一种或多种甲基丙烯酸铵酯共聚物。甲基丙烯酸铵酯共聚物是本领域公知的，并且在NF XVII中描述为季铵基团含量低的、丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的完全聚合的共聚物。
丙烯酸包衣可以以丙烯酸树脂漆的形式使用，所述丙烯酸树脂漆以水分散体的形式使用，例如以商品名从Rohm Pharma购得的，或以商品名从Colorcon购得的那些。丙烯酸包衣可以包含两种丙烯酸树脂漆的混合物，所述两种丙烯酸树脂漆可分别从Evonik以商品名RL 30D和RS 30D购得。RL30D和RS 30D是具有低季铵基团含量的、丙烯酸酯与甲基丙烯酸酯的共聚物，铵基与其余中性(甲基)丙烯酸酯的摩尔比为1:20(在RL30D中)和1:40(在RS 30D中)。
RL/RS混合物不溶于水和消化液。然而，由其形成的包衣在水性溶液和消化液中是可溶胀的和可渗透的。RL/RS分散体可以以任何所需比例混合在一起，以便最终获得具有理想的溶出曲线的调释制剂。
调整施用的肠溶包衣的量，以获得组合物的部分在近端小肠中的预定的溶解特性，即本发明所述的“第二部分”释放。
快速释放(RR)口服剂型通常含有崩解剂或超级崩解剂。可以使用的崩解剂或“崩解剂”可以定义为能够以可测量的程度加速本发明组合物的崩解/分散的任何物质。因此，崩解剂可以提供小于1-5min的体外崩解时间，如根据例如标准美国药典(USP)崩解试验法所测量的64。这可以例如通过当与水和/或粘液(例如肠液)接触时能够溶胀、芯吸和/或变形并因此在如此润湿时导致颗粒/微丸/迷你片崩解的物质来实现。合适的崩解剂65包括纤维素衍生物，如羟丙基纤维素(HPC)、低取代HPC、甲基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、改性纤维素胶；淀粉衍生物如中等交联淀粉、改性淀粉、羟丙基淀粉和预糊化淀粉；以及其他崩解剂如藻酸钙、藻酸钠、藻酸、壳聚糖、多库酯钠、瓜尔胶、镁铝硅酸盐、波拉克林钾(Polacrilin Potassium)和聚乙烯吡咯烷酮。可以使用两种或更多种崩解剂的组合。优选的崩解剂包括所谓的“超级崩解剂”66，例如交联聚乙烯吡咯烷酮、羟乙酸淀粉钠和交联羧甲纤维素钠。可以使用两种或多种超级崩解剂的组合。
崩解剂也可以与超级崩解剂组合用于本发明的组合物中。崩解剂和/或超级崩解剂优选以基于组合物总重量的0.5-15重量％的量(例如总量)使用。优选的范围为约0.1重量％至约5重量％，例如约0.2重量％至约3重量％(例如约0.5重量％，例如约2重量％)。如果以颗粒形式使用，崩解剂和/或超级崩解剂的颗粒可以以约0.1μm至约100μm(例如约1μm至约50μm)的颗粒尺寸(基于重量和/或体积的平均值或平均直径，见上文)呈现。或者，崩解剂和/或超级崩解剂也可以以复合赋形剂的形式存在。复合赋形剂可以定义为共同压制的赋形剂混合物。包含超级崩解剂的复合赋形剂的实例是ODT、和EASYtab。
为了提高在近端小肠中奥利司他的分散速率，奥利司他可以以微粒的形式存在于本发明的组合物中。微粒优选地具有基于重量的平均直径、基于数量的平均直径、基于表面的平均直径和/或基于体积的平均直径：约0.5μm至约30μm，例如约15μm，例如约1μm至约10μm。本领域技术人员将理解本文所用的术语“基于重量的平均直径”，是指平均粒径由以重量计的粒径分布来表征和定义，即其中每个尺寸类别的现有比例(相对量)被定义为重量比例的分布，如通过例如筛分(湿筛)所获得的。本领域技术人员将理解本文所用的术语“基于数量的平均直径”，是指平均粒径由以数量计的粒径分布来表征和定义，即其中每个尺寸类别的现有比例(相对量)被定义为数量比例的分布，如通过例如显微镜所获得的。本领域技术人员将理解本文所用的术语“基于体积的平均直径”，是指平均粒径由以体积计的粒径分布来表征和定义，即其中每个尺寸类别的现有比例(相对量)被定义为体积比例的分布，如通过例如激光衍射所获得的。本领域技术人员将理解本文所用的术语“基于表面的平均直径”，是指平均粒径由以表面计的粒径分布来表征和定义，即，如通过例如激光沉淀法所获得的。
奥利司他的微粒可以通过标准微粒化技术制备，例如研磨、喷射研磨、干法研磨、湿法研磨、沉淀等。如果需要，可以随后使用空气淘析方法来制备特定尺寸的级分。
另外地或可选地，奥利司他纳米颗粒可以通过包含或进一步包括任何其它减小粒径的方法的过程来制备(例如高压均质化、重结晶、研磨、筛分和/或离心)以产生平均颗粒直径小于1μm的纳米颗粒。
奥利司他纳米颗粒可以仅由奥利司他组成，例如在不使用研磨助剂或其它赋形剂的情况下研磨受影响时。奥利司他纳米颗粒可以由奥利司他和研磨助剂组成，例如研磨过程包括使用研磨助剂的情况下。奥利司他纳米颗粒中奥利司他与研磨助剂的重量/重量比可以为约10:1至20:1。奥利司他纳米颗粒可以不包含载体。在某些情况下，奥利司他纳米颗粒不包含粘合剂。因此，奥利司他纳米颗粒可以在没有任何载体或粘合剂的情况下制备，以获得平均粒径小于1μm的奥利司他纳米颗粒，该纳米颗粒不包含载体或粘合剂物质。
奥利司他纳米颗粒可以具有0.01μm、0.05μm、0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、小于1μm的平均颗粒直径，或这些值中的任意两个之间的平均颗粒直径。奥利司他纳米颗粒的平均颗粒直径可以大于0.1μm且小于1.0μm。奥利司他纳米颗粒的中值颗粒直径为0.2μm。至多10％的奥利司他纳米颗粒可具有0.1μm或更小的颗粒直径。在一些情况下，至少90％的奥利司他纳米颗粒具有最大0.8μm的颗粒直径。在一些情况下，至少80％的奥利司他纳米颗粒的颗粒直径在0.1μm和0.8μm之间。奥利司他纳米颗粒可以具有0.2μm的中值颗粒直径，其中至多约10％的奥利司他纳米颗粒具有0.1μm或更小的颗粒直径，90％的奥利司他纳米颗粒的颗粒直径可达0.8μm或其中至少80％的奥利司他纳米颗粒的颗粒直径在0.1μm和0.8μm之间。
为了防止奥利司他的疏水性凝聚体或团块(clusters)或者为了改善如溶解等的性质，表面活性剂可以存在于本发明的组合物中。可以使用的表面活性剂通常是非离子型的(例如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯21、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯61、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯81、聚山梨醇酯85、聚山梨醇酯120、山梨醇酐单异硬脂酸酯、山梨醇酐单月桂酸酯、山梨醇酐单棕榈酸酯、山梨醇酐单硬脂酸酯、山梨醇酐单油酸酯、山梨醇酐倍半油酸酯、山梨醇酐三油酸酯，甘油单油酸酯和聚乙烯醇)，阴离子型的(例如，多库酯钠和月桂基硫酸钠)或阳离子型的(例如，苯扎氯铵、苄索氯铵和溴棕三甲铵)。
为了理解本发明释放的奥利司他和阿卡波糖发挥其作用所处的复杂环境，以下段落将论述本发明的生理背景。
口服使用药品的胃肠道(GI)吸收-药物吸收的定义
口服施用药品(立即释放、控制释放、延长释放或调释产品)是大多数药品的优选途径。评估口服药物和剂型的体内表现的最常见的方法是对未改变的药物和/或其代谢物的测定血浆浓度进行药代动力学(PK)分析。有时，这个PK数据分析与成像技术(如磁共振成像，MRI)的使用相结合，所述成像技术同时监测药物/剂型通过胃肠道的转运。口服生物利用度(F)是本文中最有用的PK参数之一，F与通过口服途径给药的全身药物产品的药理作用和安全性密切相关。F受到如下所述的多个过程的影响。F是三个一般过程的结果：穿过顶端细胞膜吸收至肠细胞的细胞空间的计量分数(描述为fa)，肠首过代谢(EG)和肝首过代谢(EH)(方程式1)67,68。
F＝fa·(1-EG)·(1-EH)(方程式1)
本文的图10还提供了涉及的大多数相关过程的示意图。
穿过肠(包括大肠和小肠)细胞的顶端上皮膜(即从GI腔消失)被吸收的剂量分数(fa)受各种生理和生物化学因素的影响。这些因素将在不同程度上影响药物溶解度、药物释放、溶解、腔降解/复合和有效的肠壁通透性。一般来说，这些因素可以分为三类：(i)药物分子本身(即活性药物成分；API)的物理化学因素，(ii)药物因素，如制剂设计，包括药物赋形剂的选择和最终产品中的API的物理/固态形式，以及(iii)GI系统中的生理和病理生理因素。
本发明的组合物是口服固定剂量调释(MR)组合制剂，其中药物释放、溶解和肠有效通透性(Peff)将在胃中发生，在大部分小肠中发生，并且在一定程度上在大肠中发生。生物制药模拟提供了一个帮助设计和开发该MR制剂的模型。这使得GI因素之间的区域变化更加关键。该固定口服组合产品还具有沿着胃肠道存在的活性药理学位点。因此，作用将受到两种药物沿胃肠道的浓度-时间曲线的直接影响。该局部固定组合产品的副作用的发生率和程度以及安全问题与两种API的胃肠道局部浓度-时间曲线有关。
胃肠道(GI)生理机能及其在药物吸收中的作用
一般来说，从胃部吸收药物受限的主要原因是胃上皮表面积低以及不利的pH。相反，小肠是主要的吸收器官，取决于API的BCS类别，大肠也有各种程度的贡献69。肠是一个长的肌肉管，其具有发生食物消化和储存的专门区域。这些肠区域在不同程度上由动脉补给，并由静脉和淋巴管排出，所有这些都被支撑在胸部下方称为肠系膜的结缔组织鞘中。功能上，GI系统分为准备和初级储存区域(口和胃)、分泌和吸收区域(小肠)、水回收系统(升结肠)以及最后的废物储存系统(降结肠和乙状结肠)。根据沿着胃肠道的腔内条件和组织性质的变化，只有小肠被构造为允许对来自食物的营养素和药物的最大吸收。建立有效的局部药物疗法的重要因素包括API的游离腔内浓度、有效面积、化学稳定性、与腔内颗粒(与胶体脂质相关的颗粒等)的相互作用以及不同区域的运送时间。
禁食和进食状态下的摄入和胃生理机能
在口腔内对吃入的食物进行加工对于定义和了解局部作用药品将要暴露其中的餐后食糜的初始状而言是至关重要的。本发明的局部固定组合物的组分与摄入的食物之间的初始混合对于整体效率和副作用全景而言是至关重要的。通过咀嚼和唾液分泌显著改变食物的质地，获得具有不同尺寸、形状、表面积和机械阻力的颗粒并且导致介质周围不断变化的物理化学性质，包括pH值、表面张力或粘度。所有这些参数影响溶解度和溶解性质，相应地影响与食物一起摄入的这种固体口服剂型(其可以在进餐前，进餐同时和/或或刚刚完成进餐摄入)中的两种API的局部浓度。咀嚼和唾液分泌是消化的第一步，它们的相互作用对于准备用于进一步胃排空和胃肠道加工的食物而言是至关重要的。在食物进入口腔后，将各颗粒磨碎并同时与唾液混合以进行润滑和紧密结合，从而形成可吞咽的食物(经咀嚼的食物和唾液的混合物)。
胃通常分为三个功能部分。底部区域与胃的中间部分(胃体(corpus))一起作为储藏室。在远端(胃窦)中，将食物颗粒磨碎、筛分并最后通过胃幽门排空进入近端小肠(十二指肠)。胃体积很大程度上取决于其填充状态。在禁食状态下，胃是非常空的，只含有少量胃液(约30-80毫升)和一些气体。在餐后状态下，取决于摄入的食物和饮料的体积以及个体生理状态，胃填充体积可以增加至1000ml甚至更多70-72。这种动态体积是设计局部作用产品的重要因素。
