KR20190004816A - 비만 및 관련 대사 장애의 치료를 위한 오를리스타트 및 아카르보스의 변형 방출형 조성물 - Google Patents

비만 및 관련 대사 장애의 치료를 위한 오를리스타트 및 아카르보스의 변형 방출형 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 상이한 방출 패턴을 갖는 하기의 개별적으로 상이한 부분을 포함하는, 오를리스타트 및 아카르보스를 포함하는 변형-방출형 조성물에 관한 것이며, 상기 조성물 중의 아카르보스 및 오를리스타트 각각의 총 농도는 100% w/w이다:
a) 아카르보스의 총 용량의 약 5 내지 약 70% w/w를 포함하는 제1 부분 G1,
b) 아카르보스의 총 용량의 약 30 내지 약 95% w/w를 포함하는 제2 부분 G2A,
c) 오를리스타트의 총 용량의 약 10 내지 약 90% w/w를 포함하는 제3 부분 G2B, 및
d) 오를리스타트의 총 용량의 약 10 내지 약 80% w/w를 포함하는 제4 부분 G3.

Description

비만 및 관련 대사 장애의 치료를 위한 오를리스타트 및 아카르보스의 변형 방출형 조성물{MODIFIED RELEASE COMPOSITION OF ORLISTAT AND ACARBOSE FOR THE TREATMENT OF OBESITY AND RELATED METABOLIC DISORDERS}
본 발명은 약물 물질 오를리스타트 및 아카르보스를 포함하는 경구용의 변형 방출형 약제학적 조성물(oral modified release pharmaceutical composition)에 관한 것이다. 조성물은 경구 경로에 의해서 투여되고, 개별적인 약물 물질을 이의 약리학적 활성이 위치된 위장(GI)관의 특정 영역에 전달하도록 설계된다. 조성물은 다양한 대사 질환, 예컨대 비만, 과체중 및 제2형 당뇨병의 치료에 사용하기에 적합하다. 별개의 양상에서, 본 발명은 또한 i) 아카르보스를 포함하는 경구용의 변형 방출형 약제학적 조성물, 및 ii) 오를리스타트를 포함하는 경구용의 변형 방출형 약제학적 조성물에 관한 것이다.
추가 양상에서 본 발명은 미용성형(cosmetics)에서의, 특히 체중 감량을 위한, 상기 언급된 조성물의 용도에 관한 것이다.
전세계적 유병률은 15억명의 과체중 및 5억명의 비만 개체가 존재하는 것으로 예측된다1. 전체적으로, 전세계의 성인 인구의 1/10 초과가 비만이다. 2010년에, 4천만을 초과하는 5세 미만 아동이 과체중이었다2. 고소득 국가 문제점이라고 간주되었지만, 과체중 및 비만은 현재 저소득 국가 및 중소득 국가, 특히 도시 환경에서 증가하고 있다3. 과체중 및 비만은 전세계 사망률에 대한 5번째의 상위 위험이다1. 적어도 280만명의 성인이 전세계적으로 매년 과체중 또는 비만으로 인해서 사망한다. 또한, 당뇨병 환자의 44%, 허혈성 심장 질환 환자의 23% 및 특정 암 환자의 7% 내지 41%가 과체중 및 비만에 기인한다2 ,4. 2013년 6월에, 미국 의학 협회(American Medical Association)는 공식적으로 비만을 질환으로서 인지하였다5.
이러한 심각한 건강 주제의 상당한 문제가 전세계적으로 존재하지만, 상이한 전략들이 전세계 인구 중에서 비만 경향을 반전시키는 데 실패하였다. 어느 것도 더 건강한 식습관 및 특별하게 효과적인 것으로 증명된 신체 활동에 대한 인식을 갖지 않는다. 몇몇 잠재적인 설명이 존재한다: 예컨대, 특별하게는 저소득 인구 및 집단에서의 건강에 대한 접근권의 부재, 알맞은 가격의 음식 또는 신체 활동을 위한 안전한 장소의 부재; 보존성, 이동성 및 기호성과 관련된 패스트푸드 또는 포장 식품에 대한 신선하게 제조된 식품의 열등함; 식음료 산업에 의한 일반적으로 건강하지 않은 제품의 마케팅; 그리고 움직이지 않는 거동을 증가시키고, 식사 속도 및 장소를 저하시키고, 과량의 스트레스 수준 및 수면 부족을 유발하는 현대 문화 습관1 ,3. 식이 섭취 및 에너지 소비에 영향을 미치는 생활 양식 개입이 중요하지만, 흔히 충분하지 않다. 비만이 성공적인 치료를 위한 더 양호한 약물 제품이 필요한 만성적인 불치병으로서 간주되어야 함이 명백하다6. 따라서, 신규한 안전하고 효율적인 의학적 치료가 필요하다.
제2형-당뇨병은 급속하게 유행하고 있고, 이러한 증가는 비만과 밀접하게 연관된다. 제2형-당뇨병은 다수의 징후를 가지며, 차선적인 치료는 진행성 베타-세포 부전(progressive beta-cell failure)과 연관된다. 식습관 및 신체 활동을 비롯한 생활 방식 측정이 가장 중요한 치료여야 하지만, 성공을 달성하기 어렵고, 약제학적 간섭이 거의 항상 필요하다7. 현성(manifest) 제2형-당뇨병이 진단되기 전에, 환자는 통상적으로 내당능(glucose tolerance) 손상 기간을 갖는다. 체중 증가 이전에 또는 이후에 발생할 수 있는 이러한 내당능 손상이 정확하게 치료되면, 당뇨병으로의 진행이 중단되고, 방지될 수 있다8. 현재 치료 선택은 생활 양식 변화, 또는 부차적으로 메트포르민으로 제한된다. 따라서, 신규한 안전하고 효율적인 의학적 치료 필요성이 존재한다.
본 발명을 위한 추가의 또 다른 적응증은 다낭성 난소 증후군(Polycystic Ovary Syndrome: PCOS)과 연관된 과체중/비만의 치료일 것이다. 다낭성 난소 증후군(PCOS)은 여성에서 가장 일반적인 내분비 이상 중 하나이고, 생식 연령의 5%(보수적 수치9)의 여성에서의 증상이다. 가장 일반적인 즉각적인 증상 중 하나는 인슐린 저항성이다. 이러한 인슐린 저항성은 보통 비만, 제2형 당뇨병, 및 높은 콜레스테롤 수준과 연관된다9. (피임약에 더하여) 비만 및/또는 글루코스 손상된 PCOS 환자의 현재 제안되는 약리학적 치료는 메트포르민으로 제한되지만10; 현재 가이드라인은 증거 기준이 강하지 않다고 언급한다10. 다른 인슐린 증감제, 예를 들어 티아졸리딘다이온은 원치않는 위험/이익 비율을 가지므로, 제안되지 않는다10. PCOS 환자의 경우, 안전하게 체중을 감량시키고, 내당능을 개선시키는 약물에 대한 임상적인 요구가 존재한다.
비알코올성 지방간염(NASH)은 간에서의 지방의 축적에 의해서 유발되는 간 염증 및 손상이다. NASH는 미국 국민의 2 내지 5%에 영향을 미친다. 미국 국민의 추가적인 10 내지 20%는 간에 지방이 있지만, 염증 또는 간 손상이 없고, 이는 "지방간" 또는 NAFLD라 불리는 병태이다11. NASH 및 NAFLD 둘 모두는 보다 흔해지고 있는데, 그 이유는 가능하게는 비만인 미국 국민의 수가 증가하고 있기 때문이다11. 현재, NASH를 위한 특정 치료법은 생활 방식 개입을 제외하고는 존재하지 않기 때문에, 충족되지 않은 임상적인 요구가 존재한다.
신규 국제 당뇨 연맹(International Diabetes Federation: IDF) 정의에 따르면, 대사 증후군을 갖는 것으로서 정의되고자 하는 인간의 경우, 인간은 하기를 가져야 한다:
복부 비만 + 하기 4가지 인자 중 임의의 둘:
Figure pat00001
트라이글리세리드(TG) 수준 증가 또는 이러한 지질 이상을 위한 특정 치료
Figure pat00002
고밀도 지질단백질(HDL) 콜레스테롤 감소 또는 이러한 지질 이상을 위한 특정 치료
Figure pat00003
혈압 증가 또는 이전에 진단된 고혈압의 치료
Figure pat00004
혈장 글루코스의 빠른 증가 또는 이전에 진단된 제2형-당뇨병.
본 발명자들은 제안된 제품이 대사 증후군의 성분의 대부분, 주로 체중 감량, 글루코스 제어 개선에 직접 또는 간접적으로 영향을 미칠 것이고, 이것이 결국 감소된 트라이글리세리드 농도를 갖는 개선된 간 지방 대사로 이어질 것이라고 가정한다. 이러한 제품은 또한 트리글리세리드 농도에 직접적인 효과를 갖는다고 예견된다.
비만 및 과체중에 대한 현재 치료 선택
비만 또는 과체중의 치료를 위해서 에너지 소비 증가(자극제), 칼로리 섭취량 억제(식욕 억제제), 영양분 흡수 제한 및 인슐린 생산 및/또는 작용 조절을 비롯한 몇몇 약리학적 원리가 고려되었다7 ,10,12. 4종의 중추-작용 노르아드레날린성 작용제(noradrenergic agent)(펜테르민, 다이에틸프로피온, 펜다이메트라진, 벤즈페타민)가 통상적으로 12주 미만의 비만 조절을 위해서 FDA-승인되어 있다. 모두는 비만을 위한 장기간 치료의 필요성이 설정되기 전에 승인되었다. 또한, 어느 것도 위약에 비해서 체중 감량에 대한 현재 효능 벤치마크를 충족할 필요가 없다(위약군의 평균 체중 감량보다 ≥5% 더 큰 평균 체중 감소 또는 초기 체중의 ≥5% 감소된 약물-치료된 대상체의 비율이 ≥35%이고, 위약군에서 ≥5% 감량된 비율의 대략 2배임)13. 장기간을 위해서 승인된 체중 조절을 위한 약물은 통상적으로 1년에 평균 오를리스타트 및 로카세린의 경우 약 3%로부터 펜테르민/토피라메이트-ER의 경우 9%까지의 범위로 위약에 비교하여 추가적인 체중 감량을 유발한다14. 2005년에 이미, 다이나이트로페놀, 암페타민 및 에페드라를 비롯한 자극제가 철수되었다. 식욕 억제제 중에서 시부트라민이 수년 동안 시판되었고, 식욕 억제제 리모나반트와 함께, 그 이후 부작용이 이의 철수를 이끌었다. 로카세린은 심장 부작용 없이 펜플루라민의 체중 감량 효과를 제공한다고 예상되는 선택적인 세로토닌 2C(5HT2c) 수용체 효능제이다15. 로카세린은 위약보다 약 3.2 kg(초기 체중의 약 3.2%)까지 체중을 약간 감량시켰다16. 당뇨병을 갖는 환자 중에서, 로카세린 치료는 체중 감량 및 개선된 글라이케이팅된(glycated) 헤모글로빈 농도로 이어졌다17. 리라글루티드(삭센다(Saxenda)(등록상표); 리라글루티드 주사)가 칼로리 감소 식습관 및 신체 활동에 더하여 만성적인 체중 조절에 대한 치료 선택으로서 승인되었다(EMA 및 FDA 모두에 의해서). 이 약물은 적어도 하나의 체중-관련 병태, 예컨대 고혈압, 제2형 당뇨병, 또는 고 콜레스테롤(이상지질혈증)을 갖는 30 이상의 체질량 지수(BMI)를 갖는 성인(비만) 또는 27 이상의 BMI를 갖는 성인(과체중)에서의 사용이 승인되어 있다. GLP-1 유사체(예컨대 리라글루티드 및 엑세나티드)가 제2형 당뇨병 의약으로서 초기에 사용되어 왔지만, 성공적인 체중 감량 시험은 환자가 리라글루티드의 최대 용량을 1년 복용한 이후에 8kg 초과의 감량을 유발하였으며: 이에 비해서 위약군은 2kg 감량되었다18. 최근 완결된 제3 상 시험은 422명의 비-당뇨병 과체중 및 비만 환자에서 체중 유지(72% 보유)에 대해서 리라글루티드 3.0㎎/일 대 위약을 평가하였다19. 환자는 4 내지 12주의 식이 조절 수행 동안 초기 체중의 ≥5%가 성공적으로 감량되었고, 또한 이어진 56주에 걸친 활성 치료군에서 6.2%의 추가적인 체중 감량이 관찰되었는데, 이는 위약 뺄쌤-차이값이 -6.1%인 것이다19. 그러나, 안전성 문제가 이러한 약물에 대해서 존재하며, 주로 췌장암 발병의 위험 증가가 제안되어 있다20. FDA는 여전히 리라글루티드의 사용을 승인하지만, 처방의 및 환자 둘 모두에게 가능한 부작용을 보고하는 것을 권장한다20.
리라글루티드의 테일(tale)은 다수의 이전의 항-비만 약물의 것을 모방한다. 지난 20년 동안, 약 10종의 약물이 시장에 출시되었으며, 수년 이내에 철수되었다21. 현재 대안은 영양분(지질) 흡수를 제한(오를리스타트)하고, 아마도 인슐린에 영향을 미치는 화합물을 사용하는 시도를 포함한다(하기 참고). 결론적으로: 이러한 환자군에 대해서 긍적적인 이익/위험 비율을 보유하는 단일 단위를 기반으로 하는 입수 가능한 약제학적 제품은 매우 제한적이다.
약물의 조합이 성공적일 것이라고 제안되어 왔다. 예를 들어, FDA는 최근 펜테르민과 토피라메이트의 제1 비만 조합물을 승인하였다6. 항간질제인 토피라메이트는 적절한 체중 감량을 제공하지만, 비만 치료를 위한 단일 약물로서의 FDA 승인은 제조원에 의해서 추구되지 않았다14. 토피라메이트를 펜테르민과 조합하여, 광범위하게 임상 시험한 후, 조합물의 안전성 프로파일이 확인되어, 판매에 대해서 FDA 허가를 얻었다. 체중 감량은 2년에 걸쳐서 평균 대략적으로 13%였다6. 또 다른 조합물인, 부프로피온과 날트렉손(미심바(Mysimba)(등록상표))은 임상 시험에서 대략 6% 체중 감량을 유발하고14, 특정 국가에서 승인되어 있다. 다른 단일 작용제 및 조합물이 임상 시험 중에 있지만, 모두는 상기에 논의된 것과 유사한 결과를 유발하는 것 같다6.
현재, 오를리스타트(제니칼(등록상표))가 전세계에서 유일한 사용 가능한 항비만 약물이다. 그것은 처방약(120㎎) 및 오버-더-카운터(over-the-counter)(60㎎) 농도 둘 모두로 입수 가능하고, 경구 경로에 의해서 제공된다. 오를리스타트는 GI관에서 위 및 췌장 리파제의 반-가역적이고, 국지적인 억제제이므로, 식이 지방의 장 흡수를 방지(즉 에너지 흡수 감소)함으로써 항비만 약물로서 작용한다. 상당히 친유성인 오를리스타트(log P8.5)의 흡수되는 용량의 비율은 매우 낮고(<3%), 따라서 혈장 노출이 낮다(<5ng/㎖)22. 현재, 오를리스타트는 종래의 비교적 신속 방출형(rapid release)인 경구 투여 형태로 입수 가능하다. 그러나, 안전하기는 하지만, 오를리스타트는 준수를 상당히 방해하는 일부 부작용이 있다. 임상 시험에서, 환자의 약 25% 이상이 찔끔 지방변(oily spotting) 및 절박성 배변(fecal urgency)을 비롯한 GI 부작용에 대한 불만을 갖는다22. 이것은, 체중에 대해서 보다 적절한 효과와 관련하여(최상의 경우 시나리오: 10%의 상대적인 체중 감량 대 위약 6%의 상대적인 감량 감량23), 종래의 비교적 신속 방출형인 투여 형태의 오를리스타트를 대부분의 비만 환자에 대해서 매력적이지 않게 만든다. 그러나, 최근 보고서에서, FDA는 오를리스타트가 안전하고, 임상 이익을 갖는다고 명확히 언급하였다24.
아카르보스(글루코베이(Glucobay)(등록상표))는 경쟁적인 α-글루코시다제 및 췌장 α-아밀라제 억제제인데, 이것은 음식물의 GI 내강 소화 동안 올리고당의 가수분해를 억제한다25. 아카르보스는 친수성 특성(log P-8.1), 및 이로 인한 낮은 장 투과성, 낮은 비율의 흡수 용량(< 5%), 아카르보스의 낮은 생체이용률 및 전신 노출을 갖는다. 종래의 즉시 방출형(immediate release) 투여 형태로 입수 가능한 아카르보스가 주로 아시아에서 현재 당뇨병 약물로서 사용되지만, 서방 국가에서는 거의 사용되지 않는다. 그것은 비만의 치료에 대해서 승인되어 있지 않다.
오를리스타트와 관련하여, 아카르보스를 사용하는 환자 중 다수는 GI 내성 문제(주로 복부 팽만(flatulence), 설사뿐만 아니라 GI 및 복 통증)를 보고하는데25, 이것은 서방 국가에서 이의 현재 임상 사용을 제한한다.
시장에 현재 2종의 다른 α-글루코시다제 억제제, 미글리톨 및 보글리보스가 존재한다. 미글리톨은 FDA 승인되어 있고, 몇몇 국가에서 사용 가능하지만, 보글리보스는 일본에서만 승인되어 있다26. 아카르보스, 미글리톨 및 보글리보스는 약간 상이한 부작용을 가지며, HbA1c를 거의 동일한 정도로 낮춘다26. 미글리톨은 100%로 흡수되고, 신장을 통해서 배설되는 반면; 보글리보스는 아카르보스와 유사하고, 흡수는 무시해도 될 정도이다. 보글리보스는 가장 가능하게는 이의 낮은 용량(0,2㎎ 보글리보스/음식물이 일반적인 용량임)으로 인해서 아카르보스에 비해서 더 낮은 GI 부작용 빈도를 나타내지만; 위 비움(gastric emptying) 속도를 감소시키지 않는다27. 지금까지 입수 가능한 연구는 모든 3종의 α-글루코시다제 억제제가 어떤 전신 작용도 없이 안전하다는 것을 나타낸다2627. 상이한 α-글루코시다제 억제 효과를 나타내는 확인된 다양한 식물 화합물(>1200 화합물)이 또한 존재한다28. 아카르보스가 대표적인데, 그 이유는 그것이 지금까지 가장 널리 임상적으로 사용되고 연구된 화합물이고, 전세계에서 승인되어 있고, 그의 특허권이 만료되었기 때문이다.
가능하게는 세틸리스타트를 제외하고는, 현재 비만 치료를 위해서 승인된 다른 리파제 억제제는 존재하지 않는다. 세틸리스타트는 오를리스타트와 유사하게 체중 감량을 유발하는 것으로 나타났지만, 부작용 빈도가 훨씬 더 낮다29. 세틸리스타트는 현재 일본에서만 승인되어 있고, FDA 승인은 계류중이다. 또한 식물로부터의 일부 리파제 억제제가 존재하는데30, 몇몇은 OTC-약물로서 제공될 수 있다. 따라서, 잠재적인 리파제 억제제의 목록은 매우 짧다.
상기 논의로부터 자명한 바와 같이, 현재 시판되는 제품, 특히 제니칼(Xenical)(등록상표) 정제에 비해서 보다 효과적이지만, 또한 부작용이 감소되고, 내성이 개선된 비만 또는 과체중의 치료를 위한 경구용의 약제학적 조성물의 개발 필요성이 존재한다. 그러한 경구용 제품은 개선된 이익:안전 비율을 갖고, 선호되는 건강 경제 프로파일을 가질 것이라고 예상된다.
본 발명자들은 아카르보스 및 오를리스타트를 포함하는 변형 방출형 투여 형태의 조성물을 개발하였고, 이것은 GI관의 특정 부분에서 특정 양으로 아카르보스 및/또는 오를리스타트를 방출하고, 소화 효소 억제 및 영양분 유도 포만감 피드백 기전을 최적화하도록 설계되어 있다. 투여 형태의 이러한 설계에 의해서, 장에서 수용체를 섭취된 음식물, 예컨대 유리 지방산 및 헥소스로부터 유래된 리간드에 노출시키고, 이어서 본 출원에서 위장관 브레이크(gastro-intestinal brake)(하기에 보다 상세히 기술된, GI 브레이크)라 지칭되는 식욕 조절 시스템을 표적화하여, 개선된 치료 효과를 수득하고, 동시에 부작용을 줄이는 것이 가능하다. 따라서, 경구용의 변형-방출형 투여 형태를 사용하여 두 약물 물질의 상승작용적 효과를 얻는 것이 가능하다. 또한, 각각 제니칼(등록상표)(출발 용량 120㎎) 및 글루코베이(등록상표)(출발 용량 50㎎)에서 사용되는 용량에 비해서 감소된 양의 오를리스타트 및 아카르보스로 적합한 효과를 얻을 수 있다고 예견된다.
약물 물질이 위장관의 관련 부분에서 방출되도록 조성물이 약물 물질의 방출과 관련하여 적합한 특성을 갖고, 조성물이 공지된 조성물에 비해서 감소된 부작용을 유발하는, 오를리스타트 또는 아카르보스를 포함하는 조성물을 제공하는 것이 필요하다.
경구용의 약제학적 제품에서 오를리스타트 및 아카르보스의 조합물은 CN 2011 1195582(루안 팜 그룹 코퍼레이션(Luan Pharm Group Corp))에서 제안되었다. 이러한 조합물은 정제 형태로 제공된다. 제형은 GI 브레이크 기전(들)을 표적화할 수 있도록 화합물 중 임의의 것(즉, 아카르보스 및 오를리스타트)에 대한 방출 속도를 전혀 변경하지 않고, 전통적인 정제로서 설계된다. 본 명세서의 실시예로부터 인지되는 바와 같이, CN 2011 1195582의 조성물과 본 발명의 조성물을 비교하였고, 상당히 상이한 용해 프로파일이 수득된다(예를 들어, 도 11 및 도 12를 도 22와 비교함).
오를리스타트와 아카르보스의 조합물은 또한 EP 0 638 317(호프만-라 로슈(Hoffmann-La Roche))에 제안되어 있다. 본 명세서의 실시예에서 인지되는 바와 같이, EP 0 638 317의 조성물과 본 발명의 조성물을 비교하였고, 상당히 상이한 용해 프로파일이 수득된다(예를 들어, 도 11 및 도 12를 도 21과 비교함).
본 발명은 상이한 방출 패턴을 갖는 하기의 개별적으로 상이한 부분을 포함하는, 오를리스타트 및 아카르보스를 포함하는 변형-방출형 조성물에 관한 것이며, 상기 조성물 중의 아카르보스 및 오를리스타트 각각의 총 농도는 100% w/w이다.
하기 도면의 설명
본 발명은 비만, 과체중 및/또는 비만의 치료를 위한 경구 용도를 위한 약제학적 또는 미용성형용 변형-방출형(MR) 조성물을 제공한다. 조성물은 활성 약제학적 성분(API)으로서 오를리스타트 및 아카르보스를 포함하고, GI관의 상이한 부분에서 그리고 다양한 방출 속도(양/시간)로 상이한 양으로 활성 물질 각각을 방출하도록 설계된다. 조성물은 한편으로는 효과적인 효소 억제와 영양분 유도된 위장관 브레이크 간의 균형 및 다른 한편으로는 부작용을 최적화하고, 오를리스타트 또는 아카르보스를 종래의 조성물에서 단독으로 사용하는 경우 수득되는 것과 비교하거나, 또는 오를리스타트와 아카르보스의 조합물을 하나가 비교적 신속한 방출 속도를 갖는 종래의 제형으로 사용하는 경우 수득되는 것과 비교하여 개선된 이익/안전 비율을 얻도록 설계된다. 개별적인 API(아카르보스 및 오를리스타트)는 또한 그 자체가 GI 브레이크에 대해서 효과를 가질 것이지만, 조합물보다는 더 적은 정도이다. 본 발명자들은 놀랍게도 아카르보스가 pH 의존적인 분해를 갖는다는 것을 발견하였다. 유사한 경향성이 오를리스타트에 대해서 인지되었고, 도 1a 및 도 1b를 참고하기 바란다. 이것은 장용 코팅 원리를 사용함으로써 이러한 MR 투여 형태의 설계에서 고려되었다.
하기에 오를리스타트와 아카르보스의 조합 제품에 초점을 맞춘 설명이 제공되어 있다. 그러나, 본 설명은 또한 i) 오를리스타트 성분이 배제되어, 본 발명이 단지 아카르보스 조성물에 관한 경우이거나, 또는 ii) 아카르보스 성분이 배제되어, 본 발명이 단지 오를리스타트 조성물에 관한 경우에 이러한 설명은 그러한 조성물에 대해서 또한 타당하다고 이해되어야 한다. 그러한 조성물은 본 명세서에 언급된 바와 같은 치료를 위해서 단일요법으로 사용될 수 있거나, 그것은 본 명세서에 언급된 바와 같은 치료를 위한 이중 요법으로 조합될 수 있다. 약물 물질로서 아카르보스만을 함유하는 조성물로부터의 아카르보스의 방출은 본 명세서에 주어된 아카르보스의 방출 패턴을 따를 것이고, 약물 물질로서 오를리스타트만을 함유하는 조성물로부터의 오를리스타트의 방출은 본 명세서에 주어진 오를리스타트의 방출 패턴을 따를 것이다.
API의 방출 속도는, 아카르보스는 정의된 상이한 제형 원리를 통해서 위 및 소장의 일부 모두에서 방출되는 반면, 오를리스타트는 소장 전체에서 그러나 상이한 속도로 공장(jejunum)의 단부까지 방출되도록 설계된다. 상이한 속도로 변화없는 API를 방출함으로써, 소화 효소의 충분한 억제가 성취되어; 소화되지 않은 탄수화물 및 지질의 상응하는 양이 소장의 원위 영역(distal region)에 도달하게 한다. 국지적인 소화를 통해서 국지적으로 형성된 소화된 대사산물(지방산, 모노아실글리세롤 및 헥소스)은 이어서 리간드로서 작용하여, 소위 위장관 브레이크 효과를 자극한다.
본 명세서에서, 용어 RR은 신속 방출형(rapid release)을 나타내고, DR은 지연 방출형(delayed release)을 나타내고, PR은 연장 방출형(prolonged release)을 나타낸다. 지연 방출형이란 방출이 지연되지만, 방출이 시작될 때 그것은 신속하거나 또는 연장될 수 있다는 것을 의미한다. 아래 첨자 DC는 지연형 코팅(delayed coating)을 나타내고, GASTRIC은 방출이 위에서 시작하지만, 소장으로, 소장을 통해서 공장의 단부까지 통과한 후 약물 물질의 방출이 여전히 존재할 수 있는 것을 나타내고, EC는 장용 코팅, 즉, 약 4의 pH-컷 오프를 갖는, 즉 그것이 산성 pH에서 용해되지 않고, 약 pH 4에서 용해가 서서히 시작되는 특정 중합체를 갖는 코팅을 나타낸다. 본 명세서의 실시예로부터 인지되는 바와 같이, 약 5.5의 pKa 값을 갖는 중합체가 사용되고, 즉 이것은 약 pH 5.5에서 용해하기 시작한다. 따라서, 약물 물질이 pH 4 미만에서 방출되지 않기 때문에, PROX-SI는 방출이 근위 소장에서 시작하고, 주로 일어난다는 것을 나타내고, INTESTINAL은 방출이 소장의 제1 부분에서 공장의 단부까지 일어나야 하는 것을 나타낸다.
본 발명은 하기와 같이 설계된 경구용의 약제학적 변형-방출형(MR) 조성물을 제공한다:
i) 아카르보스의 총 용량의 부분을, 위에서, 그러나 아카르보스를 갖는 입자가 음식 성분과 잘 혼합되어 식후 위에서 유미즙(chyme)을 형성할 것을 보장하기 위해서 지연된 방식으로 방출함,
ii) 아카르보스의 총 용량의 부분 및 오를리스타트의 총 용량의 부분을 십이지장 및 공장에서 방출함; 이러한 방출은 비교적 빨라야 하는데, 그 이유는 아카르보스 및 오를리스타트 둘 모두가 십이지장 및 공장에서 이들의 효과를 발휘하도록 사용 가능해야 하기 때문임,
iii) 오를리스타트의 총 용량의 부분을 십이지장 및 공장에서 방출함.
단일요법의 경우, 본 발명은 하기와 같이 설계된 아카르보스를 포함하는 경구용의 약제학적 변형-방출형 조성물을 제공한다:
i) 아카르보스의 부분을, 위에서, 그러나 아카르보스를 갖는 입자가 음식 성분과 잘 혼합되어 식후 위에서 유미즙을 형성할 것을 보장하기 위해서 지연된 방식으로 방출함,
ii) 아카르보스가 십이지장 및 공장에서 사용 가능하도록 아카르보스의 부분을 비교적 빠르게 방출함.
단일요법의 경우, 본 발명은 하기와 같이 설계된 오를리스타트를 포함하는 경구용의 약제학적 변형-방출형 조성물을 제공한다:
i) 오를리스타트가 십이지장 및 공장에서 사용 가능하도록 오를리스타트의 부분을 비교적 빠르게 방출함,
ii) 오를리스타트의 부분을 십이지장 및 공장에서 방출함.
상기에 기술된 바와 같은 조성물은 본 명세서 이하에서 기술될 바와 같이 다수의 상이한 방식으로 경구 투여 형태로서 제형화될 수 있다. 도전 중 하나는 충분한 용량으로 개별적인 약물 물질이 GI관의 식별된 부분에 도달하는 것을 보장하는 것이다.
