TWI548425B - 高載率控制釋放之鎂口服劑型及其製造及使用方法 - Google Patents

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Description

高載率控制釋放之鎂口服劑型及其製造及使用方法
本申請案主張2008年5月19日申請之美國申請案第61/054,305號之權益，該案係全部以引用的方式併入本文中。
鎂為人體中第四豐富陽離子(在胞內環境中為第二豐富)且參與三百多種酶促反應。鎂對於許多身體器官(包括心臟及腎臟)之正常功能而言亦為必需的。鎂缺乏與大量疾病及病狀(包括心臟病、心律不整、糖尿病、偏頭痛及骨質疏鬆症)有關。此等病狀僅在美國就影響極多人。
不幸地是，目前用以經口治療鎂缺乏之許多鎂鹽(諸如氧化鎂、氯化鎂、硫酸鎂、葡糖酸鎂或氫氧化鎂)展現極低至中等之生物可用性，對於氯化鎂而言之約2%至對於氯化鎂及葡糖酸鎂而言之約20%。若鎂鹽具有低生物可用性，則實際上極少量(若有的話)鎂將被吸收至身體中且到達需要鎂之細胞中。因此，需要具有高生物可用之鎂口服劑型，該劑型可由醫師以達成正常胞內鎂含量(定義為33.9 mEq/IU之最小濃度)必需之劑量指定使用。
為製備含有一或多種活性成份(例如鎂鹽)之固體口服劑型，有必要使待壓縮為劑型之物質具有有助於使其以此方式加工之某些物理特徵。待壓縮之物質尤其必須自由流動，必須經潤滑，且重要地，必須具有足夠黏著性以確保固體劑型在壓縮之後保持完整。然而，鎂鹽(尤其高生物可用性鎂鹽，包括乳酸鎂)通常展現不良壓縮性。因此，可使用壓縮助劑以賦予所調配之藥物以黏著特性。然而，包含壓縮助劑限制在固體口服劑型中可達成之劑量水平。因此，眾所周知難以製造包含高載率高生物可用性鎂鹽之口服劑型。
此外，高載率錠劑通常缺乏控制釋放形態。亦即，包含可延遲藥物自錠劑釋放之物質可限制在固體口服劑型中可達成之劑量水平。因此，眾所周知難以製備控制釋放調配物形式之包含高載率鎂鹽之口服劑型。
此令人滿意之控制釋放調配物的缺乏進一步降低習知鎂口服劑型之效用。更特定言之，某些瞬時受體電位(TRP)離子通道位於遠端小腸中且涉及於腎臟中鎂再吸收及腸中鎂吸收的調節中。TRPM為瞬時受體電位離子通道之家族，其包括TRPM6及TRPM7(瞬時受體電位陽離子通道，亞科M(「退黑激素(melastatin)」)，成員6及7)。胞內Mg2+儲存不足之患者具有經由遠端小腸中TRPM6/7轉運之較高Mg2+吸收且具有經由腎臟之遠端曲小管中TRPM6/7轉運之較高Mg2+再吸收，使得腎消耗較少Mg2+，且較多血液Mg2+轉移至胞內代謝區中。不幸地是，習知鎂口服劑型並不達成對釋放鎂以靶向消化道之此部分的令人滿意之控制；因此，當使用習知調配物時，在缺鎂患者體內並不達成最佳吸收。
因為調配鎂鹽之習知方法不能在單一調配物中提供高生物可用性、高藥物載率及控制釋放特徵，所以對用於經口投與高生物可用鎂鹽之高載率控制釋放劑型及其製造及使用方法仍存在需要。
根據本發明之目的，如在本文中實施及廣泛描述，在一態樣中，本發明係關於用於經口投與鎂鹽之高載率控制釋放劑型及其製造及使用方法。
揭示用於向哺乳動物經口投與治療有效量之鎂鹽的高載率劑型，其包含以劑型之約80重量%至約95重量%存在之乳酸鎂及一或多種以劑型之約5重量%至約20重量%存在之組份。
亦揭示用於向哺乳動物經口投與治療有效量之鎂鹽的控制釋放劑型，其包含劑型之至少約50重量%之鎂鹽，按照錠劑溶解測試(Tablet Dissolution Test)具有特徵為不超過約40重量%鎂鹽在1小時釋放，至少約50重量%鎂鹽在6小時釋放，且至少約85重量%鎂鹽在10小時釋放之無包衣核心溶解形態。
亦揭示製造用於向哺乳動物經口投與治療有效量之鎂鹽的控制釋放劑型之方法，其包含在足以形成包含至少約80重量%鎂鹽之劑型的壓力下壓縮粒化鎂鹽與一或多種組份之摻合物的步驟。
亦揭示藉由所揭示方法製得之產物。
亦揭示治療以缺鎂為特徵之病症的方法，其包含向哺乳動物投與治療有效量之包含至少約80重量%鎂鹽之口服劑型，藉此治療該病症。
亦揭示預防或緩解低鎂含量之方法，其包含向哺乳動物共投與治療有效量之包含至少約80重量%鎂鹽的口服劑型及具有降低胞內鎂含量之已知副作用之藥物，藉此預防或緩解低鎂含量。
亦揭示預防或緩解低鎂含量之方法，其包含向哺乳動物共投與治療有效量之包含至少約80重量%鎂鹽之口服劑型與已知治療與胞內鎂含量降低有關之病症的藥物，藉此預防或緩解低鎂含量。
亦揭示包含含有至少約80重量%鎂鹽之口服劑型及具有降低胞內鎂含量之已知副作用之藥物的套組。
亦揭示包含含有至少約80重量%鎂鹽之口服劑型及已知治療與胞內鎂含量降低有關之病症之藥物的套組。
儘管可依據特定法定類別(諸如系統法定類別)來描述及主張本發明之態樣，但此僅為方便起見且熟習此項技術者應瞭解可以任何法定類別來描述及主張本發明之各態樣。除非另外明確說明，否則決不意欲將在本文中闡述之任何方法或態樣視為需要其步驟以特定順序進行。因此，當方法之主張並不在申請專利範圍或說明書中特定說明該等步驟限於特定順序時，決不意欲在任何方面推斷順序。此適用於解譯之任何可能之非表述基礎，包括就步驟安排或操作流程、源自語法結構或標點之平常含義或說明書中所述之態樣的數目或類型而言之邏輯之事項。
併入本說明書中且構成本說明書之一部分的附圖說明若干態樣且連同說明書用以解釋本發明之原理。
藉由參考以下本發明[實施方式]及其中所包括之實例，可更易於瞭解本發明。
在揭示且描述本發明之化合物、組合物、物品、系統、裝置及/或方法之前，應瞭解除非另有規定，否則其並不限於特定合成方法，或除非另有規定，否則並不限於特定組份，因為其當然可變化。亦應瞭解在本文中所用之術語係僅出於描述特定態樣之目的且並不意欲作限制性。儘管任何與本文中所述之方法及物質類似或等效之方法及物質均可用於本發明之實踐或測試中，但現描述實例方法及物質。
在本文中提及之所有公開案均以引用的方式併入本文中以揭示且描述與所引用公開案相關之方法及/或物質。僅僅提供本文中所討論之公開案在本申請案申請日期之前的揭示內容。此處不應視為承認本發明無權根據先前發明提前此公開案之日期。此外，本文中所提供之公開日期可能不同於實際公開日期，其可能需要經獨立證實。
A.定義
除非上下文另外明確規定，否則如說明書及隨附申請專利範圍中所用之單數形式「一」及「該」包括複數個指示物。因此，舉例而言，提及「一種組合物」、「一種藥劑」或「一種錠劑」包括兩種或兩種以上此等組合物、藥劑或錠劑之混合物及其類似物。
在本文中可將範圍表述為自「約」一個特定值且/或至「約」另一特定值。當表述此範圍時，另一態樣包括自一個特定值且/或至其他特定值。類似地，當藉由使用前述「約」以近似值表述各值時，應瞭解特定值形成另一態樣。應進一步瞭解每一範圍之端點相對於另一端點且獨立於另一端點為明顯的。亦應瞭解存在許多本文中所揭示之值，且各值亦在本文中經揭示為除該值自身外之「約」彼特定值。舉例而言，若揭示值「10」，則亦揭示「約10」。亦應瞭解亦揭示介於兩個特定單元之間的各單元。舉例而言，若揭示10及15，則亦揭示11、12、13及14。
如本文中所用，術語「可選」或「視情況」意謂隨後所述之事件或情形可能發生或可能不發生，且該描述包括該事件或情形發生之情況及該事件或情形並不發生之情況。
如本文中所用，術語「大體上」意謂隨後所述之事件或情形完全發生或隨後所述之事件或情形一般、通常或大致發生。舉例而言，當說明書揭示大體上所有藥劑經釋放時，熟習相關技術者將易於瞭解藥劑不一定完全釋放。相對而言，此術語向熟習相關技術者傳達該藥劑僅需以不再存在有效量未經釋放之程度釋放。
如本文中所用，術語「治療」係指意欲治癒、改善、穩定或預防疾病、病理學病狀或病症之對患者之醫學處理。此術語包括積極治療，亦即特別針對改良疾病、病理學病狀或病症之治療，且亦包括病因治療，亦即針對消除相關疾病、病理學病狀或病症之病因的治療。另外，此術語包括緩解性治療，亦即為減輕症狀而非治癒疾病、病理學病狀或病症設計之治療；預防性治療，亦即針對使相關疾病、病理學病狀或病症之產生最小化或部分或完全被抑制的治療；及支持療法，亦即用以補充另一針對改良相關疾病、病理學病狀或病症之特定療法的治療。
如本文中所用，術語「個體」係指作為投藥目標之活有機體。本文所揭示方法之個體可為脊椎動物，諸如哺乳動物、魚、鳥、爬行動物，或兩棲動物。因此，本文所揭示方法之個體可為人類、非人類靈長類動物、馬、豬、兔、狗、綿羊、山羊、奶牛、貓、豚鼠或齧齒動物。該術語並不指示特定年齡或性別。因此，意欲涵蓋成年及新生個體，以及胎兒(無論男性或女性)。患者係指罹患疾病或病症之個體。術語「患者」包括人類及獸類個體。
如本文中所用，術語「預防」係指(尤其)藉由提前作用來排除、避免、消除、阻礙、停止或妨礙一些事情發生。應瞭解當在本文中使用降低、抑制或預防時，除非另外特定規定，否則亦明確揭示其他兩個詞之用途。在某些態樣中，此術語可與術語「預防性治療」同義。
如本文中所用，術語「緩解」係指減輕或減小症狀、病狀或病症之嚴重性。舉例而言，降低個體之疼痛之嚴重性的治療可稱為緩解疼痛。應瞭解在某些情形中，治療可在未治療隱伏病症之情況下緩解症狀或病狀。在某些態樣中，此術語可與術語「緩解性治療」同義。
如本文中所用，術語「診斷具有」一種病狀係指已經受由熟習此項技術者，例如醫生(例如醫師或獸醫)進行之身體檢查並發現具有病狀。亦特別涵蓋個體(例如哺乳動物、人類)可經鑑別具有該病狀。
如本文中所用，術語「經診斷需要」一種治療係指已經受由熟習此項技術者(例如醫師)進行之身體檢查並發現具有可經該治療診斷或治療之病狀。亦特別涵蓋個體(例如哺乳動物，人類)可經鑑別需要該治療。
如本文中所用，術語「投與」係指向個體提供醫藥製劑之任何方法。此等方法為熟習此項技術者熟知且包括(但不限於)經口投與、經皮投與、吸入投與、經鼻投與、局部投與、陰道內投與、眼部投與、耳內投與、腦內投與、直腸投與及非經腸投與，包括可注射非經腸投與，諸如靜脈內投與、動脈內投與、肌肉內投與及皮下投與。投與可為連續或間歇的。在各種態樣中，製劑可經治療性投與；亦即，經投與以治療現存疾病或病狀。在其他各種態樣中，製劑可經預防性投與；亦即，經投與以預防疾病或病狀。在一態樣中，投與錠劑係指經口投與。
如本文中所用，術語「即刻釋放」係指表明所需物質相對即刻地釋放至其目標環境中之屬性。在一態樣中，如按照錠劑溶解測試所量測，「即刻釋放」錠劑在投與後1小時內釋放大於約40%之所需物質。
如本文中所用，術語「控制釋放」係指表明所需物質(諸如藥物，例如鎂鹽)係以控制方式(而非即刻)釋放至其目標環境(例如個體)中之屬性。因此，如按照錠劑溶解測試所量測，「控制釋放」調配物在投與後1小時內釋放不超過約40%之所需物質。「控制釋放」包括「延遲釋放」及「持續釋放」調配物。在一態樣中，「控制釋放」排除「即刻釋放」調配物；然而，涵蓋某些「控制釋放」調配物可包括即刻釋放態樣。舉例而言，並不將具有即刻釋放控制核心及腸溶包衣之調配物稱作「即刻釋放」調配物；可將此調配物稱作「控制釋放」調配物及「延遲釋放」調配物，而非「持續釋放」調配物。「控制釋放」錠劑之實例包括「延遲釋放」錠劑、「持續釋放」錠劑及「延遲/持續釋放」錠劑。
如本文中所用，術語「延遲釋放」係指表明所需物質(諸如藥物，例如鎂鹽)在投與之後某時(而非立即)釋放至其目標環境(例如個體)中之屬性。在一態樣中，劑型控制藥物釋放至胃腸道中之速率，從而使在十二指腸遠端之胃腸道部分中釋放大部分藥物。此可降低腸胃副作用之發生率或嚴重性。另外，此可增大吸收至血液中之藥物量。在另一態樣中，「延遲釋放」調配物在投與之後2小時內釋放不超過約5%之所需物質。在又一態樣中，「延遲釋放」調配物在投與之後2小時內釋放不超過約5%之所需物質且在投與之後3小時內釋放不超過約40%之所需物質。在又一態樣中，「延遲釋放」調配物在投與之後2小時內釋放不超過約5%之所需物質，在投與之後3小時內釋放不超過約40%之所需物質，且在投與之後8小時內釋放不超過約80%之所需物質。在又一態樣中，「延遲釋放」調配物在投與之後2小時內釋放不超過約5%之所需物質，在投與之後4小時內釋放不超過約40%之所需物質，且在投與之後8小時內釋放約50%至約80%之所需物質。在另一態樣中，在12小時內釋放大體上所有藥物。「延遲釋放」為「控制釋放」之子類。FDA準則亦將「延遲釋放」錠劑稱為在投與之後某時(而非立即)釋放藥物之固體劑型。腸溶包衣物品為延遲釋放劑型。該術語包括「延遲釋放」錠劑及「延遲/持續釋放」錠劑。
如本文中所用，術語「持續釋放」係指表明所需物質(諸如藥物，例如鎂鹽)以所需劑量釋放至其目標環境(例如個體)中，維持所需時間間隔之屬性。在一態樣中，亦可將此屬性稱作「延長釋放」或「緩釋」。在一態樣中，劑型控制藥物釋放速率以便降低給藥頻率。此可獨立於給藥頻率來維持藥物之所需血液含量。此亦可增加患者對給定治療方案之順應性。在另一態樣中，劑型控制藥物釋放速率以便靶向遠端小腸。在又一態樣中，劑型控制藥物釋放速率以便靶向遠端小腸，藉此增加可用於與TRPM6及/或TRPM7陽離子通道相互作用之鎂量。在另一態樣中，「持續釋放」調配物在投與之後1小時內釋放不超過約40%之所需物質。在又一態樣中，「持續釋放」調配物在投與之後1小時內釋放不超過約40%之所需物質且在投與之後6小時內釋放不超過約80%之所需物質。在又一態樣中，「持續釋放」調配物在投與之後1小時內釋放不超過約40%之所需物質且在投與之後6小時內釋放約50%至約80%之所需物質。在另一態樣中，在10小時內釋放大體上所有藥物。在又一態樣中，「持續釋放」調配物在投與之後2小時內釋放不超過約5%之所需物質且在投與之後3小時內釋放不超過約40%之所需物質。在又一態樣中，「持續釋放」調配物在投與之後2小時內釋放不超過約5%之所需物質，在投與之後3小時內釋放不超過約40%之所需物質，且在投與之後8小時內釋放不超過約80%之所需物質。在又一態樣中，「持續釋放」調配物在投與之後2小時內釋放不超過約5%之所需物質，在投與之後3小時內釋放不多於約40%之所需物質，且在投與之後8小時內釋放約50%至約80%之所需物質。在另一態樣中，在12小時內釋放大體上所有藥物。「持續釋放」為「控制釋放」之子類。FDA準則亦將「持續釋放」錠劑稱為「延長釋放錠劑」，亦即使得與以習知劑型存在之藥物相比至少降低給藥頻率之含有藥物的固體劑型。術語包括「延遲釋放」錠劑及「延遲/持續釋放」錠劑。
如本文中所用，術語「延遲/持續釋放」係指表明所需物質(諸如藥物，例如鎂鹽)在投與之後某時(而非立即)釋放至其目標環境(例如個體)中，且以所需劑量釋放至其目標環境中，維持所需時間間隔之屬性。在一態樣中，劑型控制藥物釋放至胃腸道中之速率，從而在十二指腸遠端之胃腸道部分中釋放大部分藥物。此可降低腸胃副作用之發生率或嚴重性。另外，此可增加吸收至血液中之藥物量。在另一態樣中，劑型控制藥物釋放速率以便靶向遠端小腸。在又一態樣中，劑型控制藥物釋放速率以便靶向遠端小腸，藉此增加可用於與TRPM6及/或TRPM7陽離子通道相互作用之鎂量。在一態樣中，劑型控制藥物釋放速率以便降低給藥頻率。此可獨立於給藥頻率來維持藥物之所需血液含量。此亦可增加患者對給定治療方案之順應性。在另一態樣中，「延遲/持續釋放」調配物在投與之後2小時內釋放不超過約5%之所需物質且在投與之後3小時內釋放不超過約40%之所需物質。在又一態樣中，「延遲/持續釋放」調配物在投與之後2小時內釋放不超過約5%之所需物質，在投與之後3小時內釋放不超過約40%之所需物質，且在投與之後8小時內釋放不超過約80%之所需物質。在又一態樣中，「延遲/持續釋放」調配物在投與之後2小時內釋放不超過約5%之所需物質，在投與之後3小時內釋放不超過約40%之所需物質，且在投與之後8小時內釋放約50%至約80%之所需物質。在另一態樣中，在12小時內釋放大體上所有藥物。「延遲/持續釋放」為「控制釋放」之子類。「延遲/持續釋放」為「延遲釋放」之子類。「延遲/持續釋放」為「持續釋放」之子類。