内容物的实际胃内体积是动态的，取决于禁食胃体积、食物摄入体积、累积唾液和胃分泌物，并且通过胃排空而减小73,74。已证明在摄入便餐后长达3小时，胃总体积大于假定的食物体积。在消化过程中，产生胃液，每日总分泌量约2000-3000ml。在禁食状态下，未经刺激的分泌速率为约1mL/min，在进餐后速率升高至10mL/min至高达50mL/min76。动态胃填充体积为唾液过程，动态流速高达10mL/min。每日总分泌量为1000-1600ml/天77,7874,75。由于温和的蠕动混合，胃内容物不均匀分布，这对于本发明的固定口服MR组合物的设计具有重要意义，其中整个胃肠道(GIT)中的局部作用是必需的。通常，脂质层位于胃液顶部，因为与水的密度相比，脂肪的密度较低。然而，患者的姿势和摄入顺序会影响脂质层的胃内位置。由于固体颗粒有较高的重力，其在胃的更远端的部分积聚，在那里它们通过胃窦磨碎来研磨。胃排空随着具有小悬浮颗粒和乳液液滴的水相的下行过程发生。在该口服剂型的设计中考虑了这种不均匀的胃分布，以便优化效率和副作用全景。
胃内容物的流动性范围是从纯水的牛顿流动到非牛顿流动，在固体颗粒的存在下剪切稀化的假塑性流动行为82-84。胃内容物的粘度的估计值位10-2000mPa·s85。
胃运动的特征在于是源自胃体较大曲率处的先导细胞的两种不同的胃运动模式。在禁食状态下，发生消化间期移行性复合运动(IMMC)，其使得能够在幽门区域最高压力高达300mbar的高强度期期间从胃腔排空不可消化物体85b,c。一个IMMC前端每1-2小时从近端移动至回肠86。IMMC在消化运动活动开始时被食物摄入中断。在进食状态下胃压波强度通常低于禁食状态下的高密度期阶段87。
关于胃流动的体内数据的不足是由于这些体内测定的实验困难。然而，Boulby等人观察到的峰值速度为2-8cm/s88。还已经执行了基于计算流体动力学的计算机模拟，但是仅报道了相当宽范围的估计值89,90。在餐后条件下，由于称为“胃道(Magenstrasse)”的机制，液体很可能在几分钟之内从胃中清除掉。
关于流体动力学，胃内力学条件的数据是高度变化的。看起来，胃窦研磨力代表了在进食胃中作用于固体的最高剪切力，研磨力值为0.2-1.89N92。
在消化期间，只有液体和小的悬浮颗粒被递送到小肠，而较大的颗粒则由幽门介导的胃筛分保留下来93。由于相关的食物参数的多样性，不可能定义明确的通过幽门排空的临界尺寸94,95。
按照一级动力学排空液体，排空速率受到卡路里含量和食物组合物的影响。据报道的范围是2-4mL/min，其中初始排空速率可达到10-40mL/min74,96,97。在禁食状态下，在摄入水(无卡路里的液体)之后也观察到了相当高的为排空速率98。按照双相模式排空固体颗粒。
肠表面积和有效通透性
通常认为肠的表面是长的肌肉管，其面积通过折叠并通过小肠绒毛和微绒毛增加。基于静态形态学，几名工作人员在摘除、固定和染色后计算除去小肠的表观粘膜表面积约为2.2平方米99。这意味着小肠的能力对与营养吸收而言是过量的，只有顶部的绒毛可以用于吸收营养。随着食物的通过，绒毛折叠动态变化，微绒毛折断以在顶端边界附近形成混合胶束相。有效的上皮表面积是高度动态的，并受到营养状态、暴露于有害物质和腔内粘度的影响。最近的文献综述100指出总长约5米(口肛门)，其中约70％为小肠(营养摄取的主要区域)。存在巨大的个体差异。小肠的内径平均为2.5厘米，大肠的内径平均为4.8厘米。小肠黏膜被环状皱襞增大约1.6倍。预计绒毛和微绒毛一起可以将小肠表面积放大60-120倍。结肠中微绒毛引起的表面扩增为约6.5倍。消化道内部的平均总粘膜表面平均为约32平方米，其中约2平方米是指大肠100。
有效的人类小肠通透性(Peff)通常基于多个平行运输过程。具有空肠(体内)Peff>1.5×10-4cm/s的药物无论使用哪种运送机制都将被完全吸收。在体外显著流出的许多药物具有由被动跨细胞扩散介导的快速和完整的肠吸收(即>85％)。人肠上皮对大的亲水性化合物具有大的阻力(即低Peff)。此外，对于大于约分子量200的化合物，细胞旁路径的贡献低。
胃肠道的pH值
整个胃肠道的腔内pH值会影响药物赋形剂和API的释放、溶解和溶解性以及饮食消化，并可能对该局部作用产品的活性有很强的影响。在禁食状态下，据报道健康成年人的胃pH值在pH 1至pH 3之间，无性别差异101-103。已经报道了各种程度的胃酸缺乏出现在老年患者中，随种族差异而变化。食物的日摄入导致pH值升高，多脂肪食物导致近端肠pH持续上升，如果晚上吃难消化的膳食，这一点可能是重要的。吃过高脂肪早餐后，在最初的5分钟内达到最大胃峰值pH，pH值在1-2小时后逐渐下降到pH 3以下。由于存在酸分泌腺的区域差异，已观察到胃内容物中的pH梯度103,100。数据还反映了在胃中观察到底部的pH通常比幽门窦的pH高一个pH单位。在进食的胃中，发现采样装置处于酸袋中或处于食物块中105。
胃肠道运输和运动
在正常胃肠道生理学中，在推进性、蠕动性运动和混合性收缩之间存在平衡，这通过外部神经特别是迷走神经之间的信号传导、肠道短程通路并通过plexii控制。局部反应也会发生并可能引起痉挛。这些不同的条件(即禁食和进食状态)与胃肠道的各种生理状态一起引起高度的个体间和个体内的差异，该差异强烈影响对来自各种口服药物的吸收的速率和程度。对于局部作用产品，这些因素将对效果和副作用产生强烈的影响。
禁食和进食的GI运动是截然不同的106。在进食模式下，收缩沿着胃壁向下行进，起源于底部以下并形成轮状环，即幽门柱。朝向幽门，墙壁塌陷，挤压内容物通过部分闭合的括约肌，并将较大颗粒推斥回到胃中。该机制可筛选内容物，将更大的物体(如肠溶包衣颗粒和/或其他药物相关颗粒)保留以将其磨碎，并且是任何药物固体剂型的胃排空和药物吸收开始的主要决定因素。在括约肌附近的崩解物被以一系列脉动的方式排空。然后，这种收缩波从胃行进至末端回肠，然后逐渐减弱并消失。
腔内条件沿胃肠道变化，并且强烈地影响任何药物剂型的体内释放、溶解、溶解性和渗透性，并因此影响任何药物剂型的体内效能(即总体吸收速度和吸收程度)107-109。沿着通道通过幽门括约肌和回盲瓣的腔内压力可能高达300毫巴的值110。此外，也有报道称，在结肠中存在类似的压力幅度111。这些高压事件可能会影响MR剂型的释放机制。小肠的通过时间在3-5小时范围内，似乎与剂型无关112。然而，该值可能反映了在这些特定临床试验中使用的典型进食方案，因为小肠运输是由食物摄入通过称为胃-回盲反射的机制引发的113,114。剂型运动通过小肠的特征在于通常运输时间短，其中峰值速度可高达50cm/s的(喷射推进)，还在于休息阶段115。通常，剂型将总通过时间的大部分花费在小肠休息，通常在回肠末端。在禁食条件下，剂型不一定与肠内的水持续接触113。
GI液体的存在
GI液体由唾液、胃和肠分泌物、胰分泌物和上述的水产生。小肠是一种非常高效的水吸收体，其在体内空肠中的有效通透性(Peff)高，约为2×10-4cm116,117。从禁食的胃中排空水的胃排空率(称为半排空时间)约为10分钟至15分钟或更短。排空到小肠后，水迅速被吸收进入体循环。在成像研究(磁共振成像，MRI)中，沿着小肠只在几个袋中能看到残留的水。在结肠中很少见到游离水113。
进食状态下的胃肠道吸收
根据本发明的两种API(奥利司他和阿卡波糖)和配制的口服MR剂型被设计为通过局部机制起作用，该局部机制对减轻体重和心血管风险因素均有治疗效果。这种新型口服MR制剂中的这两种API中的任何一种通过定位于小肠和大肠(但特别是回肠)的局部机制介导治疗效果。主要作用机制是基于两步原则，其中特异性酶抑制是第一步以引起延迟消化，其中源自饮食的形成的配体将作用于整个胃肠道的受体。此外，尽管程度较低，但是奥利司他的能量抑制性质仍将存在。在体循环中没有药理作用增加了治疗效果，这意味着整个胃肠道的局部浓度-时间曲线以及与酶的相互作用对于效果和副作用都是至关重要的。因此，本发明的API具有导致低的GI吸收速率和程度的生物药物性质和药物性质。例如，阿卡波糖具有非常亲水的性质(log P-8.1)，这将该API按照生物药物分类系统(BCS)分类为III类药物68,118。还报道了肠道吸收(fa)和生物利用度低于5％119。奥利司他具有非常亲油的性质(log P 8.4)，这将该API按照生物药物分类系统(BCS)分类为II类或IV类药物68,118。还报道了肠道吸收(fa)和生物利用度低于5％24。奥利司他的非常亲脂的性质预示有效小肠通透性可能在低与高之间，但是肠吸收的低速率和程度由GI流体中的低溶解度和低溶解速率解释。本发明的组合物是考虑到两种API的不同理化性质和不同作用机制而设计的。
本发明的其它方面
本发明的其它方面记载在所附权利要求书中。上述细节加上必要的修改也适用于其他方面。
特别地，本发明还涉及
A.治疗或预防下述疾病的方法：超重和肥胖；2型糖尿病；血糖升高(如葡萄糖耐量降低)，多囊卵巢综合征；脂蛋白代谢紊乱和其他脂血症(如高甘油酯血症)；非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)；非酒精性脂肪性肝炎；或代谢综合征，所述方法包括施用本文定义的调释组合物。
B.本文详细描述的调释组合物，但是其中不包括G2B和G3部分。
C.本文所述的改性释放组合物，但其中不包括G1和G2A部分。
D.如本文所述的用于触发本申请中定义的胃肠制动器的调释组合物。
E.治疗或预防下述疾病的方法：超重和肥胖；2型糖尿病；血糖升高(如葡萄糖耐量降低)，多囊卵巢综合征；脂蛋白代谢紊乱和其他脂血症(如高甘油酯血症)；非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)；非酒精性脂肪性肝炎；或代谢综合征，所述方法包括施用本文所述的调释组合物。
F.如本文所述用于治疗下述疾病的调释组合物：超重和肥胖症；2型糖尿病；血糖升高(如葡萄糖耐量降低)，多囊卵巢综合征；脂蛋白代谢紊乱和其他脂血症(如高甘油酯血症)；非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)；非酒精性脂肪性肝炎；或代谢综合征。
G.一种用于减轻体重的美容方法，所述方法包括对有需要的个体施用本文所述的调释组合物。
附图说明
图1A-B：当在37℃下研究粉末的溶解性时，奥利司他(ORL)和阿卡波糖(ACA)的pH依赖性降解。在色谱图中也观察到降解产物。
图2：显示消化的营养如何通过各种机制起作用以影响胃肠运动和饱腹感的示意图。
图3：胃肠道模拟模型的示意图。在左边，胃肠道的七个理想的容器。在右边，一般生物药物过程和酶抑制之间的相互作用。
图4a-b：上方的两组图显示了基于(a)阿卡波糖的理想的释放曲线和(b)测量的阿卡波糖的体外释放曲线的体内释放曲线的建模和模拟。a.上方的两幅图显示了阿卡波糖的体内释放曲线和理想释放曲线的建模和模拟。下方的四幅图显示了在给药后5小时和10小时，不同胃肠区段中阿卡波糖(作为单体和在制剂中)随时间推移的局部胃肠道中的量。很明显，未吸收药物的最高腔内浓度(留在腔内胃肠区段的量)在近端小肠中最高，在胃和远端小肠中较低。b.上方两幅图显示了基于测量的阿卡波糖的体外释放曲线的体内释放曲线的建模和模拟。下方的四幅图中基于体外释放数据显示了在给药后5小时和10小时，不同胃肠区段中阿卡波糖(作为单体和在制剂中)随时间推移的局部胃肠道中的量。很明显，未吸收药物的最高腔内浓度(留在腔内胃肠区段的量)在近端小肠和胃中最高，在远端小肠中较低。这将为这种口服MR产品提供所计划的作用机制的靶标。如果只分别考虑阿卡波糖或奥利司他的曲线，则这些曲线是本发明含阿卡波糖组合物(即不含奥利司他)或本发明含有奥利司他组合物(即不含阿卡波糖)的体内释放曲线的模型和模拟，其是基于测量的体外释放曲线。