본 발명자들은 하기 내용이 적합한 약제학적 조성물에 이르는 데 중요함을 발견하였다:
아카르보스:
i) 아카르보스의 총 용량의 5 내지 70% w/w는 연장된 방식으로, 그러나 위에서 이미 시작하여 약 30 내지 60분의 지연 후에 십이지장 및 공장에서 계속적으로 방출되어야 함, 그리고
ii) 아카르보스의 총 용량의 30 내지 95% w/w는 소장의 근위 부분에서 방출되어야 하고, 방출은 십이지장에서 이미 효과를 얻도록 비교적 신속해야 함, 그리고
iii) 아카르보스의 총 용량의 0 내지 20% w/w, 바람직하게는 0 내지 10% w/w 예컨대 0 내지 5% w/w는 연장 방출 방식으로, GI관의 다른 부분에서 방출될 수 있음.
오를리스타트:
iv) 오를리스타트의 총 용량의 0 내지 10% w/w, 바람직하게는 0 내지 2% w/w 또는 0% w/w는 위에서 방출될 수 있음. 일부 오를리스타트가 위에서 방출되면, 약 0 내지 60분 또는 30 내지 60분의 방출의 지연이 존재해야 함,
v) 오를리스타트의 총 용량의 10 내지 90% w/w는 십이지장 및 근위 공장에서 방출되어야 하고, 방출은 십이지장에서 이미 효과를 얻도록 비교적 신속해야 함, 그리고
vi) 오를리스타트의 총 용량의 10 내지 80% w/w는 십이지장 및 공장에서 연장 방출 방식으로 방출되어야 함, 그리고
vii) 오를리스타트의 총 용량의 0 내지 5% w/w는 GI관의 다른 부분에서 방출될 수 있음.
적합한 조성물은 i), ii), v) 및 vi)를 충족하도록 설계된 개별적인 부분을 포함할 수 있다. GI관에서 생리학적 조건은 본 명세서에 기술된 바와 같이 복잡하고, 매우 동적이기 때문에, 그러한 조성물은 또한 iii), iv) 및/또는 vii)에 기술된 바와 같이 약물 물질을 방출할 수 있다.
따라서, 본 발명의 조성물은 아카르보스 및 오를리스타트를 포함하는 경구용의 변형-방출형(MR) 조성물일 수 있고, 여기서 조성물은 개별적으로 상이한 부분을 포함한다. 조성물은 3개 또는 4개의 상이한 부분을 함유할 수 있고, 아카르보스 및 오를리스타트 각각의 총 농도는 100% w/w이고:
a) 아카르보스의 총 용량의 약 5 내지 약 70% w/w를 포함하는 제1 부분 G1,
b) 아카르보스의 총 용량의 약 30 내지 약 95% w/w를 포함하는, 제2 부분 G2A,
c) 오를리스타트의 총 용량의 약 10 내지 약 90% w/w를 포함하는 제3 부분 G2B, 및
d) 오를리스타트의 총 용량의 약 10 내지 약 80% w/w를 포함하는 제4 부분 G3;
조성물이 3개의 부분만을 함유하면, 부분 b) 및 c)는 조합된다. 조합된 부분을 G2라 지칭한다. 별개의 부분의 방출 패턴은 개별적인 부분이 아카르보스 및 오를리스타트를 위장관의 상이한 부분에서 방출하도록 설계된 바와 같이 상이하다.
변형 방출형 부분은 하기 3개 또는 4개의 상이한 부분을 포함할 수 있고, 아카르보스 및 오를리스타트 각각의 총 농도는 100% w/w이고:
a) 아카르보스의 총 용량의 약 5 내지 약 60% w/w를 포함하는 제1 부분 G1,
b) 아카르보스의 총 용량의 약 40 내지 약 95% w/w를 포함하는, 제2 부분 G2A,
c) 오를리스타트의 총 용량의 약 30 내지 약 85% w/w를 포함하는, 제3 부분 G2B, 및
d) 오를리스타트의 총 용량의 약 15 내지 약 70% w/w를 포함하는, 제4 부분 G3,
조성물이 3개의 부분만을 함유하면, 부분 b) 및 c)는 부분 G2로서 조합되거나,
또는 그것은 하기의 3개 또는 4개의 상이한 부분을 함유할 수 있고, 아카르보스 및 오를리스타트 각각의 총 농도는 100% w/w이고:
a) 아카르보스의 총 용량의 약 5 내지 약 50% w/w를 포함하는, 제1 부분 G1,
b) 아카르보스의 총 용량의 약 50 내지 약 95% w/w를 포함하는 제2 부분 G2A,
c) 오를리스타트의 총 용량의 약 30 내지 약 80% w/w를 포함하는 제3 부분 G2B, 및
d) 오를리스타트의 총 용량의 약 20 내지 약 70% w/w를 포함하는 제4 부분 G3,
조성물이 3개의 부분만을 함유하면, 부분 b) 및 c)는 부분 G2로서 조합되거나, 또는
조성물은 하기 3개 또는 4개의 부분을 함유할 수 있고, 아카르보스 및 오를리스타트 각각의 총 농도는 100% w/w이고:
a) 아카르보스의 총 용량의 약 5 내지 약 40% w/w를 포함하는 제1 부분 G1,
b) 아카르보스의 총 용량의 약 60 내지 약 95% w/w를 포함하는 제2 부분 G2A,
c) 오를리스타트의 총 용량의 약 30 내지 약 75% w/w를 포함하는 제3 부분 G2B, 및
d) 오를리스타트의 총 용량의 약 25 내지 약 70% w/w를 포함하는 제4 부분 G3,
조성물이 3개의 부분만을 함유하면, 부분 a) 및 c)는 부분 G2로서 조합된다.
상기에 언급된 바와 같이, 아카르보스 및 오를리스타트 둘 모두의 십이지장 및 공장의 근위 부분에서의 방출은 신속해야 하고, 따라서 상기 부분 b) 및 c)의 방출은 단지 하나의 부분으로 조합될 수 있다. 그러한 경우에, 본 발명에 따른 조성물은 또한 아카르보스 및 오를리스타트를 포함하는 조성물일 수 있고, 여기서 조성물은 3개의 상이한 부분을 함유하고, 아카르보스 및 오를리스타트 각각의 총 농도는 100% w/w이다:
a) 아카르보스의 총 용량의 약 5 내지 약 70% w/w를 포함하는 제1 부분 G1,
b) 아카르보스의 총 용량의 약 30 내지 약 95% w/w, 및 오를리스타트의 총 용량의 약 10 내지 약 90% w/w를 포함하는 제2 부분 G2, 및
c) 오를리스타트의 총 용량의 약 10 내지 약 80% w/w를 포함하는 제3 부분 G3.
조성물은 하기 3개의 상이한 부분을 함유할 수 있고, 아카르보스 및 오를리스타트 각각의 총 농도는 100% w/w이다:
a) 아카르보스의 총 용량의 약 5 내지 약 60% w/w를 포함하는 제1 부분 G1,
b) 아카르보스의 총 용량의 약 40 내지 약 95% w/w, 및 오를리스타트의 총 용량의 약 30 내지 약 85% w/w를 포함하는 제2 부분 G2, 및
c) 오를리스타트의 총 용량의 약 15 내지 약 70% w/w를 포함하는 제3 부분 G3.
조성물은 하기 3개의 상이한 부분을 함유할 수 있고, 아카르보스 및 오를리스타트 각각의 총 농도는 100% w/w이다:
a) 아카르보스의 총 용량의 약 5 내지 약 50% w/w를 포함하는 제1 부분 G1,
b) 아카르보스의 총 용량의 약 50 내지 약 95% w/w를 포함하고, 오를리스타트의 총 용량의 약 30 내지 약 70% w/w를 포함하는 제2 부분 G2, 및
c) 오를리스타트의 총 용량의 약 30 내지 약 70% w/w를 포함하는 제3 부분 G3.
조성물은 하기 3개의 상이한 부분을 함유할 수 있고, 아카르보스 및 오를리스타트 각각의 총 농도는 100% w/w이다:
a) 아카르보스의 총 용량의 약 5 내지 약 40% w/w를 포함하는 제1 부분 G1,
b) 아카르보스의 총 용량의 약 60 내지 약 95% w/w를 포함하고, 오를리스타트의 총 용량의 약 30 내지 약 75% w/w를 포함하는 제2 부분 G2, 및
c) 오를리스타트의 총 용량의 약 25 내지 약 70% w/w를 포함하는 제3 부분 G3.
따라서, 본 발명은 오를리스타트 및 아카르보스를 포함하는 경구용의 약제학적 MR 조성물을 제공하며, 여기서 조성물은 GI관을 따라서 상이한 부분에서 방출하기 위한 상이한 방출 특징을 갖는 성분을 함유한다:
i) 아카르보스를 지연되지만, 위에서 시작하는 연장된 방식으로 방출하도록 설계된 DRDC-PRGASTRIC 아카르보스 부분 G1. 이것은 약 20 내지 40분의 지연 방출로 이어질 것이며, 이후에 API의 방출은 소장으로의 제형의 비움 후에 계속될 것이다. 조성물의 그러한 부분은 예를 들어 과립, 펠렛, 미니정제 등의 형태일 수 있다. 이러한 부분은 전형적으로 아카르보스의 총 용량의 약 5 내지 약 70% w/w를 함유한다. 지연 방출형은 전형적으로 과립, 펠렛, 미니정제 등에 지연형 코팅을 제공함으로써 수득된다.
ii) 근위 소장에서 아카르보스 및 오를리스타트 방출을 시작하도록 설계된, DREC-RRPROX SI 부분 G2 또는 G2A 및 G2B. 조성물의 그러한 부분은 예를 들어 과립, 펠렛, 미니정제 등의 형태일 수 있다. 그것은 아카르보스(G2 및 G2A9)의 총량의 약 30 내지 약 95% w/w를 함유하고, 오를리스타트(G2 및 G2B)의 총량의 10 내지 90% w/w를 함유한다. 방출은 과립, 펠렛, 미니정제 등을 둘러싼 장용 코팅으로 인해서 지연되고, 즉 코팅의 용해는 PH 의존적이고, 장용 코팅 중합체는 코팅이 pH 4 이하에서 용해하지 않도록 선택된다. 과립, 펠렛 및/또는 미니정제는 그것이 십이지장에 들어갔다고 추정되는 시점에서 대략적으로 2㎜ 미만, 예컨대 바람직하게는 1.5㎜ 미만의 평균 직경 크기를 갖도록 설계된다. 방출이 일단 시작되면 그것은 신속하고, 즉 어떤 지연도 없는데, 그 이유는 아카르보스 및 오를리스타트가 십이지장 및 공장에서 그의 효과를 발휘해야 하기 때문이다. GI관의 이러한 분절에서, 상기 i) 하에 기술된 DRDC-PRGASTRIC 아카르보스 부분 및 하기 iii) 하에 기술된 DRDC-PRGASTRIc 또는 DREC-PRINTESTINAL 오를리스타트 부분으로부터 유래된 아카르보스 및 오를리스타트의 연장 방출이 또한 일어날 것이다.
iii) 오를리스타트를 소장의 근위 부분에서 주로 방출하고 공장의 단부까지 방출하도록 설계된 DRDC-PRGASTRIC 또는 DREC-PRINTESTINAL 오를리스타트 부분 G3. 오를리스타트의 방출 테이크(take)가 위에서 일어나지 않는 것이 바람직하지만, 오를리스타트의 적은 양(0 내지 10% w/w, 특히 0 내지 5% w/w)이 위에서 이미 방출될 수 있는 것이 허용 가능하다. 조성물의 그러한 부분은 예를 들어, 과립, 펠렛, 미니정제 등의 형태일 수 있다. 그것은 오를리스타트의 총량의 약 10 내지 약 80% w/w를 함유한다. GI관의 이러한 분절에서, 상기 i) 하에 기술된 DRDC-PRGASTRIC 아카르보스 부분의 방출로부터 유래된 아카르보스의 방출이 또한 일어날 것이다.
조성물 중에서 오를리스타트 및 아카르보스 각각의 총량은 100% w/w이다.
목적하는 방출 패턴은 대안적인 방식으로, 예를 들어, 상기에 기술된 바와 같은 4개의 상이한 부분의 사용에 의해서 또는 다른 제형 원리의 사용에 의해서, 예를 들어 약물 물질의 연장 방출을 갖는 매트릭스 조성물(DRDC-PRGASTRIC 또는 DREC-PRINTESTINAL 부분에 대한 대안)의 사용에 의해서 수득될 수 있다. 관련 기술 분야의 통상의 기술자는 대안적인 해결책을 찾는 방법을 알고 있을 것이다.
용량의 대부분(아카르보스의 >40% 및 오를리스타트의 >85%)은 만복 위(fed stomach)의 특정 영역에서 pH-의존적인 분해를 회피하도록 소장의 근위 및 중간 부분(공장의 중간)에서 중성 조건 동안 방출된다. 만복 위는 실제로 산성인(즉 pH 3 미만) 특정 영역만을 갖는다고 인식하는 것이 중요하다. 달리는, 만복 위에서 pH는 pH 2 내지 6일 것이다.
본 발명의 조성물의 개별적인 부분 G1, G2 및 G3 중의 아카르보스 및 오를리스타트의 함량:
G1 - 아카르보스 함량: 조성물의 G1 부분 중의 아카르보스의 함량은 조성물 중의 아카르보스의 총 함량의 약 5% 내지 약 75% w/w에 상응하다. 특히, G1 중의 아카르보스의 함량은 조성물 중의 아카르보스의 총 함량의 약 10 내지 약 70% w/w에 상응한다. 본 명세서에서 실시예로부터 나타내어지는 바와 같이, G1은 조성물 중의 아카르보스의 총량의 약 15% 내지 약 70%를 함유할 수 있거나, 또는 그것은 조성물 중의 아카르보스의 약 30% 내지 약 70% w/w를 함유할 수 있다. 본 명세서에서 실시예로부터, G1 부분의 다수는 조성물 중의 아카르보스의 총량의 약 55% 내지 약 70% w/w를 함유한다고 인지된다.
G1- 오를리스타트 함량: 조성물의 G1 부분 중의 오를리스타트의 함량은 조성물 중의 오를리스타트의 총 함량의 0% 내지 약 10% w/w에 상응한다. 바람직하게는, G1 중의 오를리스타트의 함량은 조성물 중의 오를리스타트의 총 함량의 0% w/w이다.
G2 - 아카르보스 함량: 조성물의 G2 부분 중의 아카르보스의 함량은 조성물 중의 아카르보스의 총 함량의 약 30% 내지 약 95% w/w에 상응한다. 특히 G2 중의 아카르보스의 함량은 조성물 중의 아카르보스의 총 함량의 약 25% 내지 약 85% w/w에 상응한다. 본 명세서에서 실시예로부터 나타내어지는 바와 같이, G2는 조성물 중의 아카르보스의 총량의 약 25% 내지 약 70% w/w를 함유할 수 있거나, 또는 그것은 조성물 중의 아카르보스의 약 30% 내지 약 60% w/w를 함유할 수 있다. 본 명세서에서 실시예로부터, G2 부분의 다수는 조성물 중의 아카르보스의 총량의 약 30% 내지 약 45% w/w를 함유한다는 것이 인지된다.
G2 - 오를리스타트 함량: 조성물의 G2 부분 중의 오를리스타트의 함량은 조성물 중의 오를리스타트의 총 함량의 10% 내지 약 95% w/w에 상응하다. 바람직하게는, G2 중의 오를리스타트의 함량은 조성물 중의 오를리스타트의 총 함량의 약 40% 내지 약 85% w/w이다. 본 명세서에서 실시예로부터 나타내어지는 바와 같이, G2는 조성물 중의 오를리스타트의 총량의 약 60% 내지 약 85% w/w를 함유할 수 있거나, 또는 그것은 조성물 중의 오를리스타트의 약 70% 내지 약 80% w/w를 함유할 수 있다.
본 명세서에서 상기에 언급된 바와 같이, G2는 2개의 독립된 부분으로 나뉠 수 있고, 하나는 아카르보스 성분을 함유하고, 나머지는 오를리스타트 성분을 함유한다.
G3 - 아카르보스 함량: 조성물의 G3 부분 중의 아카르보스의 함량은 조성물 중의 아카르보스의 총 함량의 0% 내지 약 10% w/w에 상응한다. 바람직하게는, G3 중의 아카르보스의 함량은 조성물 중의 아카르보스의 총 함량의 0% w/w이다. 그러나, 본 명세서에서 실시예로부터 인지되는 바와 같이, G3 중의 아카르보스의 함량이 더 높은 상황이 존재할 수 있고, 예컨대 조성물 중의 아카르보스의 총량의 약 40% w/w 이하이다(실시예 3 참고).
G3 - 오를리스타트 함량: 조성물의 G3 부분 중의 오를리스타트의 함량은 조성물 중의 오를리스타트의 총 함량의 10% 내지 약 80% w/w에 상응한다. 바람직하게는, G3 중의 오를리스타트의 함량은 조성물 중의 오를리스타트의 총 함량의 약 15 내지 약 50% w/w이다. 본 명세서에서 실시예로부터 나타내어지는 바와 같이, G3은 조성물 중의 오를리스타트의 총량의 약 15% 내지 약 40% w/w를 함유할 수 있거나, 또는 그것은 조성물 중의 오를리스타트의 약 15% 내지 약 30% w/w를 함유할 수 있다.
조성물 중의 아카르보스의 총 함량은 100% w/w이고, 조성물 중의 오를리스타트의 총 함량은 100% w/w이다.
하기 표에서 보다 상세하게 제공된다:
Figure pat00005
A: 아카르보스
O: 오를리스타트
수치는 총 함량의 % w/w이다.
위장 브레이크
본 발명의 요지는 위장관 브레이크(GI-브레이크)의 기능을 최적화하는 것을 기초로 한다. GI 브레이크(본 출원에 정의된 바와 같음)는 GI관 전체에 위치된 다양한 내강내(intraluminal) 영양분-촉발된 피드백 시스템의 합이다. GI-브레이크는 영양분 소화 및 흡수를 최적화하기 위해서 위장관을 통한 음식물의 수송을 제어하는 주요 억제성 피드백 기전이다. GI-브레이크의 개시는 또한 신경호르몬 과정의 순서를 통해서 증가된 포만감 느낌으로 이어지고, 음식의 감소된 소화에 기여할 것이다. GI-브레이크는(GI관 전체에 위치된) 4개의 별개의 세포 유형을 포함하는 것으로 정의되며, 이것이 본 발명을 위한 주요 표적이다. 하기에 포함된 세포 유형 및 이의 호르몬의 간략한 설명이 존재한다(보다 상세 설명에 대해서는 본 명세서 참고).
1. X/A 유사 세포는 위의 기저부에서 발견된다. 그렐린의 분비를 자극할 때 감소된다. 그렐린은 다른 호르몬과 상이한데, 음식이 그의 분비를 감소시키고, 높은 그렐린 수준은 식욕을 증가시킨다. 제안된 제품은 X/A-세포의 활성을 감소시키는, 즉 그렐린의 분비를 감소시키는 것을 목적으로 한다.
2. I-세포는 십이지장 및 공장에 위치된다. 자극 시 콜레시스토키닌(CCK)이 방출된다. CCK는 위 비움, 위산 분비를 억제하고, 췌장이 소화 효소를 방출하도록 자극한다. CCK는 또한 포만감을 증가시킨다. 제안된 제품은 I-세포의 활성을 증가시키는 것을 목적으로 한다.
3. K-세포는 십이지장에서 주로 위치되지만, 공장에도 위치된다. 자극 시 GIP가 방출되고, 이것이 인슐린 분비를 증가시키고, 지방세포에서 지질단백질 리파제 활성을 자극한다. 제안된 제품은 K-세포의 활성을 감소시키는 것을 목적으로 한다.
4. L-세포는 소장의 원위 부분뿐만 아니라 근위 결장에서 주로 위치된다. 자극 시 GLP-1, PYY 및 옥신토모듈린이 방출된다. 다른 것 중에서 GLP-1이 글루코스 항상성을 개선시키고; GLP-1 및 PYY는 GI 운동성을 감소시키고, 내강 내에서 소화 효소가 분비되는 것을 억제하고; GLP-1, PYY 및 옥신토모듈린이 음식물 흡수를 감소시킨다. L-세포는 보다 널리-공지된 회장(ileal) 브레이크를 형성한다. 제안된 제품은 L-세포의 활성을 증가시키는 것을 목적으로 한다. L-세포는 제안된 제품의 가장 중요한 표적이다.
L-세포, 또는 회장 브레이크는 GI 브레이크의 가장 중요한 부분이기 때문에, 그것은 약간 더 상세하게 논의될 것이다. 회장 브레이크 시스템은 상기에 언급된 바와 같이 감소된 식욕 및 더 느린 GI 운동성 및 유미즙의 수송 시간으로 이어진다33. 효과는 지방산, 모노아실글리세롤 및 헥소스에 의해서 소장에서 국지적으로 주로 유도된다. 이러한 에너지-함유 영양분은 수용체에 결합하여, L-세포라 지칭되는 장 세포 상에서의(내에서의) 기전에 영향을 미친다(도식적인 개요에 대해서는 도 2 참고). 이러한 L-세포로부터, 포만감을 향상시키고, 배고픔을 억제하고, 음식물 흡수에 대해서 브레이크를 제공하는 신호가 생성된다. GLP-1, 펩타이드 YY(PYY) 및 옥신토모듈린이 회장 브레이크의 주요 호르몬 매개체이다31 ,32,34. 이러한 3개의 소화관 호르몬을 보통 인크레틴이라 칭하며, 이것은 식후 인슐린 분비에 영향을 미치는 소화관 펩타이드이다. 이러한 호르몬, 특히 GLP-1 및 PYY의 분비 및 농도가 국지적인 영양분 자극에 대한 반응으로 GI 우회술(GI bypass surgery: GBP) 이후에 증가한다. 또 다른 중요한 인크레틴은 글루코스-의존적인 인슐린분비성(insulinotropic) 폴리펩타이드(GIP ― 위 억제성 폴리펩타이드로서 이미 공지됨)이다. 국지적인 인크레틴 매개된 효과는 전체 식후 인슐린 분비의 50 내지 70%를 차지한다고 추정되고, 경구용 글루코스에 대한 반응으로서 주로 고려되지만, 그것은 또한 지질 섭취 이후에 생리학적 역할을 할 수 있다(위장관 브레이크에 포함된 세포 유형 및 호르몬에 대해서는 보다 상세하게는 하기를 참고하기 바람).
도 2에서, 주요 음식물 성분인 지방, 탄수화물 및 단백질이 소화 동안 GI관에서, 어떻게 가장 중요한 위장관(GI) 브레이크 세포, 즉 L-세포 상의 화학센서에 영향을 미치는지를 도식적으로 나타낸다. 음식물 성분은 화학센서에 결합하여, 특정 소화관 호르몬이 방출된다. GI관에서 소화된 음식 성분이 화학수용체에 결합하는 위치에 따라서 상이한 호르몬이 방출된다35.
회장 브레이크에 의해서 유발된 GLP-1 증가를 모방하는 몇몇 약물, 예컨대 주사성 약물인 리라글루티드 및 엑세나티드가 현재 존재한다. 엑세나티드는 항비만 치료제(노보 노르디스크(Novo Nordisk), 당뇨병 및 소화 및 신장 질환의 국제 연구소(National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases))로서 후기 임상 시험 중이고, 삭센다(등록상표)는 최근에 승인되었다(하기 참고). 이러한 약물은 제2형 당뇨병 의약으로서 초기에 사용되어 왔지만, 환자가 최대 용량의 리라글루티드를 복용하고 1년 후에 8kg 초과 감량된 성공적인 체중 감량 시험이 수행되었고; 이에 비해서 위약군은 2kg 감량되었다18. 422명의 당뇨병이 아닌 과체중 및 비만 환자에서 체중 유지(72% 보유)에 대해서 리라글루티드 3.0㎎/일 대 위약을 평가한 최근 완결된 III상 시험에서, 환자는 4 내지 12주의 식이 요법 실시 동안 초기 체중의 ≥5%이 성공적으로 감량되었고, 또한 이어지는 56주일에 걸친 활성 치료군에서 6.2%의 추가적인 체중 감량이 관찰되었고, 이는 위약 뺄쌤-차이가 -6.1%였다19. 리라글루티드(삭센다(등록상표))는 적어도 하나의 체중-관련 병태, 예컨대 고혈압, 제2형 당뇨병, 또는 고 콜레스테롤(이상지질혈증)을 갖는 30 이상의 체질량 지수(BMI)(비만)를 갖는 성인 또는 27 이상의 BMI(과체중)를 갖는 성인에서의 사용에 대해서 2014년 말에 (FDA) 그리고 2015년 초에 (EMEA) 승인되었다.
오를리스타트(테트라하이드로리프스타틴)
오를리스타트((S)-((S)-1-((2S,3S)-3-헥실-4-옥소옥세탄-2-일)트라이데칸-2-일) 2-포름아마이도-4-메틸펜타노에이트)의 화학 구조:
Figure pat00006
오를리스타트는 생물 물질(스트렙토마이세스 톡시트리신( Streptomyces toxytricin)로부터 제조될 수 있거나, 그것은 합성에 의해서 또는 반-합성에 의해서 제조될 수 있다.
문헌에 따르면, 오를리스타트는 2종의 상이한 결정형, 폼 I 및 폼 II인 것으로 보인다. 폼 I 및 폼 II의 용융점은 각각 44℃ 및 43℃이다. 스웨덴에서 로슈(Roche)에 의해서 제니칼(등록상표) 캡슐 하에 판매되는 제품은 폼 II를 함유한다. 오를리스타트의 어떤 염 형태도 존재하지 않는다. 그것은 실제로 물 중에서 불용성이다.
본 명세서에서, 용어 "오를리스타트"는 상기에 언급된 화학 구조, 뿐만 아니라 이의 임의의 광학 이성질체, 뿐만 아니라 이의 임의의 결정형, 임의의 다형체(polymorph), 임의의 수화물, 임의의 약제학적으로 허용 가능하거나 임의의 전구 약물을 포함한다.
오를리스타트는 GI관에서 위 및 췌장 리파제의 국지적인 억제제이고, 내강 소화의 억제를 통해서 식이 지방의 소장 흡수를 예방함으로써 작용한다. 위에서 그리고 소장을 따르는 물리화학적 조건은 매우 동적이고, 오를리스타트의 이러한 활성 및 억제 동역학은 상당히 상이할 것이다. 이러한 동적 GI 조건은 이러한 고정된(fixed) 경구용 MR 투여 형태의 설계에서 고려된다. 종래의 투여 형태(제니칼(등록상표))로부터 흡수된 경구용 오를리스타트 용량의 비율은 낮고(<3%), 따라서 혈장 농도가 낮다(<5ng/㎖)35b. 그러나, 안전하지만, 오를리스타트는 준수를 심각하게 방해하는 부작용이 있다. 임상 시험에서, 환자의 약 25% 이상이 설사, 찔끔 지방변 및 절박성 배변을 비롯한 GI 부작용에 대해서 불만을 갖는다35c. 이것은, 체중에 대해서 보다 적절한 효과와 관련하여(최상의 경우의 시나리오: 10%의 상대적인 체중 감량 대 위약 6%의 상대적인 체중 감량)23, 제니칼(등록상표)을 비만 환자의 대다수에 대해서 덜 매력적으로 만든다.
그러나, 최근 보고서에서, FDA는 제니칼(등록상표)이 안전하고, 임상적인 이익을 갖는다고 명확이 언급하였다24. 경구용의 변형-방출형(MR) 투여 형태의 오를리스타트의 임상적인 사용은 트라이글리세리드가 유리 지방산 및 모노아실글리세롤로 분해되는 것을 방지함으로써 지방 GI 흡수를 감소시킬 뿐만 아니라; 오를리스타트는 또한 GI 수송 시간을 변경하고, 상기 및 하기에 언급된 세포 유형 중 다수를 통해서 포만감에 영향을 미친다36.
위에서, 오를리스타트에 의해서 유발된 감소된 지질 소화는 위 비움을 증가시킨다(음식이 십이지장으로 더 신속하게 전달된다)37. 음식물에 지방이 많으면, 설사가 식사 시작으로부터 30분 이내에 일어날 수 있다. 이러한 설사는 가장 가능하게는 위에서 음식이 일반적으로 결장의 비움을 일반적으로 촉발한다는 사실로 인한 것이다. 이전 음식물로부터의 대변 중의 과량의 지방과 조합하여 이러한 신호(이것은 결장 수송 동안 물이 덜 흡수되도록 함)가 설사를 유발할 수 있다. 가능하게는, 고지방 음식물이 위-대-결장 신호를 추가로 증가시킬 것이어서, 그러한 상황을 악화시킨다. 지방산 및 온전하지 않은 트라이글리세리드가 GI관에서 수용체에 대한 리간드이기 때문에, 위에서 일반적으로 일어나는 지질의 소화가 억제되는 경우 상기에 언급된 호르몬 중 다수가 더 낮은 수준으로 방출될 것이다. 하기가 주목할 만하다:
1) 십이지장에서, CCK에 대한 지방산 신호는 더 약할 것이어서, 더 적은 담즙이 분비될 것이고36, 이것은 지방 소화를 추가로 감소시킨다.
2) 식욕 자극 호르몬인 그렐린의 일반적인 음식물 유도된 감소가 약해질 것이다36 ,38.
3) L-세포(이것은 인크레틴을 분비함)가 또한 더 적은 GLP-1을 분비할 것이어서, 더 작은 회장 브레이크로 이어진다36.
소화되지 않은 트라이글리세리드가 결장에 들어갈 것이고, 상기에 언급된 바와 같이, 지방은 단지 작은 양으로 결장에 들어간다. 지방의 더 많은 양은 결장을 통해서 더 신속하게 돌진하고, 적은 양의 물이 흡수될 것이다. 요약하면, 종래의 투여 형태(위에서의 약물 방출을 포함함)에서 오를리스타트를 GI관에 전달하는 현재의 방식은 한편으로는 온전한 소화되지 않은 트라이글리세리드의 형태로 칼로리를 제거하지만, 다른 한편으로는 많은 부작용을 유발하고, GI관에서 식욕 조정 시스템 중 다수를 우회하고, 또한 위 비움 속도를 또한 증가시키는데, 이것은 사실 포만감의 느낌을 감소시키고, 식욕을 증가시킨다36.