如本文中所用，術語「有效量」係指足以達成所需結果或對不期望患有之病狀具有作用的量。舉例而言，「治療有效量」係指足以達成所需治療結果或對不期望具有之症狀具有作用但一般不足以導致不利副作用之量。對於任何特定患者而言，特定治療有效劑量水平將視各種因素而定，該等因素包括所治療之病症及病症嚴重性；所用特定化合物；患者之年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食；投藥時間；投藥途徑；所用特定化合物之排泄速率；治療持續時間；與所用特定化合物組合或同時使用之藥物及在醫學領域熟知之類似因素。舉例而言，在此項技術中合理的為以低於達成所需治療作用所需之水準開始化合物給藥且逐漸增加劑量直至達成所需作用。必要時，可將有效日劑量分成多次劑量以達成投與之目的。因此，單次劑量組合物可含有此等量或其約數來構成日劑量。在有任何禁忌之情況下，可由個別醫師調節劑量。劑量可變化且可以每天一或多劑投藥形式投與一或若干天。可在文獻中找到關於給定類別藥品之適當劑量的指導。在其他各種態樣中，製劑可以「預防有效量」；亦即有效預防疾病或病狀之量投與。
如本文中所用，術語「醫藥學上可接受之載劑」係指無菌水溶液或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液，以及剛好在使用之前於無菌可注射溶液或分散液中復水之無菌粉末。合適水性及非水性載劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之實例包括水、乙醇、多元醇(諸如甘油、丙二醇、聚乙二醇及其類似物)、羧甲基纖維素及其合適混合物、植物油(諸如橄欖油)及可注射有機酯(諸如油酸乙酯)。適當流動性可(例如)藉由使用諸如卵磷脂之包衣物質，在分散液之情況下藉由維持所需粒度，及藉由使用界面活性劑來維持。此等組合物亦可含有佐劑，諸如防腐劑、濕潤劑、乳化劑及分散劑。可藉由包括各種抗細菌劑及抗真菌劑(諸如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、酚、山梨酸及其類似物)來確保預防微生物作用。亦可需要包括等張劑，諸如糖、氯化鈉及其類似物。可藉由包含延遲吸收之諸如單硬脂酸鋁及明膠之藥劑來實現可注射醫藥形式之延長吸收。藉由在諸如聚丙交酯-聚乙交酯、聚(原酸酯)及聚(酸酐)之可生物降解之聚合物中形成藥物之微膠囊基質來製造可注射儲槽形式。視藥物與聚合物之比率及所用特定聚合物之性質而定，可控制藥物釋放速率。亦可藉由將藥物截留於與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備儲槽式可注射調配物。可將可注射調配物殺菌，例如藉由經細菌截留過濾器過濾或藉由併入呈無菌固體組合物形式之殺菌劑來殺菌，該等殺菌劑可剛好在使用前溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中。合適惰性載劑可包括諸如乳糖之糖。
揭示待用以製備本發明之組合物的組份以及待用於本文所揭示之方法中的組合物自身。在本文中揭示此等及其他物質，且應瞭解當揭示此等物質之組合、子類、相互作用、群等時，儘管可能未明確地揭示對此等化合物之各不同個別及共同組合與排列之特定提及，但在本文中特別涵蓋及描述其每一者。舉例而言，若揭示及討論特定化合物且討論可對包括該等化合物之大量分子進行的大量修改，則除非明確指出為相反，否則特別涵蓋化合物之每一組合及排列及可能之修改。因此，若揭示一類分子A、B及C以及一類分子D、E及F且揭示組合分子A-D之實例，則即使並未個別地陳述各者，仍個別地且共同地涵蓋各者，意謂認為揭示組合A-E、A-F、B-D、B-E、B-F、C-D、C-E及C-F。同樣地，亦揭示其任何子類或組合。因此，舉例而言，將認為揭示A-E、B-F及C-E之子類。此概念適用於本申請案之所有態樣，包括(但不限於)製備且使用本發明之組合物之方法中的步驟。因此，若存在各種可進行之額外步驟，則應瞭解此等額外步驟中每一者可用本發明之方法的任何特定態樣或態樣組合來進行。
應瞭解本文所揭示之組合物具有某些功能。在本文中揭示進行所揭示功能之某些結構要求，且應瞭解存在各種可進行相同功能之與所揭示結構有關之結構，且此等結構通常將達成相同結果。
B.組合物
在一態樣中，本發明係關於包含鎂鹽及一或多種額外組份之口服劑型。舉例而言，所揭示之口服劑型可為用於經口投與治療有效量之鎂鹽的高載率及/或控制釋放劑型。在另一態樣中，鎂鹽為乳酸鎂，例如二水合L-乳酸鎂。
應瞭解口服劑型可以膠囊、錠劑、丸劑、糖衣藥丸、散劑、顆粒及其類似物之形式提供。因為錠劑及膠囊易於投與，所以其為較佳口服劑量單位，藉此採用固體醫藥載劑。因此，在一態樣中，所揭示之口服劑型可為錠劑。在一態樣中，口服劑型具有不超過約1500 mg，例如約1350 mg之總重量。視情況，可藉由標準水性或非水性技術將錠劑包衣。
含有本發明之組合物的錠劑(視情況具有一或多種配合劑或佐劑)可藉由壓縮或模製來製備。可藉由在合適機器中壓縮自由流動形式(諸如粉末或顆粒)之活性成份(視情況與黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或分散劑混合)來製備壓製錠劑。模製錠劑可藉由在合適機器中模製以惰性液體稀釋劑濕潤之粉末狀化合物之混合物而製得。
在一態樣中，口服劑型包含由複數個粒子形成之核心，其包含含有鎂鹽(例如乳酸鎂)及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑的粒子。儘管可壓縮該等粒子以形成實心，但可適宜地將核描述為經壓縮粒子群。可使用常規篩分技術選擇粒子之粒度。在一態樣中，粒子具有小於約20目(840 μm)之直徑。舉例而言，粒子可具有約50 μm至約840 μm之直徑。
應瞭解所揭示之口服劑型可藉由所揭示之製造方法來製備。亦應瞭解所揭示之口服劑型可與所揭示之使用方法聯合使用。亦應瞭解所揭示之口服劑型可與所揭示之套組聯合採用。
1.鎂鹽
在一態樣中，鎂鹽為碳酸鎂、氯化鎂、檸檬酸鎂、反丁烯二酸鎂、葡糖酸鎂、甘胺酸鎂、L-乳酸鎂、氧化鎂、DL-天冬胺酸鎂、L-天冬胺酸鎂、氫氧化鎂、水楊酸鎂、硫酸鎂、胺基酸鎂(magnesium aminoate)、磷酸鎂、乙酸鎂、焦麩胺酸鎂(magnesium pidolate)、蘋果酸鎂或吡啶甲酸鎂(magnesium picolinate)中一或多者。
在另一態樣中，選擇為高生物可用鎂鹽之鎂鹽。「高生物可用」意謂生物可用性為至少約30%，例如至少約40%之鹽。此等鎂鹽之實例包括乳酸鎂、DL-天冬胺酸鎂及L-天冬胺酸鎂。在一態樣中，鎂鹽為乳酸鎂(2-羥基丙酸鎂鹽)，例如二水合L-乳酸鎂(以粉末形式自Jost購得)。
藉由改變所選擇之在製備口服劑型期間所用鎂鹽量，在各種態樣中，高載率劑型可具備至少約8毫當量鎂、至少約9毫當量鎂或約10毫當量鎂。同樣，在各種其他態樣中，高載率劑型可具備以劑型之約85重量%至約95重量%、約85重量%至約90重量%、約90重量%至約95重量%或約87重量%至約92重量%存在之鎂鹽。舉例而言，高載率劑型可具備以劑型之約85重量%至約95重量%存在之至少約8毫當量鎂鹽(例如乳酸鎂)。
2.額外組份
在各種態樣中，該一或多種組份可包含填充劑、黏合劑、緩衝劑及/或潤滑劑。口服劑型可另外包含一或多個包衣層。應瞭解額外組份(例如稀釋劑、防腐劑、崩解劑、賦形劑等)亦可用於口服劑型中。
a.填充劑/稀釋劑
在一態樣中，口服劑型可包含填充劑、稀釋劑或增量劑(extender)，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇或矽酸。填充劑填滿錠劑或膠囊之尺寸，使得其製造可行且便於消費者使用。藉由增加總體積，最終產品可具有可供患者處理之所需體積。填充劑通常為惰性的，與調配物之其他組份相容、非吸濕性、可溶、相對較便宜、可壓實(compactible)且較佳無味或味道令人愉快。亦可將植物纖維素、磷酸氫二鈣及植物脂肪及油用作填充劑。填充劑之其他實例包括甘露糖醇、山梨糖醇及碳酸鈣。
b.崩解劑
在一態樣中，口服劑型可包含崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、某些矽酸鹽或碳酸鈉。崩解劑在潮濕時膨脹且溶解，使得錠劑在消化道中裂開，釋放活性成份以便吸收。崩解劑之實例包括：澱粉、纖維素、交聯聚乙烯吡咯啶酮、羥乙酸澱粉鈉、羧甲基纖維素鈉、羥乙酸澱粉鹽及交聯羧甲基纖維素鈉。
用於該等劑型之崩解劑之其他實例包括交聯羧甲纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯酮、褐藻酸、褐藻酸鈉、甲基丙烯酸DVB、交聯PVP、微晶纖維素、泊拉可林鉀(polacrilin potassium)、羥乙酸澱粉鈉、澱粉、預膠凝化澱粉及其類似物。在至少一個態樣中，崩解劑係選自交聯聚乙烯吡咯啶酮(例如KOLLIDON CL)、交聯羧甲基纖維素鈉(例如Ac-Di-Sol)、澱粉或澱粉衍生物(諸如羥乙酸澱粉鈉)(例如EXPLOTAB)，或與澱粉之組合(例如PRIMOJEL.TM.)、可膨脹離子交換樹脂(諸如Ainberlite JRP 88)、甲醛-酪蛋白(例如ESNIA SPRENG.TM.)，及其混合物。在至少一個態樣中，崩解劑為羥乙酸澱粉鈉。
c.黏合劑
可將黏合劑(有時亦稱為黏著劑)添加至藥物-填充劑混合物中以增大顆粒及錠劑在形成期間之機械強度。可以不同方式將黏合劑添加至調配物中，例如：(1)以乾粉之形式，使其在濕式聚結之前與其他成份混合，(2)以溶液之形式，將其在濕式聚結期間用作聚結液體，且稱作溶液黏合劑，及(3)以乾粉之形式，使其在壓實之前與其他成份混合。黏合劑包括溶液黏合劑及乾式黏合劑。可將溶液黏合劑溶解於溶劑中且用於濕式造粒方法中。實例為明膠、纖維素、纖維素衍生物、聚乙烯吡咯啶酮、澱粉、蔗糖及聚乙二醇。可在濕式造粒步驟之後或作為直接粉末壓縮配方之部分將乾式黏合劑添加至粉末摻合物中。實例為纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮及聚乙二醇。
因此，在一態樣中，口服劑型可包含一或多種黏合劑，諸如羧甲基纖維素、褐藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠(acacia)。黏合劑將錠劑中之成份固持在一起，藉此確保可形成具有所需機械強度之錠劑及顆粒。黏合劑可為澱粉、糖、纖維素或經改質纖維素(諸如羥丙基纖維素)、乳糖，或糖醇(如木糖醇、山梨糖醇或麥芽糖醇)。
適用於核心之黏合劑之其他實例包括氫化植物油、蓖麻油、石蠟、高碳脂族醇、高碳脂族酸、長鏈脂肪酸、脂肪酸酯、蠟狀物質(諸如脂肪醇、脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯、氫化脂肪、烴、常規蠟、硬脂酸、十八烷醇)、具有烴主鏈之疏水及親水聚合物，及其混合物。水溶性聚合物黏合劑之特定實例包括經改質澱粉、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素衍生物(諸如羥丙基甲基纖維素(HPMC)及羥丙基纖維素(HPC))、聚乙烯醇及其混合物。
在一態樣中，該一或多種組份包含黏合劑。在另一態樣中，該一或多種組份包含基於交聯丙烯酸之聚合物(例如以CARBOPOL 974P或CARBOPOL 971P自Lubrizol獲得)及/或羥丙基纖維素(例如以KLUCEL EF自Aqualon獲得)。
在各種態樣中，合適丙烯酸聚合物包括丙烯酸及甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、甲基丙烯酸氰基乙酯、甲基丙烯酸胺基烷酯共聚物、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸)酐、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯醯胺及甲基丙烯酸縮水甘油酯共聚物。在另一態樣中，在高剪切造粒方法中，該一或多種組份並不包含羥丙基甲基纖維素。在又一態樣中，該一或多種組份不包含羥丙基甲基纖維素。
在一態樣中，黏合劑為Carbopol 971P，其為以比Carbopol 974P快之速率及大之程度膨脹之輕微交聯聚合物。Carbopol 971P提供較之許多其他黏合劑增大之對溶解速率之控制且可以低於Carbopol 974P之載率水準採用。
在出於塗覆持續釋放包衣之目的研發錠劑核心期間，發現可選控制釋放基質。在一態樣中，此基質係基於在流化床頂部噴霧造粒方法期間施用之增加含量之羥丙基纖維素。為克服在製錠機上出現之潛在噴射問題，在一態樣中，採用增加量之潤滑劑。在習知方法中，與潤滑劑量增至高含量有關之潛在損害為壓縮性損失。然而，在所揭示之調配物中，此未被觀察到，且獲得具有有利溶解結果之堅固錠劑。
在其他態樣中，提供一種控制釋放基質，藥物自基質核心釋放之動力學至少部分視組合物內賦形劑之擴散及/或溶蝕特性而定。在此態樣中，控制釋放基質含有有效量之鎂鹽及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
控制釋放基質可為多微粒或單微粒，且可塗有至少一個功能或非功能性包衣，或含有鎂鹽或其他藥物之即刻釋放包衣。功能性包衣包括(例如)控制釋放聚合包衣、腸溶聚合包衣及其類似物。非功能性包衣為並不影響藥物釋放但影響其他特性(例如，其可增強控制釋放調配物之化學、生物或物理狀態)之包衣。
可用於控制釋放基質劑型之某些態樣中的親水聚合物之非限制性實例包括羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥基丙基纖維素(HPC)、羥乙基纖維素(HEC)、羧甲基纖維素(CMC)或其他纖維素醚、聚氧化乙烯、褐藻酸、丙烯酸衍生物(諸如聚丙烯酸、Carbopol(B.F.Goodrich,Cleveland,Ohio))、聚甲基丙烯酸酯聚合物(諸如EUDRAGIT RL、RS、R.S、NE及E(Rhome Pharma,Darmstadt,Germany))、丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸聚合物、羥乙基甲基丙烯酸(HEMA)聚合物、羥甲基甲基丙烯酸(HMMA)聚合物及聚乙烯醇。