图5a-b：上方的两组图显示了基于(a)奥利司他的理想的释放曲线和(b)测量的奥利司他的体外释放曲线的体内释放曲线的建模和模拟。a.上方的两幅图显示了奥利司他的体内释放曲线和理想释放曲线的建模和模拟。下方的四幅图显示了在给药后5小时和10小时，不同胃肠区段中奥利司他(作为单体和在制剂中)随时间推移的局部胃肠道中的量。很明显，未吸收药物的最高腔内浓度(留在腔内胃肠区段的量)在近端小肠和胃中最高，在远端小肠中较低。b.上方两幅图显示了基于测量的奥利司他的体外释放曲线的体内释放曲线的建模和模拟。下方的四幅图中基于体外释放数据显示了在给药后5小时和10小时，不同胃肠区段中奥利司他(作为单体和在制剂中)随时间推移的局部胃肠道中的量。很明显，未吸收药物的最高腔内浓度(留在腔内胃肠区段的量)在近端小肠中最高，在胃和远端小肠中较低。这将为这种口服MR产品提供所计划的作用机制的靶标。如果只分别考虑阿卡波糖或奥利司他的曲线，则这些曲线是本发明含阿卡波糖组合物(即不含奥利司他)或本发明含有奥利司他组合物(即不含阿卡波糖)的体内释放曲线的模型和模拟，其是基于测量的体外释放曲线。
图6：胃肠道中靶向药物释放和细胞/激素分布。
图7a-b：阿卡波糖(ACAR)和奥利司他(ORL)的靶向释放曲线，其中0-3小时对应于胃中的平均保持时间(第一部分释放)，3.0-3.5小时(第二部分释放)对应近端小肠，3.5-5.0小时(第三部分释放)对应空肠。b.对于剂型的每个研究部分(阿卡波糖的G1和G2，以及奥利司他的G2和G3)，将释放模型拟合观察到的体外数据(图7b.1-4)。观察值由点表示，模型拟合曲线显示为实线。基于观察到的阿卡波糖(G1和G2)和奥利司他(G2和G3)的体外释放数据，底部的两个图(7b.5和7b.6)分别显示了模拟的总体组合释放(实线)。如果仅分别考虑阿卡波糖或奥利司他曲线，这些曲线是本发明含阿卡波糖组合物(即不含奥利司他)或本发明含有奥利司他组合物(即不含阿卡波糖)的体内释放曲线的模型和模拟，其是基于测量的体外释放曲线。
图8:五种剂型设计原理。G＝颗粒
图9：与任何一餐一起口服给药后，API将被递送至胃肠道的三个不同区域。
图10：药物释放、吸收和生物利用度涉及的最相关过程的示意图。
图11：实施例4H的G1+G2+G3多单元胶囊的阿卡波糖在25mM磷酸盐缓冲液中在pH3.2于0-180分钟时间内和在pH6.5于>180分钟的时间内的各自溶解曲线，其中在180分钟时加入0.5％SDS。
图12：实施例4H的G1+G2+G3多单元胶囊的阿卡波糖在25mM磷酸盐缓冲液中在pH3.2于0-180分钟的时间内和在pH6.5于>180分钟的时间内的单独溶出曲线，其中在180分钟时加入0.5％SDS。
图13:实施例4H的多单元胶囊的阿卡波糖、G1乙基纤维素/HPMC包衣的MCC-球(G1346670)在25mM磷酸盐缓冲液中在pH3.2于0-180分钟的时间内和在pH6.5于>180分钟的时间内的平均溶出曲线，其中在180分钟时加入0.5％SDS。
图14:实施例4H的多单元胶囊的阿卡波糖、G2肠溶包衣的MCC-球(346626)在25mM磷酸盐缓冲液中在pH3.2于0-180分钟的时间内和在pH6.5于>180分钟的时间内的平均溶出曲线，其中在180分钟时加入0.5％SDS。
图15：实施例4H的多单元胶囊的奥利司他、G2肠溶包衣的MCC-球(346626)在25mM磷酸盐缓冲液中在pH3.2于0-180分钟的时间内和在pH6.5于>180分钟的时间内的平均溶出曲线，其中在180分钟时加入0.5％SDS。
图16：实施例4H的多单元胶囊的奥利司他、G3湿法造粒在25mM磷酸盐缓冲液中在pH3.2于0-180分钟的时间内和在pH6.5于>180分钟的时间内的单独溶出曲线，其中在180分钟时加入0.5％SDS。
图17：实施例1J的多单元片剂的阿卡波糖、G1挤出乙基纤维素/HPMC(SG150313:1)在pH 6.8的50mM磷酸盐缓冲液中的平均溶出曲线。
图18：实施例1M的多单元片剂的阿卡波糖、G1挤出硬脂/GMS在pH3.5和添加有3.0％SDS的50mM磷酸盐缓冲液中的溶出曲线。
图19：实施例1K的多单元片剂的阿卡波糖、G2肠溶包衣的挤出丸芯在100mM磷酸盐缓冲液中在pH3.2于0-180分钟的时间内和在pH6.5于>180分钟的时间内的溶出曲线。
图20：实施例1K的多单元片剂的奥利司他和G2肠溶包衣的挤出丸芯在25mM磷酸盐缓冲液中在pH3.2于0-180分钟的时间内和在pH6.5于>180分钟的时间内的溶解曲线，其中在180分钟时加入0.5％SDS。
图21：Roche专利制剂(EP 0638317 A1)，a：从组合物中释放阿卡波糖。b：从组合物释放奥利司他。a和b均在25mM磷酸盐缓冲液中在pH3.2于0-180分钟的时间内和在pH6.5于>180分钟的时间内进行释放，其中在180分钟时加入0.5％SDS。
图22：中国专利制剂(CN 102872062 A)。a：阿卡波糖从整个剂型的含有阿卡波糖那一半的单独制剂的释放。b：奥利司他从整个剂型的含有奥利司他那一半的单独制剂的释放。a和b均在25mM磷酸盐缓冲液中在pH3.2于0-180分钟的时间内和在pH6.5于>180分钟的时间内进行释放，其中在180分钟时加入0.5％SDS。
图23a-d：a.上方的两组图显示了专利EP 0638317 A1的口服固体剂型的奥利司他的体内释放曲线的建模和模拟，其基于奥利司他的释放曲线模拟(左)和测量的体外释放曲线(右)。下方四幅图显示了在给药后5小时和10小时，不同胃肠区段中奥利司他(作为单体和在制剂中)随时间推移的局部胃肠道中的量。很明显，未吸收药物的最高腔体浓度(留在腔内胃肠区段中的量)在胃中最高，在远端小肠中较低。该口服剂型与本发明具有非常不同的体外释放曲线。
b.上方的两幅图显示了专利EP 0638317 A1的口服固体剂型的阿卡波糖的体内释放曲线的建模和模拟，其基于阿卡波糖的测量的体外释放曲线。下方四幅图基于体外释放数据显示了在给药后5小时和10小时，不同胃肠区段中阿卡波糖(作为单体和在制剂中)随时间推移的局部胃肠道中的量。很明显，未吸收药物的最高腔体浓度(留在腔内胃肠区段中的量)在胃中最高，在远端小肠中较低。该口服剂型与本发明具有非常不同的体外释放曲线。
c.上方的两组图显示了专利CN 102872062A的口服固体剂型的阿卡波糖的体内释放曲线的建模和模拟，其基于阿卡波糖的释放曲线模拟(左)和测量的体外释放曲线(右)。下方四幅图显示了在给药后5小时和10小时，不同胃肠区段中阿卡波糖(作为单体和在制剂中)随时间推移的局部胃肠道中的量。很明显，未吸收药物的最高腔体浓度(留在腔内胃肠区段中的量)在胃中最高，在远端小肠中较低。该口服剂型与本发明具有非常不同的体外释放曲线。
d.上方的两幅图显示了专利CN 102872062A的口服固体剂型的奥利司他的体内释放曲线的建模和模拟，其基于奥利司他的测量的体外释放曲线。下方四幅图基于体外释放数据显示了在给药后5小时和10小时，不同胃肠区段中奥利司他(作为单体和在制剂中)随时间推移的局部胃肠道中的量。很明显，未吸收药物的最高腔体浓度(留在腔内胃肠区段中的量)在胃中最高，在远端小肠中较低。该口服剂型与本发明具有非常不同的体外释放曲线。
通过以下非限制性实施例说明本发明：
具体实施方式
材料与方法
材料
阿卡波糖(德国拜耳医药保健有限公司(Bayer Shering Pharma AG)和中国浙江海正)，奥利司他(必奥康(Biocon)，印度，重庆，中国，浙江海正，中国和印度兰伯西)，微晶纤维素(MCC，PH-101，FMC，爱尔兰)，乳糖(α-乳糖一水合物，230和SD喷雾干燥的，DMV-Fonterra Excipients GmbH&Co.KG公司，荷兰)，甘露醇(M200，德国默克集团(Merck KGaA))，羟丙基甲基纤维素(HPMC K4M)，乙基纤维素(具有两种不同的粘度；EthocelTM 10FP和EthocelTM 100FP，美国陶氏化学公司(DowChemical Company))，羧甲基纤维素钠(BlanoseTM，美国亚什兰公司(Ashland))，单硬脂酸甘油酯(Alfa Aesar GmbH&Co KG，德国)，十二烷基单硬脂酸钠(硬脂基富马酸钠，JRS Pharma，德国)，乙醇(99.7w/w％，Solveco Chemicals and Kemetyl AB，瑞典)，无菌水(Fresenius AB，瑞典)，氯化钠(Sigma-Aldrich，德国)，磷酸二氢钾(Sigma-Aldrich，德国)，氢氧化钠(Fixanal Fluka Analytical，Sigma-Aldrich，德国)，盐酸(Titripur，默克集团，德国)，十二烷基硫酸钠(月桂基硫酸钠或“SDS”，Sigma-Aldrich，德国)，氢化植物油，II型(“硬脂”，P60，Sasol GmbH，德国)，聚山梨醇酯80(吐温TM 80，Alfa AesarGmbH&Co KG，德国)，聚乙烯吡咯烷酮K25(K25,BASF SE,，德国)和交联羧甲基纤维素钠(SD-711，FMC，爱尔兰)。包衣组合物欧巴代(Opadry)(基于HPMC)03K19229透明(Colorcon Ltd.，英国)和 (Acryl-EZE)II 493Z120005黄色(ColorconLtd.，英国)。
体外溶出方法
方法A，HPLC检测
当对本发明组合物使用装置2(连接至HPLC装置或馏分收集器AT7SMART SOTAX的SAM SOTAX自动进样器)并根据美国药典通用测试一章中关于DISSOLUTION<711>63所述的体外溶出测试进行测试时，本发明的组合物旨在满足以下溶出模式。使用以下条件：900ml容器体积，桨叶转速为75转/分钟，在T00号白色/白色胶囊中制备微颗粒，将胶囊放入25-27×11毫米的螺旋不锈钢杯。使用双相溶出介质(900ml和37.0±0.5℃)，在t＝0h至t＝3h，25mMKH2PO4和pH＝3.2(对应于体内胃进食状态条件)，在t＝3h至t＝8h，25mM KH2PO4和pH＝6.5(由NaOH 5M调节)并加入十二烷基硫酸钠至总浓度为0.5w/w％(对应于体内肠道进食状态条件)。
按时间序列收集样品。释放的API(奥利司他和/或阿卡波糖)的量由HPLC测定(HPLC Agilent Technologies公司生产的具有DAD检测器的1100型或1200型，使用AgilentTechnologies公司生产的OpenLab软件监测)如下：2个串联的HPLC柱；Hibar，Purosphere，RP-8(L＝150mm，内径4.6mm，粒径5μm)和APS-2-Hypersyl(L＝250mm，内径4mm，粒径5μm)，流速2mL/min，注射体积50μL，样品温度25℃，柱温40℃，运行时间15分钟。洗脱缓冲溶液：0.6gKH2PO4和0.35g Na2HPO4·2H2O溶于1L水中，流动相缓冲溶液：28％v/v；乙腈：72％v/v。紫外光谱仪在210nm处检测。使用阿卡波糖和奥利司他在50/50v/v水/乙腈中的标准制剂，其具有3个外部校准点的。样品未经制备并放入棕色小瓶中。