아카르보스
아카르보스(O-4,6-다이데옥시-4-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-트라이하이드록시-3-(하이드록시메틸)사이클로헥스-2-엔일]아미노]-α-D-글루코피라노실-(1→4)-O-α-D-글루코-피라노실-(1→4)-D-글루코피라노스의 화학 구조:
Figure pat00007
아카르보스는 생물 물질(액티노플레인(Actinoplane))로부터 제조될 수 있거나, 그것은 합성에 의해서 또는 반-합성에 의해서 제조될 수 있다.
아카르보스의 결정 형태에 대해서는 문헌에서 어떤 정보도 찾아볼 수 없었다. 그러나, 일부 문헌은 아카르보스가 무정형(amorphous)일 수 있다는 것을 나타내고, 아카르보스의 어떤 염 형태도 존재하지 않는 것 같다. 유럽 약전에 따르면, 그것은 물 중에 매우 가용성이다.
본 명세서에서, 용어 "아카르보스"는 상기에 언급된 구조, 뿐만 아니라 이의 임의의 광학 이성질체, 뿐만 아니라 이의 임의의 결정 형태, 임의의 다형체, 임의의 수화물, 임의의 약제학적으로 허용 가능하거나 또는 임의의 전구약물을 포함한다.
아카르보스(글루코베이(등록상표))는 경쟁적인 α-글루코시다제 및 췌장 α-아밀라제 억제제인데, 이것은 음식물의 GI 내강 소화 동안 올리고당의 가수분해를 억제한다25. 아카르보스는 주로 아시아에서 당뇨병 약물로서 현재 사용되지만, 서방 국가에서 거의 사용되지 않는다. 내강 소화 및 후속의 탄수화물 흡수를 억제함으로써, 혈당 중의 글루코스의 농도가 식후에 더 느리게 증가하여, 환자의 인슐린 필요성이 감소된다40. (이의 친수성 특성으로 인한) 아카르보스의 낮은 장 투과성은 경구 투여 후 흡수되는 약물이 5% 미만이게 한다41. 낮은 GI 흡수 및 생체이용률은 매우 낮은 혈장 노출을 생성하고, 이것은 아카르보스가 전신 부작용 없이 안전한 약물인 것으로 간주되게 한다25. 오를리스타트와 함께, 아카르보스를 사용하는 환자의 대부분은 GI 내성 문제(주로 복부 팽만, 설사뿐만 아니라 GI 및 복부 통증)를 보고하는데25, 이것이 서방 국가에서 이의 현재 임상적인 사용을 제한한다. GI 부작용의 크기는 단계식 방식으로 경구 투여의 농도와 직접 연관된다42. 추가로, 아카르보스 부작용은 또한 "식이 유도"되는 것 같다. 아시아에서, 탄수화물이 더 많이 소모되고, 아마도 (약간 더 느리게 소화되면서) 약간 더 "저항성인" 탄수화물이 부작용 속도를 줄이는 것 같다4344. 더욱이, 환자는 1 내지 3주일 동안 50㎎/일을 사용함으로써 아카르보스를 느리게 도입하고, 이어서 식사 당 100㎎ 이하로 경구 투여를 천천히 증가시킬 것이 제안된다45. 더 많은 소화되지 않은 탄수화물이 GI관에 추가로 도달하기 때문에, 소화되지 않은 탄수화물을 처리하도록 더 많은 효소가 원위 소장에서 국지적으로 생산된다46. 아카르보스 또한 GI관 전체에서 다양한 세포 유형으로부터 리간드를 제거하지만, 일부 주목할 만한 차이점이 관찰된다. 아카르보스는 가능하게는 근위 소장에서 더 적은 리간드를 GIP 분비 K-세포에 전달하고, 더 많은 리간드를 근위 GLP-1 분비 L-세포에 전달함으로써 위 비움 속도를 감소시킬 것이다. 아카르보스 또한 더 많은 소화되지 않은 다당류가 근위 결장에 들어하게 할 것인데, 여기서는 박테리아가 다당류를 발효시킬 것이고, 생성된 단쇄 지방산이 L-세포에 결합하여, 회장 브레이크를 증가시킬 수 있다.
오를리스타트 및 아카르보스 - GI 브레이크에 대한 현재 효과
특히 제니칼(등록상표)뿐만 아니라 글루코베이(등록상표)가 GI관에서 다양한 식욕 조정 시스템을 위한 리간드를 어느 정도 제거함에도 불구하고, 둘 모두는 식사 후에 인크레틴 반응을 증가시키는 것으로 밝혀져 있다46. 주목할 만한 것은 그 결과가 글루코베이(등록상표)와 보다 일치한다는 것이다3747. 이것에 대해서 타당한 한 이유는 높은 용량의 오를리스타트가 위 및 췌장 리파제를 반-가역적으로 억제한다는 것인데48, 이것이 온전한 트라이글리세리드가 회장을 통해서 통과하게 한다. 이러한 소화되지 않은 트라이글리세리드는 L-세포 상의 수용체(FFA1-3)에 대한 불량한 리간드이기 때문에, 불량하거나 실존하지 않는 회장 브레이크 반응이 존재할 것이다49. 이러한 오를리스타트의 비가역성은 지방 소적의 조성 및 크기에 의해서 영향을 받고, 이것은 이번에는 내인성의 분비된 담즙 염에 의해서 상당히 영향을 받는다.
다른 한편 아카르보스는 더 적은 정도로 효소에 결합하고 그것을 억제하여, 탄수화물이 GI관 전체에서 소화되어, 글루코스가 형성되는 것을 가능하게 한다50. 부작용은 결장에서 소화되지 않은 탄수화물의 박테리아 발효로부터 유래하지만, 이러한 발효는 또한 단쇄 지방산(SCFA)을 생성한다50. 이러한 형성은 SCFA가 결장에서 L-세포를 위한 리간드로서 작용하도록 다양한 양성 영양분 값을 갖는다(상기 참고).
임상 연구 또한 주로 아시아 인구에서 아카르보스를 사용한 후 낮은 체중 감량43 ,44, 즉 1일 당 600㎎의 아카르보스로 치료하고 12개월 후 약 1%의 상대적인 체중 감량51을 보여준다.
오를리스타트 및 아카르보스를 사용함으로써 GI 브레이크를 최적화하는 방법
본 발명의 경구용의 변형-방출형(MR) 약제학적 조성물과 관련된 주요 생각은 두 API의 pH-의존적인 분해를 감소시키고, GI 수송 시간을 늦추고, 포만감을 증가시키고, 체중을 감량하는 것이다. 이를 달성하기 위해서, 오를리스타트 및 아카르보스는 GI관 내의 산성 내강 pH, 소화 효소 활성 및 상피 세포 유형과 관련하여 방출되어야 한다. 전체 의학적인 목적은 GI관 내의 특정 지점에서 형성되고, 원위 회장에서 흡수되는 임상적으로 의미있는 양의 헥소스(특히 글루코스) 및 유리 지방산/모노아실글리세롤을 갖는 것이다. 오를리스타트는 위 비움을 증가시키기 때문에(상기에 기술된 기전), 전체 오를리스타트 방출이 매우 낮거나 또는 방출이 없는 위에서 출발한다. 다른 한편, 아카르보스는 장에서 신속하게 방출되지만, 위 내용물과 위 혼합이 가능한 철저해야 하는 것을 보장하기 위해서 위에서는 단지 천천히 방출되도록 설계된 총 용량의 한 부분을 가질 것이다. 이것이 증가된 효과 및 감소된 부작용을 제공한다고 예견된다52. 오를리스타트 및 아카르보스 둘 모두를 갖는 제형 성분은 약물이 방출되는 장소와 무관하게 식품과 가능한 적절하게 혼합되어야 한다고 예견되는데, 그 이유는 그것이 효과를 최적화하고, 부작용을 감소시킬 것이기 때문이다. pH-의존적인 분해는 두 API의 장용 코팅 펠렛으로서의 설계를 위한 중요한 이유 중 하나였다. 투여 형태의 대부분(아카르보스의 >60% 및 오를리스타트의 >90%)은 만복 위의 특정 영역에서 pH-의존적인 분해를 회피하도록 소장의 근위 및 중간 부분(공장의 단부)에서 중성 조건 동안 방출된다. 만복 위는 단지 실제로 산성(즉 pH 3 미만)인 특정 영역만을 갖는다고 인식하는 것이 중요하다. 달리는, 만복 위에서 pH는 pH 2 내지 6 범위일 것이다.
음식(유미즙)과 적절하게 혼합된 이러한 경구 MR 제형이 십이지장에 들어가기 때문에, 총 용량 오를리스타트의 많은 부분은 방출되어, 췌장 리파제의 방대한 분비 및 활성을 대응하도록 설계된다. 또한, 아카르보스는 글루코스의 양이 K-세포에 도달하는 것을 최소화하여(하기 참고), GIP 방출을 최소화하기에 충분한 양으로 방출되도록 설계된다. 이어서, 음식(유미즙)이 공장을 통해서 통과하기 때문에, 오를리스타트뿐만 아니라 아카르보스의 더 낮은 방출 속도가 신규 경구 MR 제형에서 설계된다. 원위 공장 및 근위 회장에서, L-세포의 농도는 더 짙어지고, K-세포의 농도는 더 옅어진다. 이제부터, 트라이글리세리드 및 다당류의 소화는 최적이 되고, 이러한 장 영역에서 오를리스타트 또는 아카르보스가 추가로 방출되지 않는다. L-세포의 최고 농도는 원위 회장 및 근위 결장에서 존재하는데, 이것은 이러한 항-비만 제품의 주요 기전을 위한 개념적인 표적이다. 본 목적은 경구로 섭취된 지방 및 탄수화물의 1 내지 20% 또는 5 내지 20%가 회장에서 소화를 위해서 사용 가능해 지는 것이고,
결국 임상적으로 의미있는 회장 브레이크를 위한 충분한 리간드를 갖는 것이다.
상기로부터 인지되는 바와 같이, GI 브레이크의 촉발을 보장하도록 오를리스타트 및 아카르보스를 경구용 MR 제품으로 조합하는 것이 이로울 수 있지만, 성공적인 다수의 인자를 위해서는 특히 두 API의 물리-화학적인 특성, GI관의 상이한 부분에서 관련된 효소의 존재, 다양한 부분에서의 억제 기전 및 동역학, 식후 조건에서 위 유미즙의 비움 비율에 대한 두 APi의 영향, GI 브레이크를 촉발하는 물질의 존재에 대한 두 API의 영향 등을 고려해야 한다. GI 브레이크에 대한 효과가 아카르보스와 오를리스타트의 조합물을 사용할 경우 더 강하다는 가설이 세워지지만, 아카르보스 및 오를리스타트의 변형 방출형이 그 자체로 그러나 GI 브레이크에 대해서 더 낮은 정도로 효과를 가져야만 한다.
엔테로엔도크린(enteroendocrine) 시스템은 식사 후 생리학을 조정하는 데 기본적인 역할을 하며, 글루코스 항상성 및 포만감의 조절에 중심이 된다. 현재 GLP-1-계 요법의 성공 및 인슐린 분비 및 식욕에 대한 비만대사 수술(bariatric surgery)의 극적인 효과가 제2형-당뇨병 및 비만에 대한 신규 치료법으로서 엔테로엔도크린 분비의 상류에서 표적을 활용하는 치료 전략의 미래 발전을 지지한다. 자극-커플링된 엔테로엔도크린 분비의 기전을 분석하는 데 있어서 지금까지 중요한 진전이 있었음에도 불구하고, 내인성 엔테로엔도크린 세포를 직접 표적화하는 임상적으로 승인된 약물은 현재 존재하지 않는다. 그러나, 제2형-당뇨병 치료에서 비만대사 수술의 예상하지 못한 성공은 소화관-계 치료 접근법을 통해서 성취될 수 있는 이익을 조명한다.
하기 부분에서, 지방 및 탄수화물의 일반적인 소화 및 포함된 세포 유형의 간략한 설명을 제공한다.
인간 GI(GI) 소화
섭취된 음식의 인간 GI 소화는 흡수 및 체내 여분을 위한 상당한 생산과잉을 특징으로 한다. 적절한 에너지가 섭취 및 소화되는 것을 보장하도록 몇몇 상이한 GI-위치된 시스템이 공존한다. 본 부분은 지방 및 탄수화물(CHO)의 일반적인 소화를 간략하게 기술할 것이다.
지방 소화
입에서 일부 제한된 지질 소화가 이미 시작되었지만, 전체적인 지질 소화의 약간의 기여로서 간주된다. 트라이글리세리드는 혀의 리파제(들)에 의해서 지방산 및 다이아실글리세롤로 가수분해된다. 음식을 삼킬 때, 혀 리파제가 계속 작용하고, 이제 위 리파제에 의해서 도움을 받아서 트라이글리세리드가 지방산 및 다이아실글리세롤로 소화된다. 섭취된 트라이글리세리드 중 15 내지 30% 이하가 근위 소장 내로 비워지기 전에 이들 두 효소에 의해서 부분적으로 소화될 수 있다. 큰 지방 소적은 위의 춰닝(churning)에 의해서 더 작은 소적으로 파괴되기 시작한다. 위로부터 십이지장으로 비워진 제1 지방산은 I-세포라 불리는 특별한 엔테로사이트(enterocyte) 세포 상의 수용체에 결합한다. 이러한 I-세포는 이어서 콜레시스틴 카이나제(CCK, 하기 참고)라 명명된 전문화된 국지적인 GI 호르몬을 방출한다. 그 다음 CCK는 그것이 췌장 효소를 방출함과 동시에 간에서 담낭으로부터 담즙 분비를 자극한다. 답즙산이 큰 지방 소적을 더 작은 소적으로 파괴하고, 작은 소적이 합쳐지는 것(유화)을 방지한다. 췌장으로부터 광범위한 양으로 방출된, 췌장 리파제는 위로부터 비워진 트라이글리세리드를 신속하게 소화시킬 것이다. 작은 지방 소적으로부터의 트라이글리세리드는 계속 파괴될 것이다. 담즙산은 작은 유리 지방산 및 모노아실글리세롤을 함유하는 작은 미셀(micelle)을 형성한다. 이러한 작은 미셀은 이어서 엔테로사이트에 결합하고, 지방산 및 모노아실글리세롤이 단량체로서 흡수된다. 십이지장 및 근위 공장에서, 거의 모든 지방산이 방출되고, 단량체로서 흡수된다. 일부 지방산은 장을 따라서 K- 및 M-세포에 결합하는데, 이것은 호르몬 반응으로 이어진다(상기 및 하기 세포 유형 참고). 음식이 회장에 들어갈 때, 대부분의 지방산이 흡수되었고, 매우 적은(약 5%) 소화되지 않은 지방이 근위 결장에 들어간다. 임의의 흡수되지 않은 지방산이 L-세포 상의 수용체에 결합하여 강력한 호르몬 반응 - 회장 브레이크를 제공할 수 있다(하기 참고). 임의의 소화되지 않은 트라이글리세리드는 일반적으로 섭취된 지방의 대략 3 내지 5% 만이 변경되지 않고 결장을 통과할 것이다
탄수화물(CHO) 소화
탄수화물의 제한된 소화가 입(섭취된 전분의 약 5%)에서 α-아밀라제가 다당류를 올리고당으로 가수분해함으로써 시작된다. 다당류의 이러한 소화는 음식을 삼킨 후에 α-아밀라제가 낮은 위 pH에 의해서 차단될 때까지 계속된다. 섭취된 전분의 약 30%가 이 기간 동안 소화될 수 있다. 유미즙이 십이지장에 들어갈 때 α-아밀라제가 방출되고; 거의 모든 다당류가 올리고당으로 가수분해된다(말토스가 우세한 올리고당임). 식단의 CHO 함량이 미정제 CHO(저항성 전분)가 우세한 경우, 가수분해는 다소 지연된다. 이어서 올리고당은 엔테로사이트 벽에 존재하는 올리고사카라이다제에 의해서 단당류로 가수분해된다(글루코스가 우세한 단당류임), 단당류의 대부분은 소장에서 흡수된다(나트륨과 함께 이송됨). 단당류는 K- 및 M-세포에 결합하는데, 이것이 호르몬 반응으로 이어진다(세포 유형의 설명에 대해서 하기 참고). 소장 내강에서 올리고당의 최대 농도는 십이지장의 원위 부분 및 근위 공장에서 일어난다. 다당류는 아밀라제에 의해서 단당류로 계속 절단된다. CHO의 대부분은 음식이 공장을 떠나기 전에 흡수되었다. 단당류는 공장에서 L- 및 M-세포(하기 참고)에 결합할 수 있다. 회장에서, 식이가 많은 양의 보다 저항성인 CHO를 갖지 않는 한, 매우 적은 단당류가 남아서 여기에서 흡수된다. 흡수되지 않은 단당류는 L- 및 M-세포 상의 수용체에 결합하여, 인크레틴 반응을 증가시킬 수 있다. 소화되지 않은 저항성 전분 및 섬유소가 근위 결장에 들어갈 것이다. 일부 저항성 전분 및 가용성 섬유소는 단당류로 파괴되지만, 대부분은 단쇄 지방산으로 발효된다. 단쇄 지방산은 L-세포 상의 수용체에 결합하여 인크레틴 반응을 증가시킬 수 있다.
포함된 세포 유형 및 이의 호르몬 중 일부의 간략한 설명
X/A 유사 세포는 위의 기저부 면적에서 발견된다. 주로 글루코스로부터 더 낮은 정도의 지방산으로의 자극 시, 그렐린의 분비가 감소된다. 그렐린은 음식이 이의 분비를 감소시키고, 높은 그렐린 수준이 식욕을 증가시킨다는 점에서 다른 호르몬과 상이하다. X/A-세포는 위장관 브레이크에 대한 길항제이고, 제안된 제품은 X/A-세포의 활성을 감소시키는 것, 즉 그렐린의 분비를 감소시키는 것을 목적으로 한다.
D-세포는 위, 그러나 또한 GI 시스템의 다른 부분에 위치된다. 자극 시 소마토스타틴이 방출된다. 소마토스타틴은 억제성 "호르몬"이고, GI 호르몬, 예컨대: 가스트린, 모틸린, VIP, GIP 및 GLP-1, 뿐만 아니라 인슐린 및 글루카곤의 방출을 억제한다. 증가된 소마토스타틴은 위 비움의 속도를 감소시키고, 장 내에서 평활근 수축 및 혈류를 줄인다.
I-세포는 십이지장 및 공장에 위치된다. 지방산 및 아미노산으로부터의 자극 시, CCK가 방출된다. CCK는 위 비움 및 위산 분비를 억제하고, 췌장을 자극하여 소화 효소를 방출한다. CCK는 또한 포만감을 증가시킨다. CCK의 방출을 자극한 물질의 수준이 낮아질 때, CCK의 농도가 또한 낮아진다. CCK의 방출은 또한 소마토스타틴 및 췌장 펩타이드(PP)에 의해서 억제된다. I-세포는 GI 브레이크의 부분이고, 제안된 제품은 I-세포의 활성을 증가시키는 것을 목적으로 한다.
K-세포는 주로 십이지장에, 그러나 공장에도 위치된다. 주로 글루코스로부터 그리고 더 적은 정도로 지방산으로부터의 자극 시, GIP가 방출되는데, 이것이 인슐린 분비를 증가시킨다. GIP는 또한 지방세포에서 지질단백질 리파제 활성을 자극한다. 몇몇 연구는 GIP 농도가 비만과 양의 상관 관계가 있다고 보고한다. GIP 넉아웃 마우스는 "비만 저항성"이다. K-세포는 GI 브레이크에 대한 길항제여서, 제안된 제품은 K-세포의 활성을 감소시키는 것을 목적으로 한다.
S-세포는 주로 십이지장에 그러나 공장에도 위치된다. 유미즙이 십이지장에 들어갈 때, pH가 낮아지고, 세크레틴이 방출된다. 세크레틴은 중탄산염 분비 및 위산 분비의 억제, 결장 수칙 및 운동성을 자극한다.
M-세포는 십이지장에 주로 위치된다. 여기에서 모틸린이 분비된다. 모틸린은 GI 운동성을 증가시키고, 펩신의 생산을 자극한다. 식사 사이에 혈액으로 분비된 높은 수준의 모틸린은 기저부 및 전정부(antrum)의 수축을 자극하여, 위 비움을 가속화한다. 모틸린은 담낭 비움을 자극하고, 하부 식도 괄약근의 압착 압력을 증가시킨다. 모틸린은 췌장 폴리펩타이드 및 소마토스타틴의 방출을 자극한다.
L-세포는 소장의 원위 부분, 뿐만 아니라 근위 결장에 주로 위치된다. 단당류로부터의 자극 시, 유리 지방산 및 아미노산; GLP-1, PYY 및 옥신토모듈린이 방출된다. 또한, 결장에서 소화되지 않은 올리고당의 박테리아 발효로부터의 짧은 지방산이 L-세포를 자극할 수 있다. GLP-1은 식사 동안 인슐린 분비를 증가시킴으로써 글루코스 항상성을 개선시킨다. GLP-1은 또한 글루카곤 분비를 억제한다. GLP-1 및 PYY는 GI 운동성을 감소시키고, 소화 효소가 내강으로 분비되는 것을 억제한다. 혈장 GLP-1은 아마도 L 세포에 대한 신경 반사를 개시하는 혀 상의 단맛 수용체의 자극으로 인해서 지방 섭취 동안보다 탄수화물 섭취 동안 더 빨리 증가한다. GLP-1, PYY 및 옥신토모듈린은 읍식 흡수를 줄인다. L-세포는 GI 브레이크(회장 브레이크의 주 성분)의 부분이어서, 제안된 제품은 L-세포의 활성을 증가시키는 것을 목적으로 한다. L-세포는 제안된 제품의 가장 중요한 표적이다.
GI관 전체에서 발견될 수 있는 상기에 언급된 세포에 더하여, 호르몬이 췌장으로부터 분비된다. 글루카곤 및 인슐린을 제외하고, 다른 2종의 호르몬이 중요하게 언급된다: 혈관 활성 장 펩타이드(VIP) 및 췌장 폴리펩타이드(PP). VIP는 중요한 면역조절 역할을 갖는다. GI-관에서, VIP는 물 및 전해질이 유미즙으로 분비되는 것을 자극하고, 또한 장 평활근의 수축을 자극하고, 췌장 중탄산염 분비를 자극하고, 가스트린-자극되는 위산 분비를 억제한다. 이러한 효과 전부는 GI 운동성을 증가시키도록 함께 작용한다. PP는 랑게르한스 섬에서 PP 세포에 의해서 분비된다. 혈장 농도는 소모된 에너지의 양에 비례하여, 식사 후에 최대이다. PP는 CCK의 분비를 하향 조절하고, 높은 농도는 식욕을 감소시킨다.
본 발명의 조성물
상기에 언급된 바와 같이, 본 발명은 하기를 제공한다:
i) 오를리스타트 및 아카르보스 둘 모두를 포함하는 조성물 - 조성물은 상이한 부분, 예컨대 과립, 코팅 층, 미니정제 등으로 구성될 수 있음
ii) 오를리스타트를 포함하지만, 아카르보스를 포함하지 않는 조성물 - 조성물은 상이한 부분, 예컨대 과립, 코팅 층, 미니정제 등으로 구성될 수 있음
iii) 아카르보스를 포함하지만, 오를리스타트를 포함하지 않는 조성물 - 조성물은 상이한 부분, 예컨대 과립, 코팅 층, 미니정제 등으로 구성될 수 있음.
하기에서, 설명은 오를리스타트 및 아카르보스 둘 모두를 포함하는 조성물에 초점을 맞추고 있다. 그러나, 오를리스타트를 포함하고, 아카르보스를 포함하지 않는 본 발명의 조성물에 이르기 위해서, 그러한 조성물은 일반적으로 아카르보스를 제외시킴으로써 성취되고, 아카르보스가 특정 부분에 존재한다면, 오를리스타트가 존재하지 않는 경우, 이러한 부분은 제외되어야 한다. 동일한 설명이 아카르보스를 포함하고 오를리스타트를 포함하지 않는 본 발명의 조성물에 적용된다. 그러한 조성물은 일반적으로 오를리스타트를 제외시킴으로서 성취되고, 오를리스타트가 특정 부분에 존재한다면, 아카르보스가 존재하지 않는 경우, 이러한 부분은 제외되어야 한다.
본 발명의 조성물은 대사 제어(예를 들어 체중 조절뿐만 아니라 글루코스 및 지질 항상성)에 대한 충분한 효과를 성취하고, 부작용을 줄이고, 내성을 증가시키도록 GI관을 따라서 상이한 속도 및 위치에서 오를리스타트 및 아카르보스를 방출하도록 설계된다. 더욱이 상기 단락에 논의된 바와 같이, GI 브레이크가 촉발되는 것을 보장하는 것이 중요하며, 즉, 오를리스타트 및 아카르보스가 식후 위에서 산성 영역에서 분해되지 않아서, 소화를 글루코스 및 지방산의 제한된 양을 GI 브레이크를 촉발하는 데 사용할 수 있게 하는 그러한 정도로 방해하지 않는 것을 보장하는 것이 중요하다.
조성물의 G1, G2 및 G3 부분의 제형
조성물의 G1 부분은 연장된 방식으로 아카르보스를 방출하도록 설계된다. 연장 방출은 아카르보스 및 연장 방출형 중합체 또는 지질을 함유하는 G1 부분을 제공함으로써 수득된다. 연장 방출형 중합체는 전형적으로 불량한 수용성을 가지며, 즉 그것은 소수성 중합체이고, 에틸셀룰로스, 아크릴레이트 또는 아크릴산 유도체, 젤라틴, 폴리메타크릴산과 메타크릴레이트를 기재로 하는 공중합체, 에틸 아크릴레이트와 메틸 아크릴레이트를 기재로 하는 공중합체, 아크릴산 에스터와 메타크릴산 에스터의 공중합체, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 코팅제로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 지질은 지방산 및/또는 에스터, 지방 알코올, 세틸 알코올, 스테아릴 알코올, 광유, 수소화 식물유, 식물유, 아세틸화된 수소화 대두유 글리세리드, 피마자유(바람직하게는 실온에서 고체임), 가장 바람직하게는 수소화된 식물유로부터 선택될 수 있다.
소수성 중합체 또는 지질은 전형적으로 G1의 총 중량의 약 10% 내지 약 50% w/w 예컨대 약 15% 내지 약 45% w/w 또는 약 20 내지 약 40% w/w의 농도로 G1 중에 존재한다.
소수성 중합체 또는 지질은 하이드록시프로필메틸셀룰로스 또는 왁스 예컨대, 예를 들어 글리세롤 모노스테아레이트, 화이트 왁스, 카나우바 왁스, 스테아릴 알코올, 스테아르산, 폴리에틸렌 글리콜 및 트라이글리세리드 및 이들의 혼합물에 의해서 치환되거나 또는 이것으로 보충될 수 있다.
하이드록시프로필메틸셀룰로스 또는 왁스는 전형적으로 G1의 총 중량의 약 10% 내지 약 50% w/w, 예컨대 약 15% 내지 약 45% w/w 또는 약 20 내지 약 40% w/w의 농도로 G1 중에 존재한다.
조성물의 G2 부분은 아카르보스 및 오를리스타트의 지연 방출을 갖지만, 방출이 일단 시작되면 이어서 그것은 비교적 신속하도록 설계된다. 이러한 방출 패턴은 약물 물질을 1종 이상의 계면활성제(특히 오를리스타트의 용해도를 증가시키기 위해서) 및 장용 중합체, 즉 그것이 낮은 pH에서(일반적으로 pH 4 이하에서) 용해성이 아니지만, 중성/알칼리 pH에서 용해성이도록 pH 의존적인 용해도를 갖는 중합체와 조합함으로써 수득된다. 중합체는 G2의 제형에 혼입될 수 있거나 또는 그것은 G2 제형을 코팅하기 위한 코팅 물질로서 사용될 수 있다.
계면활성제는 전형적으로 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제 또는 비-이온성 계면활성제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 비-이온성은 예를 들어, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 21, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 61, 폴리소르베이트 65, 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 81, 폴리소르베이트 85, 폴리소르베이트 120, 소르비탄 모노아이소스테아레이트, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 세스퀴올레에이트, 소르비탄 트라이올레에이트, 글리세릴 모노올레에이트 및 폴리비닐알코올이다. 음이온성 계면활성제는 도큐세이트 소듐 및 소듐 라우릴 설페이트를 포함한다. 양이온성 계면활성제는 예를 들어 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드 및 세트리마이드를 포함한다.
계면활성제의 총 농도는 전형적으로 G2의 총 중량의 약 0.5% 내지 약 30%의 농도로 G2 중에 존재한다. 바람직하게는, 농도는 약 1% 내지 약 10% w/w 예컨대 약 1% 내지 약 8% w/w이다.
장용 중합체는 전형적으로 아크릴레이트 또는 아크릴산 중합체 또는 공중합체이다. 아크릴 중합체는 1종 이상의 암모니오 메타크릴레이트 공중합체를 포함할 수 있다. 암모니오 메타크릴레이트 공중합체는 관련 기술 분야에 널리 공지되어 있고, 낮은 함량의 4급 암모늄 기를 갖는 아크릴산 에스터와 메타크릴산 에스터의 완전히 중합된 공중합체로서 NF XVII에 기술되어 있다.
아크릴 중합체는 수성 분산액, 예컨대 롬 파마(Rohm Pharma)로부터 상표명 유드라지트(Eudragit)(등록상표) 하에 구매 가능하거나 또는 콜로르콘(Colorcon)으로부터 상표명 아크릴(Acryl)-EZE(등록상표) 하에 구매 가능한 것의 형태로 사용되는 아크릴 수지 라커의 형태로 사용될 수 있다. 아크릴 코팅은 에보닉(Evonik)으로부터 각각 상표명 유드라지트(등록상표) RL 30 D 및 유드라지트(등록상표) RS 30 D 하에 구매 가능한 2종의 아크릴 수지의 라커의 혼합물을 포함할 수 있다. 유드라지트(등록상표) RL 30 D 및 유드라지트(등록상표) RS 30 D는 적은 함량의 4급 암모늄 기를 갖는 아크릴산 에스테와 메타크릴산 에스터의 공중합체이며, 암모늄 기 대 나머지 중성 (메트)아크릴산 에스터의 몰비는 유드라지트(등록상표) RL30 D에서는 1:20이고, 유드라지트(등록상표) RS 30 D에서는 1:40이다.