在至少一個態樣中，控制釋放基質劑型包含羥丙基甲基纖維素(HPMC)。HPMC為脫水葡萄糖(anhydroglucose)，其中一些羥基經甲基取代以形成甲醚部分，且其餘經羥丙基或甲氧基丙基取代以形成羥丙基醚或甲氧基丙基醚部分。可購得之羥丙基甲基纖維素之實例包括METHOCEL E(USP，2910型)、METHOCEL F(USP，2906型)、METHOCEL J(USP，1828型)、METHOCEL K(USP，2201型)及METHOCEL 310系列，The Dow Chemical Company,Midland,Mich.,USA之產品。劑型可包含具有不同黏度之不同HPMC等級。可組合不同HPMC等級以獲得所需黏度特徵。舉例而言，至少一種醫藥學上可接受之聚合物可包含兩種HPMC聚合物，諸如METHOCEL K3 LV(其具有3 cps之黏度)及METHOCEL K100M CR(其具有100,000 cps之黏度)。另外，聚合物可包含兩種羥基丙基纖維素形式，諸如KLUCEL LF及KLUCEL EF。另外，至少一種聚合物可包含KLUCEL與METHOCEL之混合物。
在至少一個態樣中，控制釋放基質劑型包含聚氧化乙烯(PEO)。PEO為未經取代之氧化乙烯的線性聚合物。在某些態樣中，使用具有100,000道爾頓及100,000道爾頓以上之黏度平均分子量之聚(氧化乙烯)聚合物。可購得之聚(氧化乙烯)之非限制性實例包括：POLYOX NF，WSR級凝結劑，分子量為5百萬；POLYOX，WSR 301級，分子量為4百萬；POLYOX，WSR 303級，分子量為7百萬；POLYOX，WSR N-60 K級，分子量為2百萬；及其混合物。此等特定聚合物為Dow Chemical Company,Midland,Mich.,USA之產品。存在且同樣可使用聚氧化乙烯之其他實例。可藉由混合不同分子量之可購得PEO來獲得PEO之所需分子量。
在控制釋放基質劑型之至少一個態樣中，使PEO與HPMC在相同控制釋放基質中合併。在某些態樣中，聚(氧化乙烯)具有2,000,000 Da至10,000,000 Da範圍內之分子量。舉例而言，在至少一個態樣中，聚氧化乙烯具有4,000,000 Da至7,000,000 Da範圍內之分子量。在某些態樣中，HPMC聚合物具有在4,000厘泊至200,000厘泊範圍內之黏度。舉例而言，在至少一個態樣中，HPMC聚合物具有50,000厘泊至200,000厘泊之黏度，且在其他態樣中，具有80,000厘泊至120,000厘泊之黏度。在控制釋放基質中PEO與HPMC之相對量可在本發明之範疇內變化。在至少一個態樣中，PEO：HPMC重量比為1：3至3：1。舉例而言，在某些態樣中，PEO：HPMC重量比為1：2至2：1。關於聚合物相對於整個基質之總量，此亦可變化且可視所需藥物載率而定。
在本發明之至少一個態樣中，控制釋放基質劑型包含疏水聚合物，諸如乙基纖維素。可選擇乙基纖維素之黏度以影響藥物釋放速率。在某些態樣中，乙基纖維素具有7 cP至100 cP之黏度(當以5%溶液形式在25℃下在烏氏黏度計(Ubbelohde viscometer)中，使用80：20甲苯：乙醇溶劑量測時)。在某些態樣中，疏水聚合物可構成基質劑型之10重量%至90重量%。舉例而言，在至少一個態樣中，疏水聚合物構成基質劑型之20重量%至75重量%，且在其他態樣中構成基質劑型之30重量%至60重量%。
在至少一個態樣中，黏合劑可另外包含一或多種膠狀物。可將多醣膠(天然及經改質(半合成))用於本發明之黏合劑態樣中。實例包括葡聚糖、三仙膠、結冷膠(gellan gum)、文萊膠(welan gum)、拉姆珊膠(rhamsan gum)、瓜爾膠及其混合物。在至少一個態樣中，多醣膠為三仙膠。
在至少一個態樣中，黏合劑可另外包含至少一種稀釋劑。實例包括磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖或蔗糖或其他雙醣、纖維素、纖維素衍生物、高嶺土、甘露糖醇、乾澱粉、葡萄糖或其他單醣、糊精或其他多醣、山梨糖醇、肌醇、硫糖鋁(sucralfate)、羥基磷灰石鈣、磷酸鈣及脂肪酸鹽，諸如硬脂酸鎂。
d.助流劑
在一態樣中，該一或多種組份包含助流劑。助流劑可用以改良粉末或顆粒或兩者之流動性。實例包括二氧化矽、纖維素、微晶纖維素、金屬硬脂酸鹽、鋁矽酸鈉、苯甲酸鈉、碳酸鈣及其組合。
e.潤滑劑
可添加潤滑劑以避免正製錠之物質黏著於製錠機之衝頭上。在最終經製錠產品中通常包括小於1重量%之量的此等潤滑劑。常用潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。在一態樣中，該一或多種組份包含潤滑劑，例如硬脂酸鎂(可自Mallinckrodt獲得)。
潤滑劑之其他實例包括硬脂酸、氫化植物油(諸如氫化棉籽油(STEROTEX)、氫化大豆油(STEROTEX HM)及氫化大豆油及蓖麻蠟(STEROTEX K))、十八烷醇、白胺酸、聚乙二醇(MW 1450，適當地4000，及4000以上)、硬脂酸鎂、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸、蘿酸甘油酯、聚乙二醇、氧化乙烯聚合物(例如，可以註冊商標CARBOWAX自Union Carbide,Inc.,Danbury,Conn.獲得)、月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂、油酸鈉、硬脂醯反丁烯二酸鈉、DL-白胺酸、膠體二氧化矽及其混合物。
f.調味劑及著色劑
可添加調味劑及著色劑以改良調配物之味道或外觀。在一態樣中，該一或多種組份包含著色劑。可需要顏色一致性(Color consistency)，因為其使得易於鑑別藥物。合適著色劑包括由美國聯邦藥品管理局(U.S.Federal Drug Administration)批准攝取之二氧化鈦、氧化鐵、天然色素、染料及色澱，或其組合。
在一態樣中，該一或多種組份包含調味劑。合適調味劑包括香蘭素、檸檬酸鈉、檸檬酸、薄荷、橙子、檸檬油或任何其他醫藥學上批准之調味劑或遮味劑，及其組合。亦可添加甜味劑以使得成份更可口。舉例而言，可使用糖來掩飾令人不快之味道或氣味。
g.防腐劑
在一態樣中，該一或多種組份包含防腐劑。合適防腐劑包括抗氧化劑，如維生素A、維生素B、維生素C、軟脂酸視網酯及硒；胺基酸半胱胺酸及甲硫胺酸；檸檬酸及檸檬酸鈉；及合成防腐劑，如對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯。
h.吸附劑
在一態樣中，該一或多種組份包含吸附劑。吸附劑藉由在乾燥狀態下有限之流體吸收(亦即，藉由吸附或藉由吸收來吸收液體或氣體)而用於錠劑/膠囊防潮。合適吸附劑包括高嶺土及膨潤土。
i.濕潤劑
在一態樣中，該一或多種組份包含濕潤劑。可將少量濕潤劑添加至液體中以增強液體在表面上之展布或液體向物質中之滲透。合適濕潤劑包括十六醇及單硬脂酸甘油酯。
3.表面包衣
在各種其他態樣中，口服劑型可另外包含一或多個包衣層。包衣層可為持續釋放包衣、腸溶包衣及/或障壁層。
因此，在一態樣中，口服劑型之粒子可形成上面具有第一表面包衣之核心。在另一態樣中，第一表面包衣可為持續釋放包衣。在另一態樣中，第一表面包衣可為障壁包衣。在另一態樣中，第一表面包衣可為腸溶包衣。
在一態樣中，口服劑型可在核心上包含第二表面包衣。在另一態樣中，使第二包衣層覆於第一包衣上。在另一態樣中，第二表面包衣可為持續釋放包衣。在另一態樣中，第二表面包衣可為障壁包衣。在另一態樣中，第二表面包衣可為腸溶包衣。通常當採用兩個或兩個以上包衣時，至少一者(且較佳第一者)為障壁包衣。因此，在另一態樣中，第一表面包衣包含障壁包衣，且第二表面包衣包含腸溶包衣。
在另一態樣中，口服劑型可包含環繞該一或多個表面包衣或核心之防潮層。
因此，在一態樣中，本發明係關於一種用於向哺乳動物經口投與治療有效量之鎂鹽的高載率劑型，其包含以劑型之約80重量%至約95重量%存在之乳酸鎂；一或多種以劑型之約5重量%至約20重量%存在之組份；及一或多個表面包衣。在另一態樣中，本發明係關於一種用於向哺乳動物經口投與治療有效量之鎂鹽的控制釋放劑型，其包含劑型之至少約50重量%之鎂鹽，按照錠劑溶解測試具有特徵在於在1小時釋放不超過約40重量%鎂鹽，在6小時釋放至少約50重量%鎂鹽，且在10小時釋放至少約85重量%鎂鹽之無包衣核心溶解形態；及一或多個表面包衣。
a.持續釋放包衣
作為另一實例，該一或多個包衣可包含持續釋放包衣，其為在錠劑上之延遲藥物自錠劑釋放之包衣。在一態樣中，包衣層包含相對不溶性物質，且藉助於包衣層或基質對藥物經此擴散之抗性來控制藥物釋放。例如藉由由(例如)胃液滲透(藉由擴散至調配物中)產生之藥物濃度梯度來推動藥物自此等調配物釋放。
持續釋放包衣之實例包括疏水性物質、乙基纖維素、乙基纖維素，及丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯及甲基丙烯酸三甲基銨基乙酯之共聚物；其在專論Ammonio Methacrylate Copolymer,Type A and B下列出。亦可將水溶性賦形劑用作持續釋放膜包衣中之成孔劑。
b.腸溶包衣
作為另一實例，該一或多個包衣可包含腸溶包衣，其為在錠劑上之延遲錠劑消化直至其自胃部通至腸中之包衣。腸溶包衣通常包含pH敏感聚合物。聚合物可為羧酸化且一般在低pH值下極少與水相互作用。然而，在高pH值下，聚合物離子化，藉此使得聚合物溶解。因此包衣可經設計以在胃之酸性環境中保持完整，但在腸之較鹼性環境中溶解。
實例包括酞酸乙酸纖維素、丁二酸羥丙基甲基乙基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯及甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物。
在一態樣中，第一表面包衣包含聚乙烯醇。在另一態樣中，第一表面包衣包含甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物。在另一態樣中，第一表面包衣包含聚乙烯醇及甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物。在另一態樣中，第一表面包衣為包含聚乙烯醇或甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物中一或多者之腸溶包衣。在另一態樣中，第一表面包衣為包含CAP、PVAP、丙烯酸聚合物、丙烯酸共聚物、HPMCAS、HPMCP或蟲膠中一或多者之腸溶包衣。
c.障壁層
作為另一實例，該一或多個包衣可包含障壁包衣或底衣(sub-coat)(其通常為在錠劑核心與腸溶包衣及/或持續釋放包衣之間的中間層)。障壁層可延遲在核物質與包衣物質之間的相互作用。
障壁層通常包含疏水或親水性物質。因此，在一態樣中，第一表面包衣包含含有疏水性物質之障壁層。在另一態樣中，第一表面包衣包含含有親水性物質之障壁層。在另一態樣中，第一表面包衣包含聚乙烯醇。親水性表面包衣包括羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、聚乙烯必咯啶酮、聚乙二醇、甲基丙烯酸胺基烷酯共聚物、麥芽糊精及聚葡萄糖。
4.高載率劑型
因為眾所周知乳酸鎂遭受不良壓縮性，所以習知乳酸鎂錠劑調配物通常包括用於改良乳酸鎂粉末之壓縮性的壓縮助劑物質。壓縮助劑通常包括一定量之水不溶性蠟狀物質及一定量之水溶性及/或可膨脹聚合物質。廣泛咸信此壓縮助劑包裹乳酸鎂粉末之顆粒。與乳酸鎂粉末相必，該包裹物質為高度可壓縮且因此可易於壓縮成錠劑形式。然而，包括壓縮助劑限制在固體口服劑型中可達成之劑量水平。因此，眾所周知難以製造包含高載率高生物可用性鎂鹽(例如乳酸鎂)之口服劑型。
然而，鑒於本發明所揭示之技術，可消除對實質量壓縮助劑之需要。因此，可製備高生物可用鎂鹽(例如乳酸鎂)之固體口服劑型。
在一態樣中，本發明係關於一種用於向哺乳動物經口投與治療有效量之鎂鹽的高載率劑型，其包含以劑型之約80重量%至約95重量%存在之乳酸鎂及一或多種以劑型之約5重量%至約20重量%存在之組份。
在某些態樣中，高載率劑型亦為控制釋放口服劑型。因此，在另一態樣中，劑型控制乳酸鎂釋放至哺乳動物胃腸道中之速率，從而使該劑型在十二指腸遠端之胃腸道部分中釋放其大部分乳酸鎂。舉例而言，控制釋放速率可降低腸胃副作用之發生率或嚴重性且/或增加吸收至血液中之乳酸鎂之量。在另一態樣中，劑型控制藥物釋放速率以便靶向遠端小腸。在又一態樣中，劑型控制藥物釋放速率以便靶向遠端小腸，藉此增加可用於與TRPM6及/或TRPM7陽離子通道相互作用之鎂量。
在一態樣中，高載率劑型包含約80重量%至約95重量%之乳酸鎂；至多約20重量%之羥丙基纖維素；及視情況至多約5重量%潤滑劑。在另一態樣中，該劑型另外包含至多約10重量%之基於交聯丙烯酸之聚合物。在另一態樣中，該劑型另外在劑型表面上包含腸溶包衣。在另一態樣中，該劑型另外在劑型表面上包含障壁包衣及腸溶包衣。在另一態樣中，潤滑劑為硬脂酸鎂。
在一態樣中，高載率劑型包含約80重量%至約95重量%之乳酸鎂；至多約10重量%之基於交聯丙烯酸之聚合物；視情況至多約5重量%潤滑劑；且其餘重量為羥丙纖維素。在另一態樣中，該劑型另外在劑型表面上包含腸溶包衣。在另一態樣中，該劑型另外在劑型表面上包含障壁包衣及腸溶包衣。在另一態樣中，潤滑劑為硬脂酸鎂。
在一態樣中，高載率劑型包含約80重量%至約95重量%之乳酸鎂；至多約10重量%之羥丙基纖維素；視情況至多約5重量%潤滑劑；且其餘重量為基於交聯丙烯酸之聚合物。在另一態樣中，該劑型另外在劑型表面上包含腸溶包衣。在另一態樣中，該劑型另外在劑型表面上包含障壁包衣及腸溶包衣。在另一態樣中，潤滑劑為硬脂酸鎂。
在一態樣中，高載率劑型包含約85重量%至約95重量%之乳酸鎂；約5重量%至約15重量%之基於交聯丙烯酸之聚合物及/或羥丙基纖維素；及視情況至多約5重量%潤滑劑。在另一態樣中，該劑型另外在劑型表面上包含腸溶包衣。在另一態樣中，該劑型另外在劑型表面上包含障壁包衣及腸溶包衣。在另一態樣中，潤滑劑為硬脂酸鎂。
在一態樣中，高載率劑型包含約88重量%至約93重量%之乳酸鎂；約1重量%至約6重量%之基於交聯丙烯酸之聚合物；約4.5重量%至約5.5重量%之羥丙基纖維素；及約0重量%至約1.5重量%之硬脂酸鎂。在另一態樣中，該劑型另外在劑型表面上包含腸溶包衣。在另一態樣中，該劑型另外在劑型表面上包含障壁包衣及腸溶包衣。
在一態樣中，高載率劑型包含約80重量%至約95重量%之乳酸鎂；至多約20重量%之黏合劑；及視情況至多約5重量%之潤滑劑。在另一態樣中，黏合劑包含基於交聯丙烯酸之聚合物或羥丙基纖維素中一或多者。在另一態樣中，黏合劑包含基於交聯丙烯酸之聚合物。在另一態樣中，黏合劑包含羥丙基纖維素。在另一態樣中，黏合劑包含基於交聯丙烯酸之聚合物及羥丙基纖維素。在另一態樣中，該劑型另外在劑型表面上包含腸溶塗層。在另一態樣中，該劑型另外在劑型表面上包含障壁包含及腸溶包衣。