方法B，UV检测
使用装有1000ml容器的USP篮(USPI装置)溶出仪器(PTWS 310，Hainburg，德国)进行的溶出研究。使用37±2℃下的500mL的标准体积、150mg的样品量和100rpm的搅拌速度。阿卡波糖吸光度最大值为210nm。通过将250mL 0.2M磷酸二氢钾与112mL 0.2M(23.31g 1M)氢氧化钠混合并用去离子水稀释至1000mL来制备缓冲液溶解介质。测量的pH为约6.8±0.1。在填充容器之前，根据欧洲药典中描述的方法对非药典介质进行脱气，即通过加热(约41℃)，然后真空过滤(过滤孔隙度为0.22μm)进行脱气。测试过程中溶解介质的温度保持在37±0.5℃。每次溶出度试验(n≥2)提前最长约3小时进行。当篮子在介质中被降低时，直接开始搅拌，然而在加入颗粒之前开始桨叶搅拌。当使用篮子时，将颗粒直接称重放置在篮子底部的细孔塑料网袋中。当使用桨时，将颗粒直接加入到介质中，从而使离子能够直接分散。选择颗粒的重量以对应20mg药物的剂量。
方法B仅用于经滚圆的含有阿卡波糖的G1微丸和溶解速率限制赋形剂，即乙基纤维素/羟丙基甲基纤维素或硬脂/单硬脂酸甘油酯(参见图17和图18)。所有其他体外溶出度测试均根据上述方法A通过HPLC检测进行，或在进行过程中在离子强度和十二烷基硫酸钠的添加方面略有不同。
实施例1多单元片剂
实施例1A-D的多单元片剂制备如下：
使用小型高剪切混合器，即具有0.5L造粒碗的Diosna P1/6进行共混和造粒。首先将赋形剂和API干混5分钟(MM-act 690rpm，CM-set 200rpm，CM-set 4,4rpm)。对于所有三种颗粒，将造粒液体(纯化水)滴加到混合物中以避免凝胶化和/或形成团块。包衣分散体逐层制备；当制备分散体时，将叶轮靠近包衣溶液桶的底部放置。增加搅拌速率直至形成深涡流。轻轻加入粉末使其分散在涡流中。此后，调节搅拌速度以避免沉淀和起泡。在标准的颗粒涂布机中为颗粒包衣。在对工艺进行控制的条件下进行包衣以在干燥后达到最终目标平均重量增加(经干燥实现在105℃下干燥失重小于约2w/w％)的涂料。当颗粒干燥和固化时，在滚动混料机中加入异麦芽酮糖醇、甘露醇、木糖醇和凝固的颗粒。混合10-30分钟，混合时间取决于搅拌机。通过100-250μm筛子筛选硬脂酸镁，将硬脂酸镁加入滚动混料机中，再混合约2分钟，混合时间取决于搅拌机。将最终的混合物转移到旋转式压片机中并压片得到总重量为800mg的片剂。
实施例1E-N的多单元片剂的制备如下：
由于制剂由三种不同的活性颗粒组成，它们可以表示为G1-G3，即DRDC-PR胃颗粒可以表示为G1(颗粒1)，DREC-RRPROX SI颗粒可以表示为G2(颗粒2)，并且DRDC-PR胃颗粒可以表示为G3(颗粒3)。
包衣的G1颗粒在底喷(Wurster)配置的流化床包衣机中生产(实施例1E-H)，例如台架尺寸Glatt GPCG-1或类似物。初始尺寸为约250μm的微晶纤维素或糖醇基球体用作包衣中的芯。包衣分两个步骤进行：步骤1包括具有阿卡波糖和粘结剂/包衣膜如HPMC的混合物的水性包衣溶液，并且步骤2包括具有乙基纤维素和HPMC混合物的延释包衣层，即含有阿卡波糖的包衣的芯的另外的包衣。最终颗粒的大小约为400μm。
在标准高剪切混合器(例如具有0.5L造粒碗的Diosna P1/6)中通过标准湿法造粒(实施例1I-K)或通过熔融造粒法(实施例1L-N)制造球形G1颗粒，然后在标准设备如NICA型号E140和NICA S320-450中进行挤出和滚圆。在80℃下共熔融的难溶性硬脂与蜡状单硬脂酸甘油酯的调整后的组合在凝固前在滚圆期间产生足够的时间以具有柔软的材料。将用乙基纤维素/HPMC湿法造粒的G1球在40℃的标准加热柜中干燥以进行定型。最终的颗粒大小约为1毫米。
通过使用具有分布在整个芯内的API的经滚圆的丸芯或使用初始尺寸为约250μm的微晶纤维素或糖醇的芯球并将活性物质包覆在表面层内制备肠溶包衣的G2颗粒。通过在标准高剪切混合器(例如具有0.5L造粒碗的Diosna P1/6)中进行标准湿法造粒工艺(实施例1H、1K和1N)并在标准设备(如NICA型号E140和NICA S320-450)中进行挤出和滚圆来制备球形球芯。肠溶包衣在底喷(Wurster)配置的流化床包衣机中进行，例如台架尺寸GlattGPCG-1或类似物。通过使用具有翼型叶轮的顶置式搅拌器制备包衣悬浮液并通过标准蠕动泵将其加入。当使用Eudragit L30D-55(甲基丙烯酸-乙酸乙酯共聚物(1:1)30％分散体)时，分散体分散于99.5％乙醇，当使用雅克宜(C型甲基丙烯酸共聚物，十二烷基硫酸钠，聚乙二醇，滑石粉，碳酸氢钠和胶态二氧化硅，无水)时，分散体分散在水中。对于包衣的芯和加入聚山梨醇酯80的情况，在包衣层中使用额外的滑石粉量以避免团聚。具有微晶球的最终颗粒的尺寸约为500μm，具有挤出的丸芯的最终颗粒尺寸约为1mm。
通过湿法造粒制备湿法造粒的G3颗粒。在高剪切混合机(如具有0.5L造粒碗的Diosna P1/6，造粒碗带有侧切碎机)中进行该过程。在0.5L碗中叶轮速度为690rpm，即相应于叶片端速为4.0m/s，切碎速度为1200rpm。将水/乙醇造粒液与聚山梨醇酯80(TweenTM 80)一起在室温下用磁力搅拌器在100mL的玻璃烧杯中混合2分钟。然后将液体溶液吸入50mL塑料注射器中，并连接套管。造粒工序分三步进行，每步间短暂中断约30秒钟以目视检查：
1. 30秒-干粉混合
2. 30秒-第一次加液；通过注射器和套管以均匀的压力加入17mL(约1/2)
3. 30秒-第二次加液-如上加入17mL(剩下的约1/2)。
在30秒的第四个步骤中，针对高液体含量容批次使用“聚集时间”(湿式混合)，对于低液体含量批次，不需要另外的聚集(massing)。聚集之后，立即借助不锈钢勺子轻轻地强制湿颗粒穿过1.0mm的筛子(筛分分析用标准筛，200mm直径，1mm筛孔尺寸，Retsch GmbH，德国)，并使其均匀分布在干燥托盘上。将托盘放入35℃(即低于奥利司他的熔点)的加热柜中至少干燥12小时以完成G3。最终颗粒的大小约为500μm。
当颗粒干燥和固化时，在滚动混料机中加入异麦芽酮糖醇、甘露醇、木糖醇和凝固的颗粒。混合10-30分钟，混合时间取决于搅拌机。通过100-250μm筛子筛选硬脂酸镁，将硬脂酸镁加入滚动混料机中，再混合约2分钟，混合时间取决于搅拌机。将最终的混合物转移到旋转式压片机中并压片得到总重量为400mg、600mg或800mg的片剂。
特别是实施例1E、1F、1G的组合物具有优异的性能。所有其他实施例具有良好/可接受的性能。
实施例2双层多单元片剂
实施例2A-C的双层多单元片剂制备如下：
包含颗粒(G1、G2、G3)成分和颗粒外成分在内的粉末混合物按照上述实施例1A-D中所述制备，但是在两个单独的混合器中制备，每层一个混合器。将混合物转移到旋转式压片机中，对于双层片压片在两个步骤中调节两个填充站：PR/D-PR至450mg，然后另外EC-BR350mg，总片剂重量为800mg。
实施例2D-M的双层多单元片剂制备如下：
包含颗粒(G1、G2、G3)成分和颗粒外成分在内的粉末混合物按照上述实施例1中所述制备，但是在两个单独的混合器中制备，每层一个混合器。将混合物转移到旋转式压片机中，对于双层片压片在两个步骤中调节两个填充站：首先DRDC-PR层(G1、G3层)，然后再加上DREC-RRPROX SI层(G2层)，片剂总重为400mg、600mg或800mg。
特别是实施例2D-F的组合物具有优异的效果。其他组合具有良好/可接受的性能。
实施例3包衣片剂
实施例3的包衣片剂按下述制备：
在大约10-30分钟内在旋转式混合器中将奥利司他和阿卡波糖与乙基纤维素和糖醇(如乳糖或甘露醇)预混。对粉末混合物进行干法造粒(辊压)，并用2mm筛网筛分。将微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和胶态二氧化硅(无水)加入并混合10-30分钟，混合时间取决于混合器。通过100-250μm筛子筛分硬脂酸镁，加入滚动混料机，再混合约2分钟，混合时间取决于混料机。将粉末混合物转移到旋转式压片机中以压制200mg或300mg的片芯。在具有底喷的流化床包衣机或类似装置中逐层制备包衣分散体，每片的最终目标平均干重为400mg或600mg。
特别是实施例3D的组合具有优异的性能。其他组合具有良好/可接受的性能。
实施例4多单元胶囊
实施例4的多单元胶囊如下制备：
除了实施例4P中的G3颗粒不是通过湿法造粒制备而是通过在流化床包衣机中进行包衣制备之外，所有颗粒均按照实施例1中所述制备。当颗粒干燥时，将所有成分添加到滚动混料机中。在大约45分钟内将其混合，混合时间取决于混料器，或者通过使用多个填充站将颗粒分别加入胶囊灌装机的料斗中。当硬脂酸镁用作润滑剂时，在混合的最后2分钟内进行筛分后加入。将最终的混合物或单独的颗粒转移到标准胶囊灌装机中，并根据粉末密度和每个胶囊的填充重量调整粉末含量，填充适当尺寸的HPMC或硬明胶胶囊。
实施例4G、4H、4Q、4R和4S的组成具有优异的性能。
实施例5多单元口服粉末
实施例5A-C的多单元口服粉末制备如下：
所述颗粒按照上述实施例1中的描述进行制备。当颗粒干燥时，将所有成分添加到滚动混料机中。混合约45分钟，混合时间取决于搅拌机。将最终混合物转移到小袋灌装封口机中，并以600毫克/小袋的粉末含量填充小袋。
实施例5D-M的多单元口服粉末制备如下：
颗粒按照上述实施例1中的描述进行制备。当颗粒干燥时，将所有组分添加到滚动混料机中。在约45分钟内混合使用，混合时间取决于搅拌机。当硬脂酸镁用作润滑剂时，在混合的最后2分钟内进行筛分后加入。将最终混合物转移到小袋灌装封口机中，根据粉末密度和每个小袋的填充重量调整粉末含量并填充入适量尺寸的小袋。
实施例6
初步体内数据(临床调查)
初步的体内数据获自两名男性受试者，在两个单独的测试日对这两名男性受试者进行研究，其中他们在早餐和午餐时间摄入本发明的组合物(90mg奥利司他/30mg阿卡波糖，批号326222)，或只是摄取食物，而不会伴随摄入本发明的组合物。在开始用餐后5分钟摄取组合物以确保与食物的最佳混合。每30分钟收集一次血样，直至研究开始后300分钟(开始进餐时研究开始)。白天利用调查表监测耐受性和食欲。受试者报告在研究当天，当与食物一起服用建议的产品时的饱腹感明显高于不服用建议的产品时的饱腹感(饱腹感分数最高为10时，服用建议产品的饱腹感的分数约为8-7，而没有服用建议产品的分数约为3)。这种较高的饱腹感似乎与GI断裂机制有关，而GI断裂机制是发明的主要目标。除了暂时轻微的恶心和胃胀气之外，没有发现其他副作用。使用灵敏度为0.05ng/mL的检测方法没有在血浆中观察到奥利司他。
实施例7专利参考实施例
该片剂的专利参考实施例是使用根据专利中描述的标准药物制造设备制备的。
参考文献
1.Wang,Y.C.,McPherson,K.,Marsh,T.,Gortmaker,S.L.&Brown,M.Health andeconomic burden of the projected obesity trends in the USA and the UK.Lancet378,815–825(2011).