유드라지트(등록상표) RL/RS 혼합물은 물 및 소화 유체 중에서 불용성이다. 그러나, 이로부터 형성된 코팅은 수용액 및 소화 유체 중에서 팽윤성 및 투과성이다. 유드라지트(등록상표) RL/RS 분산액은 궁극적으로 목적하는 용해 프로파일을 갖는 변형 방출형 제형을 수득하기 위해서 임의의 목적하는 비율로 함께 혼합될 수 있다.
장용 중합체는 또한 폴리메타크릴산와 메타크릴레이트를 기재로 하는 공중합체, 에틸 아크릴레이트와 메틸 아크릴레이트를 기재로 하는 공중합체, 아크릴산 에스터와 메타크릴산 에스터의 공중합체, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 코팅제일 수 있다.
G2 부분에서, 장용 중합체는 전형적으로 G2 제형의 총 중량을 기준으로 약 15 내지 약 50% w/w의 농도로 존재한다. 농도가 약 15% 내지 약 40% w/w 또는 약 20% 내지 약 40% w/w인 것이 바람직하다. 실시예 1E, 2D, 4F, 4Q, 5D로부터 명확하게 나타내어지는 바와 같이, 많은 다른 약제학적으로 허용 가능한 부형제가 G1, G2 또는 G3 제형에 포함될 수 있다.
G3 부분은 오를리스타트를 연장된 방식으로 방출하도록 설계된다. 오를리스타트는 위에서 이미 낮은 정도로 방출될 수 있다. 오를리스타트 매우 불량하게 수용성이어서, 목적하는 방출을 달성하기 위해서, 오를리스타트는 1종 이상의 계면활성제와 조합된다. 계면활성제는 G2 하에서 언급된 것 중 하나 이상일 수 있다. 계면활성제는 G3 제형의 총 중량의 약 1% 내지 약 30% w/w의 농도로 G3 중에 존재한다. 바람직하게는, 그것은 약 2% 내지 약 20% w/w 또는 약 3% 내지 약 20% w/w로 존재한다.
대안적으로 또는 추가로, G3으로부터의 오를리스타트의 방출은 수용성 또는 수-팽윤성 중합체, 예컨대 하이드록시프로필메틸셀룰로스 또는 다른 셀룰로스 유도체, 예컨대, 예를 들어, 메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스의 혼입에 의해서 수득될 수 있다.
그러한 수용성 중합체는 전형적으로 G3의 총 중량을 기준으로 약 70 내지 약 90% w/w의 농도로 G3 제형 내에 혼입된다. 바람직하게는, 농도는 약 80 내지 약 90% w/w이다.
G1, G2(또는 G2A, G2B) 및 G3 부분은 또한 본 명세서에 언급된 것으로부터 선택된 다른 약제학적으로 허용 가능한 성분을 함유할 수 있다. 더욱이, 최종 조성물을 제조하기 위해서, G1, G2(또는 G2A, G2B), 및/또는 G3은 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합될 수 있거나, 또는 그것은 예를 들어 필름 코팅 또는 또 다른 부분에 대한 한 부분의 부정적인 영향을 방해하거나 줄이는 코팅으로 코팅된 G1, G2(또는 G2A, G2B), 및/또는 G3일 수 있다.
조성물의 부분 G1은 과립, 펠렛, 미니정제 등의 형태일 수 있거나, 또는 부분 G1은 2-층 정제 내에 혼입되는데, 여기서 부분 G1은 2개의 층 중 하나 내에 함유된다. 부분 G1을 함유하는 층에는 지연 방출형 코팅이 제공될 수 있다.
조성물의 부분 G2, 또는 G2A 및 G2B는 장용 중합체를 함유하거나 또는 장용 코팅이 제공된 과립, 펠렛, 미니정제 등의 형태일 수 있거나, 또는 G2, 또는 G2A 및 G2B는 2-층 정제 내에 혼입되는데, 여기서 부분 G2, 또는 G2A 및 G2B는 2개의 층 중 하나 내에 함유되고, 부분 G2, 또는 G2A 및 G2B를 함유하는 층에는 장용 코팅이 제공된다.
부분 G3은 과립, 펠렛, 미니정제 등의 형태일 수 있거나, 또는 그것은 2층 정제 내에 혼입되는데, 여기서 부분 G3은 2개의 층 중의 하나 내에 함유된다.
본 발명에 따른 최종 변형-방출형 조성물은 다중-단위 정제(multiple-unit tablet), 이중층 다중-단위 정제(bi-layer multiple-unit tablet), 코팅된 정제, 다중-단위 캡슐 또는 다중-단위 경구 분말의 형태일 수 있다. 전형적으로, G1, G2, 또는 G2A 및 G2B, 및 G3은 펠렛, 과립, 구체 등의 형태이고, 본 발명에 따른 변형-방출형 조성물은 다중-단위 정제, 캡슐, 봉지(sachet) 또는 분말 형태이다.
GI관에서 오를리스타트 및 아카르보스가 본 발명의 MR 조성물로부터 방출되어야 하는 시기 및 장소의 설계에 도움을 주기 위해서, 인 실리코 (in silico ) 모의실험 모델을 이론 예측에서 사용하였고, 이것은 하기에 기술되어 있다.
조성물 및 용량 분배 선택에 지침을 제공하기 위한 GI관으로부터의 흡수 과정의 인-실리코 모의실험
신규 활성 약제학적 성분(API)에 대한 GI 흡수의 정확하고, 신뢰할 수 있는 인 실리코 예측은 주요 도전이고, 약물 발견 및 약제학적 제품 개발에서 매우 중요하다. 반-생리학적 인 실리코 모델(컴퓨터 모의실험을 통해서 수행됨)이 두 API(오를리스타트 및 아카르보스) 모두, GI 생리학 및 생화학에 대해서 임상 및 문헌 데이터를 기초로 개발되었다(본 명세서 설명 참고). GI관에서의 모델링 및 모의실험의 원리가 도 3에 도시되어 있다.
　GI 과정의 생물약제학적 모의실험은 1-구획 약동학 모델과 함께 GI관에 대한 구획성 흡수 및 수송 모델(CAT)의 변형된 버전을 사용하여 두 API(오를리스타트 및 아카르보스) 중 임의의 것의 국지적인 GI 농도-시간 프로파일을 기술한다. 위 및 소장을 일렬로 결합된 구획으로서 모델링한다. 본래, CAT는 소장(SI)을 7개의 구획에 의해서 도시하는 반면, 개작된 GI-모델은 각각 위의 경우에는 1개 구획을 사용하고, 소장 수송의 경우에는 6개의 구획을 사용한다53. 장 매질에서 상이한 영역에 대한 생리학적 파라미터, 예컨대 부피, 면적, 수송 시간 및 pH를 제안된 바와 같이 개작하였다54. 섭식 조건(fed condition) 동안 생리학적 위 비움을 보다 양호하게 기술하기 위해서, 위 수송은 30분 지연 상 이후에 분 당 초기 부피의 0.5% 이하에 동일한 비움 속도에 의해서 설명되었다(0-차 과정)55. 관내 내용물(즉 용해된 API, 제품 성분)은 하나의 구획으로부터 다음으로 유동하여 용해된 물질, 입자 및 제형을 제공한다. 이에 반해서, 담즙 염 미셀 및 국지적인 소화 효소 활성 및 억제는 각각의 구획에서 시간-고정 농도로 모델링한다. 각각의 구획은 이상적, 즉 농도, pH 등이 모든 곳에서 동일한 값을 갖는다고 가정된다. 구획은 다양한 pH 값을 가지며, 따라서 이온화 가능한 약물의 용해도는 GI관에 따라서 변화된다.
수송 시간 τ를 갖는 이상적인 GI 구획의 경우, 단위 시간 동안 GI 구획을 떠난 물질의 양은 다음과 같다:
[수학식 1]
F유출 = X/τ
상기 식에서, X는 GI 구획 중에 존재하는 각각의 API의 양이다. 한 구획으로부터의 유출은 다음 구획으로 직접 유동한다. 그러나, 각각의 탱크에서 물의 암묵적인 흡수가 존재하여 부피 유동이 GI관을 따라서 감소된다. 다음 구획으로의 유동에 더하여, 각각의 GI 구획에서 일어나는 다른 동적 과정이 존재한다. 입자는 용해되거나 또는 성장할 수 있고, 용해된 약물은 지질 입자 및/또는 담즙 염 미셀에 분포되어, 효소에 결합하고, 효소로부터 방출되거나 또는 소화관 벽을 통해서 흡수될 수 있다. 이러한 모델에서, 분산된 시스템이 모의실험되어 있다. 그러나, 그 모델은 장 벽으로부터의 역류가 존재하지 않는다고 추정하였고, 즉 일단 장 상피 벽으로 흡수되면 약물은 장 구획으로 다시 분포될 수 없다.
GI 구획에서 흡수를 위해서 사용 가능한 면적을 각각의 부피 및 1.15 cm의 평균 반경(분절 길이에 의해서 가중됨)으로부터 계산하였다. 이러한 접근법은 GI관에서의 유체가 흡수가 일어나는 작은 분절로서 분포되고, 즉 흡수가 일어나지 않는 유체를 갖지 않는 장을 따르는 부분이 존재한다는 추정을 기반으로 하였다. 또한, 소화관이 관으로서 도시될 수 있더라도, 특정 구조, 예컨대 폴딩, 융모 및 미세융모가 흡수를 위한 사용 가능한 면적에 영향을 미친다. 이는 생리학적으로 관련될 것이라고 이미 언급된 바와 같이 소장에서, 근위에서 원위로, 3에서 1까지 범위의 면적 확장 인자를 사용함으로써 이러한 GI-모델에서 설명되었다54.
장 구획, 즉 구획 2로부터 7까지의 첨단막(apical membrane) 상에서의 유동은 장 투과성, 벌크에서 유리 단량체 농도 및 흡수를 위해서 사용 가능한 표면적에 비례한다.
제형의 GI 가공의 시험관내에서 관찰된 모의실험 및 상이한 GI 구획에서 두 AIP 각각의 농도-시간 프로파일(아카르보스 및 오를리스타트)의 데이터 분석이 도 4 및 도 5에 도시되어 있다. 관찰된 시험관내 방출 데이터는 고정-용량의 경구용의 변형-방출형 투여 형태가 아카르보스 및 오를리스타트의 설계된 방출 프로파일을 제공한다는 것을 예증한다. 관찰된 시험관내 방출에서의 관찰을 기초로 하는 기술된 수학적 모델을 사용하여 수행된 모의실험은, 고정-용량의 경구용의 변형-방출형 투여 형태가 GI관을 따라서 아카르보스 및 오를리스타트의 표적화된 농도-시간 프로파일을 제공하고, 이것이 이러한 설계된 변형-방출형 경구 투여 형태의 고정 용량의 아카르보스와 오를리스타트의 조합물의 안전성 특성 및 효과 특성을 최적화할 것이라는 것을 예증한다. 아카르보스 또는 오를리스타트 각각의 대한 곡선만이 고려되면, 이러한 곡선은 본 발명의 아카르보스-함유 조성물(즉, 오를리스타트 함유하지 않음) 또는 본 발명의 오를리스타트-함유 조성물(즉, 아카르보스 함유하지 않음)에 대한 수학적 모델링이다.
조성물
GI 흡수, 생체이용률, 소화 생리학 및 국지적인 효과에 대한 두 API의 물리적인 형태 (i) 및 제형 기술 (ii)의 영향의 특징 및 식별을 포함하는 연구를 기초로 본 발명의 조성물을 개발하였다. 이러한 인자는 GI관을 따르는 두 API 모두의 국지적인 농도-시간 프로파일을 결정하는데, 이것이 효과 및 부작용 파노라마를 결정한다. GI 내강 조성물, GI 유체의 부피 및 엔도크린 및 신경 인자에 의해서 제어되는 GI 운동성에 의해서 생성되는 유체역학적 조건이 또한 약물 방출 및 용해에 영향을 미친다. 그러나, GI 흡수에 대한 용해 효과는 또한 문헌[Sjoegren et al in 2014]56에 기술된 바와 같이 약물 흡수 과정에 포함된 많은 다른 인자에 의해서 조절된다. 예를 들어, GI 약물 흡수에 대한 용해의 전체 영향은 개선된 싱크 조건(sink condition)에 의해서 주로 매개되는 유효 장 투과성(Peff)에 의해서 강하게 영향을 받는다57 ,58, 유사한 방식에서, 용량 제한된 과정, 예컨대 장 분해 및/또는 복합화, 장 벽을 통한 담체-매개된 이송 및/또는 유출 과정, 장 점막에서의 대사, 및 림프 이송 전부는 흡수 및 생체이용률에 대한 약물 형태 및 제형의 영향을 결정하는 것으로 고려되어야 한다. 더욱이, 이러한 중요 과정 중 다수는 GI 영역 특이적이다. 식후 위의 산성 영역에서 오를리스타트 및 아카르보스 둘 모두의 pH 의존적인 분해는 장용-코팅된 중합체(들)를 갖는 다중 펠렛의 설계에 의해서 상당히 줄어들었다. MR 제형의 다중-단위 설계가 위 혼합을 최적화하고, 위 비움에서 개체내뿐만 아니라 개체간 가변성을 줄일 것이다.
따라서, GI 약물 흡수에 대한 API의 물리학적 형태 (i) 및 제형 기술 (ii)의 영향을 예측하기 위해서, 기술된 인자 전부를 고려할 필요가 있다. 최적의 용량 및 약물 방출 특성을 설정하여 탄수화물의 내강 소화 및 위, 십이지장, 공장, 회장 및 결장에서의 지질의 소화에 영향을 줌으로써 GI 브레이크에 대한 효과 (그리고 이어지는 대사 제어 조절)를 최대화하기 위해서, 상기에 언급된 인자 사이에서의 상호작용을 고려한 통합된 접근법을 기반으로 본 발명의 조성물을 개발하였다.
각각의 API의 생물약제학적 특성이 GI 브레이크 기전을 최적화하기 위한 주요 목적을 갖는 고정된 경구용의 조합 변형 방출형(MR) 제품의 설계를 위한 핵심이다. 이러한 적응증(즉, 비만, 체중 감량 및 제2형 당뇨병의 치료)을 위해서 최적의 임상 특성을 제공하는 제품 설계의 선택, 표적 환자군(들)에서 정의된 국지적인 노출-시간 프로파일의 유지, 낮은 전신 노출-시간(이것은 국지적인 효과를 위해서 의도되는 고정된 경구용 조합 제품을 위해서 낮아야 함)의 생성이 이러한 경우에 성공적인 제품 개발을 위해서 중요하다59. 마지막으로, 제형을 결합시킬 필요성 및 임상 성능을 제조할 필요성이 설계 기반 품질(quality-by-design: QbD) 원리의 도입과 함께 상당히 강조되었다6061.
때로는 제한된 장 Peff와 조합하여, 도전적인 생물약제학적 특성, 예를 들어 산성 조건에서의 pH 의존적인 분해, 상당한 친유성 차이, 낮은 수 용해도는 보통 GI 브레이크 기전, 부작용 강도 및 빈도, 임상적인 효능 및 환자 준수를 최적화할 수 있는 GI관에서의 성공적인 국지적인 농도 시간 프로파일을 가능하게 하기 위해서 복잡한 제형 전략을 요구한다. 약제학적 제품 개발은 위 및 소장 전체에서 뿐만 아니라 대장에서 어느 정도로 국지적인 GI 농도 및 소화 효소 억제를 최적화하는 것을 목적으로 한다. 성공적인 개발에 대한 열쇠는 지질 및 탄수화물의 충분한 양이 소화되고, 회장에서 헥소스 및 유리 지방산으로서 흡수되어 강한 회장 브레이크 기전을 자극하는 것이다. 아카르보스가 유일한 약물 물질인 경우, 성공에 대한 열쇠는 탄수화물의 충분한 양이 소화되고, 회장에서 헥소스로서 흡수되어 강한 회장 브레이크 기전을 자극하는 것이고, 오를리스타트가 유일한 약물 물질인 경우, 지질이 지방산으로 소화되어야 한다. 이는 약물 방출, 위 안정성, 용해도, 침전, 효소 억제 및 약물 흡수 간의 균형을 설정함으로써만 달성될 수 있다. 경구용 MR 투여 형태는 API의 높은 에너지의 고체-상태 형태, API 입자 크기의 감소(때로는 나노-크기까지), 지질 제형 또는 가용성 약물 복합체를 기반으로 할 수 있다62.
그러한 경구용 MR 제형의 설계 및 개발은 생물약제학적 인자, 약제학적 인자 및 GI-생리학적 인자 간의 동적인 상호작용의 생물약제학적 모의실험을 사용함으로써 지지되어 왔다. 도 4a, 4b, 5a 및 5b에서, 오를리스타트 및 아카르보스 각각의 전체 내강 단량체 농도는 각각 투여 후 5시간 및 10시간에 걸쳐서 가장 가능성 있는 지역적인 장 내 단량체 약물 양-시간 프로파일을 나타낸다. 내강 벌크에서 약물 단량체의 출현 속도(appearance rate)를 이러한 모의실험에서 제형으로부터의 설계된 약물 방출 속도에 의해서 측정하였다.
본 명세서에서 상기에 언급된 바와 같이, 본 발명은 오를리스타트 및 아카르보스를 포함하는 경구용 MR 조성물을 제공하며, 여기서 조성물은 상이한 방출 패턴을 갖는 개별적으로 상이한 부분을 함유한다. 조성물은 전형적으로 3개 또는 4개의 상이한 부분을 함유하고, 조성물 중에서 오를리스타트 및 아카르보스 각각의 총량은 100% w/w이다:
i) 위에서의 지연 방출 및 소장에서의 연장 방출을 위해서 표적화되고, 아카르보스의 총량의 5 내지 70% w/w를 함유하는 제1 부분 G1,
ii) 근위 소장에서의 방출을 위해서 표적화되고, 오를리스타트의 총량의 10 내지 90% w/w 및 아카르보스의 총량의 30 내지 95% w/w를 함유하는 제2 부분 G2 또는 G2A 및 G2B, 및
iii) 근위 소장에서의 방출을 위해서 표적화되고, 오를리스타트의 총량의 약 10 내지 약 80% w/w를 함유하는 제3 부분 G3.
본 명세서에서 본 개시 내용으로부터 자명한 바와 같이, 부분 ii)는 2개의 독립된 부분으로 나뉠 수 있는데, 하나는 오를리스타트(G2B)를 함유하고, 나머지는 아카르보스(G2A)를 함유한다.
본 명세서 본 개시 내용 및 실시예로부터 인지되는 바와 같이, 조성물의 다양한 부분은 다수의 상이한 방식으로 수득될 수 있다. 모든 가능성은 본 발명의 범주에 포함된다.
표적 방출 프로파일은 아카르보스 또는 오를리스타트 또는 둘 모두의 API를 함유하는 3종의 상이한 과립(또는 펠렛 또는 미니정제)을 사용함으로써 달성될 수 있다:
아카르보스를 함유하는 조성물의 과립 또는 부분
1. DRDC-PRGASTRIC("지연형 코팅"(DC)에 의한 지연 방출, 위에서 출발하는 연장 방출). 과립 1 또는 G1이라 지칭됨.
2. DREC-RRPROX SI(장용 코팅(EC)에 의한 지연 방출, 근위 소장에서의 신속한 방출). 과립 2 또는 G2 또는 G2A라 지칭됨.
오를리스타트를 함유하는 조성물의 과립 또는 부분
3. DREC-RRPROX SI(장용 코팅(EC)에 의한 지연 방출, 근위 소장에서의 신속한 방출). 과립 2 또는 G2 또는 G2B라 지칭됨.
4. DRDC-PRGASTRIC 및/또는 DREC-PRINTESTINAL("지연형 코팅"(DC) 또는 장용 코팅(EC)에 의한 지연 방출, 근위 장에서 우세한 연장 방출). 과립 3 또는 G3이라 지칭됨.
최종 조성물이 상이한 과립, 펠렛, 미니정제 등으로 구성되지 않지만, 조성물이 코팅된 정제의 형태인 경우, G1 부분은 전형적으로 비교적 느린 방출을 위한 아카르보스를 함유하는 코팅이고, G2 부분은 전형적으로 소장에서 아카르보스 및 오를리스타트의 신속한 방출을 위한 아카르보스 및 오를리스타트를 함유하는 장용 코팅이고, G3 부분은 소장에서 오를리스타트의 느린 방출을 위해서이다. 본 명세서에서 실시예로부터 인지되는 바와 같이, 아카르보스의 양은 또한 G3에 포함될 수 있다. 따라서, 그러한 조성물은 전형적으로 G3 부분인 코어를 갖는다. 코어는 G2 부분인 장용 코팅으로 코팅되고, 이러한 장용 코팅의 상부에는 G1 부분인 추가 코팅이 제공된다. 코어 사이 그리고/또는 코팅 층 사이에, G2 부분에 함유된 장용 코팅 물질에 의해서 유발되는 임의의 분해 효과를 위해서 코어 또는 상부코팅을 보호하도록 추가 코팅이 제공될 수 있다.
G1 및 G3은 위에서 출발하여, 임의로는 최대 40분 지연, 예컨대 바람직하게는 20 내지 40분 지연된 오를리스타트 및/또는 아카르보스의 연장 방출(PR)을 갖도록 설계된다. G2는 아카르보스 및 오를리스타트 둘 모두의 조합이고, 위-저항성(장용 코팅됨)이고, 위에서의 산성 조건으로부터 소장에서의 중성 조건으로의 pH 변화로 인해서 십이지장 및 근위 소장에 들어간 후 오를리스타트 및 아카르보스를 신속하게 방출하도록 설계된다. G1 및 G3은 회장 브레이크 피드백 기전이 위치된 십이지장 및 원위 공장으로부터 오를리스타트 및 아카르보스의 방출을 수득하려는 의도로 오를리스타트 및/또는 아카르보스를 연장된 방식으로 방출하도록 설계되고, 도 6을 참고하기 바란다.
두 API 각각에 대한 G1 내지 G3의 3개의 하위-용량에 의해서 수득된 표적 방출 프로파일이 본 명세서 도 7에 도시되어 있다. 목적하는 임상 결과를 수득하기 위해서 MR 조성물의 개별적인 부분에서 오를리스타트 및 아카르보스의 양에서 균형을 이루는 것이 중요하다.
본 발명의 조성물은 용해에 대한 미국 약전 일반 시험 챕터(United States Pharmacopoeia General Test Chapter)<711>63에 기술된 시험관내 용해 시험에 따라서 장치 2(HPLC 장치에 연결된 SAM SOTAX 자동 샘플러 또는 분획 수집기 AT7 SMART SOTAX))를 사용하여 시험되는 경우 하기 용해 패턴을 충족시키는 것을 목적으로 한다. 하기 조건을 사용한다; 900㎖ 용기 부피, 75rpm에서의 패들, 미니과립을 캡슐 크기 T00 화이트/화이트로 제조하고, 캡슐을 나선형 스테인리스강 싱커(sinker) 25 내지 27 x 11㎜에 넣는다. 2-상 용해 매질(900㎖ 및 37.0±0.5℃)을 사용함, t=0h 내지 t=3h의 경우, 25㎜ KH2PO4 및 pH=3.2(생체내 위 섭식 상태 조건에 상응함), t=3h 내지 t=8h의 경우, 25㎜ KH2PO4 및 pH=6.5(NaOH 5M에 의해서 조정함) 및 0.5% w/w의 총 농도로 소듐 도데실 설페이트를 첨가함(생체내 장 섭식 상태 조건에 상응함).
샘플을 시계열로 수집한다. 방출된 API(오를리스타트 및/또는 아카르보스)의 양을 하기와 같이 HPLC(DAD 검출기가 구비되고, 오픈랩(OpenLab) 소프트웨어로 모니터링되는 HPLC 애질런트 테크놀로지스(Agilent Technologies) 타입 1100 또는 1200, 애질런트 테크놀로지스)에 의해서 측정한다: 직렬의 2개의 HPLC 칼럼; 하이바(Hibar), 퓨로스피어(Purosphere), RP-8(L=150㎜, 내경 4.6㎜, 입자 크기 5㎛) 및 APS-2-하이퍼실(Hypersyl)(L=250㎜, 내경 4㎜, 입자 크기 5㎛), 유량 2㎖/분, 주입 부피 50㎕, 샘플 온도 25℃, 칼럼 온도 40℃, 작동 시간 15분. 용리 완충 용액: 물 1L 중의 0.6g KH2PO4 및 0.35g Na2HPO4, 2H2O, 이동상 완충 용액: 28% v/v; 아세토나이트릴: 72% v/v. 210nm에서 UV 분광계에 의한 검출. 3개의 외부 교정 지점을 갖는 물/아세토나이트릴 50/50 v/v 중의 아카르보스 및 오를리스타트의 표준 제제를 사용하였다. 샘플을 준비하지 않고, 갈색 바이알에 넣었다.
본 발명의 완전한 조성물을 시험관내 용해 동안 상이한 시간 지점에서 아카르보스 및 오를리스타트의 하기의 용해된 양을 갖는 것을 목적으로 한다:
Figure pat00008
다중-단위 캡슐, 즉 실시예 4H에 대한 시험관내 용해 데이터가 도 11(아카르보스) 및 도 12(오를리스타트)에 제시되어 있다.
G1 과립 단독의 조성물은 시험관내 용해 동안 상이한 시간 지점에서 아카르보스의 하기의 용해된 양을 갖는 것을 목적으로 한다:
Figure pat00009
실시예 4H에 포함된 G1 과립에 대한 시험관내 용해 데이터가 도 13(아카르보스)에 제시되어 있다. % 단위의 용해된 양은 G1 과립의 % 방출에 관련된다.
G2 과립 단독의 조성물은 시험관내 용해 동안 상이한 시간 지점에서 아카르보스 및 오를리스타트의 하기의 용해된 양을 갖는 것을 목적으로 한다:
Figure pat00010
다중-단위 캡슐, 즉 실시예 4H에 대한 시험관내 용해 데이터가 도 14(아카르보스) 및 도 15(오를리스타트)에 제시되어 있다. % 단위의 용해된 양은 G2 과립의 % 방출에 관련된다.
G3 과립 단독의 조성물은 시험관내 용해 동안 상이한 시간 지점에서 아카르보스 및 오를리스타트의 하기의 용해된 양을 갖는 것을 목적으로 한다:
Figure pat00011
다중-단위 캡슐, 즉 실시예 4H에 대한 시험관내 용해 데이터가 도 16(오를리스타트)에 제시되어 있다. % 단위의 용해된 양은 G3 과립의 % 방출에 관련된다.
본 발명은 동시에 경구로 투여하고자 의도된 3개의 개별적인 조성물로서 제공될 수 있거나, 또는 그것은 하나의 경구용 MR 투여 형태(과립 1 내지 3, 상기 참고)의 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 그것은 예를 들어 3개의 고체 투여 형태일 수 있고, 여기서 제1 투여 형태(G1에 상응함)는 위에서 아카르보스의 방출을 시작하고, GI관을 통해서 원위 공장에 도달할 때까지의 수송 동안 아카르보스를 서서히 방출하도록 의도된 연장 방출형(DRDC-PRGASTRIC) 투여 형태이다. 이러한 제1의 지연성 연장 방출형(delayed prolonged release) DRDC-PRGASTRIC 조성물은 지연형 코팅을 갖는, 압출/스페로이드화(spheronization)에 의해서 제조된 정제, 캡슐, 과립, 펠렛, 미니-정제 또는 펠렛으로서 제형화될 수 있고, 여기서 코팅은 API의 방출을 대략적으로 0 내지 40분 지연시키도록 적용된다. 제2 조성물(G2에 상응함)은 장용 코팅(EC)이 존재하고, 이어서 API가 십이지장 및 근위 소장에 들어갈 때 그것의 신속 방출형(RR)을 갖는 것이 의도된다. 이러한 제2 DREC-RRPROX SI조성물은 EC-코팅을 갖는, 압출/스페로이드화 등에 의해서 제조된 하나(조합된 API) 또는 2개의(별개의 API) 상이한 정제, 캡슐, 과립, 펠렛, 미니-정제 또는 펠렛일 수 있다. 제3 조성물(G3에 상응함)은 또한 대략적으로 0 내지 40분 지연으로, 즉 이상적으로는 조성물이 십이지장 및 소장의 근위 부분에 도달하기 직전에 주로 오를리스타트의 그의 방출을 시작하고, 이어서 GI관을 통해서 원위 공장에 도달할 때까지의 수송 동안 오를리스타트를 서서히 방출하도록 의도된, 고체 투여 형태일 수 있다. 이러한 제3의 지연성 연장 방출형 DRDC-PRGASTRIC 및/또는 DREC-PRINTESTINAL 조성물은 방출을 대략적으로 0 내지 40분 지연시키는 지연형 코팅 및/또는 방출의 시작을 심지어는 더 지연시키는 장용 코팅을 갖는, 압출/스페로이드화 등에 의해서 제조된 정제, 캡슐, 과립, 펠렛, 미니-정제 또는 펠렛으로서 제형화될 수 있다. 따라서, 목적은 조성물이 그것이 원위 공장에 도달할 때까지 오를리스타트 및 아카르보스를 방출하여, 회장 브레이크 피드백 기전이 위치된 회장에서 두 약물 중 어느 것도 방출하지 않는 것이다. 이러한 생각은 제1 상에서 적어도 대략적으로 최대 20분 지연된, 아카르보스 및 오를리스타트 둘 모두의 원위 공장에 대한 연장되고 일관된 베이스라인 방출을 갖는 것이다. 제2 상에서, 십이지장 및 근위 소장에서, 아카르보스 및 오를리스타트 둘 모두의 신속한 방출이 일어날 것이고; 제3 상에서 중간-공장에서 연장 방출형의 마지막 부분이 총 방출을 완결할 것이다. 이것은 다양한 기술, 예컨대 투여 형태를, 임의로 연장 방출을 제공하는 코팅 및/또는 장용 코팅을 갖는, MR-정제, MR-캡슐, MR-과립, MR-펠렛, MR-미니-정제 등으로서 제형화함으로써 또는 예를 들어, 매트릭스 제형을 제공함으로써 연장 방출을 가능하게 하는 부형제와 함께 MR-투여 형태를 제형화함으로써 수득될 수 있다. 하기 단락에서, 다양한 제형 원리가 언급되고, 이들 모두는 본 발명의 범주 이내이다. 더욱이, 실험 부분에서 적합한 조성물의 다수의 예가 제공된다.