在另一態樣中，潤滑劑為硬脂酸鎂。
在一態樣中，高載率劑型包含約80重量%至約95重量%之乳酸鎂；至多約20重量%之基於交聯丙烯酸之聚合物；及視情況至多約5重量%之潤滑劑。在另一態樣中，該劑型另外包含至多約10重量%之羥丙基纖維素。在另一態樣中，該劑型另外在劑型表面上包含腸溶包衣。在另一態樣中，該劑型另外在劑型表面上包含障壁包含及腸溶包含。
在另一態樣中，潤滑劑為硬脂酸鎂。
5.控制釋放劑型
在一態樣中，本發明係關於一種用於向哺乳動物經口投與治療有效量之鎂鹽的控制釋放劑型，其包含占劑型至少約50重量%之鎂鹽，按照錠劑溶解測試，其無包衣核心溶解形態之特徵在於在1小時釋放不超過約40重量%鎂鹽，在6小時釋放至少約50重量%鎂鹽，且在10小時釋放至少約85重量%鎂鹽。在另一態樣中，在1小時釋放約20%至約40%鎂鹽。在另一態樣中，在6小時釋放約50%至約80%鎂鹽。在另一態樣中，鎂鹽含量可占劑型之至少約80重量%，約80重量%至約95重量%，或約90重量%。
在某些態樣中，控制釋放劑型亦為高劑量口服劑型。在某些態樣中，控制釋放劑型亦為延遲釋放口服劑型。在某些態樣中，控制釋放劑型亦為持續釋放口服劑型。因此，在另一態樣中，劑型控制乳酸鎂釋放至哺乳動物胃腸道中之速率，從而使該劑型在十二指腸遠端之胃腸道部分中釋放其大部分乳酸鎂。舉例而言，控制釋放速率可降低腸胃副作用之發生率或嚴重性且/或增加吸收至血液中之乳酸鎂之量。在另一態樣中，劑型控制藥物釋放速率，以便靶向遠端小腸。在又一態樣中，劑型控制藥物釋放速率，以便靶向遠端小腸，藉此增加可用於與TRPM6及/或TRPM7陽離子通道相互作用之鎂量。
藉由使用如在實例部分中所述之錠劑溶解測試來量測各種所揭示之控制釋放劑型的溶解形態。本文中所用之術語「無包衣核心溶解形態」係指對沒有包衣層之劑型核心進行錠劑溶解測試的結果。
在一態樣中，本發明係關於一種包含上面具有第一表面包衣之核心的控制釋放劑型。該包衣可為持續釋放包衣、腸溶包衣及/或障壁層。
因此，在另一態樣中，本發明係關於一種劑型，其按照錠劑溶解測試具有特徵在於在2小時釋放小於約5重量%鎂鹽，在3小時釋放不超過約40重量%鎂鹽，在8小時釋放至少約50重量%鎂鹽，且在12小時釋放大體上所有鎂鹽之溶解形態。在另一態樣中，至少約20重量%鎂鹽在3小時釋放。在另一態樣中，約20%至約40%鎂鹽在3小時釋放。在另一態樣中，小於約80重量%鎂鹽在8小時釋放。在另一態樣中，約50%至約80%鎂鹽在8小時釋放。
在一態樣中，第一表面包衣包含聚乙烯醇。在另一態樣中，第一表面包衣包含甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物。
在又一態樣中，包含上面具有第一表面包衣之核心的控制釋放劑型可另外在核心上包含第二表面包衣。第二表面包衣可為持續釋放包衣、腸溶包衣及/或障壁層。在一態樣中，第一表面包衣包含障壁包衣，且第二表面包衣包含腸溶包衣。
藉由使用如在實例部分中所述之錠劑溶解測試來進行對各種所揭示之持續釋放劑型的溶解形態之量測。如本文中所用，關於經包衣錠劑，術語「溶解形態」係指對上面層疊有持續釋放包衣或腸溶包衣的劑型核心進行之錠劑溶解測試的結果。
將可用於所揭示之高載率及/或控制釋放口服劑型之各種態樣的組成列於下表1A中。
C.製造口服劑型之方法
在一態樣中，本發明係關於提供用於經口投與治療有效量之鎂鹽的高載率及/或控制釋放劑型之方法。在另一態樣中，鎂鹽為乳酸鎂，例如二水合L-乳酸鎂。
因此，在另一態樣中，本發明係關於製造用於向哺乳動物經口投與治療有效量之鎂鹽的高載率、控制釋放劑型之方法，其包含在足以形成包含至少約80重量%鎂鹽之劑型的壓力下壓縮粒化鎂鹽與一或多種組份之摻合物的步驟。
在又一態樣中，按照錠劑溶解測試，劑型具有特徵在於不超過約40重量%鎂鹽在1小時釋放，至少約50重量%鎂鹽在6小時釋放且至少約85重量%鎂鹽在10小時釋放之無包衣核心溶解形態。
在又一態樣中，按照錠劑溶解測試，劑型具有特徵在於小於約5重量%鎂鹽在2小時釋放，不超過約40重量%鎂鹽在3小時釋放，至少約50重量%鎂鹽在8小時釋放，且大體上所有鎂鹽均在12小時釋放之溶解形態。
應瞭解所揭示之製造方法可用以提供所揭示之口服劑型。亦應瞭解所揭示之製造方法可用以提供可與所揭示之使用方法聯合使用之口服劑型。亦應瞭解所揭示之製造方法可用以提供可與所揭示之套組聯合採用之口服劑型。
使用預調配及基本原型調配資料，確定經由濕式造粒方法製造之持續釋放基質錠劑為理想的。此外，確定流化床頂部噴霧造粒比高剪切造粒技術更可行。
為縮減錠劑總重量，需要使所用賦形劑之量最小化。因此，頂部噴霧造粒使得所需量之功能性賦形劑經最大分配以及提供極均勻顆粒批料。另一方面，高剪切造粒製得觀察到造粒摻合物之大緻密聚結及「球化」的不均勻顆粒批料。
原型調配表明對於頂部噴霧法而言粉末形式之二水合乳酸鎂(API)較佳。由粉末形式製得之顆粒的壓實特性與由二水合乳酸鎂之顆粒形式製得之顆粒之壓實特性相比改良。溶解比較結果亦支持粉末形式。不希望受理論限制，咸信此等特徵係歸因於兩種形式之粒度差異及因此之總表面積差異。具有較高總表面積之粉末形式可使得較大粒子與粒子及粒子與介質相互作用。
持續釋放基質錠劑通常含有活性醫藥成份(API)、疏水或親水性藥物釋放遲延劑，及其他功能性賦形劑，諸如黏合劑、稀釋劑、助流劑及潤滑劑。控制API自基質釋放之機制包括擴散及溶蝕。為確定可行基質調配物，探查具有不同速率控制賦形劑之錠劑。分析鎂自此等錠劑之釋放速率且產生溶解形態且將其與目標形態相比。
Aquacoat ECD經確定為用作疏水藥物釋放延遲劑之良好候選物。Aquacoat ECD為乙基纖維素之水性分散液。其通常以疏水持續釋放聚合物的形式於錠劑核心上用作包衣。對於此研究中之調配物而言，在頂部噴霧造粒方法中將Aquacoat ECD用作造粒介質。藉由進行此舉，將Aquacoat ECD用作黏合劑(使得發生顆粒聚結)及持續釋放基質賦形劑。施用後，咸信Aquacoat ECD藉由兩種方式控制鎂釋放：藉由塗布個別乳酸鎂粒子，提供擴散障壁以及藉由在錠劑核心自身內產生疏水基質，經由該等手段擴散及溶蝕速率得以控制。
在多次試驗之後，發現將崩解劑(Ac-Di-Sol)併入Aquacoat ECD平台中之引導調配(lead formulation)。可操作此引導調配以配合緩慢及快速目標形態且因此對其進一步研究。最後，穩定性資料推斷調配物並不穩定，溶解速率隨時間流逝極大地增加(參看圖9)。
與Aquacoat ECD調配物研究相符之研發為對親水基質系統之研究。所研究之第一賦形劑為Methocel(羥丙基甲基纖維素)。Methocel為常用於親水性基質系統中之水溶性纖維素醚。暴露於水中後，MethocelTM即形成凝膠層，經由其之藥物擴散及錠劑溶蝕控制總溶解速率。
進行大量研發基於Methocel之調配物的嘗試；然而，此等調配物與高剪切造粒組合並不獲得所需調配物效能特徵。嘗試將具有Methocel之不同分子量等級之不同黏合劑組合。結果展示溶解完全停止(低於目標)、過快(超出目標)或最初保持於目標但接著釋放過快。
其次研究之親水聚合物為Carbopol 974P。Carbopol 974P為當水合時產生高度黏性凝膠之高度交聯聚合物。其通常以較低含量用於錠劑調配物中，咸信其對於本申請案而言為理想的。再次經由頂部噴霧，將Klucel(羥丙基纖維素)溶液用作造粒介質且超粒摻合於Carbopol 974P中來製得顆粒。由於調配物之水分含量為關注問題，因此研發且比較基於水性及有機溶劑之方法。穩定性資料展示有前景之結果。
為製造鎂鹽錠劑，通常利用以下方法：
1.造粒
第一，使鎂鹽粒化。在一態樣中，在一或多種液體(例如Klucel)存在下進行鎂鹽造粒。在此等態樣中，粒化粒子包含鎂鹽及一或多種液體。鎂鹽可為所揭示之鎂鹽中一或多者；然而，在一態樣中，鎂鹽為高生物可用鎂鹽，例如二水合L-乳酸鎂。在另一態樣中，鎂鹽特徵在於低壓縮性。在另一態樣中，鎂鹽呈粉末形式。
造粒通常包含將鎂鹽流化床造粒之步驟。亦即，可藉由流化床造粒製備鎂鹽。在一態樣中，藉由濕式造粒製備鎂鹽。在另一態樣中，並不藉由乾式造粒來製備鎂鹽。可使例如黏合劑之其他組份與鎂鹽混合以便造粒。通常組裝具有頂部噴霧造粒桿(具有1.4 mm噴嘴及圓錐形氣帽)之Fluid Air型號20流化床，且根據分批量調節桿高。接著將流化床預熱至約40℃之腔室溫度。接著將鎂鹽裝入流化床中。通常達成流化後，即開始施用造粒介質。
在一態樣中，按照以下參數，藉由「頂部噴霧」來施用顆粒，當過程平衡時增加施用速率。
●氣流20→38 SCFM●噴嘴壓力30 PSI●泵速10→34 RPM●入口溫度70→90℃●產物溫度約28℃●出口溫度約26℃
在施用所有造粒介質之後，通常繼續流化造粒。在一態樣中，在流化床中使顆粒乾燥直至在90℃下之LOD8.0%(產物溫度58-60℃，出口溫度36-40℃)。
2.研磨
其次，通常藉由通過篩且引入至混合器(例如行星式或羅地格(lodige)混合器)中，通常將鎂鹽顆粒定尺寸為適當粒度。可經由20目(840微米)之篩來校正造粒。收集通過篩之物質；通常使用以下條件繼續進一步研磨尺寸大於20目之任何物質。
●Quadro Comil●篩 2A062R03741●葉輪 2A1607196●間距 325●馬達速度 10%(1315 RPM)
可接著經由20目(840微米)篩來校正進一步研磨之物質且將其合併。因此，在一態樣中，粒子具有小於約20目(840 μm)之直徑。舉例而言，粒子可具有約50 μm至約840 μm之直徑。
3.摻合
使超粒Carbopol 974P與等量之造粒產物通過20目篩且與約三分之一之剩餘顆粒合併。將此物質裝入2 ft3 v-殼摻合器中且摻合2分鐘。接著通常使用以下參數使摻合物通過Comil：●Quadro Comil●篩 2A156R03763●葉輪 2A1601173●間距 350●馬達速度 10%(1315 RPM)
接著收集物質且使其與剩餘顆粒合併。將此物質裝入2 ft3 v-殼摻合器中且摻合5分鐘。接著通常使用以下參數使摻合物再次通過Comil：
●Quadro Comil●篩 2A156R03763●葉輪 2A1601173●間距 350●馬達速度 10%(1315 RPM)
接著可使潤滑劑(例如硬脂酸鎂)與等量經摻合顆粒一起通過20目篩。接著通常將約一半此物質裝入2 ft3 v-殼摻合器中且使其與剩餘顆粒合併。接著通常將該組合摻合2分鐘。
4.壓縮
通常藉由對待在製錠機上製錠之物質施加壓力來形成錠劑。製錠機包括自底部配合至模中之下衝頭及具有相應形狀及尺寸之在製錠物質填充模腔後自頂部進入模腔中之上衝頭。接著可藉由於下衝頭及上衝頭上施加壓力來形成錠劑。物質自由流至模中之能力可為重要的，以確保將模均勻填充且使物質自物質來源(例如加料斗)連續運動。因為經壓縮物質必須易於自衝頭面噴射，所以在製備固體劑型中物質之潤滑性可能亦為重要的。
接著可使用Manesty Express 20 D台加工壓機(具有Natoli 0.4000"×0.8750"經改質橢圓形工具)將經粒化及研磨之物質壓縮成錠劑。典型壓縮參數：●預壓縮 3/4噸●超載壓力 6噸●轉台速率(Turret Rate) 385 TPM●進料器速率 1216●目標錠劑重量(g) 1.319●錠劑重量範圍(g) 1.253-1.385●錠劑目標厚度 7.20 mm●錠劑目標硬度 20.0 KP
術語「千磅」或「KP」係指在環境條件下1 kg之物質重量。
在一態樣中，壓力足以形成硬度為約15 kp至約30 kp，例如約20 kp至約30 kp、約15 kp至約25 kp、約20 kp至約25 kp、約15 kp至約20 kp、約25 kp至約30 kp、約20 kp或約30 kp之錠劑。
在一態樣中，超載壓力為約1噸至約6噸，例如至少約3噸，至少約4噸，至少約5噸或約6噸。
5.包衣
接著可使用Vector LCDS及以下參數將底衣(例如Opadry II)塗覆於錠劑核心：●噴嘴 1.0 mm●帽 扁平霧錐●入口溫度 維持出口溫度●排出溫度 42-44℃●氣流 18-20 CFM●盤速 14-18 RPM(達成流體滾動)●泵速 7-14 RPM(平均8 g/min)●霧化 20-22 PSI
接著可使用Vector LCDS及以下參數將腸溶包衣(例如Eudragit L30D-55)塗覆於經底包衣之錠劑核心：●噴嘴 1.0 mm●帽 扁平霧錐●入口溫度 維持排出溫度●排出溫度 30-33℃●氣流 18-20 CFM●盤速 20-26 RPM(達成流體滾動)●泵速 7-10 RPM(平均6 g/min)●霧化 20-22 PSI
接著可使錠劑在對流烘箱中在約40℃下固化2小時。
將可用於製造所揭示之高載率及/或控制釋放口服劑型之各種態樣的程序列於下表1B中。
圖1中展示概括可用於製造所揭示之高載率及/或控制釋放口服劑型之各種態樣的程序之流程圖。
將用於製備所揭示之固體口服劑型之替代性調配物概括於表1C及表1D中：
所揭示之方法能夠製造重約900 mg與約1570 mg之間且含有約8毫當量與約10毫當量之間之鎂(例如以乳酸鎂之形式存在)的錠劑。在一態樣中，劑型具有不超過約1500 mg之重量。在另一態樣中，劑型包含重量為約1350 mg之核心。在又一態樣中，劑型具有約1450 mg之總重量。
6.藥劑製造
亦揭示製造包含口服劑型之藥劑的方法，該口服劑型包含以劑型之約80重量%至約95重量%存在之乳酸鎂及一或多種以劑型之約5重量%至約20重量%存在之組份。
亦揭示製造包含口服劑型之藥劑的方法，該口服劑型包含劑型之至少約50重量%之鎂鹽，按照錠劑溶解測試具有特徵在於不超過約40重量%鎂鹽在1小時釋放，至少約50重量%鎂鹽在6小時釋放且至少約85重量%鎂鹽在10小時釋放之無包衣核心溶解形態。
亦揭示製造包含口服劑型之藥劑的方法，該口服劑型包含劑型之至少約50重量%之鎂鹽，按照錠劑溶解測試具有特徵在於小於約5重量%鎂鹽在2小時釋放，不超過約40重量%鎂鹽在3小時釋放且至少約50重量%鎂鹽在8小時釋放之包衣核心溶解形態。舉例而言，約50重量%至約80重量%鎂鹽在8小時釋放。在另一態樣中，大體上所有鎂鹽均可在12小時內釋放。
D.使用方法
在一態樣中，本發明係關於治療以缺鎂為特徵之病症及/或預防或緩解低鎂含量之方法。在一態樣中，方法包含投與治療有效量之包含鎂鹽之口服劑型。在另一態樣中，鎂鹽為乳酸鎂，例如二水合L-乳酸鎂。
在某些態樣中，涵蓋所揭示之口服劑型可與鈣及/或維生素C共投與。
應瞭解所揭示之使用方法可採用所揭示之口服劑型。亦應瞭解所揭示之使用方法可採用由所揭示之製造方法提供之口服劑型。亦應瞭解所揭示之使用方法可與所揭示之套組聯合採用。
1.治療方法
研究已顯示乳酸鎂在使胞內鎂含量充滿至正常範圍方面100%有效，將正常範圍定義為33.9 mEq/IU之最小濃度且可藉由電子螢光鏡檢查或量測胞內鎂含量之其他科學上可接受之方式來量測。因此，在一態樣中，本發明係關於一種治療特徵在於缺鎂之病症的方法，其包含向哺乳動物投與治療有效量之包含至少約80重量%鎂鹽之口服劑型，藉此治療該病症。在另一態樣中，口服劑型為高載率鎂口服劑型；例如該劑型可包含至少約8毫當量之以劑型之約80重量%至約95重量%存在之乳酸鎂及一或多種以劑型之約5重量%至約20重量%存在之組份。在另一態樣中，口服劑型為控制釋放鎂口服劑型；例如該劑型按照錠劑溶解測試可具有特徵在於不超過約40重量%鎂鹽在1小時釋放，至少約50重量%鎂鹽在6小時釋放且至少約85重量%鎂鹽在10小時釋放之無包衣核心溶解形態。在又一態樣中，口服劑型為高載率鎂口服劑型及控制釋放鎂口服劑型。