2.WHO Obesity and overweight.(2014).at http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/en/
3.Malik,V.S.,Willett,W.C.&Hu,F.B.Global obesity:trends,risk factorsand policy implications.Nat.Rev.Endocrinol.9,13–27(2013).
4.Must,A.et al.The disease burden associated with overweight andobesity.JAMA282,1523–1529(1999).
5.AMA Adopts New Policies on Second Day of Voting at Annual Meet-ing.(2013).at<http://www.ama-assn.org/ama/pub/news/news/2013/2013-06-18-new-ama-policies-annual-meeting.page>
6.Atkinson,R.L.Current status of the field of obesity.Trends Endo-crinol.Metab.25,283–284(2014).
7.Kim,G.W.,Lin,J.E.,Blomain,E.S.&Waldman,S.A.Antiobesity pharma-cotherapy:new drugs and emerging targets.Clin.Pharmacol.Ther.95,53–66(2014).
8.Alex,A.D.A.1701 N.B.S.,ria&1-800-Diabetes,V.22311.Diag-nosingDiabe-tes and Learning About Prediabetes.American Diabetes Asso-ciation at<http://www.diabetes.org/diabetes-basics/diagnosis/>
9.Solomon,C.G.The epidemiology of polycystic ovarysyndrome.Prevalence and associated disease risks.Endocrinol.Metab.Clin.NorthAm.28,247–263(1999).
10.Legro,R.S.et al.Diagnosis and Treatment of Polycystic OvarySyndrome:An Endocrine Society Clinical Practice Guideline.J.Clin.Endo-crinol.Metab.98,4565–4592(2013).
11.Nonalcoholic Steatohepatitis.at<http://www.niddk.nih.gov/health-information/health-topics/liver-disease/non alcoholic-steatohepatitis/Pages/facts.aspx>
12.Wong,D.,Sullivan,K.&Heap,G.The pharmaceutical market for obesityther-apies.Nat.Rev.Drug Discov.11,669–670(2012).
13.Colman,E.Food and Drug Administration’s Obesity Drug GuidanceDocument:a short history.Circulation 125,2156–2164(2012).
14.Yanovski,S.Z.&Yanovski,J.A.Long-term Drug Treatment for Obesity:ASys-tematic and Clinical Review.JAMA 311,74(2014).
15.Connolly,H.M.et al.Valvular heart disease associated with fenflu-ramine-phentermine.N.Engl.J.Med.337,581–588(1997).
16.O’Neil,P.M.et al.Randomized placebo-controlled clinical trial oflorcaserin for weight loss in type 2 diabetes mellitus:the BLOOM-DMstudy.Obes.Silver Spring Md 20,1426–1436(2012).
17.Smith,S.R.et al.Multicenter,placebo-controlled trial of lorcaserinfor weight management.N.Engl.J.Med.363,245–256(2010).
18.Astrup,A.et al.Safety,tolerability and sustained weight loss over2years with the once-daily human GLP-1 analog,liraglutide.Int.J.Obes.200536,843–854(2012).
19.Wadden,T.A.et al.Weight maintenance and additional weight losswith liraglutide after low-calorie-diet-induced weight loss:the SCALEMaintenance randomized study.Int.J.Obes.2005 37,1443–1451(2013).
20.Drug Safety and Availability>FDA Drug Safety Communication:FDAinvesti-gating reports of possible increased risk of pancreatitis and pre-cancerous findings of the pancreas from incretin mimetic drugs for type2diabetes.at<http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm343187.htm>
21.Li,M.-F.&Cheung,B.M.Rise and fall of anti-obesity drugs.WorldJ.Diabetes 2,19–23(2011).
22.McClendon,K.S.,Riche,D.M.&Uwaifo,G.I.Orlistat:current status inclinical therapeutics.Expert Opin.Drug Saf.8,727–744(2009).
23.L.et al.Randomised placebo-controlled trial of orlistatfor weight loss and prevention of weight regain in obese patients.EuropeanMul-ticentre Orlistat Study Group.Lancet 352,167–172(1998).
24.FDA Response to Orlistat Petition Denial.at<http://www.citizen.org/documents/1942_FDA％20Response％20to％20Orlistat％20Petition_Denial.pdf>
25.Product Monograph Glucobay.at<http://www.bayer.ca/files/GLUCOBAY-PM-ENG-10JUN2010-137275-rev1.pdf>
26.Kumar,R.V.&Sinha,V.R.Newer insights into the drug deliveryapproaches ofα-glucosidase inhibitors.Expert Opin.Drug Deliv.9,403–416(2012).
27.Dabhi,A.S.,Bhatt,N.R.&Shah,M.J.Voglibose:an alpha gluco-sidaseinhibi-tor.J.Clin.Diagn.Res.JCDR 7,3023–3027(2013).
28.Boath,A.S.,Stewart,D.&McDougall,G.J.Berry components in-hibitα-glucosidase in vitro:Synergies between acarbose and polyphenols from blackcurrant and rowanberry.Food Chem.135,929–936(2012).
29.Kopelman,P.et al.Weight Loss,HbA 1c Reduction,and Tolerability ofCetilistat in a Randomized,Placebo-controlled Phase 2 Trial in Obese Di-abetics:Comparison With Orlistat(Xenical).Obesity 18,108–115(2010).
30.Birari,R.B.&Bhutani,K.K.Pancreatic lipase inhibitors from nat-uralsources:unexplored potential.Drug Discov.Today 12,879–889(2007).
31.Maljaars,P.W.J.,Peters,H.P.F.,Mela,D.J.&Masclee,A.A.M.Ileal brake:A sensible food target for appetite control.A review.Physiol.Be-hav.95,271–281(2008).
32.Maljaars,P.W.J.et al.Effect of ileal fat perfusion on satiety andhormone re-lease in healthy volunteers.Int.J.Obes.32,1633–1639(2008).
33.Maljaars,P.W.J.et al.The effect of lipid droplet size on satietyand peptide secretion is intestine site-specific.Clin.Nutr.31,535–542(2012).
34.Paschetta,E.,Hvalryg,M.&Musso,G.Glucose-dependent insulino-tropicpol-ypeptide:from pathophysiology to therapeutic opportunities in obesity-associated disorders.Obes.Rev.Off.J.Int.Assoc.Study Obes.12,813–828(2011).
35.Engelstoft,M.S.,Egerod,K.L.,Holst,B.&Schwartz,T.W.A gut feelingfor obesity:7TM sensors on enteroendocrine cells.Cell Metab.8,447–449(2008).
35b.McClendon KS,Riche DM,Uwaifo GI.Orlistat:current status inclinical therapeutics.Expert Opin Drug Saf.november 2009；8(6):727–44.
35c.Xenical[Internet]at http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp？curl＝pages/medicines/human/medic ines/000154/human_med_001158.jsp&mid＝WC0b01ac058001d124
36.Ellrichmann,M.et al.Orlistat inhibition of intestine lipaseacutely increases appetite and attenuates postprandial glucagon-like pep-tide-1-(7-36)-amide-1,chole-cystokinin,and peptide YY concentrations.J.Clin.Endocrinol.Metab.93,3995–3998(2008).
37.F.Y.et al.Orlistat accelerates stomach emptying and attenuatesGIP re-lease in healthy subjects.Am.J.Physiol.Gastrointest.Liver Physiol.296,G482–489(2009).
38.Feinle-Bisset,C.,Patterson,M.,Ghatei,M.A.,Bloom,S.R.&Horowitz,M.Fat digestion is required for suppression of ghrelin and stimula-tion ofpeptide YY and pan-creatic polypeptide secretion by intraduodenal li-pid.Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.289,E948–953(2005).
39.Tai,K.,Hammond,A.J.,Wishart,J.M.,Horowitz,M.&Chapman,I.M.Carbo-hydrate and fat digestion is necessary for maximal suppression of totalplasma ghrelin in healthy adults.Appetite 55,407–412(2010).
40.Rosak,C.&Mertes.Critical evaluation of the role of acarbose in thetreatment of diabetes:patient considerations.DiabetesMetab.Syndr.Obes.Targets Ther.357(2012).doi:10.2147/DMSO.S28340
41.Ahr,H.J.et al.Pharmacokinetics of acarbose.Part I:Absorption,concentra-tion in plasma,metabolism and excretion after single administra-tion of[14C]acarbose to rats,dogs and man.Arzneimittelforschung.39,1254–1260(1989).
42.Fischer,S.,Hanefeld,M.,Spengler,M.,Boehme,K.&Temelko-va-Kurktschiev,T.European study on dose-response relationship of acarbose as afirst-line drug in non-insulin-dependent diabetes mellitus:efficacy andsafety of low and high doses.Acta Diabetol.35,34–40(1998).
43.Standl,E.&Schnell,O.Alpha-glucosidase inhibitors2012-cardiovascular con-siderations and trial evaluation.Diab.Vasc.Dis.Res.9,163–169(2012).
44.Kalra,S.et al.Alpha-glucosidase inhibitor,acarbose,improvesglycamic con-trol and reduces body weight in type 2 diabetes:Findings onindian patients from the pooled data analysis.Indian J.Endocrinol.Metab.17,S307–309(2013).
45.FASS.at<http://www.fass.se/LIF/startpage>
46.Olszanecka-Glinianowicz,M.et al.Long-term inhibition of intestinelipase by orlistat improves release of gut hormones increasing satiety inobese women.Pharma-col.Rep.65,666–671(2013).
47.F.Y.et al.Inhibition of stomach emptying by acarbose is corre-lated with GLP-1 response and accompanied by CCK release.Am.J.Physiol.Gastrointest.Liver Physiol.281,G752–763(2001).
48.Tiss,A.,Lengsfeld,H.,Carrière,F.&Verger,R.Inhibition of humanpancreatic lipase by tetrahydrolipstatin:Further kinetic studies showing itsreversibility.J.Mol.Catal.B Enzym.58,41–47(2009).
49.Meyer,J.H.,Hlinka,M.,Tabrizi,Y.,DiMaso,N.&Raybould,H.E.Chemicalspecificities and intestine distributions of nutrient-drivensatiety.Am.J.Physiol.275,R1293–1307(1998).
50.Laube,H.Acarbose.Clin.Drug Investig.22,141–156(2002).
51.Wolever,T.M.et al.Small weight loss on long-term acarbose thera-pywith no change in dietary pattern or nutrient intake of individuals with non-insulin-dependent diabetes.Int.J.Obes.Relat.Metab.Disord.J.Int.As-soc.StudyObes.21,756–763(1997).
52.O’Dea,K.&Turton,J.Optimum effectiveness of intestine al-pha-glucosidase inhibitors:importance of uniform distribution through ameal.Am.J.Clin.Nutr.41,511–516(1985).
53.Yu,L.X.&Amidon,G.L.A compartmental absorption and transit modelfor estimating oral drug absorption.Int.J.Pharm.186,119–125(1999).
54.E.et al.In silico predictions of gastrointestine drugabsorp-tion in pharmaceutical product development:Application of themechanistic absorption mod-el GI-Sim.Eur.J.Pharm.Sci.49,679–698(2013).
55.Olausson,E.A.et al.Small particle size of a solid meal increasesstomach emp-tying and late postprandial glycaemic response in diabetic sub-jects with gastroparesis.Diabetes Res.Clin.Pract.80,231–237(2008).