본 발명의 조성물이 상기에 기술된 바와 같은 3종 또는 4종의 개별적인 조성물로 구성되는 경우, 본 발명은 또한 존재하는 경우 임의로 이의 사용에 대한 지시서와 함께, 제1, 제2, 제3 및 제4 조성물을 포함하는 키트에 관한 것이다. 키트는 패키지의 형태 또는 블리스터 패키지의 형태일 수 있다.
그러나, 단일 변형-방출형(MR) 조성물에서 3개 또는 4개 부분을 제공하는 것이 이로울 것이다. 대안적으로, 2개의 단일 변형-방출형 조성물로서, 하나는 아카르보스를 함유하고(부분 G1 및 G2A에 상응함), 나머지는 오를리스타트를 함유한다(부분 G2B 및 G3에 상응함).
그러한 조성물은 MR 조성물인데, 여기서 API의 총량의 용량은 각각의 하위-용량의 방출 패턴을 제어하기 위해서 개별적으로 설계된 개별적인 부분으로 하위-분할된다.
이러한 고정된 경구용 투여 조합 제품에서 2종의 API의 방출 패턴에 도달하기 위해서 적어도 5개의 주요 설계 원리가 사용될 수 있다. 이러한 원리가 하기에 설명된다. 그러나, 유사한 결과로 이어지는 다른 제형 원리가 본 발명의 범주 이내인 것이 의도된다.
본 발명의 조성물은 정제, 캡슐, 과립, 펠렛, 미니-정제 등을 비롯한 경구 투여 형태의 형태이다. 단지 설명의 목적을 위해서, 다중-단위 정제, 이중층 정제, 코팅된 정제, 캡슐 및 경구 분말이 하기에 기술되어 있지만, 그것은 마찬가지로 고체 투여 형태의 다른 유형 또는 투여 형태의 조합 중 임의의 것일 수 있다.
상이한 단위로부터의 API의 선호되는 방출 프로파일로 인해서, 본 발명은 또한 아카르보스 또는 오를리스타트만을 함유하는 제형으로서 제공될 수 있다. 그러한 조성물을 제조하는 방식은 하나의 과립(G1 또는 G3)을 배제하고, G2에서 활성 물질 부분을 충전제로 대체하고, 이어서 2종의 과립을 하기에 언급된 다중-단위 투여 형태로 조합하는 것이다(또한 실시예 4Q, 실시예 4R 및 실시예 4S 참고). 이것은 하기 모든 투여 형태에 적용 가능하지만 단지 다중-단위 캡슐을 위해서 제공된다.
본 발명의 조성물은 적합하게는 다중-단위 정제 또는 캡슐 또는 층상 정제, 예컨대 조합된 다중-단위 및 단일-단위(모노리쓰) 정제 형태의 이중층 정제 또는 코팅된 정제의 형태일 수 있다.
5종의 예시적인 설계 원리는 다음과 같다:
1. 다중-단위 정제
2. 이중층 다중-단위 정제
3. 코팅된 정제
4. 다중-단위 캡슐
5. 다중-단위 경구 분말
투여 형태는 본 명세서 도 8에 도식적으로 도시되어 있다.
1. 다중-단위 정제
다중-단위 정제는 상이한 설계 원리로 압출/스페로이드화에 의해서 (적어도) 3종의 상이한 유형의 과립(과립 1 내지 과립 3 또는 G1 내지 G3, 상기 참고), 펠렛 또는 미니-정제 또는 펠렛을 제조하고, 이어서 추가적인 약제학적 부형제와 함께 균질한 혼합물로 블렌딩하고, 그 후에 표준 분말 압착 조작에 의해서 정제로 형성함으로써 제형화된다. 다중-단위 정제의 설계 원리가 본 명세서 도 8 및 도 9에 도시되어 있는데, 여기서 하위-단위의 3종의 유형은 아카르보스의 지연성 연장 방출형 과립(DRDC-PRGASTRIC)(G1) 및 오를리스타트의 지연성 연장 방출형 과립(DRDC-PRGASTRIC)(G3), 및 아카르보스와 오를리스타트 둘 모두를 함유하는 장용 코팅된 신속 방출형 과립(DREC-RRPROX SI)에 상응한다.
바람직한 설계 원리는 다중-단위 MR 투여 형태인데, 즉 API는 다중 단위로서 제형화되고, 각각의 것은 API 및 적합한 약제학적 부형제로 이루어진다. 이러한 결론의 이유는 하기와 같다:
1. 근위 소장으로 비워지기 전에 주로 아카르보스가 위에서 효과적으로 분산되고, 위 음식 내용물과 혼합되고, 그것 내에서 균질하게 분포되는 것이 이상적으로 간주된다. 음식 유미즙과의 혼합은 소장 전체에서 유지될 것이라고 추정된다. 이것은 아카르보스를 약 0.5㎜ 또는 더 작은(예를 들어 100 내지 500㎛) 크기의 DRDC-PRGASTRIC 과립(G1) 또는 투여 및 정제 붕해 후에 대략적으로 최대 40분 지연 후에 위의 음식 내용물 중에서 분산되기 시작하여, 근위 소장에서 분산을 계속할 수 있는 약 1.5㎜ 크기의 미니정제 중에 분산시킴으로써 성취된다.
2. 다중-단위 형태는 장용 코팅된 신속 방출형 과립(DREC-RRPROX SI 또는 G2)의 투여를 위한 생물약제학적 및 조절 시각으로부터 필요하고; 장용 코트는 pH가 덜 산성, 중성, 알칼리 pH로 이동할 때까지 API가 방출되는 것을 방지한다고 언급되어야 한다. 즉, 방출은 위에서 일어나지 않을 것이고, 그것은 소장으로 전달되고, 방출은 신속하다.
3. 전체 정제에 대해서 절반 정제에 대해서와 대략적으로 동일한 약물 방출 패턴이 단일-단위 정제의 경우보다 다중-단위 정체의 경우에 대해서 수득하기가 가능하게는 더 용이하다(파괴가 약물 방출에 영향을 미칠 수 있는 새로운 표면을 형성하지 않을 것임).
2. 이중층 다중-단위 정제
이중층 다중-단위 정제는 상기에 언급된 제형 접근법에 대한 대안으로서 고려되어야 한다. 그러나 DREC-RRPROX SI(G2)를 함유하는 정제의 부분은 여전히 장 보호를 제공하기 위해서 다중-단위 정제로서 그리고 가능한 근위 장에서 오를리스타트의 신속한 방출로서 설계되어야 한다. 따라서, 조합된 다중-단위 및 단일-단위(모노리쓰) 정제로 이루어진 이중층 정제가 결과이다. PR층을 용해 시간을 증가시키기 위해서 더 높은 압착력으로 압착할 수 있고, 반면에 DREC-RRPROX SI과립(G2)을 함유하는 층을 과립이 파괴되는 것을 방지하고, 근위 소장으로 들어가기 전에 빠른 붕해 및 분포를 가능하게 하기 위해서 더 약한 힘으로 압착할 수 있다. 대안적으로, 이중층 정제는 이중 압착 이중층 정제 프레스, 예를 들어 제2 층 공급기가 장치된 코쉬(Korsch) 모델 XM 12를 사용하여 제형화될 수 있다.
이중층 정제의 설계 원리는 본 명세서 도 8에 도시되어 있다.
3. 코팅된 정제
코팅된 정제는 근위 소장에서의 약물 방출이 의도되는 오를리스타트 및 아카르보스를 함유하는 정제 코어를 제조함으로써 제형화된다. 코어는 또한 API, 주로 오를리스타트(도 8에서 DRDC-PRGASTRIC 또는 "G3")의 연장 방출형 과립, 펠렛 또는 미니-정제를 함유할 수 있다. 이어서, 정제 코어를 장용 코팅으로 코팅한다. 장용 코팅의 상부 상에는 위 방출을 위한 API - 주로 아카르보스- 를 갖는 추가적인 층이 존재한다. 이러한 층은 최종적으로 대략적으로 0 내지 40분의 지연형 코팅에 의해서 보호될 수 있다.
코팅된 정제는 또한 본 명세서의 실시예에 기술된 바와 같이, 즉 연장 방출을 위한 아카르보스 및 오를리스타트를 함유하는 정제 코어로서 제형화될 수 있는데, 정제 코어에는 아카르보스 및 오를리스타트를 함유하는 장용 코팅이 제공되고(장용 코팅이 일단 용해되면 이것은 신속하게 방출됨), 장용 코트의 상부 상에는 아카르보스의 연장 방출을 제공하는 추가 코트가 존재한다. 코어와 장용 코트 사이 그리고/또는 장용 코트와 상부코트 사이에는 하나 이상의 물질을 장용 코팅 층으로부터의 부정적인 효과로부터 보호하기 위해서 추가 코팅 층이 제공될 수 있다.
4. 다중-단위 캡슐
다중-단위 캡슐은 상이한 설계 원리로 (적어도) 3종의 과립, 펠렛 또는 미니-정제를 제조하고, 이어서 추가적인 약제학적 부형제과 함께 균질한 혼합물로 블렌딩하고, 그 후 표준 캡슐 충전 조작에 의해서 캡슐에 충전함으로써 제형화된다. 다중-단위 캡슐의 설계 원리는, 도 8 및 9에 도시된 바와 같이, 3개의 유형의 하위-단위가 아카르보스의 지연성 연장 방출형 과립(DRDC-PRGASTRIC) 및 오를리스타트의 지연성 연장 방출형 과립(DRDC-PRGASTRIC 및/또는 DREC-PRINTESTINAL)의 두 유형, 및 아카르보스와 오를리스타트 둘 모두의 장용 코팅된 신속 방출형 과립(DREC-RRPROX SI)에 상응하는, 상기에 언급된 다중-단위 정제에 대해서와 동일하다. 시험관내 용해 결과가 경질 젤라틴 캡슐로부터의 3종-과립(G1+G2+G3) 조합물에 대해서 도시되었다 - 도 11 아카르보스 방출, 및 도 12 오를리스타트. 단일 과립을 또한 독립적으로 시험하였고, 즉 도 13은 G1 아카르보스 방출을 나타내고, 도 14는 G2 아카르보스 방출을 나타내고, 도 15는 G2 오를리스타트 방출을 나타내고, 도 16은 G3 오를리스타트 방출을 나타낸다. 코팅된 에틸셀룰로스/하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC)를 갖는 G1에 대한 시험 대체품이 도 17에서 에틸셀룰로스/HPMC를 갖는 G1 압출된 펠렛 및 도 18에서 경지(hard fat)/GMS를 갖는 G1 압출된 펠렛으로서 제공된다.
코팅된 에틸셀룰로스/HPMC를 갖는 G2에 대한 시험 대체품이 도 19에서 아카르보스 방출 및 도 20에서 오를리스타트 방출을 갖는 G2 압출된 펠렛 코어로서 제공된다.
5. 다중-단위 경구 분말
본 발명의 조성물은 적합하게는 조합된 다중-단위 분말 형태의 경구 투여를 위한 분말이 충전된 단일 단위 봉지 형태일 수 있다. 다중-단위 분말은 상이한 설계 원리를 갖는 (적어도) 3종의 과립, 펠렛 또는 미니-정제를 제조하고, 이어서 추가적인 약제학적 부형제와 함께 균질한 혼합물로 블렌딩하고, 그 후 표준 봉지 충전 조작에 의해서 단일 단위 봉지에 충전함으로써 제형화된다. 다중-단위 캡슐의 설계 원리는, 본 명세서 도 8에 도시된 바와 같이, 하위-단위의 3종의 유형이 아카르보스의 지연성 연장 방출형 과립(DRDC-PRGASTRIC) 및 오를리스타트의 지연성 연장 방출형 과립(DRDC-PRGASTRIC 및/또는 DREC-PRINTESTINAL), 및 아카르보스와 오를리스타트 둘 모두를 함유하는 장용 코팅된 신속 방출형 과립(DREC-RRPROX SI)에 상응하는, 상기에 언급된 다중-단위 정제 및 캡슐에 대해서와 동일하다.
아카르보스와 오를리스타트의 조합물을 포함하는 변형 방출형을 목적으로 하는 2종의 다른 조성물은 HPMC-코팅된 정제로 특허 EP 0638317 A1에 그리고 2-층 정제로 특허 출원 CN 102872062 A에 이미 기술되어 있다. 조성물은 하기 실시예 7A(EP 0638317) 및 실시예 7B(CN 102872062)에 제공되어 있다. 제조된 조성물을 시험관내 용해에 대해서 시험하였고, 결과를 도 21(EP 063831) 및 도 22(CN 102872062)에 제공한다.
일반적인 제형 문제
상기에 논의된 전달 양상에 더하여, 제제는 하기 일반적인 제품 특성을 나타내어야 한다:
● 조성물의 상이한 부분 사이에서의 용량 분포 및 용량의 허용 가능한 변화
● 양호한 기계적 강도 및 낮은 부스러짐성(friability)을 갖는 조성물
● API와 약제학적 부형제 간에 비상용성이지 않음
● 안정한 제제
● 허용 가능한 맛(이상적으로는 무맛)
● 균일한 색상을 비롯한, 양호한 약제학적 마감,
● 조성물이 정제 형태인 경우 2개의 절반부로 쉽게 파괴 가능함
● 조성물이 정제 형태인 경우 전체 정제와 절반 정제에 대해서 동일한 약물 방출 특성
● GI-관에서 안정한 API
● 과립은 생체내 붕해 후에 생물(점액)-접착성이 아니어야 함
장용 코팅된 신속 방출형(DR EC -RR PROX SI ) 과립(G2) - 제형 문제
● 장용 코팅된 과립은 위의 조건에 의해서 영향을 받지 않아야 하지만, 장의 상부 부분에서 빠르게 분해되어야 하고, 즉 약 30 내지 60분 이내에 API가 완전히 분해되어야 함. 제제는 하기 성능을 나타내어야 함:
● 정제 또는 캡슐의 빠른 습윤 및 그것으로의 빠른 액체 침투, 이어서 정제 또는 캡슐의 짧은 붕해 시간(시험관내 시험 동안 표적 시간 약 1 내지 5분)
● 붕해된 과립/펠렛/미니-정제는 위에서 분산되어야 하고, 그 후 물리적으로 온전한 형태로 장으로 서서히 전달되어야 함(과정은 약 30분 동안 일어남)
● 장의 상부 부분에 들어간 후, 장용 코팅은 빠르게 용해됨(약 5 내지 30분)
● 장용 코팅된 과립/펠렛/미니-정제의 나머지 부분의 빠른 습윤 및 그것의 빠른 액체 침투, 그 후 API의 빠른 습윤
● API의 신속한 용해(약 5 내지 30분)
본 발명의 조성물을 제조하기 위해서, 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제가 사용될 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 부형제의 선택은, 그것이 조성물의 DRDC-PRGASTRIC(G1), DRDC-PRGASTRIC 및/또는 DREC-PRINTESTINAL(G3), DREC-RRPROX SI(G2) 또는 과립외(extragranular) 부분에서 사용되는지에 좌우될 수 있고; 따라서 장용 코팅 이외의 활성 성분의 방출을 지연시키는 기능을 하는 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 일반적으로 조성물의 DREC-RRPROX SI(G2)부분에서 사용하기에 적합하지 않다. 마찬가지로, 활성 성분을 신속하게 방출하는 것 같은 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 일반적으로 조성물의 DRDC-PRGASTRIC(G1) 또는 DRDC-PRGASTRIC 및/또는 DREC-PRINTESTINAL(G3) 부분에서 사용하기에 적합하지 않을 것이다. 하기에 본 발명에 따라서 사용하기 위한 약제학적으로 허용 가능한 부형제의 개요가 제공되어 있다. 관련 기술 분야의 통상의 기술자는 어느 부형제가 조성물의 상이한 부분에서 사용하기에 적합한지를 인지할 것이다.
본 명세서에서, 용어 "약제학적으로 허용 가능한 부형제"는 그것이 그 자체로는 실질적으로 임의의 치료 및/또는 예방 효과를 갖지 않는다는 의미의 불활성인 임의의 물질을 지칭하려는 의도이다. 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 허용 가능한 기술 특성을 갖는 약제학적 제형을 수득하는 것을 가능하게 할 목적으로 활성 약물 물질(들)에 첨가될 수 있다. 고체 투여 형태와 관련하여 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 일반적으로 충전제, 희석제, 결합제, 습윤제, pH 조정제, 가용화제, 안정제, 계면활성제, 변형 방출제, 착색제, 향미제 등을 포함한다.
조성물의 부분 중 하나 이상이 다중 단위의 형태인 경우, 그러한 단위는 코팅될 수 있다. 최종 조성물에 또한 코팅이 제공될 수 있다.
약제학적으로 허용 가능한 부형제의 기능과 관련하여, 일반적으로 일부 중첩이 존재한다. 따라서, 예를 들어 미세결정질 셀룰로스는 결합제 및 충전제로서 기능할 수 있고, 전분은 결합제 및 붕해제로서 기능할 수 있다. 따라서, 하기에 제공된 구체적인 실시예는 구체적으로 언급된 것이외의 다른 군에 포함될 수 있다.
상기에 언급된 바와 같이, 충전제/희석제/결합제가 본 발명에 따른 약제학적 제형 중에 존재할 수 있다. 예를 들어 덱스트린, 말토덱스트린(예를 들어 로덱스(Lodex)(등록상표) 5 및 로덱스(등록상표) 10), 덱스트로스, 프룩토스, 글루코스, 이노시톨, 에리트리톨, 아이소말트, 락티톨, 말티톨, 말토스, 만니톨, 소르비톨, 수크로스, 타가토스, 트레할로스, 자일리톨, 락토스(예를 들어, 분무-건조된 락토스, 〈-락토스, (등록상표)-락토스, 타블레토스(Tablettose)(등록상표), 다양한 등급의 파마토스(Pharmatose)(등록상표), 마이크로토스 또는 패스트-플록(Fast-Floc)(등록상표)), 적게-치환된 하이드록시프로필셀룰로스(예를 들어, 신에츠카가쿠사(Shin-Etsu Chemical Co.)로부터 입수 가능한 LH 11, LH 20, LH 21, LH 22, LH 30, LH 31, LH 32), L-하이드록시프로필셀룰로스(적게-치환됨)(예를 들어 L-HPC-CH31 및 L-HPC-LH11), 미세결정질 셀룰로스(예를 들어, 다양한 등급의 아비셀(Avicel)(등록상표), 예컨대 아비셀(등록상표) PH101, 아비셀(등록상표) PH102 또는 아비셀(등록상표) PH105, 엘세마(Elcema)(등록상표) P100, 엠코셀(Emcocel)(등록상표), 비바셀(Vivacel)(등록상표), 밍 타이(Ming Tai)(등록상표) 및 솔카-플록(Solka-Floc)(등록상표)), 덱스트린, 말토덱스트린(예를 들어 로덱스(등록상표) 5 및 로덱스(등록상표) 10), 전분 또는 변성 전분(예를 들어, 감자 전분, 옥수수 전분, 쌀 전분, 프리-젤라틴화된(pre-gelatinised) 전분), 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체, 아가(예를 들어 소듐 알지네이트), 인산 수소 칼슘, 인산 칼슘(예를 들어 염기성 인산 칼슘, 인산 수소 칼슘), 황산 칼슘, 탄산 칼슘, 카복시알킬셀룰로스, 덱스트레이트, 이염기성 인산 칼슘, 젤라틴, 구미 아라비컴, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 탄산 마그네슘, 염화 마그네슘, 메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 다당류, 예를 들어 덱스트란, 콩 다당류, 탄산 나트륨, 염화 나트륨, 인산 나트륨이다.
활택제(glidant) 및 윤활제, 예컨대 스테아르산, 금속 스테아레이트, 탈크, 왁스 및 용융 온도가 높은 글리세리드, 수소화된 식물유, 콜로이드성 실리카, 소듐 스테아릴 퓨마레이트, 폴리에틸렌글리콜 및 알킬 설페이트가 혼입될 수 있다. 적합한 윤활제는 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 스테아르산, 수소화 식물유 등을 포함한다.
지방산, 지방 알코올 및 지방 에스터, 예를 들어:
에틸 올레에이트, 소듐 올레에이트, 라우르산, 메틸 라우레이트, 올레산, 소듐 카프레이트
다이옥틸 칼슘 설포석시네이트, 다이옥틸 포타슘 설포석시네이트, 도데실트라이메틸암모늄 브로마이드, 헥사데실트라이메틸암모늄브로마이드, 트라이메틸테트라데실암모늄 브로마이드, 폴리옥시에틸렌 에터(폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에터), 소듐 도데실 설페이트, 소듐 다이옥틸 설포석시네이트, 소듐 라우레이트, 소듐 5-톡시살리실레이트, 소듐 살리실레이트;
담즙 염, 예를 들어:
소듐 데옥시콜레이트, 데옥시콜산, 소듐 콜레이트, 콜산, 소듐 글리코콜레이트, 소듐 글리코데옥시콜레이트,
소듐 타우로콜레이트, 소듐 타우로데옥시콜레이트.
가용화제 예컨대 사이클로덱스트린, 예를 들어:
베타-사이클로덱스트린, 다이메틸-베타-사이클로덱스트린, 감마-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린, 메틸 사이클로덱스트린; 및 다이메틸-베타-사이클로덱스트린.
가용화제는 알코올을 포함할 수 있다. 가용화제로서 사용될 수 있는 알코올의 비제한적인 예는 토코페롤, 에틸 알코올, 아이소프로판올, 부탄올, 벤질 알코올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄다이올, 글리세롤, 펜타에리트리톨, 트란스쿠톨(transcutol), 다이메틸 아이소소르바이드, 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물을 포함한다. 일 실시형태에서, 가용화제는 에틸 알코올, 벤질 알코올, 토코페롤, 및 이들의 혼합물일 수 있다.
변형 방출제, 예컨대 지방산 및 에스터, 지방 알코올, 세틸 알코올, 스테아릴 알코올, 광유, 수소화 식물유, 식물유, 아세틸화된 수소화 대두유 글리세리드, 피마자유, 포스페이트 에스터, 아마이드, 프탈레이트에스터, 글리세릴 코코에이트 올레일 알코올, 미리스틸 알코올, 수크로스 옥타아세테이트, 다이아세틸화된 모노글리세리드, 다이에틸렌글리콜 모노스테아레이트, 에틸렌 글리콜 모노스테아레이트, 글리세릴 모노올레에이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 마크로골 에스터, 마크로골 스테아레이트 400, 마크로골 스테아레이트 2000, 폴리옥시에틸렌 50 스테아레이트, 마크로골에터, 세토마크로골 1000, 라우로마크로골, 폴록사머, 폴리비닐 알코올, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 세스퀴올레에이트, 소르비탄 트라이올레에이트, 소르비탄 트라이스테아레이트, 에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 프로피오네이트, 셀룰로스 나이트레이트, 메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 및 이의 염, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 미세결정질 셀룰로스, 에틸하이드록시에틸셀룰로스, 에틸메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시에틸메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시메틸셀룰로스 및 하이드록시메틸프로필셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 폴리락트산 또는 폴리글리콜산 및 이의 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 셀룰로스 유도체, 메타크릴레이트, 메타크릴레이트-갈락토만난의 공중합체 등, 폴리비닐 알코올, 글리세린화 젤라틴 및 코코아 버터가 사용될 수 있다.
상기에 언급된 바와 같이, 개별적인 부분, 및 개별적인 다중 단위 또는 최종 조성물은 코팅될 수 있다. 코팅 물질은 코팅의 기능에 좌우된다. 코팅이 방출을 지연 또는 연장시킬 목적으로 적용되지 않은 경우, 코팅은 필름 코팅일 수 있다.
그러한 코팅(즉, 방출을 지연 또는 연장시키지 않는 코팅)에서 사용하기에 적합한 친수성 필름 형성제 필름 형성제는 수용성 또는 수-분산성 중합체, 예컨대 전분 또는 변성 전분, 검, 변성 셀룰로스, 폴리비닐알코올, 폴리아크릴산, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌이민 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 필름 형성제는 전형적으로 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC)(예를 들어 HPMC E5, HPMC E15), 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리덱스트로스 및 말토덱스트린, 세픽 에스.에이.(Seppic S.A.)로부터 입수 가능한 세피필름(Sepifilm)(상표명) 및 세피필름(상표명) LP, 신에츠카가쿠사로부터 입수 가능한 파마코트(Pharmacoat)(등록상표)일 수 있다. 다른 적합한 중합체는 비닐; 예컨대 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐알코올 또는 글리콜; 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 또는 아크릴; 예컨대 메타크릴산 공중합체일 수 있다.
필름의 특성을 최적화하기 위해서, 1종 이상의 필름 첨가제, 예컨대 예를 들어 가소제가 사용될 수 있다. 적합한 필름 첨가제는 아세틸화된 모노글리세리드, 아세틸트라이부틸, 아세틸트라이부틸 시트레이트, 아세틸트라이에틸 시트레이트, 벤질 벤조에이트, 칼슘 스테아레이트, 피마자유, 세탄올, 클로레부탄올, 콜로이드성 실리카 다이옥사이드, 다이부틸 프탈레이트, 다이부틸 세바케이트, 다이에틸 옥살레이트, 다이에틸 말레이트, 다이에틸 말레에이트, 다이에틸 말로네이트, 다이에틸 퓨마레이트, 다이에틸 프탈레이트, 다이에틸 세바케이트, 다이에틸 석시네이트, 다이메틸프탈레이트, 다이옥틸 프탈레이트, 글리세린, 글리세롤트라이부티레이트, 글리세롤트라이아세테이트, 글리세릴 베하네이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 수소화된 식물유, 레시틴, 류신, 마그네슘 실리케이트, 마그네슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌, 글리콜, 폴리소르베이트, 실리콘, 스테아르산, 탈크, 타이타늄 다이옥사이드, 트라이아세틴, 트라이부틸 시트레이트, 트라이에틸 시트레이트, 징크 스테아레이트, 왁스를 포함한다.
필름-형성제는 또한 항-접착제, 예컨대, 예를 들어 그 자체로 공지된 방식의 콜로이드성 실리카, 불활성 충전제, 및 안료와 혼합될 수 있다.
수-분산성 필름-형성 물질의 점착성은 단순히 코팅에 항-접착제를 혼입함으로써 극복될 수 있다. 항-접착제는 바람직하게는 코팅에서 항-접착제 특성을 갖는 미분되고, 실질적으로 불용성이고, 약제학적으로 허용 가능한 비-습윤 분말이다. 항-접착제의 예는 금속 스테아레이트, 예컨대 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘 스테아레이트, 미세결정질 셀룰로스, 또는 미네랄 물질, 예컨대 방해석, 실질적으로 수-불용성인 인산 칼슘 또는 실질적으로 수-불용성인 황산 칼슘, 콜로이드성 실리카, 타이타늄 다이옥사이드, 황산 바륨, 수소화 알루미늄 실리케이트, 무수 알루미늄 포타슘 실리케이트 및 탈크이다. 바람직한 항-접착제는 탈크이다.
상기에 언급된 필름 접착제가 또한 지연 방출 또는 연장 방출이 의도되는 코팅에서 사용될 수 있다.
장용 코팅은 전형적으로 그것이 위에서의 pH에 상응하는 pH에서 불용성인 물질로 구성되지만, 그것은 pH가 중성/알칼리 pH로 이동할 때 용해된다는 것을 의미하는 위-저항성이다. 이러한 장용 코팅 물질은 전형적으로 메타크릴산 공중합체, 즉 메타크릴레이트-갈락토만난의 공중합체이다. 장용 코팅의 용해 과정은 적용된 중합체의 pKa에 좌우된다.
연장 방출을 수득하기 위해서 사용하기에 적합한 필름-형성제의 예는 셀룰로스 유도체 예컨대, 예를 들어, 에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 프로피오네이트, 셀룰로스 부티레이트, 셀룰로스 발레레이트, 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트; 아크릴 중합체, 예컨대 폴리메틸 메타크릴레이트; 비닐 중합체, 예컨대, 예를 들어, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 폼알, 폴리비닐 부티릴, 비닐 클로라이드-비닐 아세테이트 공중합체, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 비닐 클로라이드-프로필렌-비닐 아세테이트 공중합체; 실리콘 중합체, 예컨대 세스퀴페닐 실록산의 래더(ladder) 중합체, 및 콜로이드성 실리카; 폴리카보네이트; 폴리스티렌; 폴리에스터; 쿠마론-인덴 중합체; 폴리부타다이엔; 및 다른 고분자(high molecular) 합성 중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 제제이다.
아크릴 중합체는 1종 이상의 암모니오 메타크릴레이트 공중합체를 포함할 수 있다. 암모니오 메타크릴레이트 공중합체는 관련 기술 분야에 널리 공지되어 있고, 4급 암모늄 기를 낮은 함량으로 갖는 아크릴산 에스터와 메타크릴산 에스터의 완전히 중합된 공중합체로서 NF XVII에 기술되어 있다.
아크릴 코팅은 수성 분산액의 형태로 사용되는 아크릴 수지 라커, 예컨대 롬 파마로부터 상표명 유드라지트(등록상표) 또는 콜로르콘으로부터 상표명 아크릴-EZE(등록상표) 하에 구매 가능한 것일 수 있다. 아크릴 코팅은 에보닉으로부터 각각 상표명 유드라지트(등록상표) RL 30 D 및 유드라지트(등록상표) RS 30 D 하에 구매 가능한 2종의 아크릴 수지 라커의 혼합물을 포함할 수 있다. 유드라지트(등록상표) RL 30D 및 유드라지트(등록상표) RS 30 D는 낮은 함량의 4급 암모늄 기를 갖는 아크릴산 에스터와 메타크릴산 에스터의 공중합체이고, 암모늄 기 대 나머지 중성 (메트)아크릴 에스터의 몰비는 유드라지트(등록상표) RL30 D에서는 1:20이고, 유드라지트(등록상표) RS 30 D에서는 1:40이다.