在另一態樣中，本發明係關於一種治療低鎂血症之方法，其包含向哺乳動物投與治療有效量之包含至少約80重量%鎂鹽之口服劑型，藉此治療低鎂血症。
在其他各種態樣中，鎂鹽為碳酸鎂、氯化鎂、檸檬酸鎂、反丁烯二酸鎂、葡糖酸鎂、甘胺酸鎂、L-乳酸鎂、氧化鎂、DL-天冬胺酸鎂、L-天冬胺酸鎂、氫氧化鎂、水楊酸鎂、硫酸鎂、胺基酸鎂、磷酸鎂、乙酸鎂、焦麩胺酸鎂、蘋果酸鎂或吡啶甲酸鎂中一或多者。
在其他各種態樣中，選擇為高生物可用鎂鹽之鎂鹽。該等鎂鹽之實例包括乳酸鎂、DL-天冬胺酸鎂及L-天冬胺酸鎂。在一態樣中，鎂鹽為乳酸鎂(2-羥基丙酸鎂鹽)，例如二水合L-乳酸鎂。
在其他各種態樣中，病症為以下各病中一或多者：ADD/ADHD、主動脈病症、過敏症、阿茲海默氏症(Alzheimer's)、絞痛、焦慮症、心律不整、關節炎、哮喘、自閉症、自體免疫病症、齲齒、軟組織鈣化(包括心瓣膜鈣化)、腦癱、化學過敏症或敏感性、慢性疲勞症候群、昏迷、充血性心臟病、便秘、畸齒矯正病症(orthodontic disorder)、抑鬱症、糖尿病、進食障礙、肌肉纖維疼痛、胃腸病症(包括潰瘍、克羅恩氏病(Crohn's disease)、結腸炎及食物過敏症)、聽力損失、心臟病、高血壓、低鎂血症、低鉀血症、低鈣血症、高血壓、高血糖症、運動效能受損、嬰兒癲癇發作(infantile seizure)、癲癇發作、失眠、腎結石、學習障礙、魯蓋瑞格氏病(Lou Gehrig's disease)、偏頭痛、二尖瓣脫垂(mitral valve prolapse)、多發性硬化症、肌肉痙攣、疲勞、嗜睡症、近視、眼球震顫症、神經性病症、肥胖症、骨質疏鬆症、漏斗胸(pectus excavatum)、帕金森氏症(Parkinson's disease)、PMS、痛經、原發性肺動脈高壓、雷諾氏病(Raynaud's disease)、嬰兒猝死症候群、中風、症候群X、胰島素抵抗、甲狀腺病症、TMJ或潰瘍性結腸炎。
在一態樣中，病症為通常以靜脈內鎂增補治療之病症。舉例而言，在某些態樣中，所揭示之口服劑型可用作靜脈內MgSO4投與之替代。在另一態樣中，病症為可用靜脈內鎂增補治療但通常不可藉由投與口服鎂劑型來治療之病症。
在另一態樣中，病症為哮喘。研究表明鎂攝取與哮喘症狀之間存在關係。舉例而言，已發現具有不同類型哮喘之患者之多形核(白血球類型)鎂含量低於健康志願者。因此，不希望受理論限制，咸信多形核鎂含量之降低在哮喘之發病機制中可具有重要作用。亦已報導鎂在具有輕度及重度哮喘發作之患者體內之支氣管擴張作用。動物研究已展示缺鎂增加釋放至血液中之組織胺之量。實際上，MgSO4之靜脈內輸注已展示在輕度及重度哮喘中均產生快速且顯著之支氣管擴張且可為獨特支氣管擴張劑。
在其他各種態樣中，鎂鹽為碳酸鎂、氯化鎂、檸檬酸鎂、反丁烯二酸鎂、葡糖酸鎂、甘胺酸鎂、L-乳酸鎂、氧化鎂、DL-天冬胺酸鎂、L-天冬胺酸鎂、氫氧化鎂、水楊酸鎂、硫酸鎂、胺基酸鎂、磷酸鎂、乙酸鎂、焦麩胺酸鎂、蘋果酸鎂或吡啶甲酸鎂中一或多者。
在一態樣中，可選擇為適於待治療病症之量之鎂鹽量。舉例而言，該量可為約10 mEq/IU/天至約40 mEq/IU/天，約20 mEq/IU/天至約60 mEq/IU/天，或至少約40 mEq/IU/天。在一態樣中，該量足以使耗盡之血清鎂含量恢復至治療可接受之含量。在另一態樣中，該量足以使耗盡之胞內鎂含量恢復至至少約33.9 mEq/IU之濃度。在另一態樣中，在投與後約51小時之內使胞內鎂含量恢復至至少33.9 mEq/IU之濃度。
在一態樣中，將劑型調配為錠劑，且量為兩片錠劑，每天兩次。
在一態樣中，可投與所揭示之口服鎂劑型以治療特徵在於缺鎂之慢性病症。在此態樣中，口服鎂劑型可有助於緩解患者之鎂含量降低且/或有助於維持患者之正常鎂含量。然而，應瞭解在此等態樣中可能需要在整個慢性病症存在期間投與所揭示之口服鎂劑型。
一個實例為向糖尿病患者投與所揭示之口服鎂劑型。糖尿病為通常特徵在於缺鎂之慢性病症。因此，儘管鎂增補並不治癒糖尿病，但可需要在整個糖尿病治療期間投與鎂以維持患者之正常鎂含量。
2.用於藥物誘導低鎂血症之共投藥方法
在某些情況下，患者可需要對需要投與已知與鎂含量降低有關之藥物的病症進行治療。投與該藥物儘管可能有效治療病症，但可引起患者之低鎂含量。因此可稱患者患有藥物誘導低鎂血症。藥物誘導低鎂血症之治療可為與已知與鎂含量降低有關之藥物共投與治療有效量(例如，兩片錠劑，每日兩次)之所揭示之高載率及/或控制釋放口服劑型。此共投藥可緩解患者之低鎂含量。
或者，可在已知與鎂含量降低有關之藥物之前向個體投與預防有效量(例如，兩片錠劑，每日兩次)之所揭示之高載率及/或控制釋放口服劑型，藉此預防或緩解低鎂含量。或者，可在已知與鎂含量降低有關之藥物之後向個體投與治療有效量(例如，兩片錠劑，每日兩次)之所揭示之高載率及/或控制釋放口服劑型，藉此預防或緩解低鎂含量。在一態樣中，降低之鎂含量可延長超過藥物投與之時間；應瞭解可將鎂治療視為適當，直至血清鎂含量恢復至治療可接受之含量。
因此，在一態樣中，本發明係關於一種預防或緩解低鎂含量之方法，其包含向哺乳動物共投與治療有效量之包含至少約80重量%鎂鹽之口服劑型與具有降低鎂含量(例如，血清含量或胞內含量)之已知副作用的藥物，藉此預防或緩解低鎂含量。在另一態樣中，藥物具有降低血清鎂含量之已知副作用。低鎂含量可構成低鎂血症。
在另一態樣中，該藥物為利尿劑、免疫抑制劑、化學療劑、抗生素、皮質類固醇、醛固酮促效劑、胰島素-拮抗劑、腎上腺素拮抗劑或任何導致腎中鎂損失之藥物，其包括以下一般種類：(1)亨氏環活性(loop active)利尿劑及噻嗪利尿劑，(2)腎毒素，包括胺基糖苷抗生素、免疫抑制劑、化學療劑及兩性黴素B，及(3)增大鎂自細胞損失藉此引起腎中鎂損失之治療。
儘管所揭示之鎂組合物為口服劑型，但已知與鎂含量降低有關之藥物可為錠劑、膠囊、凝膠、可攝取液體、散劑、貼片或靜脈內注射劑。
在一態樣中，所揭示之口服鎂劑型可連同藥物共投與以治療慢性病症，其中投與該藥物可引起缺鎂。在此態樣中，口服鎂劑型可有助於緩解患者之鎂含量降低且/或有助於維持患者之正常鎂含量。然而，應瞭解在此等態樣中可能需要在整個慢性病症存在期間投與所揭示之口服鎂劑型。
一個實例為共投與所揭示之口服鎂劑型與亨氏環利尿劑(loop diuretic)。亨氏環利尿劑通常用於治療歸因於充血性心臟衰竭或腎機能不全之高血壓或水腫，但可引起低鉀血症及/或低鎂血症。因此，儘管鎂增補不一定治癒高血壓、充血性心臟衰竭或腎機能不足，但可需要共投與鎂以維持患者之正常鎂含量。
3.用於疾病誘導低鎂血症之共投藥方法
在某些情況下，患者可需要治療與鎂含量降低有關之病症。治療可包括投與已知有效治療該病症但在預防或緩解鎂含量降低方面無效之藥物。因此可稱患者患有疾病誘導低鎂血症。疾病誘導低鎂血症之治療可為與已知有效治療該病症之藥物共投與治療有效量(例如，兩片錠劑，每日兩次)之所揭示之高載率及/或控制釋放口服劑型。此共投藥可緩解患者之低鎂含量。
或者，可在治療方案之前向個體投與預防有效量(例如，兩片錠劑，每日兩次)之所揭示之高載率及/或控制釋放口服劑型，藉此預防或緩解低鎂含量。或者，可在治療方案之後向個體投與治療有效量(例如，兩片錠劑，每日兩次)之所揭示之高載率及/或控制釋放口服劑型，藉此預防或緩解低鎂含量。在一態樣中，降低之鎂含量可延長超過病症治療之時間；應瞭解可將鎂治療視為適當直至血清鎂含量恢復至治療可接受之含量。
因此，在一態樣中，本發明係關於一種預防或緩解低鎂含量之方法，其包含向哺乳動物共投與治療有效量之包含至少約80重量%鎂鹽之口服劑型與已知治療與胞內鎂含量降低有關之病症的藥物，藉此預防或緩解低鎂含量。在另一態樣中，該病症與血清鎂含量降低有關。低鎂含量可構成低鎂血症。
在另一態樣中，已知治療與胞內鎂含量降低有關之病症的藥物可為熟習此項技術者(例如醫師或獸醫)已知可用於患有與低鎂血症相關之病症的患者之任何藥物；亦即，在病症與低鎂血症之間可能存在或可能不存在因果關係。在各種態樣中，已知治療與胞內鎂含量降低有關之病症的藥物為利尿劑、免疫抑制劑、化學療劑或抗生素。在一態樣中，經投與以治療病症之藥物並不治療鎂血症。
儘管所揭示之鎂組合物為口服劑型，但已知與鎂含量降低有關之藥物可為錠劑、膠囊、凝膠、可攝取液體、散劑、貼片或靜脈內注射劑。
在另一態樣中，病症為以下各病中一或多者：ADD/ADHD、主動脈病症、過敏症、阿茲海默氏症、絞痛、焦慮症、心律不整、關節炎、哮喘、自閉症、自體免疫病症、齲齒、軟組織鈣化(包括心瓣膜鈣化)、腦癱、化學過敏症或敏感性、慢性疲勞症候群、昏迷、充血性心臟病、便秘、畸齒矯正病症、抑鬱症、糖尿病、進食障礙、肌肉纖維疼痛、胃腸病症(包括潰瘍、克羅恩氏病、結腸炎及食物過敏症)、聽力損失、心臟病、高血壓、低鎂血症、低鉀血症、低鈣血症、高血壓、高血糖症、運動效能受損、嬰兒癲癇發作、癲癇發作、失眠、腎結石、學習障礙、魯蓋瑞格氏病、偏頭痛、二尖瓣脫垂、多發性硬化症、肌肉痙攣、疲勞、嗜睡症、近視、眼球震顫症、神經性病症、肥胖症、骨質疏鬆症、漏斗胸、帕金森氏症、PMS、痛經、原發性肺動脈高壓、雷諾氏病、嬰兒猝死症候群、中風、症候群X、胰島素抵抗、甲狀腺病症、TMJ或潰瘍性結腸炎。
亦揭示包含以劑型之約80重量%至約95重量%存在之乳酸鎂及一或多種以劑型之約5重量%至約20重量%存在之組份的口服劑型之用途。
亦揭示一種口服劑型之用途，該口服劑型包含劑型之至少約50重量%之鎂鹽，按照錠劑溶解測試具有特徵在於不超過約40重量%鎂鹽在1小時釋放，至少約50重量%鎂鹽在6小時釋放且至少約85重量%鎂鹽在10小時釋放之無包衣核心溶解形態。
亦揭示一種口服劑型之用途，該口服劑型包含劑型之至少約50重量%之鎂鹽，按照錠劑溶解測試具有特徵在於小於約5重量%鎂鹽在2小時釋放，不超過約40重量%鎂鹽在3小時釋放且至少約50重量%鎂鹽在8小時釋放之包衣核心溶解形態。舉例而言，約50重量%至約80重量%鎂鹽在8小時釋放。在另一態樣中，大體上所有鎂鹽均可在12小時內釋放。
在一態樣中，所揭示之口服鎂劑型可連同藥物共投與以治療特徵在於缺鎂之慢性病症。在此態樣中，口服鎂劑型可有助於緩解患者之鎂含量降低且/或有助於維持患者之正常鎂含量。然而，應瞭解在此等態樣中可能需要在整個慢性病症存在期間投與所揭示之口服鎂劑型。
一個實例為向糖尿病患者共投與所揭示之口服鎂劑型與胰島素。糖尿病為通常特徵在於缺鎂之慢性病症。因此，儘管鎂增補並不治癒糖尿病，但可需要在整個糖尿病治療期間共投與鎂以維持患者之正常鎂含量。
E.套組
在另一態樣中，本發明亦關於一種套組，其包含含有至少約80重量%鎂鹽之口服劑型及具有降低胞內鎂含量之已知副作用的藥物。在一態樣中，鎂鹽包含高生物可用鎂鹽，例如二水合L-乳酸鎂。
在另一態樣中，本發明亦關於一種套組，其包含含有至少約80重量%鎂鹽之口服劑型及已知治療與胞內鎂含量降低有關之病症的藥物。在一態樣中，鎂鹽包含高生物可用鎂鹽，例如二水合L-乳酸鎂。
該套組可包含與其他組份共包裝、共調配且/或共傳遞之鎂口服劑型。舉例而言，藥物製造商、藥物轉售者、醫師或藥劑師可提供包含所揭示之口服劑型及另一組份以供向患者傳遞的套組。
F.實驗
提出以下實例以便向一般熟習此項技術者提供如何製造及評估在本文中主張之化合物、組合物、物品、裝置及/或方法之完整揭示內容及描述，且該等實例意欲純粹為本發明之例示且並不意欲限制發明者認為之其發明之範疇。已作出努力以確保關於數字(例如，量、溫度等)之精確性，但應說明具有一些誤差及偏差。除非另外指明，否則份數為以重量計之份數，溫度係以℃計或處於環境溫度，且壓力處於或接近大氣壓。
1.量測溶解形態
如本文所述，可藉由錠劑溶解測試(類似於USP<711>溶解測試之程序)來量測所揭示之控制釋放劑型的溶解形態。
第一，製備0.1 N HCl溶解介質。對於每一公升介質而言，以去離子(DI)水將8.33 mL濃鹽酸稀釋至1公升。在使用之前充分混合此溶液。應瞭解視所需量而定，此溶液體積可按比例增加或減低。
第二，製備50 mM檸檬酸鹽緩衝液溶解介質。對於每一公升介質而言，將14.7045 g二水合檸檬酸鈉(m.w.294.09 g/mol)溶解於1公升去離子水中。在使用之前將其充分混合，確保所有檸檬酸鈉均已溶解，隨後調節pH值。
50 mM檸檬酸鹽緩衝液294.09 g/mol*0.05 mols/L*1L
在攪拌期間，接著使用濃鹽酸將pH值調節至6.8+/-0.05 pH單位。在使溶液攪拌至少30分鐘之同時，監測pH值且必要時進行進一步調節。
第三，進行溶解測試(經由USP<711>)。僅對延遲釋放調配物(例如腸溶包衣錠劑)進行第一階段。將1公升0.1 N鹽酸置於溶解容器中，接著將其蓋上。接著使溫度穩定在37℃±0.5℃。記錄溫度，且將一片錠劑置於該容器中。使用50 rpm之攪拌槳速率來攪拌溶液。在兩個小時之後，抽取介質之等分試樣以便測試，且移除錠劑。在第二階段，將1公升50 mM檸檬酸鹽緩衝液(pH=6.8)置於溶解容器中，接著將其蓋上。接著使溫度穩定在37℃±0.5℃。記錄溫度，且將一片錠劑置於該容器中。使用50 rpm之攪拌槳速率來攪拌溶液。以一小時之時間間隔(例如，在1、2、3、4、5、6、7、8、9及10小時之後)或以兩小時之時間間隔(例如，在2、4、6、8及10小時之後)，抽取介質之等分試樣以便測試。在總共12小時之後，使樣品錠劑在介質中均質化。在溶液平衡之後，抽取等分試樣以便測試。
第四，藉由原子吸收分析來測試等分試樣。使用對各樣品之兩步驟稀釋來達成所需濃度。儘管使用100之稀釋係數，但應瞭解，可以變化稀釋係數，以配合操作參數(例如濃度)之變化。將一個1 mL溶解樣品稀釋至總共10 mL之0.1 N鹽酸中。充分混合經稀釋樣品，隨後繼續。在使樣品靜置一小時之後，經由0.45 μm PVDF針筒過濾器來過濾以移除任何已聚合之賦形劑。接著以1.2%氧化鑭稀釋劑將1 mL過濾樣品稀釋至總共10 mL。在分析之前充分混合操作樣品。在分析期間之樣品組包括在標準物中。通常在標準組之間測試不超過36個樣品。
計算各組標準物之斜率及截距，且接著將各分組數值平均。接著使用平均標準物之截距及斜率及樣品之吸光度來測定樣品濃度：Abs吸光度Dil稀釋
為測定包衣錠劑之溶解形態，採用酸階段及緩衝階段。在沒有包衣之情況下，可不需要酸階段。因此，為了測定無包衣核心溶解形態，通常僅採用緩衝階段。
2.錠劑之製備(2007-124-3及2007-124-20-A批)
藉由在流化床中經由頂部噴霧法以Aquacoat ECD/TEC分散液將乳酸鎂濕式造粒來製備錠劑核心。使用如表2中所示之粉末及顆粒形式之乳酸鎂。以相同之方式使乳酸鎂之兩種形式粒化。