56.E.et al.In vivo methods for drug absorption-comparativephysiolo-gies,model selection,correlations with in vitro methods(IVIVC),andapplications for formulation/API/excipient characterization including food effects.Eur.J.Pharm.Sci.Off.J.Eur.Fed.Pharm.Sci.57,99–151(2014).
57.L.et al.A comparison between direct determination of invivo dis-solution and the deconvolution technique in humans.Eur.J.Pharm.Sci.Off.J.Eur.Fed.Pharm.Sci.8,19–27(1999).
58.L.,Hovgaard,L.,Kristensen,H.G.,Knutson,L.&Len-H.Di-rect estimation of the in vivo dissolution of spironolactone,in twoparticle size ranges,using the single-pass perfusion technique(Loc-I-Gut)inhumans.Eur.J.Pharm.Sci.Off.J.Eur.Fed.Pharm.Sci.12,239–250(2001).
59.H.&Abrahamsson,B.The use of biopharmaceutic clas-sification of drugs in drug discovery and development:current status and fu-ture extension.J.Pharm.Pharmacol.57,273–285(2005).
60.Dickinson,P.A.et al.Clinical relevance of dissolution testing inquality by de-sign.AAPS J.10,380–390(2008).
61.ICH Guidline.at<http://www.ich.org/products/guidelines/quality/article/quality-guidelines.htm l>
62.Williams,H.D.et al.Toward the establishment of standardized invitro tests for lipid-based formulations,part 3:understanding supersaturationversus precipitation potential during the in vitro digestion of type I,II,IIIA,IIIB and IV lipid-based for-mulations.Pharm.Res.30,3059–3076(2013).
63.United States Pharmacopoeia General Test Chapter on DISSOLU-TION<711>,USP 37.at<http://www.usp.org/sites/default/files/usp_pdf/EN/USPNF/2011-02-25711DI SSOLUTION.pdf>
64.FDA Guidance for Industry:Orally Disintegrating Tablets.(2008).at<http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInfor mation/Guidances/ucm070578.pdf>
65.American Pharmacists Association.Handbook of pharmaceutical ex-cipients/edited by Raymond C.Rowe,BPharm,PhD,DSC,FRPharmS,FRSC,CPhys,MlnstP,chief scientist,Paul J.Sheskey,BSc,RPh,principal research scientist,the DowChemical Company,Midland,MI,USA,Walter G.Cook,BSc,PhD,research fellow,Materials Science group of Pharmaceutical R&D,Pfizer,Sandwich,Kent,UK,MarianE.Fenton,BSc,MSc,develop-ment editor,Royal Pharmaceutical Society of GreatBritain,London,UK.(APhA/Pharmaceutical Press,2012).
66.Mohanachandran,Sindhumol&Kiran.Superdisintegrants:An Over-view.In-terational J.Pharm.Sci.Rev.Res.2011,105–109
67.H.Human jejunal effective permeability and its correla-tion with preclinical drug absorption models.J.Pharm.Pharmacol.49,627–638(1997).
68.Amidon,G.L.,H.,Shah,V.P.&Crison,J.R.A theoreti-cal basisfor a biopharmaceutic drug classification:the correlation of in vitro drugproduct dissolution and in vivo bioavailability.Pharm.Res.12,413–420(1995).
69.Tannergren,C.,Bergendal,A.,H.&Abrahamsson,B.Toward anincreased understanding of the barriers to colonic drug absorption in humans:implica-tions for early controlled release candidate assessment.Mol.Pharm.6,60–73(2009).
70.Geliebter,A.stomach distension and stomach capacity in relation tofood intake in humans.Physiol.Behav.44,665–668(1988).
71.Geliebter,A.&Hashim,S.A.stomach capacity in normal,obese,andbulimic women.Physiol.Behav.74,743–746(2001).
72.Chial,H.J.et al.A nutrient drink test to assess maximum toleratedvolume and postprandial symptoms:effects of gender,body mass index and age inhealth.Neurogastroenterol.Motil.Off.J.Eur.Gastrointest.Motil.Soc.14,249–253(2002).
73.Goetze,O.et al.The effect of stomach secretion on stomach physi-ology and emp-tying in the fasted and fed state assessed by magnetic reso-nance imaging.Neurogas-troenterol.Motil.Off.J.Eur.Gastrointest.Motil.Soc.21,725–e42(2009).
74.Kwiatek,M.A.et al.Effect of meal volume and calorie load onpostprandial stomach function and emptying:studies under physiologicalconditions by combined fi-ber-optic pressure measurement and MRI.Am.J.Physiol.Gastrointest.Liver Physiol.297,G894–901(2009).
75.Burton,D.D.et al.Relationship of stomach emptying and volumechanges after a solid meal in humans.Am.J.Physiol.Gastrointest.LiverPhysiol.289,G261–266(2005).
76.Versantvoort,van de Kamp,Rompelberg.Development and applica-bilityof an in vitro digestion model in assessing the bioaccessibility of con-taminants from food.(2004).
77.Engelen,L.,de Wijk,R.A.,Prinz,J.F.,van der Bilt,A.&Bosman,F.Therelation between saliva flow after different stimulations and the percep-tionof flavor and texture attributes in custard desserts.Physiol.Behav.78,165–169(2003).
78.M.B.D.,Engelen,L.&van der Bilt,A.Chewing behavior andsalivary secretion.Eur.J.Oral Sci.112,19–24(2004).
79.Chang,C.A.,McKenna,R.D.&Beck,I.T.stomach emptying rate of thewater and fat phases of a mixed test meal in man.Gut 9,420–424(1968).
80.Kunz,P.et al.Effect of ingestion order of the fat component of asolid meal on intrastomach fat distribution and stomach emptying assessed byMRI.J.Magn.Reson.Im-aging JMRI 21,383–390(2005).
81.Keinke,O.,Schemann,M.&Ehrlein,H.J.Mechanical factors regu-latingstomach emptying of viscous nutrient meals in dogs.Q.J.Exp.Physiol.Camb.Engl.69,781–795(1984).
82.Marciani,L.et al.stomach response to increased meal viscosity as-sessed by echo-planar magnetic resonance imaging in humans.J.Nutr.130,122–127(2000).
83.Dikeman,C.L.,Murphy,M.R.&Fahey,G.C.Dietary fibers affect viscosityof solutions and simulated human stomach and small intestine di-gesta.J.Nutr.136,913–919(2006).
84.Mudie,D.M.,Amidon,G.L.&Amidon,G.E.Physiological param-eters fororal delivery and in vitro testing.Mol.Pharm.7,1388–1405(2010).
85.Abrahamsson,B.et al.A novel in vitro and numerical analysis ofshear-induced drug release from extended-release tablets in the fedstomach.Pharm.Res.22,1215–1226(2005).
85b.Khosla,R.,and S.S.Davis.1990.The effect of tablet size on thestomach emptying of nondisintegrating tablets.Int J Pharm 62:R9.
85c.Cassilly D,Kantor S,Knight LC,Maurer AH,Fisher RS,Semler J,Parkman HP.stomach emptying of a non-digestible solid:assessment withsimultaneous SmartPill pH and pressure capsule,antroduodenal manometry,stomach emptying scintigraphy.Neurogastroenterol Motil.2008 Apr；20(4):311-9.
86.Sarna,S.K.Cyclic motor activity；migrating motor complex:1985.Gastroen-terology 89,894–913(1985).
87.Ouyang,A.,Sunshine,A.G.&Reynolds,J.C.Caloric content of a mealaffects duration but not contractile pattern of duodenal motility inman.Dig.Dis.Sci.34,528–536(1989).
88.Boulby,P.,Moore,R.,Gowland,P.&Spiller,R.C.Fat delays emp-tying butin-creases forward and backward antral flow as assessed by flow-sensitivemagnetic res-onance imaging.Neurogastroenterol.Motil.Off.J.Eur.Gastrointest.Motil.Soc.11,27–36(1999).
89.Pal,A.et al.stomach flow and mixing studied using computer simu-lation.Proc.Biol.Sci.271,2587–2594(2004).
90.Ferrua,M.J.,Kong,F.&Singh,R.P.Computational modeling of stomachdiges-tion and the role of food material properties.Trends FoodSci.Technol.22,480–491(2011).
91.Pal,A.,Brasseur,J.G.&Abrahamsson,B.A stomach road or‘Ma-genstrasse’for stomach emptying.J.Biomech.40,1202–1210(2007).
92.Marciani,L.et al.Effect of meal viscosity and nutrients onsatiety,intrastomach dilution,and emptying assessed by MRI.Am.J.Physiol.Gas-trointest.Liver Physiol.280,G1227–1233(2001).
93.Meyer,J.H.,Ohashi,H.,Jehn,D.&Thomson,J.B.Size of liver particlesemp-tied from the human stomach.Gastroenterology 80,1489–1496(1981).
94.Khosla,Davis.The Effect of Tablet Size on the stomach-Emptying ofNondisinte-grating Tablets.Int.J.Pharm.1990,R9–R11
95.Newton,J.M.stomach emptying of multi-particulate dosageforms.Int.J.Pharm.395,2–8(2010).
96.Faas,H.et al.Pressure-geometry relationship in the antroduodenalregion in humans.Am.J.Physiol.Gastrointest.Liver Physiol.281,G1214–1220(2001).
97.Kong,F.&Singh,R.P.Disintegration of solid foods in humanstomach.J.Food Sci.73,R67–80(2008).
98.Oberle,R.L.et al.The influence of the interdigestive migrating my-oelectric complex on the stomach emptying of liquids.Gastroenterology 99,1275–1282(1990).
99.Wilson,J.P.Surface area of the small intestine in man.Gut 8,618–621(1967).
100.Helander,H.F.&L.Surface area of the digestive tract-revisited.Scand.J.Gastroenterol.49,681–689(2014).
101.Dressman,J.B.et al.Upper gastrointestine(GI)pH in young,healthymen and women.Pharm.Res.7,756–761(1990).
102.Lindahl,A.,Ungell,A.L.,Knutson,L.&H.Character-izationof fluids from the stomach and proximal jejunum in men andwomen.Pharm.Res.14,497–502(1997).
103.Simonian,H.P.,Vo,L.,Doma,S.,Fisher,R.S.&Parkman,H.P.Regionalpost-prandial differences in pH within the stomach and gas-troesophagealjunction.Dig.Dis.Sci.50,2276–2285(2005).
104.Charman,W.N.,Porter,C.J.,Mithani,S.&Dressman,J.B.Phys-iochemicaland physiological mechanisms for the effects of food on drug ab-sorption:therole of lipids and pH.J.Pharm.Sci.86,269–282(1997).
105.Vo,L.,Simonian,H.P.,Doma,S.,Fisher,R.S.&Parkman,H.P.The effect ofrabeprazole on regional stomach acidity and the postprandial cardia/gastro-oesophageal junction acid layer in normal subjects:a random-ized,double-blind,placebo-controlled study.Aliment.Pharmacol.Ther.21,1321–1330(2005).
106.Szurszewski,J.H.A migrating electric complex of canine small in-testine.Am.J.Physiol.217,1757–1763(1969).
107.Varum,F.J.O.,Merchant,H.A.&Basit,A.W.Oral modi-fied-releaseformula-tions in motion:the relationship between gastrointestine transit anddrug absorption.Int.J.Pharm.395,26–36(2010).
108.Weitschies,W.,Blume,H.&H.Magnetic marker moni-toring:high resolution real-time tracking of oral solid dosage forms in thegastrointestine tract.Eur.J.Pharm.Biopharm.Off.J.Arbeitsgemeinschaft FürPharm.Verfahrenstechnik EV 74,93–101(2010).
109.Wilson,C.G.The transit of dosage forms through thecolon.Int.J.Pharm.395,17–25(2010).
110.Cassilly,D.et al.stomach emptying of a non-digestible solid:as-sessment with simultaneous SmartPill pH and pressure capsule,antroduode-nalmanometry,stomach emptying scintigraphy.Neurogastroenterol.Motil.Off.J.Eur.Gastrointest.Motil.Soc.20,311–319(2008).
111.Rogers,J.,Henry,M.M.&Misiewicz,J.J.Increased segmental ac-tivityand intraluminal pressures in the sigmoid colon of patients with the irri-table bowel syn-drome.Gut 30,634–641(1989).
112.Davis,S.S.,Hardy,J.G.&Fara,J.W.Transit of pharmaceutical dosageforms through the small intestine.Gut 27,886–892(1986).
113.Schiller,C.et al.intestine fluid volumes and transit of dosageforms as as-sessed by magnetic resonance imaging.Aliment.Pharmacol.Ther.22,971–979(2005).