유드라지트(등록상표) RL/RS 혼합물은 물 및 소화 유체 중에서 불용성이다. 그러나, 그로부터 형성된 코팅은 수용액 및 소화 유체 중에서 팽윤성 및 침투성이다. 유드라지트(등록상표) RL/RS 분산물은 궁극적으로는 목적하는 분해 프로파일을 갖는 변형 방출형 제형을 수득하기 위해서 임의의 목적하는 비율로 함께 혼합될 수 있다.
적용되는 장용 코팅의 양은 근위 소장, 즉 기술된 발명의 "제2 부분" 방출)에서 조성물의 분획의 미리 결정된 용해 특징을 수득하도록 개작된다.
신속 방출형(RR) 경구 투여 형태는 전형적으로 붕해제 또는 초붕해제(superdisintegrant)를 함유한다. 사용될 수 있는 붕해제 또는 "붕해 제제"는 본 발명의 조성물의 붕해/분산을 측정 가능한 정도로 가속화할 수 있는 임의의 물질로서 정의될 수 있다. 따라서 붕해제는 예를 들어, 표준 미국 약전(USP) 붕해 시험 방법64에 따라서 정의되는 경우 1 내지 5분 미만의 시험관내 붕해 시간을 제공할 수 있다. 이는 물 및/또는 점액(예를 들어 장 유체)와 접촉할 때 팽윤, 위킹 및/또는 탈형하여, 그렇게 습윤될 때 과립/펠렛/미니-정제에 붕해를 유발할 수 있는 물질에 의해서 달성될 수 있다. 적합한 붕해제65는 셀룰로스 유도체 예컨대 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 적게 치환된 HPC, 메틸 셀룰로스, 에틸 하이드록시에틸 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스 칼슘, 카복시메틸 셀룰로스 소듐, 미세결정질 셀룰로스, 변성 셀룰로스 검; 전분 유도체, 예컨대 약간 가교된 전분, 변성 전분, 하이드록실프로필 전분 및 프리젤라틴화된 전분; 및 다른 붕해제, 예컨대 칼슘 알지네이트, 소듐 알지네이트, 알진산, 키토산, 도큐세이트 소듐, 구아 검, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 폴아크릴린(polacrilin) 포타슘 및 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 2종 이상의 붕해제의 조합이 사용될 수 있다. 바람직한 붕해제는 소위 "초붕해제" 66, 예컨대 가교된 폴리비닐피롤리돈, 소듐 전분 글리콜레이트 및 크로스카멜로스(croscarmellose) 소듐을 포함한다. 2종 이상의 초붕해제의 조합물이 사용될 수 있다.
붕해제는 또한 본 발명의 조성물에서 초붕해제와 조합될 수 있다. 붕해제 및/또는 초붕해제는 바람직하게는 조성물의 총 중량을 기준으로 0.5 내지 15중량%의 (예를 들어 총) 양으로 사용된다. 바람직한 범위는 약 0.1 내지 약 5중량%, 예컨대 약 0.2 내지 약 3중량%(예를 들어 약 0.5중량%, 예컨대 약 2중량%)이다. 미립자 형태로 사용되는 경우, 붕해제 및/또는 초붕해제의 입자는 약 0.1 내지 약 100㎛(예를 들어 약 1 내지 약 50㎛m)의 입자 크기(중량 및/또는 부피 기준 평균 또는 평균 직경, 상기 참고)로 존재할 수 있다. 대안적으로, 붕해제 및/또는 초붕해제는 또한 복합 부형제 중의 구성 성분으로서 존재할 수 있다. 복합 부형제는 공-가공된 부형제 혼합물로서 정의될 수 있다. 초붕해제를 포함하는 복합 부형제의 예는 파테크(Parteck)(등록상표) ODT, 루디프레스(Ludipress)(등록상표) 및 프로솔브(등록상표) 이지탭(EASYtab)이다.
근위 소장에서 분산 속도를 촉진하기 위해서, 오를리스타트는 본 발명의 조성물 중에서 마이크로입자의 형태로 존재할 수 있다. 마이크로입자는 바람직하게는 약 0.5㎛ 내지 약 30㎛, 예를 들어 약 15㎛, 예컨대 약 1㎛ 내지 약 10㎛의 중량 기준 평균 직경, 수 기준 평균 직경, 표면 기준 평균 직경 및/또는 부피 기준 평균 직경을 갖는다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "중량 기준 평균 직경"은 평균 입자 크기가 중량에 의한 입자 크기 분포, 즉 각각의 크기 부류의 존재하는 비율(상대적인 양)이 예를 들어 시빙(sieving)(예를 들어 습식 시빙)에 의해서 수득되는 바와 같이, 중량 비율로서 정의되는 분포를 특징으로 하고, 이로부터 정의되는 것을 포함한다고 관련 기술 분야의 통상의 기술자에 의해서 이해될 것이다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "수 기준 평균 직경"은 평균 입자 크기가 수에 의한 입자 크기 분포, 즉 각각의 크기 부류의 존재하는 비율(상대적인 양)이 예를 들어 현미경에 의해서 측정되는 바와 같이, 수 비율로서 정의되는 분포를 특징으로 하고, 이로부터 정의되는 것을 포함한다고 관련 기술 분야의 통상의 기술자에 의해서 이해될 것이다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "부피 기준 중간 직경"은 평균 입자 크기가 부피에 의한 입자 크기 분포, 즉 각각의 크기 부류의 존재하는 비율(상대적인 양)이 예를 들어 레이저 회절에 측정되는 바와 같이, 부피 비율로서 정의되는 분포를 특징으로 하고, 이로부터 정의되는 것을 포함한다고 관련 기술 분야의 통상의 기술자에 의해서 이해될 것이다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "표면 기준 중간 직경"은 평균 입자 크기가 표면에 의한 입자 크기 분포, 즉, 예를 들어 광침강(photosedimentation)에 측정되는 바와 같은 것을 특징으로 하고, 이로부터 정의되는 것을 포함한다고 관련 기술 분야의 통상의 기술자에 의해서 이해될 것이다.
오를리스타트의 마이크로입자는 표준 미분화(micronization) 기술, 예를 들어 분쇄, 제트 밀링, 건식 밀링, 습식 밀링, 침전 등에 의해서 제조될 수 있다. 필요할 경우, 이어서, 공기 수력 분급(elutriation) 공정을 사용하여 특정 크기 분획을 제조할 수 있다.
추가로 또는 대안적으로, 입자 크기를 감소시키는 임의의 다른 방법, 예컨대 고압 균질화, 재결정화, 분쇄, 시빙 및/또는 원심분리를 포함하거나 또는 추가로 포함하는 공정에 의해서 오를리스타트 나노입자를 제조하여 1㎛ 미만의 평균 입자 크기 직경을 갖는 나노입자를 제조할 수 있다.
오를리스타트 나노입자는 예컨대, 밀링 공정이 밀링 보조제 또는 다른 부형제를 사용하지 않고 수행되는 경우에는 오를리스타트 만으로 이루어질 수 있다. 오를리스타트 나노입자는 예컨대 밀링 공정이 밀링 보조제의 사용을 포함하는 경우에는 오를리스타트 및 밀링 보조제로 이루어질 수 있다. 오를리스타트 나노입자에서 오를리스타트 대 밀링 보조제의 중량/중량 비율은 대략적으로 10:1 내지 20:1일 수 있다. 오를리스타트 나노입자는 담체를 포함하지 않을 수 있다. 일부 경우에, 오를리스타트 나노입자는 결합제를 포함하지 않는다. 따라서, 오를리스타트 나노입자를 임의의 담체 또는 결합제 없이 제조하여 담체 또는 결합제 물질을 포함하지 않는 1um 미만의 평균 입자 크기를 갖는 오를리스타트 나노입자를 수득할 수 있다.
오를리스타트 나노입자는 0.01㎛, 0.05㎛, 0.1㎛, 0.2㎛, 0.3㎛, 0.4㎛, 0.5㎛, 0.6㎛, 0.7㎛, 0.8㎛, 0.9㎛, 1㎛ 미만의 평균 입자 크기 직경, 또는 이들 값의 임의의 둘 사이의 평균 입자 크기 직경을 가질 수 있다. 오를리스타트 나노입자는 0.1㎛ 초과 내지 1.0㎛ 미만의 평균 입자 크기 직경을 가질 수 있다. 오를리스타트 나노입자는 0.2㎛의 중간 입자 크기 직경을 갖는다. 오를리스타트 나노입자의 10% 이하는 0.1㎛ 이하의 입자 크기 직경을 가질 수 있다. 일부 경우에, 오를리스타트 나노입자의 적어도 90%는 0.8㎛ 이하의 입자 크기 직경을 갖는다. 일부 경우에, 오를리스타트 나노입자의 적어도 80%는 0.1㎛ 내지 0.8㎛의 입자 크기 직경을 갖는다. 오를리스타트 나노입자는 0.2㎛의 중간 입자 크기 직경을 가질 수 있고, 여기서 오를리스타트 나노입자의 10% 이하는 0.1㎛ 이하의 입자 크기 직경을 갖거나, 오를리스타트 나노입자의 90%는 0.8㎛ 이하의 입자 크기 직경을 갖거나, 또는 여기서 오를리스타트 나노입자의 적어도 80%는 0.1㎛ 내지 0.8㎛의 입자 크기 직경을 갖는다.
오를리스타트의 소수성 결집체 또는 클러스터를 방지하기 위해서 또는 예를 들어, 용해와 같은 특성을 개선시키기 위해서, 계면활성제가 본 발명의 조성물 중에 제공될 수 있다. 사용될 수 있는 계면활성제는 전형적으로 비-이온성(예를 들어, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 21, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 61, 폴리소르베이트 65, 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 81, 폴리소르베이트 85, 폴리소르베이트 120, 소르비탄 모노아이소스테아레이트, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 세스퀴올레에이트, 소르비탄 트라이올레에이트, 글리세릴모노올레에이트 및 폴리비닐알코올), 음이온성(예를 들어, 도큐세이트 소듐 및 소듐 라우릴 설페이트) 또는 양이온성(예를 들어, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드 및 세트리마이드)이다.
본 발명으로부터 방출되는 오를리스타트 및 아카르보스가 그의 작용을 발휘하는 복잡한 환경을 이해하기 위해서, 하기 단락은 본 발명의 생리학적 배경을 다룬다.
경구 투여되는 약물 제품의 위장(GI) 흡수 - 약물 흡수의 정의
약제학적 제품(즉시 방출형, 제어 방출형, 지속 방출형 또는 변형 방출형 제품)의 경구 투여는 약제학적 제품의 대부분에 대해서 바람직한 경로이다. 경구 투여된 약물 및 투여 형태의 생체내 성능을 평가하기 위한 가장 일반적인 접근법은 변화되지 않은 약물 및/또는 이의 대사산물의 측정된 혈장 농도를 약동학(PK) 분석하는 것이다. 때때로 이러한 PK 데이터 분석은 GI관을 통한 약물/투여 형태의 수송을 동시에 모니터링하는 영상화 기술(예컨대 자기 공명 영상화, MRI)의 사용과 조합된다. 경구 생체이용률(F)이 이와 관련하여 가장 유용한 PK 파라미터 중 하나이며, F는 약리학적 효과 및 경구 경로에 의해서 제공되는 전신 작용 약물 제품에 대한 안전성에 상당히 관련된다. F는 하기에 논의된 다수의 과정에 의해서 영향을 받는다. F는 하기 3개의 일반적인 과정의 결과이다: fa로서 기술된 첨단 세포 막을 통해서 엔테로사이트의 세포 공간으로 흡수된 분획 용량, 장 제1-통과 대사(EG) 및 간 제1-통과 대사(EH)로 흡수된다(수학식 1)67,68.
[수학식 1]
F = fa · (1-EG) · (1- EH)
포함된 가장 관련된 과정의 도식적인 개요가 또한 본 명세서 도 10에 제공된다.
장 세포(소장 및 대장 둘 모두)의 첨단 상피 막을 통해서 흡수된(GI 내강으로부터 사라진) 용량의 분획(fa)은 다양한 생리학적 및 생화학적 인자에 의해서 영향을 받는다. 이러한 인자는 다양한 정도로 약물 용해도, 약물 방출, 용해, 내강 분해/복합화 및 효과적인 장 벽 투과성에 영향을 준다. 일반적으로, 이러한 인자는 3개의 카테고리로 분류될 수 있다: (i) 약물 분자 자체(즉, 활성 약제학적 성분: API)의 물리-화학적 인자, (ii) 최종 제품 중의 약제학적 부형제 및 API의 물리학적/고체 상태 형태의 선택을 비롯한 약제학적 인자, 예컨대 제형의 설계, 및 (iii) GI 시스템의 생리학적 인자 및 병태생리학적 인자.
본 발명의 조성물은 경구용의 변형-방출형(MR) 고정 용량 조합 제형이며, 여기서 약물 방출, 용해 및 장 유효 투과성(Peff)는 위, 소장의 더 큰 부분, 및 어느 정도는 대장에서 일어날 것이다. 생물약제학적 모의실험이 이러한 MR 제형의 설계 및 개발에 도움을 주는 모델을 제공한다. 이는 GI 인자 중에서 지역적인 변화를 보다 더 중요하게 한다. 이러한 고정 경구용 조합 제품은 또한 GI관을 따라서 위치된 이의 활성 약리학적 부위를 가질 것이다. 따라서 이러한 효과는 GI-관을 따르는 두 약물의 농도-시간 프로파일에 직접 영향을 받을 것이다. 이러한 국지적인 고정 조합물에 대한 부작용 및 안전성 문제의 발생 및 정도는 두 API에 대한 GI-관에서의 국지적인 농도-시간 프로파일 모두에 관련될 것이다.
위장(GI) 생리학 및 약물 흡수에서의 이의 역할
일반적으로 위로부터의 약물 흡수는 주로 위 상피의 낮은 표면적 및 선호되지 않는 pH로 인해서 제한적이다. 대신에, 소장이 주요 흡수 기관이고, 대장은 API에 대한 BCS 부류에 따라서 다양한 정도로 기여한다69. 장은 식이의 소화 및 저장이 일어나는 전문화된 영역을 갖는 긴 근육 관이다. 이러한 장 영역은 상이한 정도로 동맥에 의해서 공급되고, 정맥 및 림프 본간(lymphatic trunk)에 의해서 배출되고, 이들 전부는 장간막이라 지칭되는 흉부(thorax) 하부의 연결 조직의 시스(sheath) 내에 지지된다. 기능적으로, GI 시스템은 예비 및 1차 저장 영역(입 및 위), 분비 및 흡수 영역(소장), 물 개간 시스템(water reclamation system)(상행 결장) 및 마지막으로 노폐물 저장 시스템(하행 및 에스형 결장)으로 나뉜다. 내강 조건 및 GI관을 따르는 조직 변화의 본성으로 인해서, 소장 만이 식이에서 약제학적 약물까지의 모든 영양분을 최대로 흡수하도록 구조화되어 있다. 효율적인 국지적인 약물 요법을 성취하기 위한 중요한 인자는 상이한 영역에서 API의 유리 내강 농도, 유효 면적, 화학적 안정성, 내강 입자(관련된 콜로이드성 지질 등)와의 상호작용 및 수송 시간을 포함한다.
공복 상태 및 섭식 상태에서의 섭취 및 위 생리학
경구 캐비티(cavity) 내부에 섭취된 음식의 가공은 국지 작용성 약제학적 제품이 노출될 식후 위에서 유미즙의 초기 조건을 정의 및 이해하는 것이 본질적이다. 본 발명의 국지적인 고정 조합 조성물의 성분과 섭취된 식이 간의 초기 혼합이 전체 효율성 및 부작용 파노라마를 위해서 중요하다. 음식의 구조는 상이한 크기, 형상, 표면적 및 기계적인 내성의 입자뿐만 아니라 상이한 pH 값, 표면 장력 또는 점도를 비롯한 주변 매질의 상이한 물리화학적 특성을 생성하는 저작 및 타액 분비에 의해서 상당히 변화된다. 이러한 파라미터전부는 용해도 및 용해 특성에 영향을 미치고, 이에 따라서 음식물과 함께 섭취(이것은 음식물 섭취 직전, 및/또는 음식물 섭취와 동시 및/또는 음식물 섭취가 끝난 직후일 수 있음)되는 이러한 고체 경구 투여 형태 중의 두 API의 국지적인 농도에 영향을 미친다. 저작 및 타액 분비가 소화의 첫번째 단계이고, 이의 상호작용이 추가 위 비움 및 GI 과정을 위한 음식을 제조하는 데 본질적이다. 음식이 경구 캐비티에 들어간 후, 개별적인 입자는 분쇄되고, 동시에 윤활을 위해서 타액과 혼합되고, 삼킬 수 있는 볼러스(swallowable bolus)를 형성하기 위해서 응집 결합된다.
위는 일반적으로 3개의 기능적인 부분으로 나뉜다. 기저부 영역은 저장 구획으로서 위의 중간 부분(코퍼스(corpus))과 함께 작용한다. 윈위 부분(전정부)에서, 음식 입자가 밀링되고, 시빙되어 마지막으로 위 유문을 통해서 근위 소장(십이지장)으로 비워진다. 위 부피는 이의 충전 상태에 상당히 좌우된다. 공복 상태에서, 위는 보다 비워져 있고, 작은 부피의 위액(대략 30 내지 80㎖) 및 약간의 가스만을 함유한다. 식후 상태에서, 위 충전 부피는 섭취된 음식 및 음료의 부피 및 개체의 생리학적 상태에 따라서 1000㎖ 또는 심지어는 이것을 초과하게 증가할 수 있다70 -72. 이러한 동적 부피는 이러한 국지 작용 제품의 설계를 위한 본질적인 인자이다.
이러한 내용물의 실제 위 내 부피는 동적이고, 공복 위 부피, 섭취된 음식물 부피, 축적된 타액 및 위 분비에 좌우되며, 위 비움에 의해서 감소된다73 ,74. 총 위 부피는 가벼운 음식물을 섭취하고 최대 3시간 후의 소모된 음식물 부피보다 더 큰 것으로 밝혀져 있다75. 소화 동안, 위액은 대략적으로 2000 내지 3000㎖의 총 1일 분비 부피로 생산된다. 공복 상태에서, 자극되지 않은 분비 속도는 약 1㎖/분이고, 음식물 섭취 후에는 10㎖/분 내지 50㎖/분 이하의 속도로 증가한다76. 동적 위 충전 부피는 10㎖/분 이하의 동적 유량을 갖는 타액 과정이다. 총 1일 분비 부피는 1000 내지 1600㎖/일이다77 ,7874,75. 온화한 연동 혼합으로 인해서, 위 내용물은 균질하게 분포되지 않는데, 이것은 GIT 전체에서 국지적인 효과가 본질적인 본 발명의 고정 경구용 MR 조합 조성물의 설계를 위해서 상당히 중요하다. 전형적으로, 지질층은 물의 밀도에 비해서 지방의 밀도가 더 낮기 때문에 위 유체의 상부 상에 위치된다. 그러나, 환자의 자세 및 음식물의 섭취 순서가 지질층의 위 내 위치에 영향을 줄 것이다79,80. 고체 입자는 이의 더 높은 중력으로 인해서 위의 더 원위 부분에 축적되는데, 여기에서 이것은 공동(antral) 밀링에 의해서 분쇄된다. 위 비움은 작은 현탁된 입자 및 유화 소적을 갖는 수상의 경사분리(decanting) 과정으로서 일어난다81. 이러한 균일하지 않은 위 분포가 효율성 및 부작용 파노라마를 최적화하기 위해서 이러한 경구 투여 형태의 설계에서 고려된다.
위 내용물의 유동 특성은 순수한 물의 경우의 뉴톤성 유동에서 고체 입자의 존재하에서는 전단 박화(shear thinning)를 갖는 비-뉴톤성의 유사가소성(pseudoplastic) 유동 거동의 범위이다82 -84. 위 내용물의 점도에 대한 예측된 값은 10 내지 2000 mPa·s85 범위이다.
위 운동성은 코퍼스의 더 큰 곡률에 위치된 페이스세터(pacesetter) 세포로부터 유래한 2가지 상이한 위 운동 패턴을 특징으로 한다. 공복 상태에서, 300 mbar 이하의 유문 영역에서의 최대 압력을 갖는 최대 강도의 상 동안 위 내강으로부터 소화되지 않은 물체를 비우는 것을 가능하게 하는 식간 이동 운동 복합체(interdigestive migrating motor complex: IMMC)가 발생한다85b,c. 하나의 IMMC가 1 내지 2시간 마다 근위 위로부터 회장으로 전진한다86. IMMC는 음식물 섭취에 의해서 중단되는데, 그 이유는 소화 운동 활성이 개시되기 때문이다. 위 압력 웨이브의 강도는 전형적으로 공복 상태의 높은 강도의 상 동안보다 섭식 상태에서 더 낮다87.
위 유동에 대한 생체내 데이터의 부족은 이러한 생체내 측정에 대한 실험적인 어려움으로 인해서이다. 그러나, 보울비(Boulby) 등은 2 내지 8 cm/s의 최대 속도를 관찰하였다88. 컴퓨터 유체 역학을 기반으로 한 컴퓨터 모의실험을 또한 수행하였지만 더 넓은 범위의 예측값을 보고하였다89 ,90. 식후 조건하에서, 액체는 또한 아마도 "위가(Magenstrasse)"라 불리는 기전으로 인해서 위로부터 수분 내에 제거될 수 있다91.
유체역학과 관련하여, 위 내 기전 조건에 대한 데이터는 매우 가변적이다. 공동 분쇄력이 만복 위에서 고체에 대해서 작용하는 최고 전단력을 나타내는데, 분쇄력 값은 0.2 내지 1.89N의 범위이다92.
소화 동안 액체 및 작은 현탁된 입자 만이 소장으로 전달되고, 더 큰 입자는 유문에 의해서 매개된 위 시빙(gastric sieving)에 의해서 위에 의해서 보유된다93. 상응하는 음식 파라미터의 다양성으로 인해서, 유문을 통한 비움에 대한 명백한 컷-오프 크기를 한정하는 것은 가능하지 않다94,95.
액체는 칼로리 함량 및 음식물 조성 둘 모두에 의해서 영향을 받는 비움 속도와 함께 1차 동역학에 따라서 비워진다. 범위는 2 내지 4㎖/분으로 보고되어 있고, 여기서 초기 비움 속도는 최대 10 내지 40㎖/분의 값에 도달할 수 있다74 ,96,97. 대등한 높은 위 비움 속도가 또한 공복 조건하에서 물(무-칼로리 액체)의 섭취 후에 관찰된다98. 고체 입자는 2상 패턴에 따라서 비워진다.
장 표면적 및 유효 투과성
소화관의 표면적은 일반적으로 폴딩 및 작은 장 융모 및 미세융모에 의해서 증가되는 긴 근육관으로서 간주된다. 정적 형태학을 기반으로, 몇몇 실험자들이 제거, 고정화 및 염색 후에 소장의 겉보기(apparent) 점막 표면적을 대략적으로 2.2m로 계산하였다299. 영양 섭취에 대해서, 과잉 용적 존재하고, 융모의 상부 만이 영양분의 흡수를 위해서 사용될 수 있는 것으로 보인다. 융모 폴딩은 음식의 수송에 따라서 동적으로 변하고, 미세융모가 파괴되어 첨단 경계 근처에서 혼합된 미셀 상을 형성한다. 유효 상피 표면적은 매우 동적이고, 영양 상태, 유독제에 대한 노출 및 내강 점도에 의해서 영향을 받는다. 최근 문헌 검토100는 약 5m(오로아날(oroanal))의 총 길이를 나타내고, 여기서 대략적으로 70%는 소장(영양분 흡수를 위한 주요 영역)을 지칭한다. 상당한 개인-간 차이가 존재한다. 소장의 내경은 평균 2.5cm이고, 대장의 내경은 평균 4.8cm이다. 소장의 점막은 윤상 주름(plicae circulares)에 의해서 약 1.6배 넓어진다. 융모 및 미세융모가 함께 60 내지 120배만큼 소장 표면적을 증폭시킨다고 예측된다. 결장에서 미세융모로 인한 표면 증폭은 약 6.5배이다. 소화관 내부의 평균 총 점막 표면은 평균 약 32 m2이고, 이것 중에서 약 2 m2가 대장을 지칭한다100.
유효 인간 소장 투과성(Peff)은 보통 다수의 평행한 이송 과정을 기초로 한다. 공장(생체내) Peff> 1.5 x 10-4cm/s를 갖는 약물은 어느 이송 기전(들)이 사용되든지 간에 완전히 흡수될 것이다. 시험관내에서 상당히 유출되는 다수의 약물은 수동적인 세포관통(transcellular) 확산에 의해서 매개되는 신속하고 완전한 장 흡수(즉 >85%)를 갖는다. 인간 장 상피는 큰 친수성 화합물에 대해서 큰 저항성(즉 낮은 Peff)을 갖는다. 또한, 세포 사이(paracellular) 경로는 대략적으로 분자량 200을 초과하는 화합물의 경우 기여도가 낮다.
GI관의 pH
GI관 전체에서 관내 pH는 약제학적 부형제, API의 방출, 용해 및 용해도 및 식이의 소화에 영향을 미치고, 이것은 이러한 국지적으로 작용하는 제품의 활성에 강한 효과를 가질 수 있다. 공복 상태에서, 건강한 성인의 pH 값은 pH 1 내지 pH 3 이내인 것으로 보고되어 있고, 성별 차이는 전혀 없다101 -103. 노인 환자에서 그리고 또한 인종 차이의 함수로서, 다양한 정도의 무위산증(achlorhydria)이 보고되어 있다104. 매일 섭취되는 음식이 pH를 증가시키고, 지방 음식물은 근위 소화관 pH의 일관된 상승을 유발하는데, 이것은 많은 음식물을 밤에 섭취하는 경우 중요할 수 있다. 고지방 아침식사 후에, 최고 위 최대 pH가 처음 5분 이내에 도달되었고, pH는 1 내지 2시간 후에 pH 3 미만의 값으로 서서히 감소하였다. 산 분비 샘(acid secreting gland) 존재의 지역적인 차이로 인해서, 위 내용물에서 pH 구배가 관찰되었다103100. 데이터는 또한 위에서, 기저부에서의 pH가 전형적으로 유문 전정부에서보다 1 pH 단위만큼 더 높을 것이라는 것을 관찰을 반영한다. 만복 위에서, 샘플링 장치가 산의 포켓 또는 음식 덩어리에서 그것을 발견할 수 있다105.
GI관 수송 및 운동성
일반적인 GI관 생리학에서, 외부 신경들, 특히 미주신경(vagus) 간의 신호전달에 의해서, 장 단-범위 경로에 의해서 그리고 플렉시(plexii)를 통해서 제어되는, 추진력, 연동 운동 및 혼합 수축 간의 균형이 존재한다. 국지적인 반응이 또한 일어나고, 경련을 유발할 수 있다. GI관의 다양한 생리학적 상태와 함께 이러한 상이한 차이(즉 공복 상태 및 섭식 상태)가 다양한 경구 투여되는 약제학적 제품으로부터의 흡수 속도 및 흡수 정도에 상당히 영향을 미치는 높은 개인내 및 개인간 다양성을 유발한다. 국지적으로 작용하는 제품의 경우, 이러한 인자는 효과 및 부작용에 상당한 영향을 가질 것이다.
공복 및 섭식 GI 운동성은 별개이고, 상이하다106. 섭식 모드에서, 수축은 위 벽을 하향 이동시키고, 이는 기저부 하부에서 기인하고, 유문 실린더인 환상형 고리를 형성한다. 유문을 향해서, 벽이 접히고, 부분적으로 폐쇄된 괄약근을 통해서 내용물을 짜내고, 더 큰 입자를 위로 다시 역 진행시킨다. 기전은 내용물을 시빙하고, 마쇄(trituration)를 위해서 더 큰 물체(예컨대 장용 코팅된 입자 및/또는 다른 약제학적 관련 입자)를 보유하며, 이것이 위 비움 및 임의의 약제학적 고체 투여 형태에 대한 약물 흡수 개시의 주요 결정인자이다. 물체가 붕해된 후, 괄약근 근처에서 일련의 펄스로서 비워진다. 이어서, 이러한 수축 웨이브는 위로부터 말단 회장으로 유동하고, 이어서 작아지고 사라진다.
내강 조건은 GI관을 따라서 변하고, 임의의 약제학적 투여형의 생체내 방출, 용해, 용해도 및 투과성, 및 이에 따른 성능(즉, 전체 흡수 속도 및 흡수 정도)에 상당한 영향을 미친다107 -109. 유문 괄약근 및 회맹부(ileocaecal) 밸브를 통해서 통과한 후 관내 압력은 최대 300 mbar의 값에 도달할 수 있다110. 추가로, 유사한 압력 진폭이 또한 결장에 존재하는 것으로 보고되어 있다111. 이러한 고압 사건은 MR 투여 형태로부터의 방출 기전(들)에 영향을 미칠 수 있다. 소장 수송 시간은 3 내지 5시간 범위이고, 투여 형태에 좌우되는 것으로 보인다112. 그러나, 이러한 값은 아마도 이러한 특정 임상 시험에서 사용되는 전형적인 섭식 요법을 반영하는데, 그 이유는 소장 수송이 위-회맹부 반사로서 공지된 기전을 통해서 음식 섭취에 의해서 촉발되기 때문이다113 ,114. 소장을 통한 투여 형태의 이동은 전형적으로는 짧은 이송 에피소드(여기서 50cm/s 이하의 최대 속도가 도달될 수 있음(제트 추진)) 및 휴식상(phase of rest)을 특징으로 한다115. 전형적으로, 투여 형태는 소장, 전형적으로는 말단 회장에서의 휴식에 총 수송 시간의 대부분을 소모한다. 공복 조건하에서, 투여 형태는 장의 물과 반드시 접촉하는 것은 아니다113.