其次，經由流化床使顆粒乾燥。接著將顆粒校正/研磨至20目尺寸。接著用V-殼摻合器使硬脂酸鎂與顆粒摻合。接著使用0.4000"×0.8750"經改造之橢圓形工具以約20 kp為目標硬度將最終摻合物壓縮成錠劑。接著塗覆Eudragit L30D-55腸衣(2007-124-3批)。其次，Opadry Clear底衣及Eudragi tL30D-55腸衣(2007-124-20-A批)。
在此實例中，粉末形式允許比顆粒形式略微快的溶解速率，以及優良的錠劑硬度。不希望受理論限制，咸信此等結果係由於當與顆粒形式相比時粉末形式提供更大總表面積且因此提供增加之粒子與粒子及粒子與溶液之相互作用。
按照錠劑溶解測試測試錠劑。圖2中展示結果。
3.錠劑之製備(2007-124-30及34批)
藉由在流化床中經由頂部噴霧法以Aquacoat ECD/TEC分散液將乳酸鎂濕式造粒來製備錠劑核心。如表3中所示，在有及無崩解劑之情況下製備錠劑。
其次，經由流化床使顆粒乾燥。接著將顆粒校正/研磨至20目尺寸。接著用V-殼摻合器使崩解劑(Ac-Di-Sol)及硬脂酸鎂與顆粒摻合。接著使用0.4000"×0.8750"經改造之橢圓形工具以約20 kp為目標硬度將最終摻合物壓縮成錠劑。接著塗覆Opadry Clear底衣及Eudragit L30D-55腸衣。
按照錠劑溶解測試來測試錠劑。將結果展示於圖3中。由單獨之Aquacoat ECD顆粒製得之錠劑展示緩慢溶解形態。藉由向調配物中添加5% Ac-Di-Sol(崩解劑)，達成增加之釋放速率。不希望受理論限制，咸信由崩解劑達成之溶解介質吸收增加及錠劑核心膨脹促進鎂釋放速率增加。
4.錠劑之製備(2007-124-44-A、B及C批)
使用Comil將Methocel K4M CR幾何摻合至乳酸鎂中。如表4中所示，藉由在流化床中經由頂部噴霧法以Kollidon 30水溶液將乳酸鎂濕式造粒來製備錠劑核心。
其次，經由流化床使顆粒乾燥。接著將顆粒校正/研磨至20目尺寸。接著用V-殼摻合器將超粒Methocel K4M CR及硬脂酸鎂與顆粒摻合。接著使用0.4000"×0.8750"經改造之橢圓形工具以約30 kp為目標硬度將最終摻合物壓縮成錠劑。接著塗覆Opadry Clear底衣及Eudragit L30D-55腸衣。
按照錠劑溶解測試測試錠劑。將結果展示於圖4中。溶解結果展示當Methocel K4M CR之含量增加時，溶解最初受到延遲，但並不始終受控，且通常所有鎂均在7小時之後釋放。
5.錠劑之製備(2007-124-56-A、B、C及D批)
使用Comil將Methocel K4M CR幾何摻合至乳酸鎂中。如表5中所示，藉由在流化床中經由頂部噴霧法以Kollidon 30水溶液將乳酸鎂濕式造粒來製備錠劑核心。
其次，經由流化床使顆粒乾燥。接著將顆粒校正/研磨至20目尺寸。接著用V-殼摻合器使超粒Methocel K4M CR及硬脂酸鎂與顆粒摻合。接著使用0.4000"×0.8750"經改造之橢圓形工具以約30 kp為目標硬度將最終摻合物壓縮成錠劑。接著塗覆Opadry Clear底衣及Eudragit L30D-55腸衣。
按照錠劑溶解測試測試錠劑。將結果展示於圖5中。如在2007-124-44-A、B及C批中，溶解最初受到延遲，但絕不持續久於8小時。
6.錠劑之製備(2007-124-56-E、F及G批)
藉由在流化床中經由頂部噴霧法以Aquacoat ECD/TEC分散液將乳酸鎂濕式造粒來製備錠劑核心。如表6中所示，在有及無崩解劑之情況下製備錠劑。
其次，經由流化床使顆粒乾燥。接著將顆粒校正/研磨至20目尺寸。接著用V-殼摻合器使崩解劑(Ac-Di-Sol)及硬脂酸鎂與顆粒摻合。接著使用0.4000"×0.8750"經改造之橢圓形工具以約20 kp為目標硬度將最終摻合物壓縮成錠劑。接著塗覆Opadry Clear底衣及Eudragit L30D-55腸衣。
按照錠劑溶解測試測試錠劑。將結果展示於圖6中。如在2007-124-34批中，調配物中增加之Ac-Di-Sol含量提供在各時間點溶解逐漸增加。
7.錠劑之製備(2007-124-68-A、C及D批)
使用Comil將Methocel K4M CR幾何摻合至乳酸鎂中。如表7中所示，藉由在流化床中經由頂部噴霧法以Methocel E5P水溶液將乳酸鎂濕式造粒來製備錠劑核心。
其次，經由流化床使顆粒乾燥。接著將顆粒校正/研磨至20目尺寸。接著用V-殼摻合器使超粒Methocel K4M CR及硬脂酸鎂與顆粒摻合。接著使用0.4000"×0.8750"經改造之橢圓形工具以約30 kp為目標硬度將最終摻合物壓縮成錠劑。接著塗覆Opadry Clear底衣及Eudragit L30D-55腸衣。按照錠劑溶解測試測試錠劑。結果展示於圖7中。
8.錠劑之製備(2007-124-68-B、E及F批)
使用Comil將Methocel K15M CR幾何摻合至乳酸鎂中。如表8中所示，藉由在流化床中經由頂部噴霧法以Methocel E5P水溶液將乳酸鎂濕式造粒來製備錠劑核心。
其次，經由流化床將顆粒乾燥。接著將顆粒校正/研磨至20目尺寸。接著用V-殼摻合器使超粒Methocel K15M CR及硬脂酸鎂與顆粒摻合。接著使用0.4000"×0.8750"經改造之橢圓形工具以約20 kp為目標硬度將最終摻合物壓縮成錠劑。接著塗覆Opadry Clear底衣及Eudragit L30D-55腸衣。按照錠劑溶解測試測試錠劑。將結果展示於圖8中。
9.錠劑之製備(2007-124-79-C批)
藉由在流化床中經由頂部噴霧法以Aquacoat ECD/TEC分散液將乳酸鎂濕式造粒來製備錠劑核心。如表9中所示，在有及無崩解劑之情況下製備錠劑。
其次，經由流化床使顆粒乾燥。接著將顆粒校正/研磨至20目尺寸。接著用V-殼摻合器使崩解劑(Ac-Di-Sol)及硬脂酸鎂與顆粒摻合。接著使用0.4000"×0.8750"經改造之橢圓形工具以約20 kp為目標硬度將最終摻合物壓縮成錠劑。接著塗覆Opadry Clear底衣及Eudragit L30D-55腸衣。
按照錠劑溶解測試測試錠劑。將結果展示於圖9中。溶解速率隨時間增大。
10.錠劑之製備(2007-149-6-G及H批)
使用Comil將Methocel K4M CR幾何摻合至乳酸鎂中。如表10中所示，藉由在流化床中經由頂部噴霧法以Methocel E5P水溶液將乳酸鎂濕式造粒來製備錠劑核心。
其次，經由流化床使顆粒乾燥。接著將顆粒校正/研磨至20目尺寸。接著用V-殼摻合器使超粒Methocel K100M CR及硬脂酸鎂與顆粒摻合。接著使用0.4000"×0.8750"經改造之橢圓形工具以約20 kp為目標硬度將最終摻合物壓縮成錠劑。接著塗覆Opadry Clear底衣及Eudragit L30D-55腸衣。按照錠劑溶解測試測試錠劑。將結果展示於圖10中。
11.錠劑之製備(2007-149-30-A、B、C及D批)
使用Comil將Methocel K15M CR幾何摻合至乳酸鎂中。如表11中所示，藉由在流化床中經由頂部噴霧法以Methocel E5P水溶液將乳酸鎂濕式造粒來製備錠劑核心。
其次，經由流化床使顆粒乾燥。接著將顆粒校正/研磨至20目尺寸。接著用V-殼摻合器使超粒Carbopol 974P及硬脂酸鎂與顆粒摻合。接著使用0.4000"×0.8750"經改造之橢圓形工具以約20 kp為目標硬度將最終摻合物壓縮成錠劑。接著塗覆Opadry Clear底衣及Eudragit L30D-55腸衣。按照錠劑溶解測試測試錠劑。將結果展示於圖11中。
12.錠劑之製備(2007-149-32、34及36批)
將乳酸鎂、Carbopol 974P及粒內Klucel EF裝入高剪切混合器中。如表12中所示，接著使濕式顆粒乳酸鎂與異丙醇溶液中之Klucel EF高剪切摻合。
其次，經由對流烘箱使顆粒乾燥。接著將顆粒校正/研磨至20目尺寸。接著用V-殼摻合器將硬脂酸鎂與顆粒摻合。接著使用0.4000"×0.8750"經改造之橢圓形工具以約20 kp為目標硬度將最終摻合物壓縮成錠劑。按照錠劑溶解測試測試錠劑。將結果展示於圖12中。不希望受理論限制，咸信較高含量之Carbopol 974P降低溶解速率。
13.錠劑之製備(2007-149-39批)
如表13中所示，藉由在流化床中經由頂部噴霧法以Klucel EF水溶液將乳酸鎂濕式造粒來製備錠劑核心。
其次，經由流化床使顆粒乾燥。接著將顆粒校正/研磨至20目尺寸。接著用V-殼摻合器(使用Comil)將超粒Carbopol 974P與顆粒摻合。接著用V-殼摻合器將硬脂酸鎂與顆粒摻合。接著使用0.4000"×0.8750"經改造之橢圓形工具以約20 kp為目標硬度將最終摻合物壓縮成錠劑。按照錠劑溶解測試測試錠劑。將結果展示於圖13中。不希望受理論限制，咸信硬度在溶解特徵中起作用，較硬之錠劑具有略微較慢之釋放。
14.錠劑之製備(2007-149-43批)
如表14中所示，藉由在流化床中經由頂部噴霧法以Klucel EF水溶液將乳酸鎂濕式造粒來製備錠劑核心。
其次，經由流化床使顆粒乾燥。接著將顆粒校正/研磨至20目尺寸。接著用V-殼摻合器(使用Comil)將超粒Carbopol 974P與顆粒摻合。接著用V-殼摻合器將硬脂酸鎂與顆粒摻合。接著使用0.4000"×0.8750"經改造之橢圓形工具以約20 kp為目標硬度將最終摻合物壓縮成錠劑。接著塗覆Opadry Clear底衣及Eudragit L30D-55腸衣。按照錠劑溶解測試測試錠劑。將結果展示於圖14中。隨時間而變之穩定性測試展示調配物在封閉瓶條件下穩定；敞開瓶條件亦展示良好結果。
15.錠劑之製備(2007-149-50批)
如表15中所示，藉由在流化床中經由頂部噴霧法以80/20 IPA/水溶液中之Klucel EF將乳酸鎂濕式造粒來製備錠劑核心。
其次，經由流化床將顆粒乾燥。接著將顆粒校正/研磨至20目尺寸。接著用V-殼摻合器(使用Comil)使超粒Carbopol 974P與顆粒摻合。接著用V-殼摻合器使硬脂酸鎂與顆粒摻合。接著使用0.4000"×0.8750"經改造之橢圓形工具以約20 kp為目標硬度將最終摻合物壓縮成錠劑。接著塗覆Opadry Clear底衣。按照錠劑溶解測試測試錠劑。將結果展示於圖15中。
16.錠劑之製備(2007-149-52批)
如表16中所示，藉由在流化床中經由頂部噴霧法以80/20 IPA/水溶液中之Klucel EF將乳酸鎂濕式造粒來製備錠劑核心。
其次，經由流化床使顆粒乾燥。接著將顆粒校正/研磨至20目尺寸。接著用V-殼摻合器(使用Comil)將超粒Carbopol 974P與顆粒摻合。接著用V-殼摻合器將硬脂酸鎂與顆粒摻合。接著使用0.4000"×0.8750"經改造之橢圓形工具以約20 kp為目標硬度將最終摻合物壓縮成錠劑。接著塗覆Opadry Clear底衣及Eudragit L30D-55腸衣。按照錠劑溶解測試測試錠劑。將結果展示於圖16中。隨時間而變之穩定性測試展示調配物在封閉瓶條件下穩定；敞開瓶條件亦展示良好結果。
17.錠劑之製備(2007-149-64-A、B及C批)
如表17中所示，藉由在流化床中經由頂部噴霧法以Klucel EF水溶液將乳酸鎂濕式造粒來製備錠劑核心。
其次，經由流化床使顆粒乾燥。接著將顆粒校正/研磨至20目尺寸。接著用V-殼摻合器(使用Comil)將超粒Carbopol 974P與顆粒摻合。接著用V-殼摻合器將硬脂酸鎂與顆粒摻合。接著使用0.4000"×0.8750"經改造之橢圓形工具以約20 kp為目標硬度將最終摻合物壓縮成錠劑。接著塗覆Opadry Clear底衣及Eudragit L30D-55腸衣。按照錠劑溶解測試測試錠劑。將結果展示於圖17中。不希望受理論限制，咸信低含量之Carbopol 974P略微增加溶解速率。
18.錠劑之製備(2007-149-39、60、66及67批)
如表18中所示，藉由在流化床中經由頂部噴霧法以Klucel EF水溶液將乳酸鎂濕式造粒來製備錠劑核心。
其次，經由流化床使顆粒乾燥；然而，研究不同乾燥條件。接著將顆粒校正/研磨至20目尺寸。接著用V-殼摻合器(使用Comil)將超粒Carbopol 974P與顆粒摻合。接著用V-殼摻合器使硬脂酸鎂與顆粒摻合。接著使用0.4000"×0.8750"經改造之橢圓形工具以約20 kp為目標硬度將最終摻合物壓縮成錠劑。接著塗覆Opadry Clear底衣及Eudragit L30D-55腸衣。按照錠劑溶解測試測試錠劑。將結果展示於圖18中。不希望受理論限制，咸信乾燥條件對溶解具有幾乎無或無影響。
19.錠劑之製備(2007-149-91、92、94及95批)
如表19中所示，藉由在流化床中經由頂部噴霧法以Klucel EF水溶液將乳酸鎂濕式造粒來製備錠劑核心。
其次，經由流化床使顆粒乾燥。接著將顆粒校正/研磨至20目尺寸。接著用V-殼摻合器(使用Comil)將超粒Ethocel Std 10FP與顆粒摻合。接著用V-殼摻合器將硬脂酸鎂與顆粒摻合。接著使用0.4000"×0.8750"經改造之橢圓形工具以約20 kp為目標硬度將最終摻合物壓縮成錠劑。按照錠劑溶解測試測試錠劑。將結果展示於圖19中。不希望受理論限制，咸信調配物產生過快之溶解速率。
20.錠劑之製備(2007-149-99及100批)
如表20中所示，藉由在流化床中經由頂部噴霧法以Klucel EF水溶液將乳酸鎂濕式造粒來製備錠劑核心。
其次，經由流化床使顆粒乾燥。接著將顆粒校正/研磨至20目尺寸。接著用V-殼摻合器(使用Comil)使超粒Xantural 75與顆粒摻合。接著用V-殼摻合器將硬脂酸鎂與顆粒摻合。接著使用0.4000"×0.8750"經改造之橢圓形工具以約20 kp為目標硬度將最終摻合物壓縮成錠劑。按照錠劑溶解測試測試錠劑。將結果展示於圖20中。不希望受理論限制，咸信三仙膠系統使溶解速率減緩至低於目標形態之速率。
21.錠劑之製備(2008-046-9、22及24B批)
如表21中所示，藉由在流化床中經由頂部噴霧法以Klucel EF水溶液將乳酸鎂濕式造粒來製備錠劑核心。
其次，經由流化床使顆粒乾燥。接著將顆粒校正/研磨至20目尺寸。接著用V-殼摻合器(使用Comil)使超粒Carbopol 974P與顆粒摻合。接著用V-殼摻合器使硬脂酸鎂與顆粒摻合。接著使用0.4000"×0.8750"經改造之橢圓形工具以約20 kp為目標硬度將最終摻合物壓縮成錠劑。按照錠劑溶解測試測試錠劑。將結果展示於圖21中。僅參考在緩衝溶液中之時間來展示此實例中之腸溶包衣錠劑形態。不希望受理論限制，咸信增加含量之硬脂酸鎂使得在壓縮期間獲得良好錠劑出模。溶解後，即觀察到HPC含量使得控制釋放。
22.錠劑之製備(2008-046-12及14批)
如表22中所示，藉由在流化床中經由頂部噴霧法以Klucel EF水溶液將乳酸鎂濕式造粒來製備錠劑核心。
其次，經由流化床使顆粒乾燥。接著將顆粒校正/研磨至20目尺寸。接著用V-殼摻合器(使用Comil)將超粒Carbopol 971P與顆粒摻合。接著用V-殼摻合器將硬脂酸鎂與顆粒摻合。接著使用0.4000"×0.8750"經改造之橢圓形工具以約20 kp為目標硬度將最終摻合物壓縮成錠劑。按照錠劑溶解測試測試錠劑。將結果展示於圖22中。不希望受理論限制，咸信Carbopol 971P在批次之間達成優良再現性且提供比Carbopol 974P增大之溶解控制。降低之溶解速率表明此增大之控制。