114.Fadda,H.M.,McConnell,E.L.,Short,M.D.&Basit,A.W.Meal-inducedacceleration of tablet transit through the human smallintestine.Pharm.Res.26,356–360(2009).
115.Weitschies,W.,Kosch,O.,H.&Trahms,L.Magnetic MarkerMoni-toring:An application of biomagnetic measurement instrumen-tation andprinciples for the determination of the gastrointestine behavior ofmagnetically marked solid dos-age forms.Adv.Drug Deliv.Rev.57,1210–1222(2005).
116.H.Human intestine permeability.J.Pharm.Sci.87,403–410(1998).
117.Fagerholm,U.,L.,Ahrenstedt,O.&H.The lack ofef-fect of induced net fluid absorption on the in vivo permeability ofterbutaline in the human jejunum.J.Drug Target.3,191–200(1995).
118.Winiwarter,S.et al.Correlation of human jejunal permeability(invivo)of drugs with experimentally and theoretically derived parameters.Amultivariate data analysis approach.J.Med.Chem.41,4939–4949(1998).
具体方案
1.包含奥利司他和阿卡波糖的调释组合物，其包含：
a)第一部分，其包含占阿卡波糖总剂量的约5w/w％至约70w/w％的阿卡波糖，
b)第二部分，其包含占阿卡波糖总剂量的约30w/w％至约95w/w％的阿卡波糖，
c)第三部分，其包含占奥利司他总剂量的约10w/w％至约90w/w％的奥利司他，以及
d)第四部分，其包含占奥利司他总剂量的约10w/w％至约80w/w％的奥利司他，并且
阿卡波糖和奥利司他的总浓度分别为100w/w％，
其中各个部分是不同的。
2.根据第1项所述的调释组合物，其中b)部分和c)部分合并，使得组合物仅含有三个不同的部分。
3.根据第2项所述的调释组合物，其中所述组合物包含三个不同的部分：
a)第一部分，其包含占阿卡波糖总剂量的约5w/w％至约70w/w％的阿卡波糖，
b)第二部分，其包含占阿卡波糖总剂量的约30w/w％至约95w/w％的阿卡波糖和占奥利司他总剂量的约10w/w％至约90w/w％的奥利司他，以及
c)第三部分，其包含占奥利司他总剂量的约10w/w％至约80w/w％的奥利司他，并且
阿卡波糖和奥利司他的总浓度分别为100w/w％。
4.包含奥利司他和阿卡波糖的调释组合物，其中所述组合物含有具有不同释放特征的组分用于沿胃肠道的不同部分释放：
i)旨在以延迟但延长的方式释放阿卡波糖的DRDC-PR胃部分，
ii)旨在在近端小肠释放阿卡波糖和奥利司他的DREC-RRPROX SI部分，
iii)旨在在小肠的近端释放奥利司他直至空肠末端的DRDC-PR胃部分和/或DREC-PR肠部分。
5.根据第4项所述的调释组合物，其中所述组合物的第i)部分为颗粒、微丸、迷你片等形式，或第i)部分被并入双层片剂中，其中第i)部分包含在两层之一中，并且包含第i)部分的层设置有迟释包衣。
6.根据第4项或第5项的调释组合物，其中所述组合物的第i)部分占阿卡波糖总剂量的约5w/w％至约70w/w％。
7.根据第4-6项中任一项所述的调释组合物，其中所述组合物的第ii)部分为具有肠溶性包衣的颗粒、微丸、迷你片等形式或并入双层片剂中，其中第ii)部分包含在两层之一中，并且包含第ii)部分的层具有肠溶包衣。
8.根据第4-7项中任一项所述的调释组合物，其中所述组合物的第ii)部分含有占阿卡波糖总量的约30w/w％至约95w/w％的阿卡波糖和占奥利司他总量的30w/w％至90w/w％的奥利司他。
9.根据第4-8项中任一项所述的调释组合物，其中第iii)部分为颗粒、微丸、迷你片等的形式，或者其包含在两层片剂中，其中第iii)部分包含在两层之一中。
10.根据第4-9项中任一项所述的调释组合物，其中第iii)部分含有占奥利司他总量的约10w/w％至约70w/w％的奥利司他。
11.根据第4-9项中任一项所述的调释组合物，其具有在1-3项中任一项中所定义的特征。
12.根据第1-11项中任一项所述的调释组合物，其形式为多单元片剂、双层多单元片剂、包衣片剂、多单元胶囊或多单元口服粉剂。
13.根据前述任一项所述的调释组合物，其包含：
i)含有阿卡波糖的颗粒DRDC-PR胃(表示为颗粒1或G1)，
ii)含有阿卡波糖和奥利司他的颗粒DREC-RRPROX SI(表示为颗粒2或G2)，和
iii)含有奥利司他的颗粒DRDC-PR胃和/或DREC-PR肠(表示为颗粒3或G3)。
14.前述任一项所述的调释组合物用于触发本申请中定义的胃肠制动器的用途。
15.治疗或预防下述疾病的方法：超重和肥胖症；2型糖尿病；高血糖(如葡萄糖耐量降低)、多囊卵巢综合征；脂蛋白代谢紊乱和其他脂血症(如高甘油酯血症)；非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)；非酒精性脂肪性肝炎；或代谢综合征，所述方法包括以本文所限定的方式施用阿卡波糖和奥利司他的组合或作为单一疗法。

Claims (37)

1.一种包含奥利司他和阿卡波糖的调释组合物，其包含具有不同释放模式的各个不同的部分：
a)第一部分G1，其包含阿卡波糖以及疏水性聚合物、脂质和蜡中的一种或多种，其中G1包含占阿卡波糖总剂量的5％w/w至70％w/w的阿卡波糖，
b)第二部分G2，其包含阿卡波糖、奥利司他、肠溶性聚合物和表面活性剂，其中G2包含占阿卡波糖总剂量的30％w/w至95％w/w的阿卡波糖，以及占奥利司他总剂量的10％w/w至90％w/w的奥利司他；以及
c)第三部分G3，其包含奥利司他以及表面活性剂和水溶性聚合物中的一种或多种，其中G3包含占奥利司他总剂量的10％w/w至80％w/w的奥利司他，并且
所述组合物中阿卡波糖和奥利司他的总浓度分别为100％w/w。
2.根据权利要求中1所述的调释组合物，其中
a)G1为旨在以延迟但延长地方式从胃部开始释放阿卡波糖的部分，
b)G2为旨在用于在近端小肠中释放阿卡波糖和奥利司他的部分，以及
c)G3为旨在用于在小肠的近端释放奥利司他直至空肠末端的部分。
3.根据前述权利要求1或2所述的调释组合物，其中所述组合物的G1部分为颗粒、微丸、迷你片形式，或G1部分被并入双层片剂中，其中G1部分包含在两层之一中。
4.根据权利要求3所述的调释组合物，其中包含G1部分的层设置有迟释包衣。
5.根据权利要求1所述的调释组合物，其中所述组合物的G2部分为含有肠溶性聚合物的颗粒、微丸、迷你片形式和/或具有肠溶包衣，或者G2部分被并入双层片剂中，其中G2部分包含在两层之一中，并且包含G2部分的层具有肠溶包衣。
6.根据权利要求1所述的调释组合物，其中G3部分为颗粒、微丸、迷你片的形式，或者其包含在两层片剂中，其中G3部分包含在两层之一中。
7.根据权利要求1所述的调释组合物，其中G1包含阿卡波糖和疏水性聚合物，并且所述疏水性聚合物选自乙基纤维素、丙烯酸酯或丙烯酸衍生物、明胶、包衣剂，所述包衣剂选自基于聚甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯、丙烯酸乙酯和丙烯酸甲酯的共聚物，丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙烯醋酸邻苯二甲酸酯及它们的混合物。
8.根据权利要求7所述的调释组合物，其中所述疏水性聚合物为乙基纤维素。
9.根据权利要求1所述的调释组合物，其中G1包含阿卡波糖、脂质和蜡，并且所述脂质选自脂肪酸和/或酯、脂肪醇、矿物油、氢化植物油、植物油、乙酰化氢化大豆油甘油酯或它们的混合物。
10.根据权利要求9所述的调释组合物，其中所述脂肪醇为鲸蜡醇或硬脂醇。
11.根据权利要求9所述的调释组合物，其中所述植物油为蓖麻油。
12.根据权利要求7所述的调释组合物，其中所述疏水性聚合物、脂质或蜡以占G1总重量的10％w/w至50％w/w的浓度存在。
13.根据权利要求1所述的调释组合物，其中G2包含选自丙烯酸酯、丙烯酸聚合物、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙烯醋酸邻苯二甲酸酯及它们的混合物的肠溶性聚合物。
14.根据权利要求13所述的调释组合物，其中所述丙烯酸聚合物为丙烯酸共聚物。
15.根据权利要求13所述的调释组合物，其中所述肠溶性聚合物选自基于聚甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯、丙烯酸乙酯和丙烯酸甲酯的共聚物，丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物，及它们的混合物。
16.根据权利要求13所述的调释组合物，其中所述肠溶性聚合物以基于G2总重量的15％w/w至50％w/w的浓度存在。
17.根据权利要求1所述的调释组合物，其中G2包含选自阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂和非离子表面活性剂及它们的混合物的表面活性剂。
18.根据权利要求17所述的调释组合物，其中所述非离子表面活性剂选自聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯21、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯61、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯81、聚山梨醇酯85、聚山梨醇酯120、山梨醇酐单异硬脂酸酯、山梨醇酐单月桂酸酯、山梨醇酐单棕榈酸酯、山梨醇酐单硬脂酸酯、山梨醇酐单油酸酯、山梨醇酐倍半油酸酯、山梨醇酐三油酸酯、甘油基单油酸酯和聚乙烯醇，及它们的混合物；阴离子表面活性剂选自多库酯钠和十二烷基硫酸钠及它们的混合物；阳离子表面活性剂选自苯扎氯铵、苄索氯铵和溴棕三甲铵及它们的混合物。
19.根据权利要求17所述的调释组合物，其中所述表面活性剂的浓度为G2总重量的0.5％w/w至30％w/w。
20.根据权利要求1所述的调释组合物，其中G3包含选自羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素和羟丙基纤维素及它们的混合物的水溶性聚合物。
21.根据权利要求20所述的调释组合物，其中所述水溶性聚合物以基于G3总重量的70％w/w至90％w/w的浓度存在。
22.根据权利要求1所述的调释组合物，其形式为多单元片剂、包衣片剂、多单元胶囊或多单元口服粉剂。
23.根据权利要求1所述的调释组合物，其形式为双层多单元片剂。
24.根据权利要求1所述的调释组合物，其中G1、G2以及G3为微丸、颗粒或球体的形式。
25.根据权利要求1所述的调释组合物，其形式为多单元片剂、胶囊、小袋或粉末。
26.权利要求1所述的调释组合物在制备用于治疗或预防下述疾病的药物中的用途：超重和肥胖症；高血糖、多囊卵巢综合征；脂蛋白代谢紊乱；或非酒精性脂肪性肝病。
27.根据权利要求26所述的调释组合物的用途为在制备用于治疗或预防2型糖尿病的药物中的用途。
28.根据权利要求26所述的调释组合物的用途为在制备用于治疗或预防非酒精性脂肪性肝炎的药物中的用途。
29.一种包含阿卡波糖的调释组合物，其包含具有不同释放模式的各个不同的部分：
a)第一部分G1，其包含阿卡波糖以及疏水性聚合物、脂质和蜡中的一种或多种，其中G1包含占阿卡波糖总剂量的5％w/w至70％w/w的阿卡波糖，以及
b)第二部分G2，其包含阿卡波糖、肠溶性聚合物和表面活性剂，其中G2包含占阿卡波糖总剂量的30％w/w至95％w/w的阿卡波糖；并且
所述组合物中阿卡波糖的总浓度为100％w/w。
30.一种包含奥利司他的调释组合物，其包含具有不同释放模式的各个不同的部分：
a)G2部分，其包含奥利司他、肠溶性聚合物和表面活性剂，其中G2包含占奥利司他总剂量的10％w/w至90％w/w的奥利司他；以及
b)G3部分，其包含奥利司他以及表面活性剂和水溶性聚合物中的一种或多种，其中G3包含占奥利司他总剂量的10％w/w至80％w/w的奥利司他，并且
所述组合物中奥利司他的总浓度为100％w/w。
31.权利要求29所述的调释组合物在制备用于治疗或预防下述疾病的药物中的用途：超重和肥胖症；高血糖、多囊卵巢综合征；脂蛋白代谢紊乱；或非酒精性脂肪性肝病。
32.根据权利要求31所述的调释组合物的用途为在制备用于治疗或预防2型糖尿病的药物中的用途。
33.根据权利要求31所述的调释组合物的用途为在制备用于治疗或预防非酒精性脂肪性肝炎的药物中的用途。
34.权利要求30所述的调释组合物在制备用于治疗或预防下述疾病的药物中的用途：超重和肥胖症；高血糖、多囊卵巢综合征；脂蛋白代谢紊乱；或非酒精性脂肪性肝病。
35.根据权利要求34所述的调释组合物的用途为在制备用于治疗或预防2型糖尿病的药物中的用途。
36.根据权利要求34所述的调释组合物的用途为在制备用于治疗或预防非酒精性脂肪性肝炎的药物中的用途。
37.一种减轻体重的非治疗性美容方法，所述方法包括对有需要的个体施用权利要求1-25、29-30中任一项所述的调释组合物。
CN201580069627.5A 2014-12-17 2015-12-17 用于治疗肥胖症和相关代谢紊乱的奥利司他和阿卡波糖的调释组合物 Active CN107405309B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14198468 2014-12-17
EP14198468.2 2014-12-17
PCT/EP2015/080265 WO2016097170A1 (en) 2014-12-17 2015-12-17 A modified release composition of orlistat and acarbose for the treatment of obesity and related metabolic disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107405309A CN107405309A (zh) 2017-11-28
CN107405309B true CN107405309B (zh) 2019-04-16

Family

ID=52146175

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201580069627.5A Active CN107405309B (zh) 2014-12-17 2015-12-17 用于治疗肥胖症和相关代谢紊乱的奥利司他和阿卡波糖的调释组合物

Country Status (28)

Country Link
US (2) US10561617B2 (zh)
EP (3) EP3943076A3 (zh)
JP (1) JP6607955B2 (zh)
KR (2) KR101937069B1 (zh)
CN (1) CN107405309B (zh)
AU (1) AU2015367422B2 (zh)
BR (1) BR112017012714B1 (zh)
CA (1) CA2970991C (zh)
CL (1) CL2017001574A1 (zh)
CO (1) CO2017005834A2 (zh)
DK (1) DK3233066T3 (zh)
EA (1) EA033448B1 (zh)
EC (1) ECSP17035750A (zh)
ES (1) ES2901122T3 (zh)
HU (1) HUE057093T2 (zh)
IL (1) IL252865B2 (zh)
MX (3) MX2017007493A (zh)
MY (1) MY195038A (zh)