GI-유체의 존재
GI 유체는 상기에 기술된 바와 같이 체액, 위 및 장 분비물, 췌장 분비물 및 물에 의해서 생산된다. 소장은 물의 매우 효율적인 흡수체이며, 이것은 생체내에서 공장에서 매우 높은 유효 투과성(Peff), 대략적으로 2x10-4cm를 갖는다116117. 공복 위로부터의 물의 위 비움 속도(반감기로서 기술됨)는 대략적으로 10 내지 15분 또는 그 미만이다. 소장으로의 비움 후에, 물은 전신 순환으로 빠르게 흡수된다. 영상화 연구(자기 공명 영상화; MRI)에서, 잔류하는 물은 소장을 따라서 몇몇 포켓 내에서만 관찰될 수 있다113. 유리수(free water)는 결장에서 거의 관찰되지 않는다113.
섭식 상태에서의 GI 흡수
2종의 API(오를리스타트 및 아카르보스) 및 본 발명에 따른 제형화된 경구용 MR 투여 형태는 체중 및 심혈관 위험 인자의 감소에 대해서 치료 효과를 유발하는 국지적인 기전을 통해서 작용하도록 설계되어 있다. 이러한 신규 경구용 MR 제형 중의 이들 두 API 중 임의의 것이 소장 및 대장, 하지만 특히 회장에 위치된 국지적인 기전을 통해서 이의 치료 효과를 매개한다. 주요 작용 기전은 2-단계 원리를 기초로 하는데, 여기서 특이적인 효소 억제는 지연된 소화를 유발하는 제1 단계이고, 지연된 소화에서는 식이로부터 기인한 형성된 리간드가 GI관 전체에서 수용체 상에서 작용할 것이다. 더욱이, 낮은 정도이기는 하지만, 오를리스타트의 에너지 억제 특성이 여전히 존재할 것이다. 치료 효과에 부가하는 전신 순환에서 약리학적 효과가 존재하지 않는데, 이는 GI관 전체에서 국지적인 농도-시간 프로파일 및 효소와의 상호작용이 효과 및 부작용 파노라마 둘 모두에 중요하다는 것을 의미한다. 따라서, 이들 API는 낮은 GI 흡수 속도 및 GI 흡수 정도로 이어지는 생물약제학적 및 약제학적 특성을 갖는다. 예를 들어, 아카르보스는 매우 친수성인 특성(log P - 8.1)을 갖는데, 이는 이 API를 생물약제학적 분류 체계(Bioharmaceutical Classification System: BCS) III형 약물로서 분류한다68 ,118. 장 흡수(fa) 및 생체이용률은 5% 미만이라고 또한 보고되어 있다119. 오를리스타트는 매우 친유성인 특성(log P 8.4)을 갖는데, 이는 이 API를 생물약제학적 분류 체계(BCS) II형 또는 IV형 약물로서 분류한다68 ,118. 장 흡수(fa) 및 생체이용률은 5% 미만인 것으로 또한 보고되어 있다24. 오를리스타트의 매우 친유성인 특성은 소장 투과성이 낮거나 높을 수 있다고 예견되지만, 낮은 장 흡수 속도 및 장 흡수 정도는 GI 유체 중의 낮은 용해도 및 낮은 용해 속도에 의해서 설명된다. 본 발명의 조성물은 두 API의 상이한 물리-화학적 특성 및 상이한 작용 기전을 고려하여 설계된다.
본 발명의 다른 양상
본 발명의 다른 양상은 첨부된 청구범위로부터 명백하다. 상기에 기술된 상세사항은 필요한 부분만 약간 수정하여 다른 양상에 마찬가지로 적용된다.
특히, 본 발명은 또한 하기에 관한 것이다.
과체중 및 비만; 제2형 당뇨병; 혈당 수준 상승(예컨대 내당능 손상), 다낭성 난소 증후군; 지질단백질 대사 장애 및 기타 지질증(예컨대 고글리세리드혈증); 비알코올성 지방간 질환(NAFLD); 비알코올성 지방간염; 또는 대사 증후군의 치료 또는 예방 방법으로서, 본 명세서에 정의된 바와 같은 변형-방출형 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 치료 또는 예방 방법.
B. 부분 G2B 및 G3이 배제된, 본 명세서에 상세하게 기술된 바와 같은 변형-방출형 조성물.
C. 부분 G1 및 G2A가 배제된, 본 명세서에 기술된 바와 같은 변형-방출형 조성물.
D. 본 출원에 정의된 바와 같은 위장관 브레이크를 촉발시키는 데 사용하기 위한 본 명세서에 기술된 바와 같은 병형-방출형 조성물.
E. 과체중 및 비만; 제2형 당뇨병; 혈당 수준 상승(예컨대 내당능 손상), 다낭성 난소 증후군; 지질단백질 대사 장애 및 기타 지질증(예컨대 고글리세리드혈증); 비알코올성 지방간 질환(NAFLD); 비알코올성 지방간염; 또는 대사 증후군의 치료 또는 예방 방법으로서, 본 명세서에 기술된 바와 같은 변형-방출형 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 치료 또는 예방 방법.
F. 과체중 및 비만; 제2형 당뇨병; 혈당 수준 상승(예컨대 내당능 손상), 다낭성 난소 증후군; 지질단백질 대사 장애 및 기타 지질증(예컨대 고글리세리드혈증); 비알코올성 지방간 질환(NAFLD); 비알코올성 지방간염; 또는 대사 증후군의 치료에 사용하기 위한 본 명세서에 기술된 바와 같은 변형-방출형 조성물.
G. 체중 감량을 위한 미용성형 방법(cosmetic method)으로서, 본 명세서에 기술된 바와 같은 변형-방출형 조성물을 체중 감량이 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 화장 방법.
도면의 설명
도 1a 및 b. 분말로부터의 용해도가 37℃에서 관찰되는 경우 오를리스타트(ORL) 및 아카르보스(ACA)의 pH 의존적인 분해를 나타낸 도면. 분해 산물이 또한 크로마토그램에서 관찰되었다.
도 2. 섭취된 영양분이 다양한 기전을 통해서 어떻게 작용하여 위장 운동성 및 포만감에 영향을 미치는지를 나타낸 도식적인 개요를 나타낸 도면35.
도 3. 위장 모의실험 모델의 개략도. 좌측에, 위장관의 7개의 이상적인 탱크. 우측에, 생물약제학적 과정과 효소 억제 간의 상호작용.
도 4a 및 b. 위의 2개의 세트의 도면에서, (a) 아카르보스에 대한 이상적인 방출 프로파일 및 (b) 아카르보스에 대한 측정된 시험관내 방출 프로파일을 기초로 한 생체내 방출 프로파일의 모델링 및 모의실험이 제공된다. a. 상단 2개의 도면에서, 아카르보스에 대한 생체내 방출 프로파일 및 이상적인 방출 프로파일의 모델링 및 모의실험이 제공된다. 하단 4개의 도면에서, 상이한 GI 분절에서 투여 후 5시간 및 10시간의 시간에 걸친 아카르보스(단량체로서 그리고 제형 중에서 둘 모두)의 국지적인 위장 양. 흡수되지 않은 약물의 최고 내강 농도(내강 GI-분절 내에 남아있는 양)는 근위 소장에서 가장 높고, 위 및 원위 소장에서 낮다는 것이 명백하다. b. 상단 2개의 도면에서, 아카르보스에 대한 측정된 시험관내 방출 프로파일을 기초로 한 생체내 방출 프로파일의 모델링 및 모의실험이 제공된다. 하단 4개의 도면에서, 상이한 GI 분절에서 투여 후 5시간 및 10시간의 시간에 걸친 아카르보스(단량체로서 그리고 제형 중에서 둘 모두)의 국지적인 위장 양이 시험관내 방출 데이터를 기초로 도시되어 있다. 흡수되지 않은 약물의 최고 내강 농도(내강 GI-분절 내에 남아있는 양)는 근위 소장 및 위에서 가장 높고, 원위 소장에서 낮다는 것이 명백하다. 이는 계획된 바와 같은 작용 기전 표적을 갖는 이러한 경구용 MR 제품을 제공할 것이다. 아카르보스 또는 오를리스타트 각각에 대한 곡선 만이 고려되는 경우, 이러한 곡선은 본 발명의 아카르보스-함유 조성물(즉 오를리스타트 미함유) 또는 본 발명의 오를리스타트-함유 조성물(즉 아카르보스 미함유)에 대해서 측정된 시험관내 방출 프로파일을 기초로 한 생체내 방출 프로파일의 모델 및 모의실험이다.
도 5a 내지 b. 상단 2개의 세트의 도면에서, (a) 오를리스타트에 대한 이상적인 방출 프로파일 및 (b) 오를리스타트에 대한 측정된 시험관내 방출 프로파일을 기초로 한 생체내 방출 프로파일의 모델링 및 모의실험이 제공된다. a. 상단 2개의 도면에서, 오를리스타트에 대한 생체내 방출 프로파일 및 이상적인 방출 프로파일의 모델링 및 모의실험이 제공된다. 하단 4개의 도면에서, 상이한 GI 분절에서 투여 후 5시간 및 10시간의 시간에 걸친 오를리스타트(단량체로서 그리고 제형 중에서 둘 모두)의 국지적인 위장 양. 흡수되지 않은 약물의 최고 내강 농도(내강 GI-분절 내에 남아있는 양)는 근위 소장 및 위에서 가장 높고, 원위 소장에서는 낮다는 것이 명백하다. b. 상단 2개의 도면에서, 오를리스타트에 대한 측정된 시험관내 방출 프로파일을 기초로 한 생체내 방출 프로파일의 모델링 및 모의실험이 제공된다. 하단 4개의 도면에서, 상이한 GI 분절에서 투여 후 5시간 및 10시간의 시간에 걸친 오를리스타트(단량체로서 그리고 제형 중에서 둘 모두)의 국지적인 위장 양이 시험관내 방출 데이터를 기초로 도시되어 있다. 흡수되지 않은 약물의 최고 내강 농도(내강 GI-분절 내에 남아있는 양)는 근위 소장에서 가장 높고, 위 및 원위 소장에서 낮다는 것이 명백하다. 이는 계획된 바와 같은 작용 기전 표적을 갖는 이러한 경구용 MR 제품을 제공할 것이다. 아카르보스 또는 오를리스타트 각각에 대한 곡선 만이 고려되는 경우, 이러한 곡선은 본 발명의 아카르보스-함유 조성물(즉 오를리스타트 미함유) 또는 본 발명의 오를리스타트-함유 조성물(즉 아카르보스 미함유)에 대해서 측정된 시험관내 방출 프로파일을 기초로 한 생체내 방출 프로파일의 모델 및 모의실험이다.
도 6. GI관에서의 표적 약물 방출 및 세포/호르몬 배치를 나타낸 도면.
도 7a 내지 b. 아카르보스(ACAR) 및 오를리스타트(ORL)의 표적 방출 프로파일을 나타낸 도면(여기서 0 내지 3시간은 위에서의 평균 유지 시간(제1 부분 방출)에 상응하고, 3.0 내지 3.5시간은 근위 소장에 대한 평균 유지 시간(제2 부분 방출) 및 3.5 내지 5.0시간은 공장에 대한 평균 유지 시간(제3 부분 방출)에 상응함). b. 투여 형태(아카르보스를 위한 G1 및 G2, 및 오를리스타트를 위한 G2 및 G3)의 각각의 연구된 분획에 대해서, 방출 모델을 관찰된 시험관내 데이터에 피팅하였다(플롯 7b.1 내지 4). 관찰치를 점으로 표시하고, 모델 피팅 곡선을 실선으로 도시한다. 하단 2개의 플롯(7b.5 및 7b.6)은 각각 아카르보스(G1 및 G2) 및 오를리스타트(G2,및 G3)에 대한 관찰된 시험관내 방출 데이터를 기초로 한 모의실험된 전체 조합 방출(실선)을 나타낸다. 아카르보스 또는 오를리스타트 각각에 대한 곡선 만이 고려되는 경우, 이들 곡선은 본 발명의 아카르보스-함유 조성물(즉 오를리스타트 미함유) 또는 본 발명의 오를리스타트-함유 조성물(즉 아카르보스 미함유)에 대해서 측정된 시험관내 방출 프로파일을 기초로 한 생체내 방출 프로파일의 모델 및 모의실험이다.
도 8. 5종의 투여 형태 설계 원리를 나타낸 도면. G = 과립.
도 9. 음식물 중 임의의 것과 함께 경구 투여된 후, API는 GI관에서 3개의 상이한 영역에 전달될 것이다.
도 10. 약물 방출, 흡수 및 생체이용률에 포함된 가장 적절한 과정의 도식적인 개요를 나타낸 도면.
도 11. pH 3.2에서 0 내지 180분 동안 그리고 180분에 0.5% SDS를 첨가하고 pH 6.5에서 180분 초과 동안 25mM 인산염 완충액 중의 실시예 4H G1+G2+G3 다중-단위 캡슐에 대한 아카르보스의 대한 개별적인 용해 프로파일을 나타낸 도면.
도 12. pH 3.2에서 0 내지 180분 동안 그리고 180분에 0.5% SDS를 첨가하고 pH 6.5에서 180분 초과 동안 25mM 인산염 완충액 중의 실시예 4H G1+G2+G3 다중-단위 캡슐에 대한 오를리스타트의 대한 개별적인 용해 프로파일을 나타낸 도면.
도 13. pH 3.2에서 0 내지 180분 동안 그리고 180분에 0.5% SDS를 첨가하고 pH 6.5에서 180분 초과 동안 25mM 인산염 완충액 중의 실시예 4H 다중-단위 캡슐로부터의 아카르보스, G1 에틸셀룰로스/ HPMC -코팅된 MCC -구체(G1 346670)에 대한 평균 용해 프로파일을 나타낸 도면.
도 14. pH 3.2에서 0 내지 180분 동안 그리고 180분에 0.5% SDS를 첨가하고 pH 6.5에서 180분 초과 동안 25mM 인산염 완충액 중의 실시예 4H 다중-단위 캡슐로부터의 아카르보스, G2 장용 코팅된 MCC -구체(346626)에 대한 평균 용해 프로파일을 나타낸 도면.
도 15. pH 3.2에서 0 내지 180분 동안 그리고 180분에 0.5% SDS를 첨가하고 pH 6.5에서 180분 초과 동안 25mM 인산염 완충액 중의 실시예 4H 다중-단위 캡슐로부터의 오를리스타트, G2 장용 코팅된 MCC -구체(346626)에 대한 평균 용해 프로파일을 나타낸 도면.
도 16. pH 3.2에서 0 내지 180분 동안 그리고 180분에 0.5% SDS를 첨가하고 pH 6.5에서 180분 초과 동안 25mM 인산염 완충액 중의 실시예 4H 다중-단위 캡슐로부터의 오를리스타트, G3 습윤 과립에 대한 개별적인 용해 프로파일을 나타낸 도면.
도 17. pH 6.8에서 50mM 인산염 완충액 중의 실시예 1J 다중-단위 정제로부터의 아카르보스, G1 압출된 에틸셀룰로스/ HPMC(SG150313:1)에 대한 평균 용해 프로파일을 나타낸 도면.
도 18. pH 3.5 및 3.0% SDS에서 50mM 인산염 완충액 중의 실시예 1M 다중-단위 정제로부터의 아카르보스, G1 압출된 경지/ GMS에 대한 용해 프로파일을 나타낸 도면.
도 19. pH 3.2에서 0 내지 180분 동안 그리고 pH 6.5에서 180분 초과 동안 100mM 인산염 완충액 중의 실시예 1K 다중-단위 정제로부터의 아카르보스, G2 장용 코팅된 압출된 펠렛 코어에 대한 용해 프로파일을 나타낸 도면.
도 20. pH 3.2에서 0 내지 180분 동안 그리고 180분에 0.5% SDS를 첨가하고 pH 6.5에서 180분 초과 동안 25mM 인산염 완충액 중의 실시예 1K 다중-단위 정제로부터의 오를리스타트, G2 장용 코팅된 압출된 펠렛 코어에 대한 용해 프로파일을 나타낸 도면.
도 21. 로슈 특허 제형(EP 0638317 A1)을 나타낸 도면. a: 조성물로부터의 아카르보스의 방출. b: 조성물로부터의 오를리스타트의 방출. a. 및 b. 둘 모두는 pH 3.2에서 0 내지 180분 동안 그리고 180분에 0.5% SDS를 첨가하고 pH 6.5에서 180분 초과 동안 25mM 인산염 완충액 중에서 수행한다.
도 22. 중국 특허 제형(CN 102872062 A)을 나타낸 도면. a: 완전한 제형의 아카르보스 함유 절반부의 독립된 제제로부터의 아카르보스의 방출. b: 완전한 제형의 오를리스타트 함유 절반부의 독립된 제제로부터의 오를리스타트의 방출. a. 및 b. 둘 모두는 pH 3.2에서 0 내지 180분 동안 그리고 180분에 0.5% SDS를 첨가하고 pH 6.5에서 180분 초과 동안 25mM 인산염 완충액 중에서 수행한다.
도 23a 내지 d. 상단 2개의 세트의 도면에서, 특허 EP 0638317 A1에 따른 경구용 고체 투여 형태로부터의 오를리스타트에 대한 방출 프로파일의 모의실험(좌측) 및 측정된 시험관내 방출 프로파일(우측)을 기초로 한 생체내 방출 프로파일의 모델링 및 모의실험이 제공된다. 하단 4개의 도면에서, 상이한 GI 분절에서 투여 후 5시간 및 10시간의 시간에 걸친 오를리스타트(단량체로서 그리고 제형 중에서 둘 모두)의 국지적인 위장 양. 흡수되지 않은 약물의 최고 내강 농도(내강 GI-분절 내에 남아있는 양)는 위에서 가장 높고, 원위 소장에서 낮다는 것이 명백하다. 이러한 경구 투여 형태는 본 발명에 비해서 매우 상이한 시험관내 방출 프로파일을 갖는다.
b. 상단 2개의 도면에서, 특허 EP 0638317 A1에 따른 경구용 고체 투여 형태로부터의 아카르보스에 대한 측정된 시험관내 방출 프로파일을 기초로 한 생체내 방출 프로파일의 모델링 및 모의실험이 제공된다. 하단 4개의 도면에서, 상이한 GI 분절에서 투여 후 5시간 및 10시간의 시간에 걸친 아카르보스(단량체로서 그리고 제형 중에서 둘 모두)의 국지적인 위장 양이 시험관내 방출 데이터를 기초로 도시되어 있다. 흡수되지 않은 약물의 최고 내강 농도(내강 GI-분절 내에 남아있는 양)는 위에서 가장 높고, 원위 소장에서 낮다는 것이 명백하다. 이러한 경구 투여 형태는 본 발명에 비해서 매우 상이한 시험관내 방출 프로파일을 갖는다.
c. 상단 2개의 세트의 도면에서, 특허 CN 102872062 A에 따른 경구용 고체 투여 형태로부터의 아카르보스에 대한 방출 프로파일의 모의실험(좌측) 및 측정된 시험관내 방출 프로파일(우측)을 기초로 한 생체내 방출 프로파일의 모델링 및 모의실험이 제공된다. 하단 4개의 도면에서, 상이한 GI 분절에서 투여 후 5시간 및 10시간의 시간에 걸친 아카르보스(단량체로서 그리고 제형 중에서 둘 모두)의 국지적인 위장 양. 흡수되지 않은 약물의 최고 내강 농도(내강 GI-분절 내에 남아있는 양)는 위에서 가장 높고, 원위 소장에서 낮다는 것이 명백하다. 이러한 경구 투여 형태는 본 발명에 비해서 매우 상이한 시험관내 방출 프로파일을 갖는다.
d. 상단 2개의 도면에서, 특허 CN 102872062 A에 따른 경구용 고체 투여 형태로부터의 오를리스타트에 대한 측정된 시험관내 방출 프로파일을 기초로 한 생체내 방출 프로파일의 모델링 및 모의실험이 제공된다. 하단 4개의 도면에서, 상이한 GI 분절에서 투여 후 5시간 및 10시간의 시간에 걸친 오를리스타트(단량체로서 그리고 제형 중에서 둘 모두)의 국지적인 위장 양이 시험관내 방출 데이터를 기초로 도시된다. 흡수되지 않은 약물의 최고 내강 농도(내강 GI-분절 내에 남아있는 양)는 위에서 가장 높고, 원위 소장에서 낮다는 것이 명백하다. 이러한 경구 투여 형태는 본 발명에 비해서 매우 상이한 시험관내 방출 프로파일을 갖는다.
본 발명은 하기 비제한적인 실시예에 의해서 설명된다:
물질 및 방법
물질
아카르보스(바이엘 쉐링 파마 아게(Bayer Shering Pharma AG), 독일 소재 및 제지앙 히순(Zhejiang Hisun), 중국 소재), 오를리스타트(바이오콘(Biocon), 인도 소재, 충칭(Chongqing), 중국 소재, 제지앙 히순, 중국 소재 및 란박시(Ranbaxy), 인도 소재), 미세결정질 셀룰로스(MCC, 아비셀(등록상표) PH-101, FMC, 아일랜드 소재), 락토스(α-락토스모노하이드레이트, 인할로스(Inhalose)(등록상표) 230 및 슈퍼탭(SuperTab)(등록상표) SD 분무-건조(디엠브이-폰테라 엑시피언츠 게엠베하 앤드 코.카게(DMV-Fonterra Excipients GmbH & Co.KG)), 네덜란드 소재), 만니톨(파테크(등록상표) M 200, 머크, 카가아(Merck, KGaA), 독일 소재), 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC K4M), 에틸셀룰로스(2개의 상이한 점도를 가짐; 에토셀(상표명) 10FP 및 에토셀(상표명) 100FP(다우 케미컬 컴퍼니(Dow Chemical Company), 미국 소재), 소듐 카복시메틸셀룰로스(블라노스(Blanose)(상표명), 애쉬랜드(Ashland), 미국 소재), 글리세릴 모노스테아레이트(알파 아에사르 게엠베하 앤드 코 카게(Alfa Aesar GmbH & Co KG), 독일 소재), 소듐 라우릴모노스테아레이트(소듐 스테아릴 퓨마레이트, 프루브(Pruv)(등록상표), 제이알에스 파마(JRS Pharma), 독일 소재), 에탄올(99.7% w/w, 솔베코 케미컬즈 앤드 케미컬 에이비(Solveco Chemicals and Kemetyl AB), 스웨덴 소재) 멸균수(프레세니어스 에이비(Fresenius AB), 스웨덴 소재), 염화 나트륨(시그마-알드리치(Sigma-Aldrich), 독일 소재), 인산 칼륨 1염기성(시그마-알드리치, 독일 소재), 수산화 나트륨(픽사날 플루카 아날리티컬(Fixanal Fluka Analytical), 시그마-알드리치, 독일 소재), 염산(타이트리푸어(Titripur), 머크 카가아, 독일 소재), 소듐 도데실 설페이트(소듐 라우릴 설페이트 또는 "SDS", 시그마-알드리치, 독일 소재), 수소화된 식물유, 유형 II("경지", 다이나산(Dynasan)(등록상표) P60, 사솔 게엠베하(Sasol GmbH), 독일 소재), 폴리소르베이트 80(트윈(Tween)(상표명) 80, 알파 아에사르 게엠베하 앤드 코 카게, 독일 소재), 폴리비닐피롤리돈(포비돈(Povidone)(등록상표) K25, 바스프 세(BASF SE), 독일 소재) 및 크로스카멜로스 소듐(Ac-Di-Sol(등록상표), SD-711, FMC, 아일랜드). 코팅 조성물 오파드라이(Opadry)(등록상표)(HPMC-계) 03K19229 클리어(콜로르콘 엘티디,(Colorcon Ltd.), 영국 소재) 및 아크릴-EZE(등록상표) II 493Z120005 옐로우(콜로르콘 엘티디, 영국 소재).
시험관내 용해 방법
방법 A, HPLC 검출
본 발명의 조성물은 용해에 대한 미국 약전 일반 시험 챕터<711>63에 기술된 시험관내 용해 시험에 따라서 장치 2(HPLC 장치에 연결된 SAM SOTAX 자동 샘플러 또는 분획 수집기 AT7 SMART SOTAX))를 사용하여 시험되는 경우 하기 용해 패턴을 충족시키는 것을 목적으로 한다. 하기 조건을 사용한다; 900㎖ 용기 부피, 75rpm에서의 패들, 미니과립을 캡슐 크기 T00 화이트/화이트로 제조하고, 캡슐을 나선형 스테인리스강 싱커 25 내지 27 x 11㎜에 넣는다. 2-상 용해 매질(900㎖ 및 37.0±0.5℃)을 사용함, t=0h 내지 t=3h의 경우, 25㎜ KH2PO4 및 pH=3.2(생체내 위 섭식 상태 조건에 상응함), t=3h 내지 t=8h의 경우, 25㎜ KH2PO4 및 pH=6.5(NaOH 5M에 의해서 조정함) 및 0.5% w/w의 총 농도로 소듐 도데실 설페이트를 첨가함(생체내 장 섭식 상태 조건에 상응함).
샘플을 시계열로 수집한다. 방출된 API(오를리스타트 및/또는 아카르보스)의 양을 하기와 같이 HPLC(DAD 검출기가 구비되고, 오픈랩 소프트웨어로 모니터링되는 HPLC 애질런트 테크놀로지스 타입 1100 또는 1200, 애질런트 테크놀로지스)에 의해서 측정한다: 직렬의 2개의 HPLC 칼럼; 하이바, 퓨로스피어, RP-8(L=150㎜, 내경 4.6㎜, 입자 크기 5㎛) 및 APS-2-하이퍼실(L=250㎜, 내경 4㎜, 입자 크기 5㎛), 유량 2㎖/분, 주입 부피 50㎕, 샘플 온도 25℃, 칼럼 온도 40℃, 작동 시간 15분. 용리 완충 용액: 물 1L 중의 0.6g KH2PO4 및 0.35g Na2HPO4, 2H2O, 이동상 완충 용액: 28% v/v; 아세토나이트릴: 72% v/v. 210nm에서 UV 분광계에 의한 검출. 3개의 외부 교정 지점을 갖는 물/아세토나이트릴 50/50 v/v 중의 아카르보스 및 오를리스타트의 표준 제제를 사용하였다. 샘플을 준비하지 않고, 갈색 바이알에 넣었다.
방법 B, UV 검출
1000㎖ 용기가 장치된 USP 바스켓(basket)(USP I 장치) 용해 장비(PTWS 310, 독일 하인부르크 소재)를 사용하여 용해 연구를 수행하였다. 37±2℃에서 500㎖의 표준 부피, 150㎎의 샘플량 및 교반 속도 100rpm을 사용하였다. 아카르보스는 210nm에서 최대 흡광도를 갖는다. 0.2M 인산 이수소 칼륨 250㎖를 0.2M(23.31g 1M) 수산화 나트륨 112㎖와 혼합하고, 탈이온수 1000㎖로 희석하여 완충 용해 매질을 제조하였다. pH는 약 6.8 ± 0.1인 것으로 측정되었다. 용기에 충전하기 전에, 컴펜디얼 매질(compendial media)을 유럽 약전에 기술된 방법에 따라서, 즉 가열(약 41℃) 후 진공 여과(필터 공극률 0.22㎛)하여 탈기하였다. 시험 동안 용해 매질의 온도를 37 ± 0.5℃에서 유지시켰다. 각각의 용해 시험(n ≥ 2)을 가장 길게는 약 3시간 동안 진행하였다. 바스켓을 매질 중에 넣자마자 교반을 시작하였지만, 패들의 교반은 과립의 첨가 전에 시작하였다. 바스켓을 사용하는 경우, 바스켓의 바닥에 놓인 미세한 격자의 플라스틱 망 주머니 내에서 직접 칭량하였다. 패들을 사용하는 경우, 과립을 매질에 직접 첨가하여 입자의 직접 분산을 가능하게 하였다. 과립의 중량은 20㎎ 약물의 용량에 상응하도록 선택하였다.
방법 B는 아카르보스 및 용해 속도 제한 부형제인 에틸셀룰로스/하이드록시프로필메틸셀룰로스 또는 경지/글리세릴 모노스테아레이트를 함유하는 스페로이드화된 G1 펠렛에 대해서만 사용하였다 - 도 17 및 도 18 참고. 모든 다른 시험관내 용해 시험은 상기에 기술된 바와 같은 방법 A에 따른 HPLC 검출법 또는 개발 동안 이온 농도 및 소듐 라우릴 설페이트의 첨가를 약간 달리하여 수행하였다.
실시예 1. 다중-단위 정제
Figure pat00012
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Figure pat00015
Figure pat00016
Figure pat00017
실시예 1A 내지 1D의 다중-단위 정제를 하기와 같이 제조한다:
블렌딩 및 과립화를 위해서 소규모 고-전단 혼합기, 0.5L 과립화 용기가 있는 다이오스나(Diosna) P1/6을 사용하였다. 부형제 및 API를 먼저 5분 동안 건식 블렌딩하였다(MM-액트(act) 690rpm, CM-세트 200rpm, CM-세트 4,4rpm). 모든 3종의 과립의 경우, 과립 액체(정제수)를 혼합물에 적가하여 젤화 및/또는 덩어리 형성을 방지하였다. 코팅 분산물을 층층으로(layer by layer) 제조하고; 분산물을 제조한 후에 코팅 용액 버켓(bucket)의 바닥에 가깝게 임펠라를 놓는다. 깊은 소용돌이가 형성될 때까지 교반 속도를 증가시켰다. 분말을 천천히 첨가하고 소용돌이 중에서 분산시킨다. 그 후, 침강 및 거품 형성을 방지하도록 교반 속도를 조정한다. 과립을 표준 펠렛 코팅기에서 코팅한다. 공정을 제어하면서, 건조 후 최종 표적 평균 중량 증가로 코팅을 진행한다(건조는 105℃에서 측정되는 경우 건조시 약 2% w/w 미만의 중량 손실을 달성함). 과립을 건조하고, 고형화시킨 후; 텀블링 혼합기에 아이소말트, 만니톨, 자일리톨 및 굳은 과립을 첨가한다. 혼합기에 따라서 10 내지 30분 동안 혼합한다. 100 내지 250㎛ 시브를 통해서 마그네슘 스테아레이트를 시빙하고, 마그네슘 스테아레이트를 텀블링 혼합기에 첨가하고, 혼합기에 따라서 추가로 대략적으로 2분 동안 혼합한다. 최종 블렌드를 회전식 정제 프레스에 전달하고, 총 중량이 800㎎인 정제를 압착한다.
Figure pat00018
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Figure pat00030
Figure pat00031
Figure pat00032
실시예 1E 내지 1N의 다중-단위 정제를 하기와 같이 제조한다:
제형은 3종의 상이한 활성 과립으로 이루어지기 때문에, 이들을 G1 내지 G3이라 지칭할 수 있다; 즉 DR DC - PR GASTRIC 과립을 G1(과립 1)이라 지칭할 수 있고, DR EC -RR PROX SI 과립을 G2(과립 2)라 지칭할 수 있고, DR DC - PR GASTRIC 과립을 G3(과립 3)이라 지칭할 수 있다.
바닥 분사기(워스터(Wurster)) 구성(실시예 1E 내지 H), 예컨대 벤치 크기 글라트(Glatt) GPCG-1 내의 유동층 코팅기 내에서 또는 유사하게 코팅된 G1 과립을 제조한다. 대략적으로 250㎛의 초기 크기를 갖는 미세결정질 셀룰로스 또는 당 알코올계 구체를 코팅에서 코어로서 사용한다. 코팅을 2단계로 수행하고: 단계 1은 아카르보스와 결합제/코팅 필름, 예컨대 HPMC의 혼합물을 갖는 수성 코팅 용액을 포함하고, 단계 2는 에틸셀룰로스와 HPMC의 혼합물을 갖는 방출-지연형 코팅층, 즉 아카르보스-함유 코팅 코어에 대한 추가 코팅으로 이루어진다. 최종 과립은 크기가 대략적으로 400㎛이다.
표준 고-전단 혼합기, 예컨대 0.5L 과립화 용기가 구비된 다이오스나 P1/6에서의 표준 습식-과립화(실시예 1I 내지 K) 또는 용융-과립화 공정(실시예 1L-N), 이어지는 표준 장비, 예컨대 NICA 모델 E140 및 NICA S320-450에서의 압출 및 스페로이드화에 의해서 스페로이드화된 G1 과립을 제조한다. 80℃에서 공-용융된, 불량하게 용해성인 경지와 왁스성 글리세릴 모노스테아레이트의 조정된 배합물은 고형화 전 스페로이드화 동안 연성 물질을 갖기에 충분한 시간을 생성한다. 에틸셀룰로스/HPMC를 갖는 습식 과립화된 G1 구체를 40℃에서 표준 가열 캐비넷에서 건조하여 최종 처리한다. 최종 과립은 크기가 대략적으로 1㎜이다.
코어 전체에 분포된 API를 갖는 스페로이드화된 펠렛을 사용하거나 또는 표면 상에 층으로 코팅된 활성 물질을 갖는 대략적으로 250㎛의 초기 크기를 갖는 미세결정질 셀룰로스 또는 당 알코올의 코어 구체를 사용하여 장용 코팅된 G2 과립을 제조한다. 표준 고-전단 혼합기, 예컨대 0.5L 과립화 용기가 있는 다이오스나 P1/6에서의 표준 습식-과립화(실시예 1H, 1K 및 1N) 및 이어지는 표준 장비, 예컨대 NICA 모델 E140 및 NICA S320-450에서의 압출 및 스페로이드화에 의해서 스페로이드화된 펠렛 코어를 제조한다. 바닥 분사기(워스터) 구성, 예컨대 벤치 크기 글라트 GPCG-1 내의 유동층 코팅기 내에서 또는 유사하게 장용 코팅을 수행한다. 윙 임펠라가 있는 오버헤드 교반기를 사용하여 코팅 현탁물을 제조하고, 표준 정량 펌프에 의해서 첨가한다. 유드라지트 L30 D-55(메타크릴산 - 에틸 아세테이트 공중합체(1:1) 분산물 30%)를 사용하는 경우, 분산물은 에탄올 99.5% 중에 존재하고, 아크릴-EZE(메타크릴산 공중합체 유형 C, 소듐 라우릴 설페이트, 마크로골, 탈크, 중탄산 나트륨 및 콜로이드성 실리카, 무수)를 사용하는 경우, 분산물은 물 중에 존재한다. 코팅된 코어 및 폴리소르베이트 80의 첨가를 위해서, 추가적인 탈크의 양을 코팅-층에 사용하여 결집을 방지한다. 미세결정질 구체를 갖는 최종 과립은 크기가 대략적으로 500㎛이고, 압출된 펠렛 코어는 대략적으로 1㎜이다.
습식-과립화된 G3 과립을 습식 과립화에 의해서 제조한다. 그것은 고-전단 혼합기, 예컨대 측-초퍼(side-chopper)가 장치된 0.5 L 과립화 용기가 구비된 다이오스나 P1/6에서 수행한다. 임펠러 속도는 0.5L 용기에서 690rpm이고, 즉 이것은 4.0 m/s의 팁 속도에 상응하고, 초퍼 속도는 1200rpm이다. 물/에탄올 과립화 액체를 폴리소르베이트 80(트윈™ 80)과 함께 2분 동안 자석 교반기가 있는 100㎖ 유리 비이커에서 실온에서 혼합한다. 이어서 용체 용액을 50㎖ 플라스틱 주사기에 넣고, 캐뉼라(cannula)를 부착한다. 과립화 절차는 매 단계들 사이에서 육안 관찰을 위해서 대략적으로 30분 동안 짧은 휴지기를 가지면서 3단계로 수행한다:
1. 30초 - 건조 분말 혼합
2. 30초 - 제1 액체 첨가; 주사기 및 캐뉼라를 통해서 균일한 압력으로 17㎖(약 1/2) 첨가
3. 30초 - 제2 액체 첨가 - 상기와 같이 17㎖ 첨가(마지막 약 1/2)
30초의 제4 단계에서, 액체 고함유 배취의 경우 "매싱(Massing) 시간"(습식 혼합)을 사용한다. 액체 저함유 배취의 경우, 추가적인 매싱이 필요하지 않다. 매싱 직후에, 스테인리스강 스푼을 사용하여 습윤 과립을 1.0㎜ 시브(시브 분석을 위한 표준 시브, 직경 200㎜, 메쉬 크기 1㎜, 레취 게엠베하(Retsch GmbH), 독일 소재)를 통해서 천천히 밀어내고, 건조 트레이 상에 균일하게 분포시킨다. 트레이를 35℃ - 즉 오를리스타트의 용융점 미만 -의 가열 캐비넷에 넣어서 적어도 12시간 동안 건조하여 G3을 최종 처리한다. 최종 과립은 크기가 대략적으로 500㎛이다.
과립을 건조 및 고형화한 후; 텀블링 혼합기에 아이소말트, 만니톨, 자일리톨 및 굳은 과립을 첨가한다. 혼합기에 따라서 10 내지 30분 동안 첨가한다. 마그네슘 스테아레이트를 100 내지 250-㎛m 시브를 통해서 시빙하고, 텀블링 혼합기에 첨가하고, 혼합기에 따라서 추가적으로 대략적으로 2분 동안 혼합한다. 최종 블렌드를 회전식 정제 프레스에 전달하고, 총 중량이 400㎎, 600㎎ 또는 800㎎인 정제를 압착한다.
특히 실시예 1E, 1F, 1G의 조성물은 우수한 특성을 갖는다. 모든 다른 실시예는 양호한/허용 가능한 특성을 갖는다.
실시예 2. 이중층 다중-단위 정제
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실시예 2A 내지 2C의 이중층 다중-단위 정제를 하기와 같이 제조한다:
실시예 1A 내지 1D에 기술된 바와 같지만, 2개의 독립된 블렌더 - 각각의 층에 대해서 하나 -에서 과립(G1, G2, G3) 및 과립외 성분을 포함하는 분말 블렌드를 제조한다. 블렌드를 2단계의 이중층 정제화를 위해서 조정된 2개의 충전 스테이션이 구비된 회전식 정제 기계로 전달하고; PR/D-PR 450㎎을 전달하고, 추가로 EC-BR 350㎎을 전달하고, 총 정제 중량은 800㎎이다.
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실시예 2D 내지 2M의 이중층 다중-단위 정제를 하기와 같이 제조한다:
실시예 1에 기술된 바와 같지만, 2개의 독립된 블렌더 - 각각의 층에 대해서 하나 -에서 과립(G1, G2, G3) 및 과립외 성분을 포함하는 분말 블렌드를 제조한다. 블렌드를 2단계의 이중층 정제화를 위해서 조정된 2개의 충전 스테이션이 구비된 회전식 정제 기계로 전달하고; 먼저 DR DC - PR층(G1,G3-층) 및 추가로 DR EC - RR PROX SI 층(G2-층)을 전달하고, 총 정제 중량은 400㎎, 600㎎ 또는 800㎎이다.
특히 실시예 2D 내지 2F의 조성물은 우수한 결과를 제공하였다. 다른 조성물은 양호한/허용 가능한 특성을 가졌다.
실시예 3. 코팅된 정제
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실시예 3의 코팅된 정제를 하기와 같이 제조한다:
오를리스타트 및 아카르보스를 에틸 셀룰로스 및 당 알코올, 예컨대 락토스 또는 만니톨과 텀블링 블렌더에서 대략적으로 10 내지 30분 동안 예비혼합한다. 분말 혼합물을 건식 과립화(롤러 압착)하고, 2㎜ 스크린을 통해서 스크린 시빙한다. 미세결정질 셀룰로스, 크로스카멜로스 소듐 및 실리카 콜로이드, 무수를 첨가하고, 혼합기에 따라서 추가로 10 내지 30분 동안 혼합한다. 마그네슘 스테아레이트를 100 내지 250-㎛ 시브를 통해서 시빙하고, 텀블링 혼합기에 첨가하고, 혼합기에 따라서 추가적으로 대략적으로 2분 동안 혼합한다. 분말 혼합물을 회전식 정제 프레스에 전달하여 200㎎ 또는 300㎎의 정제 코어를 압착한다. 코팅 분산물을 바닥 분사기가 구비된 유동층 코팅기에서 또는 유사하게 층층으로 정제 당 400㎎ 또는 600㎎의 최종 표적 평균 건조 중량으로 제조한다.
특히 실시예 3D의 조성물은 우수한 특성을 가졌다. 다른 조성물은 양호한/허용 가능한 특성을 가졌다.
실시예 4. 다중-단위 캡슐
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시험관내 용해 거동을 도 11 내지 도 16에 나타낸다. 이러한 도면으로부터, 개별적인 과립 G1, G2 및 G3뿐만 아니라 G1, G2 및 G3이 조합된 최종 조성물에 대해서도 목적하는 용해 프로파일이 수득된다는 것이 인지된다.
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실시예 4의 다중-단위 캡슐을 하기와 같이 제조한다:
실시예 4P에서 G3 과립의 경우, G3 과립을 습식 과립화에 의해서가 아니라 유동층 코팅기에서의 코팅에 의해서 제조한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기술된 바와 같이 과립을 제조한다. 과립을 건조한 후에; 모든 성분을 텀블링 혼합기에 첨가한다. 이들을 혼합기에 따라서 대략적으로 45분 동안 혼합하거나, 또는 과립을 다중 충전 스테이션의 사용에 의해서 독립적으로 캡슐 충전 기계의 호퍼/들에 첨가한다. 마그네슘 스테아레이트를 윤활제로서 사용하는 경우, 시빙 후 그것을 블렌딩의 마지막 2분 동안 첨가한다. 최종 블렌드 또는 독립된 과립을 표준 캡슐 충전 기계에 전달하고, 분말 밀도 및 캡슐당 충전 중량에 대해서 조정된 분말 함량에 따라서 적절한 크기의 HPMC-계 또는 경질 젤라틴 캡슐에 충전한다.
실시예 4G, 4H, 4Q, 4R 및 4S의 조성물은 우수한 특성을 갖는다.
실시예 5. 다중-단위 경구 분말
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실시예 5A 내지 5C의 다중-단위 경구 분말을 하기와 같이 제조한다:
과립을 상기 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조한다. 과립을 건조한 후; 모든 성분을 텀블링 혼합기에 첨가한다. 혼합기에 따라서 대략적으로 45분 동안 혼합한다. 최종 블렌드를 봉지 충전 및 밀봉 기계에 전달하고, 봉지당 600㎎의 분말 함량으로 봉지에 충전한다.
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실시예 5D 내지 5M의 다중-단위 경구 분말을 하기와 같이 제조한다:
과립을 상기 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조한다. 과립을 건조한 후; 모든 성분을 텀블링 혼합기에 첨가한다. 혼합기에 따라서 대략적으로 45분 동안 이들을 혼합한다. 마그네슘 스테아레이트를 윤활제로서 사용하는 경우, 시빙 후 그것을 블렌딩의 마지막 2분 동안 첨가한다. 최종 블렌드를 봉지 충전 및 밀봉 기계에 전달하고, 분말 밀도 및 캡슐당 충전 중량에 대해서 조정된 분말 함량에 따라서 적절한 크기의 봉지에 충전한다.
실시예 6
예비 생체내 데이터(임상적인 관찰)
2일의 독립된 시험일에 연구된 2명의 남성 대상체로부터 예비 생체내 데이터를 수득하였는데, 이들은 본 발명에 따른 조성물(90㎎ 오를리스타트 / 30㎎ 아카르보스, 배취 번호 326222)을 조식 및 중식 시에 섭취하거나, 또는 본 발명에 따른 조성물을 동시에 섭취하지 않고 음식물만을 섭취하였다. 음식과의 최적의 혼합을 얻기 위해서 식사를 시작하고 5분 후에 조성물을 섭취하였다. 연구 시작 후(음식물 섭취가 시작될 때) 300분까지 30분 마다 혈액 샘플을 수집하였다. 질의서를 사용하여 실험일 동안 내성 및 식욕을 모니터링하였다. 대상체는 제안된 제품을 복용하지 않은 시험일보다 음식과 함께 제안된 제품을 복용한 시험일 동안 실질적으로 더 높은 포만감 느낌을 보고하였다(제품을 복용한 경우 포만감 점수 10 중 대략 8 내지 7, 및 제품을 복용하지 않은 경우 대략 3). 이러한 더 높은 포만감은 본 발명을 위한 주요 표적인, GI 브레이크 기전에 관련되는 것 같다. 일시적인 약간의 구역질 및 위 팽만감을 제외하고는, 어떤 부작용도 인지되지 않았다. 0.05 ng/㎖의 감도를 갖는 검출 방법을 사용하는 경우 오를리스타트를 혈장에서 관찰할 수 없었다.
실시예 7. 특허 문헌 실시예
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시험관내 방출 프로파일이 도 21a 및 도 21b에 도시되어 있다.
특허에 기술된 것에 따라서 표준 약제학적 제조 장비를 사용하여 특허 문헌 실시예의 정제를 제조한다.
참고 문헌
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구체적인 실시형태
1. 오를리스타트 및 아카르보스를 포함하는 변형-방출형 조성물로서, 하기 부분들을 포함하되, 아카르보스 및 오를리스타트 각각의 총 농도는 100% w/w이고, 여기서 개별적인 부분은 상이한, 오를리스타트 및 아카르보스를 포함하는 변형-방출형 조성물.
a) 아카르보스의 총 용량의 약 5 내지 약 70% w/w를 포함하는 제1 부분,
b) 아카르보스의 총 용량의 약 30 내지 약 95% w/w를 포함하는 제2 부분,
c) 오를리스타트의 총 용량의 약 10 내지 약 90% w/w를 포함하는 제3 부분, 및
d) 오를리스타트의 총 용량의 약 10 내지 약 80% w/w를 포함하는 제4 부분.
2. 항목 1에 있어서, 조성물이 3개의 상이한 부분만을 함유하도록, 부분 b) 및 부분 c)는 조합된, 변형-방출형 조성물.
3. 항목 2에 있어서, 하기의 3개의 상이한 부분들을 함유하고, 아카르보스 및 오를리스타트 각각의 총 농도는 100% w/w인, 변형-방출형 조성물:
a) 아카르보스의 총 용량의 약 5 내지 약 70% w/w를 포함하는 제1 부분,
b) 아카르보스의 총 용량의 약 30 내지 약 95% w/w, 및 오를리스타트의 총 용량의 약 10 내지 약 90% w/w를 포함하는 제2 부분, 및
c) 오를리스타트의 총 용량의 약 10 내지 약 80% w/w를 포함하는 제3 부분.
4. GI관을 따르는 상이한 부분에서의 방출을 위해서 하기 상이한 방출 특징을 갖는 성분을 함유하는, 오를리스타트 및 아카르보스를 포함하는 변형-방출형 조성물:
i) 지연되지만 연장된 방식으로 아카르보스를 방출하도록 설계된 DRDC-PRGASTRIC 부분,
ii) 아카르보스 및 오를리스타트를 근위 소장에서 방출하도록 설계된 DREC-RRPROX SI 부분,
iii) 오를리스타트를 소장의 근위 부분에서 공장의 단부까지 방출하도록 설계된 DRDC-PRGASTRIC 및/또는 DREC-PRINTESTINAL 부분.
5. 항목 4에 있어서, 조성물의 부분 i)은 과립, 펠렛, 미니정제 등의 형태이거나 또는 부분 i)은 2-층 정제 내에 혼입되되, 부분 i)은 2개의 층 중 중 하나 내에 함유되고, i)을 함유하는 층에는 지연 방출형 코팅이 제공된, 변형-방출형 조성물.
6. 항목 4 또는 항목 5에 있어서, 조성물의 부분 i)은 아카르보스의 총 용량의 약 5 내지 약 70% w/w를 함유하는, 변형-방출형 조성물.
7. 항목 4 내지 항목 6 중 어느 하나에 있어서, 조성물의 부분 ii)는 장용 코팅이 제공되거나, 또는 부분 ii)가 2개의 층 중 중 하나 내에 함유되고, 부분 ii)를 함유하는 층에 지연 방출형 코팅이 제공된 2-층 정제 내에 혼입된 과립, 펠렛, 미니정제 등의 형태인, 변형-방출형 조성물.
8. 항목 4 내지 항목 7 중 어느 하나에 있어서, 조성물의 부분 ii)는 아카르보스의 총량의 약 30 내지 약 95% w/w 및 오를리스타트의 총량의 30 내지 90% w/w를 함유하는, 변형-방출형 조성물.
9. 항목 4 내지 항목 8 중 어느 하나에 있어서, 부분 iii)는 과립, 펠렛, 미니정제 등의 형태이거나, 또는 그것은 2층 정제 내에 함유되되, 부분 iii)은 2개의 층 중 하나 내에 함유된, 변형-방출형 조성물.
10. 항목 4 내지 항목 9 중 어느 하나에 있어서, 부분 iii)은 오를리스타트의 총량의 약 10 내지 약 70% w/w를 함유하는, 변형-방출형 조성물.
11. 항목 1 내지 항목 3 중 어느 하나에 정의된 특징을 갖는 항목 4 내지 항목 9 중 어느 하나에 따른 변형-방출형 조성물.
12. 다중-단위 정제, 이중층 다중-단위 정제, 코팅된 정제, 다중-단위 캡슐 또는 다중-단위 경구 분말 형태의 항목 1 내지 항목 11 중 어느 하나에 따른 변형-방출형 조성물.
13. 하기 과립들을 포함하는 상기 아이템 중 어느 것에 따른 변형-방출형 조성물:
i) 아카르보스를 함유하는 과립 DRDC-PRGASTRIC(과립 1 또는 G1이라 지칭함)
ii) 아카르보스 및 오를리스타트를 함유하는 과립 DREC-RRPROX SI(과립 2 또는 G2라 지칭함), 및
iii) 오를리스타트를 함유하는 과립 DRDC-PRGASTRIC 및/또는 DREC-PRINTESTINAL(과립 3 또는 G3이라 지칭함).
14. 본 출원에 정의된 바와 같은 위장관 브레이크를 촉발하는 데 사용하기 위한 상기 항목 중 임의의 것에 정의된 바와 같은 변형-방출형 조성물.
15. 과체중 및 비만; 제2형 당뇨병; 혈당 수준 상승(예컨대 내당능 손상), 다낭성 난소 증후군; 지질단백질 대사 장애 및 기타 지질증(예컨대 고글리세리드혈증); 비알코올성 지방간 질환(NAFLD); 비알코올성 지방간염; 또는 대사 증후군의 치료 또는 예방 방법으로서, 본 명세서에 정의된 바와 같은 방식으로 또는 단일요법으로서 아카르보스와 오를리스타트의 조합물을 투여하는 단계를 포함하는, 치료 또는 예방 방법.

Claims (26)

  1. 오를리스타트 및 아카르보스를 포함하고 상이한 방출 패턴을 갖는 하기의 개별적으로 상이한 부분들을 포함하는 변형-방출형 조성물(modified-release composition)의 제조 방법으로서, 상기 방법은
    a) 아카르보스, 및 소수성 중합체, 지질 및 왁스 중 1종 이상, 및 선택적으로 약제학적으로 허용 가능한 부형제 1종 이상의 과립, 펠렛 또는 미니정제를 제조하여 제1 부분 G1을 얻고, 이때, G1은 아카르보스의 총 용량의 약 5 내지 약 70% w/w를 포함하고;
    b) 아카르보스, 오를리스타트, 장용 중합체, 및 계면활성제, 및 선택적으로 약제학적으로 허용 가능한 부형제 1종 이상의 과립, 펠렛 또는 미니정제를 제조하여 제2 부분 G2를 얻고, 이때, G2는 아카르보스의 총 용량의 약 30 내지 약 95% w/w를 포함하고, 오를리스타트의 총 용량의 약 10 내지 약 90% w/w를 포함하고;
    c) 오를리스타트, 및 계면활성제, 수용성 중합체 중 1종 이상, 및 선택적으로 약제학적으로 허용 가능한 부형제 1종 이상의 과립, 펠렛 또는 미니정제를 제조하여 제3 부분 G3을 얻고, 이때 G3은 오를리스타트의 총 용량의 약 10 내지 약 90% w/w를 포함함으로써, 상기 3개의 개별적인 부분들을 이루는 조성물을 제공하는 단계를 포함하고,
    상기 조성물 중의 아카르보스 및 오를리스타트 각각의 총 농도는 100% w/w인, 변형-방출형 조성물의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    a) G1은 아카르보스를 연장된 방식(prolonged manner)으로 방출하도록 설계된 부분이고,
    b) G2는 아카르보스 및 오를리스타트를 근위 소장에서 방출하도록 설계된 부분이며,
    c) G3은 오를리스타트를 소장의 근위 부분에서 공장(jejunum)의 단부까지 방출하도록 설계된 부분인 것인, 변형-방출형 조성물의 제조 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 방법은 상기 부분 G1, G2 및 G3, 선택적으로 추가적인 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 혼합하여 다중-단위 정제(multiple-unit tablet)를 제조하는 것을 포함하는 것인, 변형-방출형 조성물의 제조 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 부분 G1, G2 및 G3을 정제화하여 이중층 정제(bi-layer tablet)를 얻는 것을 포함하는 것인, 변형-방출형 조성물의 제조 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 G1은 습식-과립화 공정 또는 용융-과립화 공정에 이어지는 압출 및 스페로이드화에 의해 제조되어 과립으로 제공되는 것인, 변형-방출형 조성물의 제조 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 G2는 장용 코팅된 과립이고, 상기 과립은 습식-과립화에 이어지는 압출 및 스페로이드화에 의해 제조되는 스페로이드화된 펠렛 코어이고, 상기 코어는 뒤이어 장용 코팅되는 것인, 변형-방출형 조성물의 제조 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 G3은 습식-과립화에 의해 제조되는 것인, 변형-방출형 조성물의 제조 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 G1은 하기 성분을 포함하고,
    아카르보스 18.0 2.7
    하이드록시프로필 메틸셀룰로스 2.4 0.4
    에틸셀룰로스, 서릴리즈(Surelease) 10.2 1.5
    미세결정질 셀룰로스, 14.9 2.2 셀피어(Celphere) CP 203
    소계: 45. 5 6.8
    상기 G2는 하기 성분을 포함하고,
    오를리스타트 65.0 9.7
    아카르보스 12.0 1.8
    하이드록시프로필 셀룰로스, 클루셀(Klucel) 23.0 3.4
    미세결정질 셀룰로스, 163 24.3
    셀피어 CP 203
    폴리소르베이트 80, 트윈 80 8.3 1.2
    유드라지트 L 100-55 199 29.6
    (메타크릴산 - 에틸 아크릴레이트 공중합체 (1:1) 유형 A)
    트라이에틸 시트레이트 20.1 3.0
    탈크 99.9 14.9
    소계 591 87. 9
    상기 G3은 하기 성분을 포함하고,
    오를리스타트 25.0 3.7
    폴리소르베이트 80, 트윈 80 1.4 0.2
    미세결정질 셀룰로스 9.3 1.4
    소계: 35. 7 5.3
    상기 G1, G2 및 G3 전체는 하기 표를 만족하는 것인, 변형-방출형 조성물의 제조 방법:
    총계: 672 100.
  9. 제8항에 있어서,
    i) 건조 과립 G1, G2 및 G3을 텀블링 혼합기에 첨가하고 대략적으로 45분 동안 혼합하고, 뒤이어
    ii) 상기 과립을 다중 충전 스테이션의 사용에 의해서 독립적으로 캡슐 충전 기계의 호퍼(들)에 첨가하고,
    iii) 최종 블렌드 또는 독립된 과립을 표준 캡슐 충전 기계에 전달하고, 그리고
    iv) HPMC-계 또는 경질 젤라틴 캡슐에 충전하는 것인, 변형-방출형 조성물의 제조 방법.
  10. 제4항에 있어서, 상기 부분 G1을 함유하는 층에는 지연 방출형 코팅이 제공되는 것인, 변형-방출형 조성물의 제조 방법.
  11. 제4항에 있어서, 상기 부분 G2를 함유하는 층에는 장용 코팅이 제공되는 것인, 변형-방출형 조성물의 제조 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 G1은 아카르보스 및 소수성 중합체를 포함하고, 상기 소수성 중합체는 에틸셀룰로스, 아크릴레이트 또는 아크릴산 유도체, 젤라틴, 폴리메타크릴산과 메타크릴레이트를 기재로 하는 공중합체, 에틸 아크릴레이트와 메틸 아크릴레이트를 기재로 하는 공중합체, 아크릴산 에스터와 메타크릴산 에스터의 공중합체, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 코팅제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 변형-방출형 조성물의 제조 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 소수성 중합체는 에틸셀룰로스인 것인, 변형-방출형 조성물의 제조 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, G1은 아카르보스 및 지질을 포함하고, 상기 지질은 지방산 및/또는 지방산 에스터, 지방 알코올, 세틸 알코올, 스테아릴 알코올, 광유, 수소화된 식물유, 식물유, 아세틸화된 수소화 대두유 글리세리드, 피마자유, 수소화된 식물유, 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 것인, 변형-방출형 조성물의 제조 방법.
  15. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 소수성 중합체, 지질 또는 왁스는 상기 G1의 총 중량의 약 10 내지 약 50% w/w의 농도로 존재하는 것인, 변형-방출형 조성물의 제조 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 G2는 아크릴레이트, 아크릴산 중합체, 아크릴산 공-중합체, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 장용 중합체를 포함하는 것인, 변형-방출형 조성물의 제조 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 장용 중합체는 폴리메타크릴산과 메타크릴레이트를 기재로 하는 공중합체, 에틸 아크릴레이트와 메틸 아크릴레이트를 기재로 하는 공중합체, 아크릴산 에스터와 메타크릴산 에스터의 공-중합체, 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 것인, 변형-방출형 조성물의 제조 방법.
  18. 제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 장용 중합체는 G2의 총 중량을 기준으로 약 15 내지 약 50% w/w의 농도로 존재하는 것인, 변형-방출형 조성물의 제조 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 G2는 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제 및 비-이온성 계면활성제, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 계면활성제를 포함하는 것인, 변형-방출형 조성물의 제조 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 비-이온성 계면활성제는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 21, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 61, 폴리소르베이트 65, 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 81, 폴리소르베이트 85, 폴리소르베이트 120, 소르비탄 모노아이소스테아레이트, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 세스퀴올레에이트, 소르비탄 트라이올레에이트, 글리세릴 모노올레에이트 및 폴리비닐알코올, 및 이들의 혼합물로부터 선택되고; 상기 음이온성 계면활성제는 도큐세이트 소듐 및 소듐 라우릴 설페이트, 및 이들의 혼합물로부터 선택되며; 상기 양이온성 계면활성제는 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드 및 세트리마이드, 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 것인, 변형-방출형 조성물의 제조 방법.
  21. 제19항 또는제20항에 있어서, 상기 계면활성제의 농도가 G2의 총 중량의 약 0.5 내지 약 30% w/w인 것인, 변형-방출형 조성물의 제조 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 G3은 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 및 하이드록시프로필셀룰로스, 및 이들의 혼합물로부터 선택된 수용성 중합체를 포함하는 것인, 변형-방출형 조성물의 제조 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 수용성 중합체는 G3의 총 중량을 기준으로 약 70 내지 약 90% w/w의 농도로 존재하는 것인, 변형-방출형 조성물의 제조 방법.
  24. 제1항 내지 제3항, 제5항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다중-단위 정제는 다중-단위 정제(multiple-unit tablet), 코팅된 정제, 다중-단위 캡슐 또는 다중-단위 경구 분말의 형태인 것인, 변형-방출형 조성물의 제조 방법.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, G3이 배제되고, 오를리스타트가 부분 G2로부터 배제되는 것인, 변형-방출형 조성물의 제조 방법.
  26. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 부분 G1이 배제되고, 아카르보스가 부분 G2로부터 배제되는 것인, 변형-방출형 조성물의 제조 방법.

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