23.錠劑之製備(2008-046-21及24A批)
如表23中所示，藉由在流化床中經由頂部噴霧法以Klucel EF水溶液將乳酸鎂濕式造粒來製備錠劑核心。
其次，經由流化床使顆粒乾燥。接著將顆粒校正/研磨至20目尺寸。接著用V-殼摻合器(使用Comil)將超粒Carbopol 971P與顆粒摻合。接著用V-殼摻合器將硬脂酸鎂與顆粒摻合。接著使用0.4000"×0.8750"經改造之橢圓形工具以約20 kp為目標硬度將最終摻合物壓縮成錠劑。按照錠劑溶解測試測試錠劑。將結果展示於圖23中。僅參考在緩衝溶液中之時間來展示此實例中之腸溶包衣錠劑形態。不希望受理論限制，咸信降低Carbopol 971P含量使溶解速率增加至接近所需值。包衣與無包衣核心之比較展示腸溶包衣略微減緩溶解。
24.錠劑之製備(2008-046-25及27批)
如表24中所示，藉由在流化床中經由頂部噴霧法以Klucel EF水溶液將乳酸鎂濕式造粒來製備錠劑核心。
其次，經由流化床使顆粒乾燥。接著將顆粒校正/研磨至20目尺寸。接著用V-殼摻合器(使用Comil)將超粒
Carbopol 971P與顆粒摻合。接著用V-殼摻合器將硬脂酸鎂與顆粒摻合。接著使用0.4000"×0.8750"經改造之橢圓形工具以約20 kp為目標硬度將最終摻合物壓縮成錠劑。按照錠劑溶解測試測試錠劑。將結果展示於圖24中。觀察到此調配物之不良造粒仍使得壓縮。
25.比較實例
使76份乳酸鎂粉末(二水合物)通過0.0469吋篩且引入羅地格混合器中。將混合器加熱至50-80℃。將3.2份硬脂酸、3.6份巴西棕櫚蠟(carnauba wax)及2.3份聚乙二醇(MW=8000)加熱至90℃至100℃且引入混合器中。使混合器啟動3分鐘以確保均勻混合。接著使所得混合物展布於托盤上且冷卻至室溫。冷卻後，便使混合物通過具有0.109吋篩之菲茲研磨機(Fitz Mill)且引入V-摻合器中。將7.2份微晶纖維素及7.2份聚乙二醇(MW=8000)引入摻合器中且使摻合器啟動10分鐘以提供均勻混合物。將0.5份硬脂酸鈣(製錠潤滑劑)添加至摻合器中。
將混合物自摻合器移除且在具有囊片成形工具(0.745"×0.306")之Stokes B-2製錠壓機中壓縮成錠劑。
以上文比例添加物質以製造具有1100 mg之總量(834.6 mg乳酸鎂)的錠劑。所製得之錠劑含有約7毫當量之鎂。
根據標準化USP測試程序，測試錠劑之易碎性及頂裂(capping)。錠劑具有低易碎性，且展示無頂裂。
藉由將錠劑置於模擬胃液(無酶)中兩小時且接著置於模擬腸液(無酶)中5小時來進行錠劑溶解。在7小時內錠劑釋放82%之乳酸鎂至溶液中。在表25中闡述錠劑之溶解形態。
26.治療低鎂血症(預言性)
使用已知技術(例如，量測血清鎂含量)，可鑑別需要低鎂血症治療之個體(例如人類)。可向該個體投與治療有效量(例如，兩片錠劑，每日兩次)之所揭示之高載率及/或控制釋放口服劑型。在治療方案期間以一定時間間隔監測患者之低鎂血症。在治療時段結束之後，再次使用已知技術，發現個體不需要低鎂血症治療。
亦涵蓋個體可需要慢性低鎂血症之治療。因此，在治療方案期間可以一定時間間隔向個體投與治療有效量(例如，兩片錠劑，每日兩次)之所揭示之高載率及/或控制釋放口服劑型且可監測個體之低鎂血症。發現與未經所揭示之高載率及/或控制釋放口服劑型治療之類似狀態之個體相比，該個體之低鎂血症程度降低。
27.化學療法及共投與高載率、控制釋放口服劑型來治療藥物誘導低鎂血症(預言性)
可用化學療法(已知與鎂含量降低相關)治療個體(例如人類)，藉此產生低鎂含量。因此，使用已知技術(例如，量測血清鎂含量)，可鑑別需要治療藥物誘導之低鎂血症之個體。可向個體共投與治療有效量(例如，兩片錠劑，每日兩次)之所揭示之高載率及/或控制釋放口服劑型與化學療法，藉此緩解低鎂含量。在化學療法治療結束之後，再次使用已知技術，發現個體之低鎂血症程度降低之。
在治療方案結束之後，再次使用已知技術，發現個體之低鎂血症症狀減輕且/或不再需要低鎂血症治療。
或者，可在化學療法之前向個體投與預防有效量(例如，兩片錠劑，每日兩次)之所揭示之高載率及/或控制釋放口服劑型，藉此預防或緩解低鎂含量。
28.治療糖尿病及共投與高載率、控制釋放口服劑型來治療疾病誘導之低鎂血症(預言性)
可用已知有效治療糖尿病但對於緩解源自糖尿病之低鎂含量而言無效之藥物(例如胰島素)治療個體(例如人類)之糖尿病(與鎂含量降低相關之病症)，藉此引起個體之低鎂含量。因此，使用已知技術(例如，量測血清鎂含量)，可鑑別需要治療疾病誘導之低鎂血症之個體。可向個體共投與治療有效量(例如，兩片錠劑，每日兩次)之所揭示之高載率及/或控制釋放口服劑型與已知有效治療糖尿病之藥物，藉此緩解低鎂含量。在共投與方案期間以一定時間間隔，再次使用已知技術，發現個體之低鎂血症程度降低。在鎂投與結束之後，再次使用已知技術，發現個體低鎂血症症狀減輕且/或不再需要低鎂血症治療。
或者，可在糖尿病治療方案之前向個體投與預防有效量(例如，兩片錠劑，每日兩次)之所揭示之高載率及/或控制釋放口服劑型，藉此預防或緩解低鎂含量。
29.試劑規格
適用於所揭示之方法及製造所揭示之組合物的賦形劑及活性醫藥成份(API)包括下文所揭示之試劑。將較佳規格列表。
a.賦形劑
用於所揭示之組合物中的賦形劑包括羥丙基纖維素、硬脂酸鎂、Opadry II Clear、甲基丙烯酸共聚物分散液、乙酸三乙酯、單甘油酯及二甘油酯及Opacode Black。
b.活性醫藥成份
用於所揭示之組合物中的活性醫藥成份(API)包括二水合乳酸鎂。
30.製備乳酸鎂經改質之釋放錠劑，10毫當量(121.5 MG)，10% HPC調配物，無包衣核心
根據所揭示之方法，使用以下列出之成份及規格來製備錠劑。
31.製備乳酸鎂經改質之釋放錠劑，10毫當量(121.5 MG)，10% HPC調配物，腸溶包衣錠劑
根據所揭示之方法，使用以下所列之成份及規格來製備錠劑。
32.分批包衣程序
向1號主槽中裝入44 kg純水USP。以700 rpm(±500 rpm)之速度開始混合(在規定範圍內調節速度)以產生漩渦。在連續混合之情況下，添加6.000 kg Opadry II Clear(85F19250)。降低混合器速度直至不再存在漩渦。調節混合器速度以在維持適當攪拌之同時使漩渦最小化以製造均勻混合物。若可能則避免產生過量泡沫。以700 rpm(±500 rpm)之速度連續混合45分鐘或直至其完全溶解。在規定範圍內調節混合器速度以在維持適當攪拌的同時使漩渦最小化。若可能則避免產生過量泡沫。使包衣溶液靜置15分鐘，或直至溶液上之大部分泡沫消散，接著繼續進行錠劑包衣。
向不鏽鋼夾套槽(1號輔助槽)中裝入約20 kg純水USP。蓋上不鏽鋼槽且接著將純水USP加熱至70℃至75℃。當純水USP達到70℃至75℃時，停止加熱。稱出15 kg熱純水USP至60 L不鏽鋼桶中。避免使水冷卻至70℃以下。若在添加物質之前使水降至70℃以下，則可在繼續進行錠劑包衣之前將其再加熱且再次稱重。
向2號輔助槽之內容物中添加2.295 kg檸檬酸三乙酯及0.765 kg單甘油酯及二甘油酯。使用均質機，以9000 rpm(±500 rpm)之速度混合10至20分鐘。向2號輔助槽之內容物中添加22.740 kg純水。以習知混合器在較慢速度下混合直至溫度降至30℃以下。
使51.000 kg甲基丙烯酸共聚物分散液NF通過#80目篩且裝入2號主槽中。向2號主槽中緩慢添加溶液且輕緩地混合至少15分鐘。
如下測定待塗覆於錠劑之Opadry Clear包衣溶液之量：錠劑之(無包衣)重量×0.166667 kg。如下測定待塗覆於錠劑之腸溶包衣分散液之量：錠劑之(無包衣)重量×0.306 kg。在60"包衣盤中，在維持以下規定之噴霧條件下，將所需量之Opadry Clear包衣溶液塗覆於錠劑上：入口氣流：2500-5000 CFM(目標：4200)；入口溫度：50℃-70℃；排氣溫度：監測，溫度不應降到40℃以下；噴霧速率：500-1000 mL/min(目標：750)；槍：距床7-11吋，無重疊；霧化壓力：50-70 psi(目標：60 psi)；形成圖案之壓力(Pattern Pressure)：20-40 psi(目標30 psi)；盤載率：最大330 kg；預熱床溫度：45℃-50℃；盤速：2-6 rpm(目標：4)；及噴嘴/帽：1.2 mm針/1.2 mm抗彎曲氣帽(#43268)。
塗覆所有溶液後，維持入口氣流、溫度及盤旋轉再歷時5分鐘。接著，使盤速降至輕推模式且使入口溫度降至35℃。在維持以下規定之噴霧條件下將所需量之腸溶包衣分散液塗覆於錠劑上：入口氣流：2500-5000 CFM(目標：4200)；入口溫度：30℃-50℃(目標：40)；排氣溫度：監測，溫度不應升至32℃以上；噴霧速率：350-650 mL/min(目標：500)；霧化壓力：50-70 psi(目標：60 psi)；形成圖案之壓力：20-40 psi(目標：30 psi)；及盤速：2-6 rpm(目標：4)。
塗覆所有分散液後，維持入口氣流、溫度及盤旋轉再歷時3分鐘。接著，將錠劑排放至雙重聚乙烯內襯容器(double poly-lined container)中，均勻分布於襯紙盤上。將所有盤均置於烘箱中之架子上且在50℃(±5℃)下固化24小時，接著使錠劑冷卻至30℃以下。將錠劑排放至雙重聚乙烯內襯容器中。
33.錠劑鎂含量之檢定
可使用以下闡述之技術來測定所揭示之組合物的鎂含量。
a.溶液製備
安慰劑：在攪拌下在250.0 mL量瓶中將2.5片錠劑當量之量之賦形劑與包衣物質的安慰劑複合物與150 mL去離子(DI)水混合。冷卻至室溫且移除攪拌棒。稀釋至一定體積且混合。經由0.45 μm PVDF針筒過濾器來過濾溶液。稀HCl：在1000 mL量瓶中混合227 mL鹽酸與去離子水且稀釋至一定體積。pH 10銨緩衝溶液：稱量17.5 g氯化銨，轉移至250 mL量瓶中，添加142 mL氫氧化銨，以去離子水稀釋至一定體積，且充分混合。ECBT指示劑：溶解0.2 g鉻黑錫(Eriochrome Black Tin)、50 mL甲醇且充分混合。
b.樣品製備
鎂檢定樣品(以一式三份製備)：精確稱重十片錠劑且使用清潔研缽及研杵來精細磨粉；確保不存在大片膜包衣薄片。將一片錠劑當量之精確稱重部分轉移至100 mL量瓶中。添加70 mL去離子水且在室溫下攪拌至少15小時。使樣品冷卻至室溫，移除攪拌棒，且以去離子水稀釋至一定體積。充分混合。在4000 rpm下將混合物離心10分鐘。以0.45 μm PVDF針筒過濾器過濾上清液。
c.測試程序
安慰劑滴定：將25.0 mL經過濾安慰劑溶液吸移至250 mL錐形瓶中。向燒瓶中添加10 mL pH 10銨緩衝液、40 mL去離子水及4滴ECBT指示劑。在恆定攪拌下，以0.05 M EDTA VS滴定直至溶液轉藍。記錄所用EDTA體積。檢定樣品滴定：將25.0 mL檢定樣品吸移至250 mL錐形瓶中。向燒瓶中添加10 mL pH 10銨緩衝液、100 mL去離子水及4滴ECBT指示劑。在恆定攪拌下，以0.05 M EDTA VS滴定直至溶液轉藍。記錄所用EDTA之體積。對於額外檢定製劑而言重複操作。可如下所示來計算鎂含量： M=EDTA之莫耳濃度Vt=對樣品滴定之EDTA體積(mL)Vb=對空白樣品滴定之EDTA體積(mL)24.31=鎂之分子量Vsam=樣品體積(mL)Vpip=用於滴定之樣品體積(mL)Wt=10片錠劑之平均錠劑重量(mg)Wu=樣品重量(mg)121.54=每片錠劑之鎂量(mg)
34.錠劑乳酸鹽含量之檢定
可使用以下闡述之技術來測定所揭示之組合物的乳酸鹽含量。
a.溶液製備
移動相：對於每公升移動相，在攪拌下將1 mL甲酸添加至1000 mL水中。使得攪拌約1分鐘，且接著添加1 mL二環己基胺。充分混合且經由0.45 μm耐綸膜過濾器過濾溶液。藉由超音波處理10分鐘來脫氣。
b.標準物製備
解析溶液：精確稱重40±1 mg無水乙酸鈉及40±1 mg乳酸鈉LISP且將其轉移至20 mL量瓶中。以水溶解且稀釋至一定體積，且充分混合。工作標準物：精確稱重40±1 mg乳酸鈉USP且將其轉移至20 mL量瓶中。以水溶解且稀釋至一定體積，且充分混合。檢查標準物：精確稱重40±1 mg乳酸鈉USP且將其轉移至20 mL量瓶中。以水溶解且稀釋至一定體積，且充分混合。
c.樣品製備
精確稱重十片錠劑且使用清潔研缽及研杵來精細磨粉；確保不存在大片膜包衣薄片。將一片錠劑當量之精確稱重之部分轉移至100 mL量瓶中。添加70 mL去離子水且在室溫下攪拌至少15小時。將樣品冷卻至室溫，移除攪拌棒，且以去離子水稀釋至一定體積。充分混合。在4000 rpm下將混合物離心10分鐘。將9.0 mL上清液轉移至50 mL量瓶中且以去離子水稀釋至一定體積。充分混合。以GMF針筒過濾器經由0.45 μm耐綸來過濾溶液。丟棄頭2-3滴。
d.層析條件
管柱：Waters Symmetry C18，100×4.6 mm，3.5 μm；管柱溫度：25℃±5.0℃；樣品溫度：環境；方法：等度；流動速率：1.0 mL/min；波長：210 nm；注射體積：20 μL；及運作時間：10分鐘。
e.系統適用性
兩個空白注射在乳酸鹽峰之滯留時間應無干擾(<標準物峰面積之0.1%)。在工作標準物之六個重複注射中之乳酸鹽峰面積反應的RSD為NMT 3.0%。乳酸鹽峰之拖尾因子為NMT 2.0。在乙酸鹽與乳酸鹽峰之間的解析度為NLT 2.0。由工作標準物之六個重複注射計算，檢查標準物之回收率(重複注射之平均值)應在97.0%-103.0%內。
f.測試程序
獨立注射如下文注射流程中所示之空白試樣、解析溶液、工作標準物、檢查標準物及檢定樣品製劑，且記錄層析圖。由工作標準物中乳酸鹽峰之峰面積反應，計算檢定樣品製劑中乳酸鹽之標示量(label claim)之百分比。空白試樣(2次注射)；解析溶液(1次注射)；工作標準物(6次注射)；檢查標準物(2次注射)；樣品(至多6個試樣)；及同類別標準物。可如下所示來計算乳酸鹽含量：檢定(乳酸鹽)： Rsam=樣品中乳酸鹽之峰值反應Rstd=標準物中乳酸鹽之峰值反應Wstd=標準物之重量(mg)Pstd=標準物之純度Vstd=標準物之體積(mL)112.06=乳酸鈉之分子量Vsam=樣品之體積(mL)Dsam=樣品之稀釋度Wt=10片錠劑之平均錠劑重量(mg)Wu=樣品重量(mg)LC=標示量(理論乳酸鹽含量=10毫當量)
35.溶解特徵之檢定
可使用以下闡述之技術來測定所揭示之組合物的溶解特徵。
a.溶解條件
酸階段：介質：0.1 N HCl 900 mL；攪拌槳處於50 rpm；時間：2小時；拉開體積(Pull Volume)：10 mL；過濾器：10 μm套管過濾器；及溫度：37.0℃±0.5℃。緩衝級：介質：pH值為6.8之檸檬酸鹽緩衝液；900 mL；攪拌槳處於50 rpm；拉開體積：10 mL；過濾器：10 μm套管過濾器；及溫度：37.0℃±0.5℃。
b.溶液製備
鑭稀釋劑：稱重2.40±0.05 g氧化鑭且將其轉移至2.0 L量瓶中；添加1 L去離子水及10.0 mL濃HCl。對溶液超音波處理直至鑭完全溶解。冷卻至室溫且以去離子水稀釋至一定體積。充分混合。
c.標準物製備
儲備標準物：鎂AA標準物(約1000 ppm，可於Nitric Acid中購得)。中間標準物：將10.0 mL儲備標準物吸移至250 mL量瓶中且以0.1 N HCl(40 ppm)稀釋至一定體積。如下文所列來製備各種鎂工作標準物：
d.樣品製備
酸階段稀釋：使溶解樣品冷卻至室溫。將1.0 mL樣品轉移至10 mL量瓶中。以鑭稀釋劑稀釋至一定體積，且充分混合。緩衝級稀釋：使溶解樣品冷卻至室溫。將1.0 mL樣品轉移至100 mL量瓶中。以鑭稀釋劑稀釋至一定體積，且充分混合。若所溶解之鎂的預期量小於15%，則使用1比10稀釋；否則使用1比100稀釋。
e.原子吸收(AA)參數
流動速率(乙炔)：2.00 L/min；流動速率(空氣)：10.00 L/min；燈：鎂流明燈(Magnesium Lumina lamp)；及燃燒器：10 cm×0.25 mm縫式。儀器裝配：使用連續圖形窗口，使用空白試樣將基線自動調零。使用1.6 ppm標準物，使火焰高度及分布最佳化以達成0.3000±0.150之吸光度。
f.測試程序
繼續空白試樣、標準物溶液及樣品之AA分析。洗液為去離子水且應置於自動取樣器上之零位。應以一式三份讀取各樣品、標準物及空白試樣，且對各分析而言將重複實驗結果平均。應在校正之前進行空白試劑實驗。以較低濃度至最高濃度之順序使用標準物來確立校正。在約30分鐘之後，應進行再校正。為使交叉污染最小化，在校正之前及之後進行洗滌。在樣品之間不需要洗滌。按照以下次序：空白試樣、標準物1、標準物2、標準物3、空白試樣、樣品及再校正同類物(Recalibration Bracket)(步驟1-5)。標準物之線性曲線應具有NLT 0.999之相關係數。對於初始校正曲線及後續校正曲線，應比較斜率及截距。斜率之差異%應小於2.0%且截距之絕對差小於0.0025。應將由兩次校正分類之樣品僅與兩條分類曲線之平均值比較。
可如下所示進行計算： A=吸光度b=分類校正曲線之平均截距m=分類校正曲線之平均斜率 Ci=初始時間點之樣品濃度LC=鎂之標示量(10毫當量)Dsam=樣品之稀釋度238.5=乳酸鎂之分子量24.31=鎂之分子量119.23=1毫當量(millequivalent)在乳酸鎂中之鎂900=溶解體積(mL)10=取樣體積(mL)n=時間點數1000=mg至μg Mg之轉換率Ci-1=先前移除樣品之濃度(900-10n)=先前移除之樣品之體積
36.包衣乳酸鎂錠劑之溶解
使用所揭示之程序，測定腸溶包衣乳酸鎂錠劑(在本文中MLD09調配物)之溶解特徵。10毫當量(1192.38 mg)包衣乳酸鎂錠劑之溶解結果(0.1 N HCl-在2小時內1%；pH 6.8緩衝液)係如下：
37.實例調配物
在一態樣中，可以無包衣MLD09之形式提供口服劑型。舉例而言，可根據以下組份表以錠劑之形式提供口服劑型：在另一態樣中，可以經底包衣之MLD09之形式提供口服劑型。舉例而言，可根據以下組份表以錠劑之形式提供口服劑型： 在另一態樣中，可以腸溶包衣MLD09之形式提供口服劑型。舉例而言，可根據以下組份表以錠劑之形式提供口服劑型。
38.乳酸鎂經改質之釋放錠劑的穩定性研究
對藉由所揭示之方法製得的錠劑進行溶解實驗。於pH 6.8檸檬酸鹽緩衝溶液中以10毫當量乳酸鎂經改質之釋放錠劑進行實驗。在製造之後0天、30天及60天在錠劑之間作比較。將結果以圖解的方式描繪於圖25中。很明顯所揭示之錠劑展現自製造至至少六十天之穩定溶解特徵。
39.兩個劑量之口服鎂載率比較試驗
受控生物可用性試驗評定與五個健康個體之基線相比，在投與所揭示之持續釋放乳酸鎂口服劑型MLD09(一種新穎持續釋放二水合L-乳酸鎂囊片)之後的尿排鎂量。在以間隔六小時之兩個劑量的形式給予之乳酸鎂之口服鎂負載後量測排尿量。以初始劑量開始，收集尿歷時24小時。測試物品為：●無(亦即基線)●腸溶包衣MLD09，兩個20毫當量劑量(總計40毫當量)鎂製劑之藥物動力學形態可視四個因素而定：消化道吸收至血液中之程度、消化道吸收至血液中之速率、自血液轉移至肌肉中之速率及自血液轉移至尿中之轉移。合適效能包括高速率及程度之腸胃吸收、高速率轉移至肌肉中及低速率之Mg2+腎消耗。
表30展示所有五個個體之基線24小時尿排鎂量及在投與MLD09之後的24小時尿排鎂量。在MLD09給藥時段期間，兩個個體具有正常基線尿排鎂量，兩個個體具有低基線尿排鎂量，且一個個體具有不完整之尿收集。
圖26展示基線尿Mg2+排量與在投與腸溶包衣MLD09調配物後之尿Mg2+排量之間的相關性。胞內Mg2+儲存基線值較低之個體具有經由消化道中TRPM6/7轉運之較高Mg2+吸收及經由腎臟之遠端曲小管中TRPM6/7轉運之較高Mg2+再吸收，使得腎消耗較少Mg2+，且較多血液Mg2+轉移至胞內代謝區中。
未有個體在參與此試驗時報導腸胃或其他不利作用。所有上文結果之組合支持以下結論：MLD09之獨特藥物動力學形態提供比習知藥品有效(就所投與之口服鎂劑量以及所吞咽丸劑之數量而言)之胞內鎂儲存之口服充滿。如具有正常尿排鎂量之個體的尿排鎂量增加超過基線61%及具有低基線尿排鎂量之個體增加超過基線38%所指示，MLD09調配物在人類體內為生物可用。不希望受理論限制，咸信具有低基線尿排鎂量之個體可能在MLD09之後具有較低尿排鎂量，因為實質部分之經口投與劑量係經由遠端小腸中TRPM6/7轉運轉移至此等個體中之胞內鎂池中且經由腎臟之遠端曲小管中TRPM6/7轉運之Mg2+再吸收較高。因此，此可使得腎消耗較少Mg2+且較多血液Mg2+轉移至胞內代謝區中。
將為熟習此項技術者顯而易見，在不背離本發明之範疇或精神的情況下，可對本發明進行各種修正及變化。考慮本文中所揭示之本發明的詳述及實踐，本發明之其他態樣將為熟習此項技術者顯而易見。意欲將說明書及實例視為僅為例示性，由以下申請專利範圍指示本發明之真實範疇及精神。
圖1展示用於一種調配及製備方法之例示性加工流程圖；圖2展示Mg2+自基於頂部噴霧造粒(Top Spray Granulation)及Aquacoat ECD之腸溶包衣核心(2007-124-3及2007-124-20-A批)的溶解形態；圖3展示Mg2+自基於Aquacoat ECD及5%超粒Ac-Di-Sol之腸溶包衣核心(2007-124-30及34批)的溶解形態；圖4展示Mg2+自基於Methocel K4M CR及Kollidon 30之腸溶包衣核心(2007-124-44-A、B及C批)的溶解形態；圖5展示Mg2+自基於Methocel K4M CR及Kollidon 30及超粒Methocel之腸溶包衣核心(2007-124-56-A、B、C及D批)的溶解形態；圖6展示Mg2+自基於Aquacoat ECD及超粒Ac-Di-Sol之腸溶包衣核心(2007-124-56-E、F及G批)的溶解形態；圖7展示Mg2+自基於Methocel K4M CR及Methocel E5P及超粒Methocel K4M CR之腸溶包衣核心(2007-124-68-A、C及D批)的溶解形態；圖8展示Mg2+自基於Methocel K15M CR及Methocel E5P及超粒Methocel K15M CR之腸溶包衣核心(2007-124-68-B、E及F批)的溶解形態；圖9展示Mg2+自基於Aquacoat ECD及超粒Ac-Di-Sol之腸溶包衣核心(2007-124-79-C批)的溶解形態；圖10展示Mg2+自基於Methocel K4M CR及Methocel E5P及超粒Methocel K100M CR之腸溶包衣核心(2007-149-6-G及H批)的溶解形態；圖11展示Mg2+自基於Methocel K15M CR及Methocel E5P及Carbopol 974P之腸溶包衣核心(2007-149-30-A、B、C及D批)的溶解形態；圖12展示Mg2+自基於Klucel EF及Carbopol 974P之無包衣核心(2007-149-32、34及36批)的溶解形態；圖13展示Mg2+自基於Klucel EF及超粒Carbopol 974P及不同錠劑硬度；水性方法之無包衣核心(2007-149-39批)的溶解形態；圖14展示Mg2+自基於Klucel EF及超粒Carbopol 974P；水性方法之腸溶包衣核心(2007-149-43批)的溶解形態；圖15展示Mg2+自基於Klucel EF及超粒Carbopol 974P；有機溶劑法之無包衣核心(2007-149-50批)的溶解形態；圖16展示Mg2+自基於Klucel EF及超粒Carbopol 974P；有機溶劑法之腸溶包衣核心(2007-149-52批)的溶解形態；圖17展示Mg2+自基於Klucel EF及超粒Carbopol 974P；水性方法之腸溶包衣核心(2007-149-64-A、B及C批)的溶解形態；圖18展示Mg2+自基於Klucel EF及超粒Carbopol 974P；水性方法之無包衣核心(2007-149-39、60、66及67批)的溶解形態；圖19展示Mg2+自基於Klucel EF及超粒Ethocel Std 10FP；水性方法之無包衣核心(2007-149-91、92、94及95批)的溶解形態；圖20展示Mg2+自基於Klucel EF及超粒三仙膠(Extragranular Xanthan Gum)；水性方法之無包衣核心(2007-149-99及100批)的溶解形態；圖21展示Mg2+自基於Klucel EF及2%硬脂酸鎂；水性方法之無包衣核心(2008-046-9、22及24B批)的溶解形態；圖22展示Mg2+自基於Klucel EF及超粒Carbopol 971P；水性方法之無包衣核心(2008-046-12及14批)的溶解形態；圖23展示Mg2+自基於Klucel EF及超粒Carbopol 971P；水性方法之無包衣及腸溶包衣核心(2008-046-21及24A批)的溶解形態；圖24展示Mg2+自基於Klucel EF及超粒Carbopol 971P；水性方法之無包衣核心(2008-046-25及27批)的溶解形態；圖25經由在時間0天、30天及60天，在pH 6.8檸檬酸鹽緩衝溶液中10毫當量乳酸鎂經改質之釋放錠劑之溶解形態來展示錠劑穩定性；及圖26展示基線尿排Mg2+量與在投與包衣MLD09調配物後之尿排Mg2+量之間的相關性。
本發明之額外優勢將部分在以下說明書中闡述，且部分將自說明書顯而易見，或可藉由實踐本發明來學習。藉助於尤其在隨附申請專利範圍中指出之要素及組合，將實現且達成本發明之優勢。應瞭解前述一般描述及以下詳細描述均僅為例示性及說明性的且並不限制所主張之本發明。
無元件符號說明

Claims (37)

  1. 一種用於向哺乳動物經口投與治療有效量之鎂鹽的高載率劑型，其包含含量占該劑型約80重量%至約95重量%之乳酸鎂及含量占該劑型約5重量%至約20重量%之一或多種組份，按照錠劑溶解測試，其無包衣藥核溶解圖形之特徵在於1小時釋放不超過約40重量%鎂鹽，6小時釋放至少約50重量%鎂鹽且10小時釋放至少約85重量%鎂鹽形態。
  2. 如請求項1之劑型，其包含至少約9毫當量之乳酸鎂。
  3. 如請求項1之劑型，其總重量不超過約1500mg。
  4. 如請求項1之劑型，其中該一或多種組份包含基於交聯丙烯酸之聚合物。
  5. 如請求項1之劑型，其係由複數個直徑小於約840μm之粒子形成。
  6. 如請求項5之劑型，其中該等粒子包含乳酸鎂及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。
  7. 如請求項5之劑型，該等粒子另外包含上面具有第一表面包衣之核心。
  8. 如請求項7之劑型，其中該第一表面包衣包含持續釋放包衣。
  9. 如請求項7之劑型，其中該第一表面包衣包含腸溶包衣。
  10. 如請求項7之劑型，其在該核心上另外包含第二表面包衣。
  11. 如請求項10之劑型，其中該第二表面包衣包含持續釋放包衣。
  12. 如請求項10之劑型，其中該第二表面包衣包含腸溶包衣。
  13. 如請求項10之劑型，其中該第一表面包衣包含障壁包衣，且該第二表面包衣包含腸溶包衣。
  14. 如請求項1之劑型，其中該劑型控制該乳酸鎂釋放至該哺乳動物之胃腸道中的速率，該劑型在十二指腸遠端之胃腸道部分中釋放其大部分乳酸鎂。
  15. 如請求項1之劑型，其中在1小時釋放約20%至約40%鎂鹽。
  16. 如請求項1之劑型，其中在6小時釋放約50%至約80%鎂鹽。
  17. 如請求項1之劑型，其包含至少約8毫當量之鎂鹽。
  18. 如請求項1之劑型，其中該一或多種組份為羥丙基纖維素。
  19. 如請求項1之劑型，其中該一或多種組份為羥丙基纖維素及硬脂酸鎂。
  20. 如請求項1之劑型，其進一步包含一或多個表面包衣。
  21. 如請求項1之劑型，其中該劑型係藉由流化床造粒來製備。
  22. 一種如請求項1至21中任一項之劑型的用途，其係用於製造治療以缺鎂為特徵之病症的藥劑。
  23. 如請求項22之用途，其中該劑型包含含量占該劑型約80 重量%至約95重量%之至少約8毫當量之乳酸鎂及一或多種含量占該劑型約5重量%至約20重量%之組份。
  24. 如請求項22之用途，其中該劑型之用量足以使耗盡之血清鎂含量恢復至治療上可接受之含量。
  25. 如請求項22之用途，其中該劑型之用量足以使耗盡之胞內鎂含量恢復至至少約33.9mEq/IU之濃度。
  26. 如請求項25之用途，其中在投藥之後約51小時內，使該等胞內鎂含量恢復至至少33.9mEq/IU之濃度。
  27. 一種如請求項1至21中任一項之劑型及具有降低胞內鎂含量之已知副作用之藥物的用途，其係用於製造預防或緩解低鎂含量之藥劑。
  28. 如請求項27之用途，其中該藥物具有降低血清鎂含量之已知副作用。
  29. 如請求項27之用途，其中該藥物為利尿劑、免疫抑制劑、化學療劑或抗生素。
  30. 一種套組，其包含如請求項1至21中任一項之劑型及具有降低胞內鎂含量之已知副作用之藥物。
  31. 如請求項30之套組，其中該鎂鹽包含二水合L-乳酸鎂。
  32. 一種包含如請求項1至21中任一項之劑型及已知用以治療與胞內鎂含量降低有關之病症之藥物的用途，其係用於製造預防或緩解低鎂含量之藥劑。
  33. 如請求項32之用途，其中該病症與血清鎂含量降低有關。
  34. 如請求項32之用途，其中該藥物為利尿劑、免疫抑制 劑、化學療劑或抗生素。
  35. 一種套組，其包含如請求項1至21中任一項之劑型及已知用以治療與胞內鎂含量降低有關之病症之藥物。
  36. 一種製造用於向哺乳動物經口投與治療有效量之鎂鹽的控制釋放劑型之方法，其包含在足以形成包含至少約80重量%該鎂鹽之劑型的壓力下壓縮已粒化之鎂鹽與一或多種組份之摻合物的步驟。
  37. 如請求項36之方法，其中該鎂鹽係藉由流化床造粒來製備。
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