NZ (1) NZ732241A (zh)
PE (1) PE20171243A1 (zh)
PH (1) PH12017550023A1 (zh)
PL (1) PL3233066T3 (zh)
SA (1) SA517381713B1 (zh)
SG (1) SG11201704470PA (zh)
SI (1) SI3233066T1 (zh)
UA (1) UA122403C2 (zh)
WO (1) WO2016097170A1 (zh)
ZA (1) ZA201704590B (zh)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3943076A3 (en) 2014-12-17 2022-04-13 Empros Pharma AB A modified release composition of orlistat and acarbose for the treatment of obesity and related metabolic disorders
JP6359234B2 (ja) * 2016-06-09 2018-07-18 Ｄｓファーマアニマルヘルス株式会社 動物用徐放性製剤組成物
WO2020227437A1 (en) 2019-05-06 2020-11-12 Axial Biotherapeutics, Inc. Sustained release solid dosage forms for modulating the colonic microbiome
WO2021002645A1 (ko) * 2019-07-01 2021-01-07 연세대학교 산학협력단 하이드로겔 및 egfr 리간드를 유효성분으로 포함하는 당 배출용 조성물
EP4072532B1 (en) * 2019-12-11 2024-01-24 Evonik Operations GmbH Dosage form for use in treating or preventing of a disease
CN111297826B (zh) * 2020-04-20 2021-08-03 鲁南制药集团股份有限公司 一种稳定的奥利司他胶囊及其制备方法
WO2022154687A1 (ru) * 2021-01-14 2022-07-21 Общество C Ограниченной Ответственностью "Новамедика" Фармацевтическая композиция, включающая эзомепразол
WO2022243528A1 (en) 2021-05-21 2022-11-24 Empros Pharma Ab Use of a composition comprising orlistat and acarbose to obtain a sustained weight loss
JP2024519099A (ja) 2021-05-21 2024-05-08 エンプロス ファーマ エービー オルリスタット及びアルカボースの組成物での、体重減少、クオリティ・オブ・ライフ改善及び胃腸管副作用の低減に対する相乗効果
CA3219508A1 (en) 2021-05-21 2022-11-24 Jan Stefan Persson Gruden Reduced rebound effects in subjects treated for overweight or obesity

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1106701A (zh) * 1993-08-05 1995-08-16 霍夫曼-拉罗奇有限公司 药用组合物
WO1999037308A1 (de) * 1998-01-24 1999-07-29 Bayer Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung einer im mund schnell zerfallenden arzneiform, die als wirkstoff acarbose enthält
CN1626108A (zh) * 2003-12-10 2005-06-15 浙江海正药业股份有限公司 阿卡波糖肠溶片及制备方法
WO2008000420A1 (en) * 2006-06-27 2008-01-03 Lek Pharmaceuticals D.D. Pharmaceutical composition comprising tetrahydrolipstatin
TW200841876A (en) * 2007-04-18 2008-11-01 Anchen Pharmaceuticals Taiwan Inc Pharmaceutical composition containing orlistat
CN102872062A (zh) * 2011-07-13 2013-01-16 鲁南制药集团股份有限公司 一种治疗或预防肥胖症以及代谢综合症的药物组合物
CN102905687A (zh) * 2010-04-27 2013-01-30 拜耳知识产权有限责任公司 包含阿卡波糖的口腔崩解片

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL8101930A (nl) 1981-04-21 1982-11-16 Philips Nv Contactinrichting voor een meeraderige kabel.
US20060240105A1 (en) * 1998-11-02 2006-10-26 Elan Corporation, Plc Multiparticulate modified release composition
US6419954B1 (en) * 2000-05-19 2002-07-16 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Tablets and methods for modified release of hydrophilic and other active agents
US6849609B2 (en) 2001-04-10 2005-02-01 James U. Morrison Method and composition for controlled release acarbose formulations
WO2003009840A1 (en) * 2001-07-24 2003-02-06 Lonza Ag Composition comprising at least one lipase inhibitor and carnitine
US20060229261A1 (en) * 2005-04-12 2006-10-12 John Devane Acarbose methods and formulations for treating chronic constipation
FR2891459B1 (fr) * 2005-09-30 2007-12-28 Flamel Technologies Sa Microparticules a liberation modifiee d'au moins un principe actif et forme galenique orale en comprenant
KR100857411B1 (ko) * 2006-07-21 2008-09-08 한올제약주식회사 리파아제 저해제의 경구 투여용 방출조절 약학 제제 및이의 제조 방법
US8110186B2 (en) * 2006-09-18 2012-02-07 Chelatexx, LLC Method to maintain the efficacy of orlistat
BRPI0817053A2 (pt) 2007-09-17 2015-03-24 Reddys Lab Ltd Dr Formulações farmacêuticas de orlistat
US20110256130A1 (en) * 2008-12-01 2011-10-20 Joshua Robert Schultz Methods of treating inflammatory disorders
EP2590633B1 (en) * 2010-07-05 2017-10-11 Jagotec AG Dosage form
EP3943076A3 (en) 2014-12-17 2022-04-13 Empros Pharma AB A modified release composition of orlistat and acarbose for the treatment of obesity and related metabolic disorders

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1106701A (zh) * 1993-08-05 1995-08-16 霍夫曼-拉罗奇有限公司 药用组合物
WO1999037308A1 (de) * 1998-01-24 1999-07-29 Bayer Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung einer im mund schnell zerfallenden arzneiform, die als wirkstoff acarbose enthält
CN1626108A (zh) * 2003-12-10 2005-06-15 浙江海正药业股份有限公司 阿卡波糖肠溶片及制备方法
WO2008000420A1 (en) * 2006-06-27 2008-01-03 Lek Pharmaceuticals D.D. Pharmaceutical composition comprising tetrahydrolipstatin
TW200841876A (en) * 2007-04-18 2008-11-01 Anchen Pharmaceuticals Taiwan Inc Pharmaceutical composition containing orlistat
CN102905687A (zh) * 2010-04-27 2013-01-30 拜耳知识产权有限责任公司 包含阿卡波糖的口腔崩解片
CN102872062A (zh) * 2011-07-13 2013-01-16 鲁南制药集团股份有限公司 一种治疗或预防肥胖症以及代谢综合症的药物组合物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
肥胖症的药物治疗及其研究进展;何仁等;《海峡药学》;20111231;第23卷(第01期);第88-90页

Also Published As

Publication number Publication date
DK3233066T3 (da) 2022-01-10
PE20171243A1 (es) 2017-08-24
MX2017007493A (es) 2018-01-26
KR20170090505A (ko) 2017-08-07
CL2017001574A1 (es) 2018-01-26
SI3233066T1 (sl) 2022-02-28
HUE057093T2 (hu) 2022-04-28
SA517381713B1 (ar) 2022-03-17
CA2970991A1 (en) 2016-06-23
EP3943076A3 (en) 2022-04-13
WO2016097170A1 (en) 2016-06-23
ES2901122T3 (es) 2022-03-21
MX2021003905A (es) 2021-09-30
SG11201704470PA (en) 2017-07-28
ECSP17035750A (es) 2017-08-31
NZ732241A (en) 2019-01-25
IL252865A0 (en) 2017-08-31
CN107405309A (zh) 2017-11-28
MY195038A (en) 2023-01-04
US20200230063A1 (en) 2020-07-23
AU2015367422B2 (en) 2017-11-02
KR20190004816A (ko) 2019-01-14
CO2017005834A2 (es) 2017-11-30
KR102094631B1 (ko) 2020-03-27
EP4364743A2 (en) 2024-05-08
PL3233066T3 (pl) 2022-02-14
PH12017550023A1 (en) 2017-10-18
BR112017012714B1 (pt) 2023-09-26
EP3943076A2 (en) 2022-01-26
KR101937069B1 (ko) 2019-04-03
AU2015367422A1 (en) 2017-06-15
JP6607955B2 (ja) 2019-11-20
US20170360715A1 (en) 2017-12-21
US10561617B2 (en) 2020-02-18
EP3233066A1 (en) 2017-10-25
ZA201704590B (en) 2022-03-30
IL252865B2 (en) 2023-03-01
IL252865B (en) 2022-11-01
US11975105B2 (en) 2024-05-07
EA033448B1 (ru) 2019-10-31
UA122403C2 (uk) 2020-11-10
JP2018501310A (ja) 2018-01-18
EP3233066B1 (en) 2021-11-10
EA201791348A1 (ru) 2017-09-29
MX2019001376A (es) 2019-05-30
BR112017012714A2 (pt) 2018-03-13
CA2970991C (en) 2021-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107405309B (zh) 用于治疗肥胖症和相关代谢紊乱的奥利司他和阿卡波糖的调释组合物
US20210290656A1 (en) Antisense Compositions and Methods of Making and Using Same
AU2021282393B2 (en) Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof
US20020132001A1 (en) Aldosterone antagonist composition for release during aldosterone acrophase
CN109223725A (zh) 用于以低的日剂量施用的含富马酸二甲酯的药物组合物
CN110381925A (zh) 间苯三酚和三甲基间苯三酚的药物制剂
US20070036860A1 (en) Treatment of allergic conditions
US10631564B2 (en) Enterically coated microparticle compositions and methods for modified nutrient delivery
JP2008521756A (ja) ピリドキサール−５’−ホスフェートの新規配合物及び調製方法
CN107205942A (zh) 包含富马酸二甲酯的药物基质制剂
US20130078287A1 (en) Pharmaceutical compositions of ibuprofen and an h2 receptor antagonist
WO2023244591A1 (en) Phloroglucinol formulations and methods of use
CN108175772A (zh) 一种具有减肥作用的药物组合物及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant