CN102098921A - 高载量、控释镁口服制剂及其制备和使用方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种镁盐的高载量控释口服制剂。例如含有约80％至约95％的乳酸镁和一种或多种组分的口服制剂。又例如，含有至少约50％镁盐并具有控释分布特性的口服制剂。本发明进一步公开制备对哺乳动物口服给予治疗有效量镁盐的控释制剂的方法。本发明还公开了治疗以镁缺乏为特征的疾病的方法，以及预防和减轻低镁水平的方法。本摘要旨在特定领域为检索的目的作为扫描工具，而并非用于限定本发明。

Description

高载量、控释镁口服制剂及其制备和使用方法

相关申请的交叉引用

本申请要求2008年5月19日提交的美国专利申请第61/054,305号的优先权，其以引用的方式全文并入于此。

背景技术

镁是人体中富含的第四多的-细胞间环境中第二多的-阳离子，参与三百多种酶反应。镁对于包括心脏和肾脏在内的很多人体器官的正常功能也非常重要。镁缺乏症与一系列广泛的疾病和症状有关，包括心脏病、心率不齐、糖尿病、偏头痛和骨质疏松。这些症状仅在美国就影响了很多人。

不幸的是，目前用于口服治疗镁缺乏症的很多镁盐，诸如氧化镁、氯化镁、硫酸镁、葡萄糖酸镁或氢氧化镁，显示出极低至中等的生物利用度，从氧化镁的约2％至氯化镁和葡萄糖酸镁的约20％。如果镁盐的生物利用度很低，几乎没有任何镁被人体实际上吸收并到达需要镁盐的细胞。因此，需要一种高生物利用度的镁口服制剂，可使医生开出能够达到正常细胞间镁水平(定义为33.9mEq/IU)的必要的处方。

为了制备含有一种或多种的活性成分的固体口服制剂(例如镁盐)，所用材料必须被压缩为具有一定物理特性的制剂，使其可以通过这种方式加工。在其他方面，被压缩的材料必须是自由流动的，必须是润滑的，且重要的是必须具有足够的粘着性以保证固体制剂在压缩后保持完整。然而，镁盐(尤其是高生物利用度镁盐，包括乳酸镁)通常可压缩性很低。因此，在配制药物过程中加入压缩性助剂来增加粘性。然而，压缩助剂的加入限制了固体口服制剂所能达到的剂量水平。结果，众所周知，很难生产出含有高生物利用度镁盐的高载量口服制剂。

甚至进一步地，高载量片剂通常缺少控释特性。也就是说，加入延缓药物从片剂中释放的材料会限制固体口服制剂所能达到的剂量水平。因此，众所周知，很难以控释制剂的形式生产出含有高载量镁盐的口服制剂。

缺少令人满意的控释制剂进一步降低了传统镁盐口服制剂的有效性。更特别地，某些瞬时型感受器电位(TRP)离子通道位于小肠远端，且与镁在肾脏的重吸收调节和在肠道的吸收有关。TRPM属于瞬时型感受器电位离子通道的家族，包括TRPM6和TRPM7(瞬时型感受器电位阳离子通道的亚族M(″melastatin″)，第6和7号)。细胞内Mg²⁺储存不足的患者通过TRPM6/7运输在小肠远端摄取较多Mg²⁺，通过TRPM6/7运输在肾脏远曲小管重吸收较多Mg²⁺，导致Mg²⁺在肾脏消耗较少，血液Mg²⁺大量转移到细胞室中。不幸的是，传统的镁口服制剂不能对镁靶向释放到消化道的这些部位达到满意的控制；因此，镁缺乏患者使用传统制剂时不能达到最优的吸收。

因为传统的镁盐制剂工艺在单一制剂中不能提供高生物利用度、高药物载量和控释特性，仍需要一种高载量、高生物利用度镁盐的控释口服给药制剂及其制备和使用方法。

发明内容

本文中呈现和广泛描述了本发明的目的，本发明的一个方面涉及高载量、控释口服镁盐制剂及其制备和使用方法。

本发明公开对哺乳动物口服给予的治疗有效量镁盐的高载量制剂，含有约为制剂重量80％至95％的乳酸镁和约为制剂重量5％至20％的一种或多种组分。

本发明还公开对哺乳动物口服给予的治疗有效量镁盐的控释制剂，含有至少约为制剂重量50％的镁盐，在片剂溶出度试验下，未包衣的芯的溶出度曲线特征为不超过约40％重量的镁盐在1小时内释放，至少约50％重量的镁盐在6小时内释放，以及至少约85％重量的镁盐在10小时内释放。

本发明还公开制备对哺乳动物口服给予的治疗有效量镁盐的控释制剂的方法，包括将成粒的镁盐和一种或多种组分的混合物在足以形成含有镁盐重量至少约80％的制剂的压力下进行压缩的步骤。

本发明还公开由所述方法生产的产品。

本发明还公开治疗以镁缺乏为特征的疾病的方法，包括给予哺乳动物治疗有效量的含有至少约80％重量镁盐的口服制剂，从而治疗这种疾病。

本发明还公开预防或减轻低镁水平的方法，包括对哺乳动物共同给予治疗有效量的含有至少约80％重量的镁盐的口服制剂和已知具有降低细胞内镁水平副作用的药物，从而预防或减轻低镁水平。

本发明还公开预防或减轻低镁水平的方法，包括对哺乳动物共同给予治疗有效量的含有至少约80％重量的镁盐的口服制剂和已知治疗与降低细胞内镁水平相关的疾病的药物，从而预防或减轻低镁水平。

本发明还公开一种试剂盒，包括含有至少约80％重量的镁盐和已知具有降低细胞内镁水平副作用的药物的口服制剂。

本发明还公开一种试剂盒，包括含有至少约80％重量的镁盐和已知治疗与降低细胞内镁水平相关的疾病的药物的口服制剂。

虽然已经描述并在特定的法定级别要求专利保护本发明的各方面，如系统的法定级别，但这仅作方便之用，本领域技术人员将会理解本发明的每个方面均可以描述并在任何法定级别要求专利保护。除非另有规定，不能将本文中的任何方法和方面理解为要求其步骤按特定的顺序实施。因此，如果一个方法权利要求在权利要求书或说明书中没有特别陈述将其步骤限定为一种特定的顺序，那么不可以在任何方面推断出一种顺序。这适用于任何可能出现的未明确解释的基础，包括关于安排步骤或运作流程的逻辑事宜，从语法结构或标点符号中衍生的普通含义，或者说明书中描述的各方面的号码或类型。

附图说明

已纳入并构成本发明一部分的附图，阐明了几个方面，并与说明书一起用于解释本发明的原则。

图1为一种制剂和制备方法的工艺流程示意图。

图2为采用Aquacoat

ECD基于顶喷制粒，肠溶芯(批号2007-124-3和2007-124-20-A)中Mg²⁺的溶出度曲线。

图3为基于AquacoatECD和5％Extragranular

肠溶芯(批号2007-124-30和34)中Mg²⁺的溶出度曲线。

图4为基于Methocel K4M CR和Kollidon 30，肠溶芯(批号2007-124-44-A，B和C)中Mg²⁺的溶出度曲线。

图5为采用Extragranular Methocels基于Methocel K4M CR和Kollidon 30，肠溶芯(批号2007-124-56-A，B，C和D)中Mg²⁺的溶出度曲线。

图6为基于Aquacoat ECD和ExtragranularAc-Di-Sol，肠溶芯(批号2007-124-56-E，F和G)中Mg²⁺的溶出度曲线。

图7为采用Extragranular Methocel K4M CR基于Methocel K4MCR和Methocel E5P，肠溶芯(批号2007-124-68-A，C和D)中Mg²⁺的溶出度曲线。

图8为采用ExtragranularMethocel K15M CR基于Methocel Kl5M CR和Methocel E5P，肠溶芯(批号2007-124-68-B，E和F)中Mg²⁺的溶出度曲线。

图9为基于Aquacoat ECD和Extragranular Ac-Di-Sol，肠溶芯(批号2007-124-79-C)中Mg²⁺的溶出度曲线。

图10为采用Extragranular Methocel K100M CR基于MethocelK4M CR和Methocel E5P，肠溶芯(批号2007-149-6-G和H)中Mg²⁺的溶出度曲线。

图11为采用Carbopol 974P基于Methocel K15M CR和MethocelE5P，肠溶芯(批号2007-149-30-A，B，C和D)中Mg²⁺的溶出度曲线。

图12为基于Klucel EF和Carbopol 974P，未包衣芯(批号2007-149-32，34和36)中Mg²⁺的溶出度曲线。

图13为基于Klucel EF和Extragranular Carbopol 974P以及不同片剂硬度，未包衣芯(批号2007-149-39)中Mg²⁺的溶出度曲线；水处理。

图14为基于Klucel EF和Extragranular Carbopol 974P，肠溶芯(批号2007-149-43)中Mg²⁺的溶出度曲线；水处理。

图15为基于Klucel EF和Extragranular Carbopol 974P，未包衣芯(批号2007-149-50)中Mg²⁺的溶出度曲线；有机溶剂处理。

图16为基于Klucel EF和Extragranular Carbopol 974P，肠溶芯(批号2007-149-52)中Mg²⁺的溶出度曲线；有机溶剂处理。

图17为基于Klucel EF和Extragranular Carbopol 974P，肠溶芯(批号2007-149-64-A，B和C)中Mg²⁺的溶出度曲线；水处理。

图18为基于Klucel EF和Extragranular Carbopol 974P，未包衣芯(批号2007-149-39，60，66和67)中Mg²⁺的溶出度曲线；水处理。

图19为基于

和Extragranular Ethocel Std 10FP，未包衣芯(批号2007-149-91，92，94和95)中Mg²⁺的溶出度曲线；水处理。

图20为基于和Extragranular Xanthan Gum，未包衣芯(批号2007-149-99和100)中Mg²⁺的溶出度曲线；水处理。

图21为基于

和2％硬脂酸镁，未包衣芯(批号2008-046-9，22和24B)中Mg²⁺的溶出度曲线；水处理。

图22为基于

和Extragranular未包衣芯(批号2008-046-12和14)中Mg²⁺的溶出度曲线；水处理。

图23为基于

和Extragranular未包衣的肠溶芯(批号2008-046-21和24A)中Mg²⁺的溶出度曲线；水处理。

图24为基于

和Extragranular

未包衣芯(批号2008-046-25和27)中Mg²⁺的溶出度曲线；水处理。

图25为在pH 6.8柠檬酸盐缓冲液中，0、30和60天时，通过10mEq乳酸镁改良释放片剂溶出度曲线显示的片剂稳定性。

图26为在基线和给予包衣的MLD09制剂后尿Mg²⁺排泄之间的相关性。

本发明其他的优势将在下面发明详述的一部分中阐明，这部分在发明详述中很明显，或者可以通过实施本发明来获知。本发明的优势能够得以实现，并可以通过在所附的权利要求书中特别指出的元素和组合的方式取得。应当理解，无论是上述的一般描述还是以下的详细说明，都仅为示例和解释，不像权利要求那样用于限制本发明。

发明详述

参照下面的发明详述和其中包括的示例，可以更容易地理解本发明。

除非另有规定，在公开和描述本发明的化合物、组分、物质、系统、设备和/或方法前，应当理解，它们不限于具体的合成方法，或者除非另有规定，当然，这种特定的组分可以各不相同。还应当理解本文所使用的技术仅用来描述特定的方面，而不是为了限制。虽然与本文所描述的那些方法和材料类似的或相等同的任何方法和材料都可以在用于实践或测试本发明，但现在描述的是示例性的方法和材料。

本文提到的所有出版物均通过引用并入本文，以公开和描述被出版物引用的方法和/或材料。这里讨论的出版物是单独提供的，因为它们的公开日早于本申请的申请日。未经许可，本发明无权通过在先申请的效力早于这些出版物。此外，本文提供的出版日期与实际出版日期不同的，可能需要单独证实。

A.定义

除非文意另有明确规定，在说明书和所附权利要求书中使用的“一”，“一类”和“所述”包括复数的指示物。因此，例如，提到“组分”、“制剂”或“片”均包括两个或更多这样的组分、制剂或片等的混合物。

本文表达的范围从“约”一个特定的值，和/或至“约”另一个特定值。当以这样的范围表示时，另一方面包括从一个特定值和/或到其他特定值。同样，当值被表示为近似值时，通过在前面使用“约”，这可以理解为特定值形成的另一方面。可以进一步理解，每个范围的端点都明显与其他端点相关并独立于其他端点。还应当理解，本文公开了大量数值，且每个值均以“约”的形式公开，数值本身为特定值的除外。例如，如果公开的值为“10”，那么“约10”也被公开。还应当理解，两个特定单元之间的每个单元也均被公开。例如，如果10和15被公开，那么11、12、13和14也被公开。

本文中所使用的术语“可选的”或“可选地”是指后续描述的事件或情况可能发生或可能不发生，说明书包括了这种事件或情况发生的实例和不发生的实例。

本文中所使用的术语“基本上”是指后来描述的事件或情况完全发生或后来描述的事件或情况普遍地、通常情况下、或近似地发生。例如，当说明书公开基本上所有的制剂均被释放，本领域技术人员将会很容易理解需要了解该制剂不必要完全释放。相反，该术语传达给相关技术领域人员的是该制剂只需要被释放到不再释放有效量的程度。

本文中所使用的术语“治疗”是指对想要治愈、改善、稳定，或预防疾病、病理情况、或失调的患者进行的医疗管理。这一术语包括有效的治疗，即特别是直接针对疾病、病理状况或失调的改善进行治疗，也包括病因治疗，即直接针对除去相关疾病、病理状况或失调的病因进行治疗。此外，该术语包括姑息性治疗，即为缓解症状而不是治愈疾病、病理状态或障碍设计进行的治疗；预防性治疗，也就是直接尽量减少或部分地或完全抑制相关疾病、病理状态或失调的治疗；以及支持性治疗，即用来补充另一针对改善相关疾病、病理状态或失调的特定治疗的治疗。

本文中所使用的术语“主体”指的是作为给药靶标的活的生物体。本文公开的方法的主体可以是脊椎动物，例如哺乳动物、鱼、鸟、爬行类，或两栖类。因此，本文公开的方法的主体可以是人类、非人类灵长类动物、马、猪、兔、狗、绵羊、山羊、牛、猫、豚鼠或啮齿动物。该术语不表示特定的年龄和性别。因此，成人和新生儿主体，以及胎儿，不论是男性还是女性，都包括在内。患者是罹患某种疾病或失调的主体。术语“患者”，包括人和兽类主体。

本文中所使用的术语“预防”或“防止”，是指排除、避免、消除、防范、停止或妨碍某事发生，特别是通过提前行动。应当理解，当本文使用降低、抑制或预防时，除非特别说明外，其他两个词的使用也被明确披露。在某些方面，该术语与语言“预防性治疗”为同义词。

本文中所使用的术语“减轻”或“逐渐减轻”是指减轻或减少症状、情况或失调的严重程度。例如，减少主体疼痛程度的治疗可以说是减轻疼痛。应当理解，在某些情况下，治疗可以减轻症状或情况，不用治疗潜在的疾病。在某些方面，该术语与语言“姑息治疗”为同义词。

本文中所使用的术语用一种条件“诊断”是指经由技术人员例如医生(例如，医师或兽医)进行体检，并发现有状况。需要特别考虑的是该主体(例如，哺乳动物，人类)能用这样的条件来确定。

本文中所使用的术语“需要治疗的诊断”是指经由技术人员例如医生进行体检，并发现具有能够通过治疗进行诊断或治疗的状况。需要特别考虑的是该主体(例如，哺乳动物，人类)需要这种治疗来确定。

本文中所用的术语“给药”和“给予”是指对主体提供药物制剂的任何一种方法。此类方法对本领域技术人员而言是公知的，包括但不限于口服给药、透皮给药、吸入给药、鼻腔给药、局部给药、阴道内给药、眼部给药、耳内给药、颅内给药、直肠给药，以及肠外给药，包括注射如静脉注射给药、动脉内给药、肌肉注射给药和皮下注射给药。给药可以是连续的或间歇性的。在不同方面，可以从治疗角度给予制剂；也就是说，通过给药来治疗疾病或状况。在其他各个方面，可以从预防角度给予制剂；也就是说，通过给药来预防疾病或状况。一方面，给予片剂是指口服给药。

本文中所使用的术语“即释”是指所需的物质被相对迅速地释放到其目标环境的性质。一方面，按片剂溶出度试验，给药后1小时内“即释”片剂释放超过约40％的所需物质。

本文中所使用的术语“控释”是指所需的物质，如药物(例如，镁盐)，以受控的方式释放到其目标环境(例如，一个主体)，而不是立即释放的性质。因此，按片剂溶出度试验，给药后1小时内“控释”片剂释放不超过约40％的所需物质。“控释”包括“延迟释放”和“缓释”制剂。一方面，“控释”不包括“即释”制剂；但人们正考虑某些“控释”制剂可以包括即释的方面。例如，有即释控制片芯和肠溶包衣的制剂不会被称为“即释”制剂，这样的制剂可以称为“控释”制剂和“延迟释放”制剂，但不能作为“缓释”制剂。“控释”片剂的示例包括“延迟释放”片剂，“缓释”片剂，以及“延迟/缓释”片剂。

本文中所使用的术语“延迟释放”是指所需的物质，如药物(例如，镁盐)，在给药后不是迅速释放到其目标环境(例如，一个主体)的性质。一方面，制剂控制药物进入胃肠道的释放率，在胃肠道末端按比例将药物分批释放到十二指肠。释放在胃肠道远端的十二指肠部分的药物大部分。这可以减少胃肠道副作用的发生率或严重性。此外，这可以增加吸收进入血液的药量。另一方面，“延迟释放”制剂给药后2小时内释放不超过约5％的所需物质。另一方面，“延迟释放”制剂给药后2小时内释放不超过约5％的所需物质以及给药后3小时内释放不超过约40％的所需物质。在另一方面，“延迟释放”制剂给药后2小时内释放不超过约5％的所需物质，给药后3小时内释放不超过约40％的所需物质，给药后8小时内释放不超过约80％的所需物质。甚至在另一方面，“延迟释放”制剂给药后2小时内释放不超过约5％的所需物质，给药后4小时内释放不超过约40％的所需物质，给药后8小时内释放不超过约50％至约80％的所需物质。另一方面，基本上所有的药物都在12小时内被释放。“延迟释放”是“控释”的一个子集。FDA指南中还指出将“延迟释放”片剂作为一种固体制剂，给药后在一定时间内非迅速的释放药物(或多种药物)。肠溶衣物质是延迟释放的制剂。这一术语包括“延迟释放”片剂和“延迟/缓释”片剂。

本文所用的术语“缓释”是指所需物质，如药物(例如，镁盐)，以所需的剂量释放到其目标环境中(例如，一个主体)保持所需的时间间隔的性质。一方面，该性质也可称为“延期释放”或“长期释放”。一方面，制剂控制药物释放率，以减少用药频率。这可以维持与频率无关的药物的所需血液水平。这也可以增加患者对给定的治疗方案的依从性。另一方面，制剂控制药物释放率，以便靶向末端小肠。但在另一方面，制剂控制药物释放率，以便靶向末端小肠，从而增加与TRPM6和/或TRPM7阳离子通道相互作用的镁量。另一方面，“缓释”制剂给药后1小时内释放不超过约40％的所需物质。但在另一方面，“缓释”制剂给药后1小时内释放不超过约40％的所需物质，给药后6小时内释放不超过约80％的所需物质。甚至在另一方面，“缓释”制剂给药后1小时内释放不超过约40％的所需物质，给药后6小时内释放约50％至80％的所需物质。在另一方面，基本上所有的药物均在10小时内释放。在进一步方面，“缓释”制剂给药后2小时内释放不超过约5％的所需物质，给药后3小时内释放不超过约40％的所需物质。在甚至另一方面，“缓释”制剂给药后2小时内释放不超过约5％的所需物质，给药后3小时内释放不超过约40％的所需物质，给药后8小时内释放不超过约80％的所需物质。在甚至进一步的方面，“缓释”制剂给药后2小时内释放不超过约5％的所需物质，给药后3小时内释放不超过约40％的所需物质，给药后8小时内释放50％至约80％的所需物质。在另一方面，基本上所有的药物均在12小时内释放。“缓释”是“控释”的一个子集。FDA指南中还指出“缓释”片剂作为“延长释放片剂”-即含有药物的固体制剂，与传统制剂相比，可以至少减少给药频率。这一术语包括“缓释”片剂与“延迟/缓释”片剂。

本文中所使用的术语“延迟/缓释”是指所需物质，如药物(例如，镁盐)，在给药后不是迅速释放到其目标环境(例如，一个主体)，以所需的剂量释放到其目标环境中，保持所需的时间间隔的性质。一方面，制剂控制药物进入胃肠道的释放率，在胃肠道末端按比例将药物分批释放到十二指肠。这可以减少胃肠道副作用的发生率或严重性。此外，这可以增加吸收进入血液的药量。另一方面，制剂控制药物释放率，以便靶向末端小肠。但在另一方面，制剂控制药物释放率，以便靶向末端小肠，从而增加与TRPM6和/或TRPM7阳离子通道相互作用的镁量。一方面，制剂控制药物释放率以减少给药频率。这可以维持与频率无关的药物的所需血液水平。这也可以增加患者对给定的治疗方案的依从性。另一方面，“延迟/缓释”制剂给药后2小时内释放不超过约5％的所需物质，给药后3小时内释放不超过约40％的所需物质。甚至在另一方面，“延迟/缓释”制剂给药后2小时内释放不超过约5％的所需物质，给药后3小时内释放不超过约40％的所需物质，及给药后8小时内释放不超过约80％的所需物质。甚至在另一方面，“延迟/缓释”制剂给药后2小时内释放不超过约5％的所需物质，给药后3小时内释放不超过约40％的所需物质，及给药后8小时内释放约50％至80％的所需物质。另一方面，基本上所有的药物均在12小时内释放。“延迟/缓释”是“控释”的一个子集。“延迟/缓释”是“延迟释放”的一个子集。“延迟/缓释”是“缓释”的一个子集。

本文中所使用的术语“有效量”是指足以达到预期效果，或对不受欢迎的状况产生影响的量。例如，“治疗有效量”是指足以达到理想的治疗效果，或对不受欢迎的状况产生影响的量，但一般不足以引起不良副作用。对任何特定病人来讲，具体治疗有效剂量水平取决于各种因素，包括正在接受治疗的疾病和疾病的严重性，所用的具体组分；年龄，体重，健康状况，性别，患者的饮食；给药时间；给药途径；对所用具体化合物的排泄率；治疗的持续时间；联合用药，或与所用的特定化合物以及医疗领域已知的因素巧合的药物。例如，本领域技术人员开始给药的化合物剂量水平低于需要达到理想的治疗效果的剂量水平，并逐渐增加剂量，直至达到预期效果。如果需要，有效日剂量可按多种给药目的分为多种剂量。因此，单剂量组分可以包含这样的量或其约数，以弥补日常剂量。剂量可以由医生进行适当调整，以防止发生任何禁忌事件。用量可以有所不同，并且日剂量可以一次或多次给药，给予一天或几天。指南中可以找到为药品类产品给予适当剂量的文献。在进一步的各个方面，可以“预防性有效量”给予制剂；也就是说，对预防疾病或状况有效的量。

本文中所使用的术语“药用载体”是指无菌水溶液或非水溶液，分散剂，悬浮液或乳液，以及使用前重组到无菌注射用溶液或分散体的无菌粉末。适当的水和非水载体、稀释剂、溶剂或承载剂的示例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、羧甲基纤维素和适当的混合物、植物油(如橄榄油)和注射用有机酯如油酸乙酯。可维持适当流动性的，例如，通过使用如卵磷脂的包衣材料，通过使用分散剂维持所需粒径，通过使用表面活性剂。这些组分还可以包含助剂，如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可以通过加入各种抗细菌剂和抗真菌剂，如苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等来确保对微生物的预防作用。需要时也可以加入等渗剂，如糖类、氯化钠等。加入如单硬脂酸铝和明胶这类延迟吸收剂，可带来注射制剂的长期吸收效果。积存注射剂型是通过在生物可降解聚合物如聚乳酸-聚乙二醇、聚(原酸酯)和聚(酐)中形成药物的微囊基质来制备的。根据药物与聚合物的比例，以及特定聚合物的性质不同，可以控制药物的释放速度。积存注射制剂还可以通过在与体液相容的脂质体或微乳液中包埋药物来制备。注射制剂是无菌的，例如可通过细菌截留过滤器过滤，或在使用前即刻通过以可溶解或分布于无菌水或其他无菌注射基质的无菌固体组分的形式加入灭菌试剂。适当的惰性载体可以包括糖类如乳糖。

本发明公开了用于制备本发明组合物的组分以及本发明公开的方法中使用的组合物本身。本文公开的这些和其他材料，应当理解为当这些材料的组合物、子集、相互作用、组等公开时，虽然每个不同个体和共同的组合物以及这些组合的排列的具体参考文献都不能明确披露，但本文中具体考虑并描述了各种情况。例如，如果一个特定化合物被公开和讨论，除非有相反指示，那么可以对很多分子包括所讨论的化合物作出大量修饰，具体考虑是化合物和修饰物的每个和每种组合和排列都是有可能的。因此，如果公开了一类分子A、B和C，及一类分子D、E和F，以及组合分子A-D的示例，那么即使不是每个都被引用，每个独立的和共同考虑的含义组合，A-E、A-F、B-D、B-E、B-F、C-D、C-E和C-F都认为是被公开了。同样，它们的任何子集或组合也被公开。因此，举例来说，A-E、B-F和C-E的亚组也被公开。这个概念适用于本发明的所有方面，包括但不限于，制备和使用本发明组合物的方法中的步骤。因此，如果有可以实施的额外的步骤变化，应当理解为这些额外步骤中每一步都可以与本发明方法的任何特定方面或各方面的结合一起实施。

应当理解，本文所公开的组合物具有一定的功能。本文所公开的是实施公开功能的特定结构要求，还应当理解，有多种结构可以实施与所公开结构相关的相同的功能，这些结构通常会达到同样的效果。

B.组合物

一方面，该发明涉及一种口服制剂，其包括镁盐和一种或多种其他成分。例如，所公开的口服制剂可以是用于口服的、治疗有效量镁盐的高载量和/或控释制剂。另一方面，镁盐是乳酸镁，例如，L-乳酸镁的二水合物。

可以理解的是，该口服制剂可以为包括胶囊、片剂、丸剂，糖衣丸剂、散剂、颗粒剂等。由于给药方便的原因，片剂和胶囊是优选的应用固体药物载体的口服剂量单位。因此，一方面，所公开的口服制剂可以是片剂。一方面，口服制剂的总重量不超过约1500mg，例如，约1350mg。任选地，片剂可通过标准水或非水技术包衣。

含本发明的组合物的片剂可通过压缩或成型制备，任选地通过一种或多种辅助成分或佐剂。压缩的片剂可以在适合的机器上通过压缩制备，活性成分为诸如粉末或颗粒的自由流动的形式，任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合。模压片可以在适合的机器上成型为用惰性液体稀释剂润湿的粉末化合物的混合物。

一方面，口服制剂包括多个颗粒(其包括镁颗粒盐(如乳酸镁)颗粒)和药用载体或稀释剂形成的核。虽然颗粒是被压缩以形成坚实的核，但其仍可以被视为作为压缩颗粒的组的核。颗粒大小可以使用常规的筛选技术来选择。一方面，这些颗粒的直径小于约20目(840μm)。例如，这些颗粒的直径可以为约50μm至约840μm。

可以理解的是，本文公开的口服制剂可以通过公开的制备方法来制备。同时也理解，本文公开的口服制剂可以采用公开的使用方法来使用。同时也理解，本文公开的口服制剂与公开的试剂盒一起使用。

1.镁盐

一方面，镁盐为以下的一种或多种：碳酸镁、氯化镁、柠檬酸镁、丁烯二酸镁(magnesium fumerate)、葡萄糖酸镁、甘氨酸镁、L-乳酸镁、氧化镁、DL-天门冬氨酸镁、L-天冬氨酸镁、氢氧化镁、水杨酸镁、硫酸镁、氨基酸螯合镁(magnesium aminoate)、磷酸镁、醋酸镁、吡咯烷酮酸镁(magnesium pidolate)、苹果酸镁或吡啶酸镁。

另一方面，镁盐可以被选择高生物利用度镁盐。所谓“高生物利用度”，指的是具有至少约30％(例如至少约在40％)的生物利用度盐。此类镁盐的示例包括乳酸镁、DL-天门冬氨酸镁、L-天冬氨酸镁。一方面，镁盐是乳酸镁(2-羟基丙酸镁盐)，例如，L-乳酸镁二水合物(从Jost购买的粉末)。

通过改变口服制剂制备中使用的镁盐选定的量，高载量剂型可以在各个方面提供至少约8mEq、至少约9mEq或约10mEq的镁。同样地，高载量剂型可以进一步在各个方面提供制剂重量约85％至约95％、约85％至约90％、约90％至约95％或约87％至约92％的镁盐。例如，高载量剂型可提供至少约8mEq的镁盐(例如，乳酸镁)占制剂重量的约85％至约95％。

2.其他组分

在各个方面，一种或多种组分可以包括填充剂、粘合剂、缓冲剂、和/或润滑剂。口服制剂可进一步包括一种或多种包衣层。可以理解的是，其他组分(如稀释剂、防腐剂、崩解剂、赋形剂等)也可以用于口服制剂。

a.填充剂/稀释剂

一方面，口服制剂可以包括填充剂、稀释剂、或增量剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、或硅酸。填充剂扩增片剂或胶囊的尺寸，使其适用于生产和方便消费者使用。通过增加总体积，最终产品可以达到患者所需的服用的体积。典型地，填充物与制剂中的其他组分共存时是惰性的、非吸湿性的、可溶的、相对低廉的、密实的且优选地无味的或味道良好的。植物纤维素、二碱式磷酸钙和植物油脂也可作为填充剂。填充剂的其他示例包括甘露醇、山梨醇、和碳酸钙。

b.崩解剂

一方面，口服制剂包括诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐或碳酸钠的崩解剂。当遇湿时，崩解剂扩散并溶解时，导致片剂在消化道中分散，释放出用于吸收的有效成分。崩解剂的示例包括：淀粉、纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧基乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠、乙醇酸淀粉、交联羧甲基纤维素钠。

在该剂型中使用的崩解剂的进一步的示例包括交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、海藻酸、海藻酸钠、甲基丙烯酸DVB、交联PVP、微晶纤维素、波拉克林钾、羧基乙酸淀粉钠、淀粉、预胶化淀粉等等。在至少一方面，崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮(如KOLLIDON

CL)、交联羧甲基纤维素钠(如Ac-Di-So1)、淀粉或淀粉衍生物、如羧基乙酸淀粉钠(如

)或与淀粉(如PRIMOJEL.TM.)的组合物、可膨胀离子交换树脂、如Ainberlite JRP 88、甲醛-酪蛋白(如ESNIA SPRENG.TM.)及其混合物。在至少一个方面，崩解剂是羧基乙酸淀粉钠。

c.粘合剂

粘合剂(有时也被称为胶粘剂)可以被添加到药物-填充剂混合物以在形成期间增加颗粒和片剂的机械强度。粘合剂可以以不同的方式添加到制剂中，例如：(1)作为干粉，其在与潮湿结块前的其他成分混合，(2)作为溶剂，其在潮湿结块时作为凝聚液使用，并且被称为溶剂粘合剂，以及(3)作为干粉，其在压缩前与其他成分混合。粘合剂包括溶液粘合剂和干燥粘合剂。溶液粘合剂可溶于溶剂且在湿法制粒工艺中使用。示例为明胶、纤维素、纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、蔗糖、聚乙二醇。干燥粘合剂可以添加到粉末混合物，无论是在湿法制粒步骤后或作为直接粉末压缩配方的一部分。示例为纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇。

因此，一方面，口服制剂可以包含一种或多种粘合剂，例如羧甲基纤维素钠、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶。粘合剂将组分在片剂中保存在一起，从而确保片剂和颗粒剂通过所需的机械强度而形成。粘合剂可以是淀粉、糖类、纤维素和改性纤维素等，诸如羟丙基纤维素、乳糖、或糖醇、诸如木糖醇、山梨醇、麦芽糖醇。

用于片芯的粘合剂其他示例包括氢化植物油、蓖麻油、石蜡、高脂肪族醇、高脂肪族酸、长链脂肪酸、脂肪酸酯、蜡类材料诸如脂肪醇、脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯、氢化脂肪、碳氢化合物、正常蜡、硬脂酸、硬脂醇、具有碳氢化合物碳骨架的疏水性和亲水性高分子、及其混合物。水溶性聚合物粘结剂的具体示例包括改性淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素衍生物(如例羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC))、聚乙烯醇及其混合物。

一方面，一种或多种组分包括粘合剂。在另一方面，一种或多种组分包括交联丙烯酸为基础的聚合物(例如，来自路博润的

或

)和/或羟丙基纤维素(可作为，例如，从Aqualon的KLUCEL EF)。在各方面，适合的丙烯酸聚合物包括丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、腈乙基丙烯酸甲酯、氨烷基甲基丙烯酸酯共聚物、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸)酸酐、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物和。在另一方面，一种或多种组分不包括在高切造粒过程的羟丙基甲基纤维素。但在另一方面，一种或多种组分不包括羟丙基甲基纤维素。

一方面，粘结剂为

其是一种轻度交联聚合物，且以更快的速度膨胀且比

的膨胀度更大。

971P提供许多相比于其他粘合剂更快的溶解速率的增加的对照，且以比

更低的载量水平应用。

在片芯的研发过程中，为了达到缓释包衣的目的，发现了优化控制的控释基质。一方面，该基质是基于在流化床喷雾造粒过程中应用的羟丙基纤维素增长水平。一方面，为了克服在压片机中出现的潜在的弹射问题，使用润滑剂的量增加。在常规方法中，与润滑剂的量增加至高水平相关联的潜在的危害为压缩性损失。然而，在公开的配方中，观察不到得到良好溶解结果的强有力的药片。

在其他方面，提供控释基质，从其中药物从基质核药物释放的动力学至少部分取决于在组合物中辅料扩散和/或侵蚀性质。在这方面，控释基质包含了有效量的镁盐和至少一种药用赋形剂。

控释基质可多颗粒的或单颗粒的，并且可以用至少一种功能或非功能性包衣进行包衣，含有镁盐或其他药物的即释包衣。举例来说，功能性包衣包括控释聚合物包衣、肠溶聚合物包衣等等。非功能性包衣是不影响药物释放但影响其他性质的包衣(例如，它们可以提高控释制剂的化学、生物、物理性质)。

可以在控释基质剂型的某些方面使用的亲水性聚合物非限制性的示例包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、羧甲基纤维素(CMC)或其他纤维素醚、聚氧乙烯、褐藻酸、如聚丙烯酸衍生物、Carbopol(B.F.Goodrich，Cleveland，Ohio)、聚甲基丙烯酸酯聚合物，诸如

RS、R、S、NE和E(Rhome Pharma，Darmstadt，Germany)、丙烯酸聚合物聚合物、甲基丙烯酸聚合物、羟乙基甲基丙烯酸乙酯(HEMA)聚合物、羟甲基甲基丙烯酸(HMMA)聚合物和聚乙烯醇。

在至少一个方面，控释基质剂型包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)。HPMC是一种脱水葡萄糖，其中一些羟基被甲基取代形成甲基醚基团，以及其他被羟丙基或被甲氧基丙基取代形成羟丙基醚或甲氧基丙基醚。市售的羟丙甲纤维素的示例为，市面上包括

(USP 2910型)、

(USP 2906型)、

(USP 1828型)、(USP 2201型)和

系列，陶氏化学公司(Midland，Mich.，USA)的产品。制剂可以包括不同粘度的不同HPMC级别。不同的HPMC等级可以合并以达到所需的粘度特性。例如，至少一种药用聚合物包括两种HPMC聚合物，诸如例如

(其粘度为3cps)和K1OOM CR(其粘度为100,000cps)。此外，聚合物可包括两种羟丙基纤维素形式，诸如

和

EF。此外，至少一种聚合物可以包括

和的混合物。

在至少一个方面，控释基质剂型包括氧化聚乙烯(PEO)。PEO是一种未取代的环氧乙烷的线性聚合物。在某些方面，使用聚(环氧乙烷)聚合物，其具有非限制性的较高的粘度和100,000道尔顿平均分子量。市售的聚(环氧乙烷)的示例包括：

WSR级别促凝剂，分子量500万；

301级，分子量4百万；303级，分子量7百万；

N-60K级，分子量2百万；及其混合物。这些特殊的聚合物是陶氏化学公司(Midland，Mich.，USA)的产品。聚乙烯氧化物的其他示例同样可以使用。所需的PEO的分子量可以通过混合市售的不同分子量的PEO而获得。

在控释基质剂型的至少一个方面，PEO和HPMC在同样的控释基质中结合。在某些方面，聚(环氧乙烷)的分子量范围为从2,000,000到10,000,000Da。例如，至少一方面，从聚氧化乙烯的分子量为4,000,000到7,000,000Da。在某些方面，HPMC聚合物粘度为4000至200,000厘泊。例如，在至少一个方面，HPMC聚合物的粘度为50,000厘泊至20万厘泊，在其他方面为80,000至120,000厘泊。在控释基质中的PEO和HPMC的相对量在本发明的范围内变化。至少一方面，PEO∶HPMC的重量比为1∶3至3∶1。例如，在某些方面，PEO∶HPMC的重量比为1∶2至2∶1。相对于整个基质的聚合物的总量，其也可以变化且可以取决于所需的药物载量。

至少在本发明的一个方面，控释基质剂型包括疏水性聚合物，诸如乙基纤维素。乙基纤维素的粘度可以根据药物释放速率的影响来选择。在某些方面，乙基纤维素的粘度为从7到100cP(在25℃下5％溶液、在乌氏粘度计中、使用80∶20的甲苯∶乙醇溶剂来测量)。在某些方面，疏水性聚合物可构成基质制剂重量的10％至90％。例如，在至少一个方面，疏水性聚合物组分为20％至75％，而在其他方面，为基质制剂重量的30％至60％。

在至少一个方面，粘结剂可进一步包括一种或多种树胶。天然和修饰(半合成)的多糖树胶可以用作本发明的粘合剂。示例包括葡聚糖、黄原胶、结冷胶、文莱胶、鼠李聚糖胶、瓜尔豆胶及其混合物。在至少一个方面、多糖树胶为黄原胶。

在至少一个方面，粘结剂可进一步包括至少一种稀释剂。示例包括磷酸氢钙、硫酸钙、乳糖或蔗糖或其他双糖、纤维素、纤维素衍生物、高岭土、甘露醇、干淀粉、葡萄糖或其他单糖、糊精或其他多糖、山梨醇、肌醇、硫糖铝、钙羟基磷灰石、磷酸钙硬脂酸镁等脂肪酸盐。

d.助流剂

一方面，一种或多种组分包括助流剂。助流剂可用于改善粉末或颗粒或两者的流动性。示例包括二氧化硅、纤维素、微晶纤维素、金属硬脂酸盐、铝酸钠、苯甲酸钠、碳酸钙、及其组合。

e.润滑剂

可以添加润滑剂以避免制片的物料与冲压机和压片机相粘连。这种润滑剂通常在最终的制片产品中的重量不到1％。常用的润滑剂有硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物。在一方面，一种或多种组分包括润滑剂，例如，硬脂酸镁(由Mallinckrodt获得)。

润滑剂的其他示例包括硬脂酸、氢化植物油(如氢化棉籽油

氢化大豆油

和氢化大豆油和蓖麻油蜡

)硬脂醇、亮氨酸、聚乙二醇(分子量1450、适当地4000、或更高)、硬脂酸镁、硬脂酸甘油酯、硬脂酸、山嵛酸甘油酯、聚乙二醇、环氧乙烷聚合物(例如、可用来自UnionCarbide，Inc.，Danbury，Conn.的

注册商标)、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸钠镁、油酸钠、硬脂富马酸钠和DL-亮氨酸、胶体二氧化硅、及其混合物。

f.矫味剂和着色剂

添加香料和颜色可以改善制剂的口味或外观。一方面，一种或多种组分包括着色剂。色彩一致性是可以实现的，这使得药物很容易识别。适当的着色剂包括二氧化钛、氧化铁、天然色素、染料，以及美国联邦药物管理局批准摄取的色淀，或其组合。

一方面，一种或多种组分包括一种矫味剂。适合的矫味剂包括香草、柠檬酸钠、柠檬酸、薄荷、橙、柠檬油，或任何其他药用矫味剂或掩味剂，及其组合。也可以添加甜味剂，使成分更可口。例如，糖可以用来掩盖不愉快的味道或气味。

g.防腐剂

一方面，一种或多种组分包括防腐剂。适当的防腐剂包括抗氧化剂如维生素A、维生素E、维生素C、视黄棕榈酸酯和硒；半胱氨酸和蛋氨酸等氨基酸；柠檬酸和柠檬酸钠；及合成的防腐剂如甲基苯甲酸酯和丙基苯甲酸酯。

h.吸附剂

一方面，一种或多种组分包括吸附剂。吸附剂通过限制干燥状态的液体吸收用于片剂/胶囊的防潮(即通过吸附或吸收来摄取液体或气体)。适当的吸附剂包括高岭土和膨润土。

i.润湿剂

一方面，一种或多种组分包括润湿剂。润湿剂可少量添加到液体中，以加强液体在表面的蔓延或液体渗透到物质中。适当的润湿剂包括十六醇、甘油单硬脂酸酯。

3.表面包衣

在各进一步方面，口服制剂可进一步包括一个或更多的包衣层。包衣层可以是缓释包衣，肠道包衣，和/或阻挡层。

因此，一方面，口服制剂的颗粒能形成具有第一表面包衣的片芯。另一方面，第一表面包衣为缓释包衣。另一方面，第一表面包衣可以是一个阻挡包衣。另一方面，第一表面包衣可以是肠溶包衣。

一方面，口服制剂可以包括对片芯的第二表面包衣。另一方面，第二包衣在第一包衣层之上。另一方面，第二表面包衣可以是缓释包衣。另一方面，第二表面包衣可以是阻挡包衣。另一方面，第二表面包衣可以是肠溶包衣。通常，当采用两种或多种包衣时，至少一个(优选第一个)是阻挡包衣。因此，另一方面，第一表面包衣包括阻挡包衣，第二表面包衣包括肠溶包衣。

另一方面，口服制剂可以在一种或多种表面包衣或片芯周围构成一个保湿屏障。

因此，一方面，本发明涉及一种对哺乳动物口服施予的治疗有效量的镁盐的高载量制剂，包括约80％至约95％制剂重量的乳酸镁；一种或多种约5％至约20％制剂重量的组分；以及一层或多层表面包衣。另一方面，本发明涉及一种对哺乳动物口服给予的治疗有效量的镁盐控释制剂，包含至少约50％制剂重量的镁盐，在片剂溶出度试验下，未包衣的芯的溶出度曲线特征为不超过约40％重量的镁盐在1小时内释放，至少约50％重量的镁盐在6小时内释放，以及至少约85％重量的镁盐在10小时内释放；以及一层或多层表面包衣。

a.缓释包衣

另一个示例是，一层或多层包衣构成的缓释包衣，这是对药片的包衣，能延迟药物从片剂的释放。一方面，包衣层包括一个相对不溶性物质或材料，通过包衣层或基质与穿过其中的药物扩散的抵抗来控制药物的释放。该制剂的药物释放通过例如渗透形成的药物浓度梯度来驱动，如胃液扩散到制剂中。

缓释包衣的示例包括疏水材料、乙基纤维素、乙基纤维素，以及丙烯酸乙酯、丙烯酸甲酯和三甲基胺乙基丙烯酸甲酯(trimethylammonioethyl methacrylate)的共聚物；单胺基丙烯酸甲酯共聚物下列出的，A型和B型。水溶性辅料也可用作缓释薄膜包衣的造孔剂。

b.肠溶衣

另一个示例是，一种或多种包衣可以包括肠溶包衣，这是对药片的包衣，能延迟片剂的消化，直到它们经过胃进入肠道。肠溶衣通常包括pH敏感聚合物。该聚合物能被酸化，通常在低pH值下几乎不与水作用。然而，在较高的pH值，聚合物离子化，从而导致聚合物溶解。因此，包衣可以设计为在胃的酸性环境下保持不变，但易溶于肠道更多的碱性环境。

示例包括邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙基甲基乙基纤维素琥珀酸、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚醋酸乙烯酯、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物。

一方面，第一表面包衣包括聚乙烯醇。另一方面，第一表面包衣包括甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物。另一方面，第一表面包衣包括聚乙烯醇和甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物。另一方面，第一表面包衣是肠溶衣，包括一个或多个聚乙烯醇或甲基丙烯酸-乙基丙烯酸酯共聚物。另一方面，第一表面是肠溶包衣，包含一个或多个CAP、PVAP、丙烯酸聚合物、丙烯酸共聚物、HPMCAS、HPMCP或虫胶。

c.阻挡层

另一个示例是，一种或多种包衣可以包括阻挡包衣或子包衣，这是在片芯与肠溶衣和/或缓释包衣之间的典型的中间层。阻挡层可以减缓片芯材料和包衣材料之间的相互作用。

通常情况下，阻挡层既包括疏水性材料也包括亲水性材料。因此，一方面，第一表面包衣包括含有疏水性物质的阻挡层。另一方面，第一表面包衣包括含有亲水性材料的阻挡层。另一方面，第一表面包衣包括聚乙烯醇。亲水性表面包衣包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、氨基烷基甲基丙烯酸共聚物、麦芽糊精和聚葡萄糖。

4.高载量剂型

众所周知由于乳酸镁很难压缩，传统的乳酸镁片剂通常包括能增善乳酸镁粉末压缩性的压缩助剂。压缩助剂通常包括一定量不溶于水的蜡状物质和一定量水溶性和/或可膨胀的高分子材料。人们普遍认为，这种压缩助剂包绕乳酸镁粉末的晶粒。这种包绕材料相对于乳酸镁粉末具有极高的可压缩性，因此，很容易被压缩成片剂。然而，加入压缩助剂后，限制了在固体、口服制剂中能达到的剂量水平。结果，很难生产出高载量高生物利用度的镁盐(例如，乳酸镁)口服制剂。

然而，鉴于即将公开的技术，需要基本上排除压缩助剂的量。因此，可以制备高生物利用的镁盐(如乳酸镁)口服制剂。

一方面，本发明涉及一种对哺乳动物口服施予的治疗有效量的镁盐的高载量制剂，包括约80％至约95％制剂重量的乳酸镁以及一种或多种约5％至约20％制剂重量的组分。

在某些方面，高载量制剂也是控释口服制剂。因此，另一方面，制剂控制乳酸镁在哺乳动物胃肠道的释放率，所述制剂在胃肠道末端按比例将乳酸镁分批释放到十二指肠。例如，控制释放率可降低胃肠道副作用的发生率或严重性和/或增加乳酸镁吸收进入血液的量。另一方面，制剂控制药物释放速率，以便靶向末端小肠。但另一方面，制剂控制药物释放速率，以便靶向末端小肠，从而增加与TRPM6和/或TRPM7阳离子通道相互作用的镁量。

一方面，高载量制剂包括约80％至约95％重量的乳酸镁；最多约20％重量的羟丙基纤维素；可选地，最多约5％重量的润滑剂。另一方面，制剂还包括最多约10％重量的交联丙烯酸聚合物。在进一步的方面，制剂在其表面还包括肠溶衣。在进一步的方面，制剂在其表面还包括阻挡包衣和肠溶衣。另一方面，润滑剂是硬脂酸镁。

一方面，高载量制剂包括约80％至约95％重量的乳酸镁；最多约10％重量的交联丙烯酸聚合物；可选地，最多约5％重量的润滑剂；余量为羟丙基纤维素。在进一步的方面，制剂在其表面还包括肠溶衣。在进一步的方面，制剂在其表面还包括阻挡包衣和肠溶衣。另一方面，润滑剂是硬脂酸镁。

一方面，高载量制剂包括约80％至约95％重量的乳酸镁；最多约10％重量的羟丙基纤维素；可选地，最多约5％重量的润滑剂；余量为交联丙烯酸聚合物。在进一步的方面，制剂在其表面还包括肠溶衣。在进一步的方面，制剂在其表面还包括阻挡包衣和肠溶衣。另一方面，润滑剂是硬脂酸镁。

一方面，高载量制剂包括约85％至约95％重量的乳酸镁；约5％至约15％重量的交联丙烯酸聚合物和/或羟丙基纤维素；可选地，最多约5％重量的润滑剂。在进一步的方面，制剂在其表面还包括肠溶衣。在进一步的方面，制剂在其表面还包括阻挡包衣和肠溶衣。另一方面，润滑剂是硬脂酸镁。

一方面，高载量制剂包括约88％至约93％重量的乳酸镁；约1％至约6％重量的交联丙烯酸聚合物；约4.5％至约5.5％重量的羟丙基纤维素；约0％至约1.5％重量的硬脂酸镁。在进一步的方面，制剂在其表面还包括肠溶衣。在进一步的方面，制剂在其表面还包括阻挡包衣和肠溶衣。

一方面，高载量制剂包括约80％至约95％重量的乳酸镁；最多约20％重量的粘合剂；可选地，最多约5％重量的润滑剂。在进一步的方面，粘合剂包括交联丙烯酸聚合物或羟丙基纤维素中的一种或多种。在进一步的方面，粘合剂包括交联丙烯酸聚合物。在进一步的方面，粘合剂包括羟丙基纤维素。在进一步的方面，粘合剂包括交联丙烯酸聚合物和羟丙基纤维素。在进一步的方面，制剂在其表面还包括肠溶衣。在进一步的方面，制剂在其表面还包括阻挡包衣和肠溶衣。另一方面，润滑剂是硬脂酸镁。

一方面，高载量制剂包括约80％至约95％重量的乳酸镁；最多约20％重量的交联丙烯酸聚合物；可选地，最多约5％重量的润滑剂。在进一步的方面，包括约10％重量的羟丙基纤维素。在进一步的方面，制剂在其表面还包括肠溶衣。在进一步的方面，制剂在其表面还包括阻挡包衣和肠溶衣。另一方面，润滑剂是硬脂酸镁。

5.控释制剂

一方面，本发明涉及一种对哺乳动物口服给予的治疗有效量的镁盐控释制剂，包含至少约50％制剂重量的镁盐，在片剂溶出度试验下，未包衣的芯的溶出度曲线特征为不超过约40％重量的镁盐在1小时内释放，至少约50％重量的镁盐在6小时内释放，以及至少约85％重量的镁盐在10小时内释放。另一方面，约20％至40％重量的镁盐在1小时内释放。另一方面，约50％至80％重量的镁盐在6小时内释放。另一方面，镁盐至少约为制剂重量的80％，从80％至约95％，或约90％。

在某些方面，控释制剂也是一种高剂量口服制剂。在某些方面，控释制剂也是延迟释放口服制剂。在某些方面，控释制剂也是缓释口服制剂。因此，制剂控制药物在哺乳动物胃肠道的释放率，在胃肠道末端按比例将药物分批释放到十二指肠。例如，控制释放速率能减少胃肠道副作用的发生率或严重性和/或增加吸收进入血液的药量。另一方面，制剂控制药物的释放速率，以便靶向末端小肠。但在另一方面，制剂控制药物释放率，以便靶向末端小肠，从而增加与TRPM6和/或TRPM7阳离子通道相互作用的镁量。

按照片剂溶出度试验，测量各种公开的控释制剂的溶出度曲线，如实施例部分所述。本文中所使用的术语“未包衣的片芯溶出度曲线”是指对不存在包衣层的制剂片芯进行的溶出度试验结果。

一方面，本发明涉及一种控释制剂，包括具有第一表面包衣层的片芯。该包衣层可以是缓释包衣、肠溶衣和/或阻挡层。

因此，另一方面，本发明涉及一种制剂，在片剂溶出度试验下，其溶出度曲线的特征为在2小时内释放低于约5％重量的镁盐，在3小时内释放不超过约40％重量的镁盐，在8小时内释放至少约50％重量的镁盐，基本上所有的镁盐在12小时内释放。另一方面，至少约20％重量的镁盐在3小时内释放。另一方面，约20％至40％的镁盐在3小时内释放。另一方面，低于约80％重量的镁盐在8小时内释放。另一方面，约50％至80％的镁盐在8小时内释放。

一方面，第一表面包衣包括聚乙烯醇。另一方面，第一表面包衣包括甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物。

另一方面，包括具有第一表面包衣的片芯的控释制剂可以在片芯的表面进一步包括第二表面包衣。第二表面包衣层可以是缓释包衣、肠溶衣，和/或阻挡层。一方面，第一表面包衣包括阻挡包衣层，第二表面包衣包括肠溶衣。

按照片剂溶出度试验，测量各种公开的缓释制剂的溶出度曲线，如实施例部分所述。参考包衣的片剂，本文中所使用的术语“溶出度曲线”是指对具有缓释包衣或肠溶衣层的制剂片芯进行的片剂溶出度试验结果。

可以在公开的高载量和/或控释口服制剂的各个方面中应用的组合物列于下面的表1A中。

表1A

片芯公式

化合物	w/w％	mg/片剂	供应商
				二水乳酸镁，粉末	89.25	1177	Jost
Carbopol 974P(颗粒外)	5.00	66	Lubrizol
				Klucel EF*	4.75	63	Aqualon
硬脂酸镁	1.00	13	Mallinckrodt
				片剂总量	100.00	1319

*作为10％DI水溶液的一部分应用

2％子包衣的片剂公式

化合物	w/w％	mg/片剂	供应商
				欧巴代II澄清剂(85F19250)	12.00	26	Colorcon
DI水	88.00	非残余的	内部提供
				片剂总量	100.00	1345

6％肠溶包衣的片剂公式

化合物	w/w％	固体w/w％	mg/片剂	供应商
					Eudragit L30D-55	56.94	83.33	66	Degussa

柠檬酸三乙酯	2.56	12.50	10	Morflex
					Imwitor 900K	0.85	4.17	3	Sasol
DI水	39.64	-	非残余的	-
					片剂总量	100.0	100.00	1425

注：按片芯重量计算包衣增重wt

C.制备口服制剂的方法

一方面，本发明涉及制备用于口服治疗有效量的高载量和/或控释剂型的方法。另一方面，镁盐为乳酸镁，例如二水合乳酸镁。

因此，另一方面，本发明涉及制备用于口服治疗有效量的高载量和/或控释剂型的方法，包括在足以形成包含至少约80wt％剂型的压力下，压缩粒化镁盐和一种或多种组分的混合物的步骤。

又一方面，按照片剂溶出度检测(Table Dissolution Test)，剂型具有特征在于不超过40wt％的镁盐在1小时释放，至少约50wt％的镁盐在6小时释放，至少约85wt％的镁盐在10小时释放的无包衣的核心溶出度曲线。

又一方面，按照片剂溶出度检测(Table Dissolution Test)，片剂具有特征在于小于约5wt％的镁盐在2小时释放，不超过约50wt％的镁盐在3小时释放，至少约85wt％的镁盐在8小时释放，基本上所有的镁盐均在12小时释放的溶出度曲线。

应当了解，所公开的制备方法可用于提供所述的口服制剂。也应当了解，所公开的制备方法可用于提供可与所公开的使用方法联合使用的口服制剂。也应当了解，所公开的制备方法可用于提供可与所公开的试剂盒联合使用的口服制剂。

使用预制剂和基本原型制剂数据，确定通过湿法造粒法制备的缓释基质片剂为理想的。此外，确定流化床顶部喷雾造粒比高剪切造粒技术更可行。

为减少片剂的总重量，最小化所需辅料的含量。因此，顶部喷雾造粒使得所需功能性辅料经最大分配以及提供非常均匀的颗粒批料。另一方面，高剪切造粒制得观察到高密度粒化混合物的的凝聚和“球化”的不均匀的颗粒批料。

原型制剂表明对于顶部喷雾法而言，优选为粉末形式的二水合乳酸镁(API)。由粉末形式制备的颗粒的压缩特性与二水合乳酸镁的颗粒形式制备的颗粒的压缩特性相比，得到了改良。溶解比较结果也支持粉末形式。不希望受理论限制，应当相信，这些特性应归因于两种形式的粒径差异，以及由此引起的总表面积的差异。具有更高的总表面积的粉末形式可使得较大颗粒与颗粒以及颗粒与介质的相互作用。

缓释基质片剂通常含有活性药学成分(API)、疏水或亲水性药物释放抑制剂和其他功能型辅料，如粘合剂、稀释剂、助流剂和润滑剂。控制从基质中释放API的基质包括扩散与侵蚀。为确定可行基质制剂，探索含有不同速率控制的辅料的片剂。分析从这些片剂中释放镁的速率，产生溶出度曲线并与目标曲线相比。

确定Aquacoat ECD作为疏水性药物释放抑制剂的良好候选物。Aquacoat ECD为乙基纤维素的水性分散液。其通常以疏水性缓释聚合物的形式在片芯上用作包衣。对于本研究中的制剂而言，在顶部喷雾造粒方法中，将Aquacoat ECD用作造粒基质。这样做，AquacoatECD同时作为粘合剂(使颗粒发生凝聚)和缓释基质辅料。一旦使用后，应当相信，Aquacoat ECD通过两种方式控制镁的释放：通过涂布单个的乳酸镁颗粒，提供一种扩散屏障，以及通过片剂自身产生疏水基质，这样，扩散和侵蚀的速率得到了控制。

在多次试验后，发现将崩解剂(Ac-Di-Sol)并入Aquacoat ECD平台的主要制剂(lead formulation)。可操作该主要制剂以配合缓慢和快速目标曲线，因此对其进一步研究。最后，稳定性数据推断出该制剂并不稳定，溶解速率随时间极大地增加(见图9)。

与Aquacoat ECD制剂的开发相符的为亲水性基质体系的开发。所研发的第一个辅料为Methocel(羟丙基甲基纤维素)。Methocel^TM是通常用于亲水性基质体系中的水溶性纤维素。暴露于水中之后，Methocel即形成凝胶层，通过其药物扩散和片剂的侵蚀，控制总体的溶解速率。

进行大量的基于Methocel的制剂的研发的尝试；然而，这些制剂与高剪切造粒法的组合，并没有获得所需制剂效果的特性。尝试将不同分子量等级的Methocel与不同的粘合剂自合。结果表明溶解完全停止(低于目标)、过快(超出目标)或最初维持目标速率但随后释放过快。

接下来研究的亲水性聚合物为Carbopol 974P。Carbopol 974P为一种水和时产生高黏性凝胶的高度交联聚合物。其通常在制剂中以较低的含量进行使用，相信其对于本申请而言是理想的。再次通过顶部喷雾，将Kluecl(羟丙基纤维素)溶液用作造粒基质且超粒混合于Carbopol 974P中来制备颗粒。由于制剂的水分含量是关注的问题，因此开发和比较基于水性和有机溶剂的方法。稳定性数据展示有前景的结果

通常使用以下的方法，制备镁盐片剂：

1、造粒

首先，使镁盐粒化。一方面，在一种或多种液体(例如Klucel)存在下进行镁盐造粒。在这方面，粒化的颗粒包含镁盐和一种或多种液体。镁盐可为所公开的镁盐中的一种或多种；然而，一方面，镁盐为高生物可用镁盐，例如二水合L-乳酸镁。在另一方面，镁盐的特征在于低压缩性。在另一方面，镁盐呈粉末形式。

造粒通常包含将镁盐流化床造粒的步骤。即可通过流化床造粒制备镁盐。一方面，通过湿法造粒制备镁盐。在另一方面，镁盐不是通过干法造粒制备的。可使用其他组分，如粘合剂和镁盐混合用于造粒。通常组装具有顶部喷雾造粒杆(具有1.4mm喷嘴及圆锥形气帽)的Fluid Air Model 20流化床，且根据分批量调节杆高。接着，将流化床预热至约40℃的腔室温度。接着，将镁盐装入流化床中。通常流化后，即开始试用造粒介质。

一方面，按照以下的参数，通过“顶部喷雾”来进行造粒，当过程平衡时增加施用速率。

·气流20→38SCFM

·喷嘴压力30PSI

·泵速10→34RPM

·入口温度70→9o℃

·产物温度～28℃

·出口温度～26℃

在施用所用的造粒介质的后，通常继续进行流化造粒。一方面，在流化床中使颗粒干燥直至在90℃下的LOD≤8.0％(产物温度58～60℃，出口温度36～40℃)。

2、研磨

其次，通常通过过筛并且引入至混合气(例如行星式或lidige混合物)中，通常将镁盐颗粒的大小定为合适的粒径。可通过20目(840微米)的筛来校正造粒。收集过筛的原料；通常使用以下条件继续进一步研磨尺寸大于20目的任何原料。

·Quadro Comil

·筛2A062R03741

·叶轮2A1607196

·间距325

·马达速度10％(1315RPM)

可接着用20目(840微米)的筛来校正进一步研磨的原料，并且将其合并。因此，一方面，颗粒的直径小于20目(840微米)。例如，颗粒的直径可为约50～840μm。

3、混合

将超粒Carbopol 974P与等量的造粒产物过20目筛且与约1/3的剩余颗粒合并。将此原料装入2ft³V-shell混合器中混合2min。然后，通常使用以下参数使混合物通过Comil：

·Quadro Comil

·筛2A156R03763

·叶轮2A1601173

·间距350

·马达速度10％(1315RPM)

然后，收集原料并且同剩余的颗粒组合。将此原料装入2ft³V-shell混合器中混合5min。然后，通常使用以下参数使混合物再次通过Comil：

·Quadro Comil

·筛2A156R03763

·叶轮2A1601173

·间距350

·马达速度10％(1315RPM)

然后，可使用润滑剂(例如，硬脂酸镁)和等量的经混合的颗粒一起过20目筛。然后，通常将一半此原料装入2ft³V-shell混合器中并且使其和剩余的颗粒组合。然后，通常将组合物混合2min。

4、压缩

通常通过对压片机上的制片原料施加压力来形成片剂。压片机包括自底部配合至模中的下接头和具有相应形状及尺寸的在制片原料填充模腔后自顶部进入模腔中的上接头。然后，可通过在下接头和上街头上施加压力来形成片剂。原料自由流动至模中的能力很重要，以确保将模均匀填充且使原料从原料来源(例如加料斗)连续运动。因为压缩后的原料必须易于从接头面喷射，所以在制备固体剂型中，物质的润滑性也是重要的。

然后，可使用Manesty Express 20station D加工压机(Natoli0.4000″x 0.8750″改良的椭圆形工具)将粒化和研磨的原料压缩成片剂。典型的压缩参数：

·预压缩3/4吨

·超载压力6吨

·转台速率(Turret Rate)385TPM

·进料器速率1216

·目标片剂重量Wt(g)1.319

·片剂重量范围(g)1.253-1.385

·片剂目标厚度7.20mm

·片剂目标硬度20.0KP

术语“千磅”或“KP”是指在环境条件下1Kg的原料重量。

一方面，压力足以形成硬度为约15kp～约30kp，例如约20kp～约30kp，约15kp～约25kp，约20kp～约25kp，约15kp～约20kp，约25kp～约30kp，约20kp或约30kp。

在另一方面，超载压力为约1吨～约6吨，例如至少约3吨，至少约4吨，至少约5吨或6吨。

5、包埋

然后，可使用Vector LCDS及以下参数将底层包衣(例如OpadryII)涂布于片芯：

·喷嘴1.0mm

·帽扁平物锥(flat spray)

·入口温度维持出口温度

·排出温度42～44℃

·气流18～20CFM

·盘速14～18RPM(达到流体滚动)

·泵速7～14RPM(平均8g/min)

·雾化20～22PSI

然后，可使用Vector LCDS及以下参数将肠溶包衣(例如EudragitL30D-55)涂布于经底层包衣涂布的片芯：

·喷嘴1.0mm

·帽扁平物锥

·入口温度维持出口温度

·排出温度30～33℃

·气流18～20CFM

·盘速20～26RPM(达到流体滚动)

·泵速7～10RPM(平均6g/min)

·雾化20～22PSI

然后，可使片剂在对流烘箱中在约40℃下固化2小时。

将可用于制备所公开的高载率和/或控释口服剂的各种列于下表1B中。

表1B

步骤

造粒

1组装具有顶部喷雾造粒杆(具有1.4mm喷嘴及圆锥形气帽)的FluidAir Model 20流化床；且根据分批量调节杆高。

2将流化床预热至约40℃的产物温度(腔室)。

3将二水合乳酸镁粉末装入流化床中。

4开始流化；达到流化后，即开始施用造粒介质。

5按照以下参数进行顶部喷雾造粒，当过程平衡是增加施用速率

气流20→38SCFM

喷嘴压力30PSI

泵速10→34RPM

入口温度70→9o℃

产物温度～28℃

出口温度～26℃

6施用所用的造粒介质的后，继续进行流化造粒。

7在流化床中干燥直至在90℃下的LOD≤8.0％(产物温度58～60℃，出口温度36～40℃)。

研磨

1通过20目(840微米)的筛来校正造粒。

2收集过筛的原料；在步骤3中继续研磨尺寸大于20目的任何原料。

3使用以下参数研磨＞20目的凝聚体：

Quadro Comil

筛2A062R03741

叶轮2A1607196

间距325

马达速度10％(1315RPM)

4用20目(840微米)的筛来校正进一步研磨的原料，并使其与步骤2的颗粒合并。

混合

1将Carbopol 974P与等量的造粒产物过20目筛；与约1/3的剩余颗粒合并。

2将原料装入2ft³V-shell混合器中混合2min。

3使用以下参数使步骤2的混合物通过Comil：

Quadro Comil

筛2A156R03763

叶轮2A1601173

间距350

马达速度10％(1315RPM)

4收集原料并与剩余的颗粒合并。

5装入2ft³V-shell混合器中混合5min。

6使用与上述步骤3相同的参数使步骤5的原料通过Comil。

7使硬脂酸镁和等量的步骤6的经混合的颗粒过20筛。

8将约一半步骤6的原料装入2ft³V-shell混合器中，将步骤7的原料装入V-shell中，然后，将剩余的步骤6的原料装入V-shell中。

9混合2min。

压缩

1使用Manesty Express 20D台加工压机(具有经椭圆形工具改良的Natoli 0.4000″x 0.8750″)压缩片剂

预压缩3/4吨

超载压力6吨

转台速率(Turret Rate)385TPM

进料器速率1216

目标片剂重量Wt(g)1.319

片剂重量范围(g)1.253-1.385

片剂目标厚度7.20mm

片剂目标硬度20.0KP

包埋

1使用Vector LCDS及以下参数Opadry II涂布于片芯：

喷嘴1.0mm

帽扁平物锥(flat spray)

入口温度维持出口温度

排出温度42～44℃

气流18～20CFM

盘速14～18RPM(达到流体滚动)

泵速7～14RPM(平均8g/min)

雾化20～22PSI

2使用Vector LCDS及以下参数将Eudragit L30D-55涂布于经底层包衣涂布的片芯：

喷嘴1.0mm

帽扁平喷雾

入口温度维持出口温度

排出温度30～33℃

气流18～20CFM

盘速20～26RPM(达到流体滚动)

泵速7～10RPM(平均6g/min)

20～22

雾化PSI

3在对流烘箱中在40℃下将片剂固化2小时。

图1所示的为概括可用于制备所公开的高载率和/或控释口服制剂的各种方面的程序的流程图。

将用于制备所公开的固体口服制剂的可替换的制剂概括于表1C和表1D中：

表1C

基于2％

的制剂

片芯配方

*以DI水中10％溶液中的部分的形式施用

2％底层包衣片剂配方

6％肠溶包衣片剂配方

化合物	w/w％	固体w/w％	mg/片剂	供应商
					Eudragit L30D-55	56.94	83.33	64	Degussa
柠檬酸三酯	2.56	12.50	10	Morflex
					Imwitor 900K	0.85	4.17	3	Sasol
DI水	39.64	n/a	无残余	自制
					片剂总计	100.0	100.00	1379

注：包衣重量增加的计算基于片芯重量

表1D

基于10％

和2％硬脂酸镁的制剂

片芯配方

*以DI水中10％溶液中的部分的形式施用

2％底层包衣片剂配方

6％肠溶包衣片剂配方

化合物	w/w％	固体w/w％	mg/片剂	供应商
					Eudragit L30D-55	56.94	83.33	67	Degussa
柠檬酸三酯	2.56	12.50	10	Morflex
					Imwitor 900K	0.85	4.17	3	Sasol
DI水	39.64	n/a	无残余	自制
					片剂总计	100.0	100.00	1458.91

注：包衣重量增加的计算基于片芯重量

所公开的方法能够制造重约900mg～约1570mg，且含有约8毫当量～约10毫当量的镁(例如，以乳酸镁的形式存在)的片剂。一方面，剂型具有不超过约1500mg的重量。在另一方面，剂型包含重量为约1350mg的核心。在又一方面，剂型具有约1450mg的总重量。

6、药剂制备

还公开制备包含口服制剂的药剂的方法，该口服制剂包含制剂的约80wt％～约95wt％存在的乳酸镁和一种或多种剂型的约5wt％～约20wt％存在的组分。

还公开制备包含口服制剂的药剂的方法，该口服制剂包含以制剂的至少约50wt％的镁盐，按照片剂溶出度检测具有特征在于不超过约40wt％的镁盐在1小时释放，至少约50wt％重量的镁盐在6小时释放，且至少约85wt％的重量的镁盐在10小时释放的无包衣核心溶出度曲线。

还公开制备包含口服制剂的药剂的方法，该口服制剂包含剂型的至少约50wt％的镁盐，按照片剂溶出度检测具有特征在于小于约5wt％重量百分比的镁盐在2小时释放，不超过约40wt％的镁盐在3小时释放，至少约50wt％的镁盐在8小时释放的包衣核心溶出度曲线。例如，约50wt％～约80wt％的镁盐在8小时释放。在又一方面，基本上所有的镁盐均在12小时释放。

D、使用方法

一方面，本发明涉及治疗缺镁为特征的疾病和/或预防或缓解低镁含量的方法。一方面，方法包括服用治疗有效量的包含镁盐的口服制剂。在另一方面，镁盐为乳酸镁，例如二水合乳酸镁。

在某些方面，涵盖所公开的口服制剂可与钙和/或维生素C共同服用。

应当了解，所公开的使用方法可采用所公开的口服制剂。也应当了解，所公开的使用方法可采用所公开的制备方法制备的口服制剂。也应当了解，所公开的使用方法可与所公开的试剂盒联合施用。

1、治疗方法

研究已表明，乳酸镁在使胞内镁含量充满至正常范围方面100％有效，将正常范围定义为33.9mEq/IU的最小浓度，可通过电子荧光检查或其他科学上可接受的方法测定胞内镁含量。因此，本发明一方面涉及一种治疗特征在于缺镁的疾病的方法，其包含向哺乳动物给药治疗有效量的包含至少约80wt％镁盐的口服制剂，由此治疗该疾病。在另一方面，口服制剂为高载率镁口服制剂；例如该剂型可包含至少约8mEq的以剂型的约80wt％～约95wt％存在的乳酸镁和一种或多种以剂型的约5wt％～约20wt％存在的组分；例如该剂型按照片剂溶出度检测可具有特征在于不超过约40wt％的镁盐在1小时释放，至少约50wt％重量的镁盐在6小时释放，且至少约85wt％的重量的镁盐在10小时释放的无包衣片芯溶出度曲线。在又一方面，口服制剂为高载率镁口服制剂和控释镁口服制剂。

在另一方面，本发明涉及一种治疗低镁血症的方法，其包含向哺乳动物给药治疗有效量的至少约80wt％的镁盐的口服制剂，由此治疗低镁血症。

在其他各种方面，镁盐为碳酸镁、氯化镁、柠檬酸镁、反丁烯二酸镁、葡萄酸镁、甘氨酸镁、L-乳酸镁、氧化镁、DL-天冬氨酸镁、L-天冬氨酸镁、氢氧化镁、水杨酸镁、硫酸镁、胺基酸镁、磷酸镁、乙酸镁、吡咯烷酮酸镁、苹果酸镁或吡啶甲酸镁中的一种或多种。

在其他各种方面，镁盐选自高生物可用的镁盐。该镁盐的实例包括乳酸镁、DL-天冬氨酸镁、L-天冬氨酸镁。一方面，镁盐为乳酸镁(2-羟基丙酸镁盐)，例如二水合L-乳酸镁。

在他各种方面，疾病为以下各种疾病中的一种或多种：ADD/ADHD、主动脉疾病、过敏症、阿尔茨海默氏症、绞痛、焦虑症、心律不齐、关节炎、哮喘、自闭症、自体免疫疾病、龋齿、软组织钙化(包括心瓣膜钙化)、脑瘫、化学过敏症或敏感症、慢性疲劳综合症、昏迷、充血性心脏病、便秘、牙齿畸形(orthodontic disorders)、抑郁症、糖尿病、厌食症、纤维组织肌痛、胃肠疾病(包括溃疡、克罗恩氏病、结肠炎和食物过敏)、听力损失、心脏病、高血压、低镁血症、低钾血症、低钙血症、高血压、高血糖、运动效能受损、婴儿癫痫发作(infantile seizure)、癫痫发作、失眠、肾结石、学习障碍、Lou Gehrig氏病、偏头痛、二尖瓣脱垂、多发性硬化、肌肉痉挛、疲劳、嗜睡症、近视、眼球震颤症、神经系统紊乱、肥胖症、骨质疏松症、漏斗胸、帕金森氏症、PMS、痛经、原发性肺动脉高压、雷诺氏病、婴儿猝亡综合征、中风、综合征X、胰岛素抵抗、甲状腺紊乱、TMJ或溃疡性结肠炎。

一方面，疾病为通常以静脉内镁增补治疗的疾病。例如，在某些方面，所公开的口服制剂可用作静脉内MgSO₄给药的替代。在另一方面，疾病为可用静脉内镁增补治疗但通常不可通过服用口服制剂来治疗的疾病。

在一方面，疾病为哮喘。研究表明，镁摄取与哮喘症的间存在关系。例如，已发现具有不同类型哮喘的患者的多形核(白血球类型)的镁含量低于健康的志愿者。因此，不希望受理论的限制，应当相信，多形核的镁含量的降低在哮喘的发病机制中具有重要作用。也有报道镁在轻度和重度哮喘发作的患者体内的具有支气管扩张的作用。动物研究已表明，缺镁增加释放至血液中的组胺的量。事实上，MgSO₄的静脉注射已表明，在轻度和重度哮喘中均产生快速且显著的支气管扩张，可作为独特的支气管扩张剂。

在其他各种方面，镁盐为碳酸镁、氯化镁、柠檬酸镁、反丁烯二酸镁、葡萄酸镁、甘氨酸镁、L-乳酸镁、氧化镁、DL-天冬氨酸镁、L-天冬氨酸镁、氢氧化镁、水杨酸镁、硫酸镁、胺基酸镁、磷酸镁、乙酸镁、吡咯烷酮酸镁、苹果酸镁或吡啶甲酸镁中的一种或多种。

一方面，可选择适于待治疗疾病的量的镁盐量。例如，该量可为约10mEq/IU/天～约40mEq/IU/天，约20mEq/IU/天～约60mEq/IU/天，或至少约40mEq/IU/天。一方面，该含量为足以使耗尽的血清镁含量恢复至治疗学上可接受的含量。在另一方面，该含量足以使耗尽的血清镁含量恢复至至少约33.9mEq/IU的浓度。在另一方面，在服用后51小时内，使胞内镁含量恢复至至少33.9mEq/IU的浓度。

一方面，将剂型制备成片剂，且含量为两片片剂，每天两次。

一方面，可服用所公开的口服镁剂型用以治疗特征在于缺镁的慢性疾病。在这方面，口服镁剂型有助于缓解患者的镁含量降低和/或有助於维持患者的正常镁含量。然而，应当了解，在这方面，可能需要在整个慢性病存在期间服用所公开的口服镁剂型。

一个实例为向糖尿病患者给予所公开的口服镁剂型。糖尿病通常特征在于缺镁的慢性病。因此，尽管镁增补并不治愈糖尿病，但可需要在整个糖尿病治疗期间服用镁以维持患者的正常镁含量。

2、用于药物诱导低镁血症的共同给药方法

在某些情况下，患者需要对一种疾病进行治疗，而该疾病需要用到与镁含量降低有关的药物。给药该药物尽管可能有效治疗疾病，但可引起患者的低镁含量。因此可称患者患有药物诱导的低镁血症。药物诱导的低镁血症的治疗为与已知与镁含量降低有关的药物共给药治疗有效量(例如，两片片剂，每日两次)的所公开的高载率和/或控释口服制剂。这种共给药可缓解患者的低镁含量。

可选的，可在已知与镁含量降低有关的药物之前向受试者给药预防有效量(例如，两片片剂，每日两次)的所公开的高载率和/或控释口服制剂，借此预防或缓解低镁含量。可选的，可在已知与镁含量降低有关的药物之后向受试者给药治疗有效量(例如，两片片剂，每日两次)的所公开的高载率和/或控释口服制剂，借此预防或缓解低镁含量。一方面，降低的镁含量可延长超过药物给药的时间；应当了解，可将镁治疗视为适当的，直至血清镁含量恢复至治疗学上可接受的含量。

因此，一方面，本发明涉及一种预防或缓解低镁含量的方法，其包含向哺乳动物共给药治疗有效量的包含至少约80wt％镁盐的口服制剂和具有降低镁含量(例如，血清含量或胞内含量)的已知副作用的药物，由此预防或缓解低镁含量。在另一方面，药物具有降低血清镁含量的已知副作用。低镁含量可构成低镁血症。

在另一方面，该药物为利尿剂、免疫抑制剂、化学疗剂、抗生素、皮质类固醇、醛固酮促效剂、胰岛素一结抗剂、肾上腺素拮抗剂或任何导致肾中镁损失的药物，其包括以下一般种类：(1)环活性(loopactive)利尿剂及噻嗪利尿剂，(2)肾毒素，包括胺基糖苷抗生素、免疫抑制剂、化学疗剂及两性霉素B，和(3)增加镁从细胞中的损失，并由此引起肾中镁损失的治疗。

尽管所公开的镁组合物为口服制剂，但已知与镁含量降低有关的药物可为铝剂、胶囊、凝胶、可摄取液体、粉剂、贴片或静脉内注射剂。

一方面，所公开的口服镁剂型可连同药物共给药以治疗慢性病，其中给药该药物可引起缺镁。在这方面，口服镁剂型可有助于缓解患者的镁含量降低和/或有助于维持患者的正常镁含量。然而，应当了解，在这方面，可能需要在整个慢性病存在期间给药所公开的口服镁剂型。

一个实例为共给药所公开的口服镁剂型与环利尿剂(loopdiuretic)。环利尿剂通常用于治疗由于充血性心脏衰竭或肾机能不全的高血压或水肿，但会引起低钾血症和/或低镁血症。因此，尽管镁增补不一定治愈高血压、充血性心脏衰碣或肾机能不足，但需要共给药镁以维特患者的正常镁含量。

3、用于疾病诱导的低镁血症的共给药方法

在某些情况下，患者需要治疗与镁含量降低有关的疾病。治疗可包括给药已知有效治疗该疾病但在预防或缓解镁含量降低方面无效的药物。因此可称患者患有疾病诱导的低镁血症。疾病诱导的低镁血症的治疗可为与已知有效治疗该疾病的药物共给药治疗有效量(例如，两片片剂，每日两次)的所公开的高载率和/或控释口服制剂。该共给药可缓解患者的低镁含量。

可选的，可在治疗方案之前向受试者给药预防有效量(例如，两片片剂，每日两次)的所揭示的高载率和/或控释口服制剂，由此预防或缓解低镁含量。可选的，可在治疗方案之后向受试者给药治疗有效量(例如，两片片剂，每日两次)的所公开的高载率和/或控释口服制剂，由此预防或缓解低镁含量。一方面，降低的镁含量可延长超过疾病治疗的时间；应当了解，可将镁治疗视为合适的，直至血清中镁含量恢复至治疗可接受的含量。

因此，一方面，本发明涉及一种预防或缓解低镁含量的方法，其包含向哺乳动物共给药治疗有效量的包含至少约80wt％镁盐的口服制剂和已知治疗与胞内镁含量降低有关的疾病的药物，由此预防或缓解低镁含量。在另一方面，该疾病与血清镁含量降低有关。低镁含量可构成低镁血症。

在另一方面，已知治疗与胞内镁含量降低有关的疾病的药物可为本领域技术人员(例如医师或兽医)公知的可用于患有与低镁血症相关的疾病的患者的任何药物；也即，在疾病与低镁血症之间可能存在或可能不存在因果关系。在各种方面，已知治疗与胞内镁含量降低有关的疾病的药物为利尿剂、免疫抑制剂、化学疗剂或抗生素。一方面，给药用于治疗疾病的药物并不能治疗镁血症。

尽管所公开的镁组合物为口服制剂，但已知与镁含量降低有关的药物可为片剂、胶囊、凝胶、可摄取液体、粉剂、贴片或静脉内注射剂。

在另一方面，疾病为以下各种疾病中一种或多种：

ADD/ADHD、主动脉病症、过敏症、阿尔茨海默氏症、绞痛、焦虑症、。心律不整、关节炎、哮喘、自闭症、自体免疫疾病、龋齿、软组织钙化(包括心脏辫膜钙化)、脑瘫、化学过敏症或敏感性、慢性疲劳综合症、昏迷、充血性心脏病、便秘、牙齿畸形(orthodonticdisorders)、抑郁症、糖尿病、厌食症、肌肉纤维疼痛、胃肠病症(包括溃疡、克罗恩氏病、结肠炎及食物过敏)、听力损失、心脏病、高血压、低镁血症、低钾血症、低钙血症、高血压、高血糖、运动效能受损、婴儿癫痛发作、癫痛发作、失眠、肾结石、学习障碍、Lou Gehrig氏病、偏头痛、二尖瓣脱垂、多发性硬化、肌肉痉挛、疲劳、嗜睡症、近视、眼球震颤症、神经系统紊乱、肥胖症、骨质疏松症、漏斗胸、帕金森氏症、PMS、痛经、原发性肺动脉高压、雷诺氏病、婴儿猝亡综合征、中风、综合征X、胰岛素抵抗、甲状腺紊乱、TMJ或溃疡性结肠炎。

还公开了包含以制剂的约80wt％～约95wt％存在的乳酸镁和一种或多种以剂型的约5wt％～约20wt％存在的组分的口服制剂的应用。

还公开了一种口服制剂的应用，该口服制剂包含制剂的至少约50wt％的镁盐，按照片剂溶出度检测具有特征在于不超过约40wt％的镁盐在1小时释放，至少约50wt％重量的镁盐在6小时释放，且至少约85wt％的重量的镁盐在10小时释放的无包衣片芯溶出度曲线。

还公开了一种口服制剂的应用，该口服制剂包合剂型的至少约50wt％的镁盐，按照片剂溶出度检测具有特征在于小于约5wt％重量百分比的镁盐在2小时释放，不超过约40wt％的镁盐在3小时释放，至少约50wt％的镁盐在8小时释放的包衣片芯溶出度曲线。例如，约50wt％～约80wt％的镁盐在8小时释放。在又一方面，基本上所有的镁盐均在12小时释放。

一方面，所公开的口服镁剂型可连同药物共给药用于治疗特征在于缺镁的慢性疾病。在这方面，口服镁剂型可有助于缓解患者的镁含量降低和/或有助于维持患者的正常镁含量。然而，应当了解，在这方面，可能需要在整个慢性病存在期间给药所公开的口服镁剂型。

一个实例为向糖尿病患者共投与所揭示之口服镁剂型与胰岛素。糖尿病为通常特徵在於缺镁之慢性病症。因此，尽管镁增补并不治愈糖尿病，但可需要在整个糖尿病治疗期间共投与镁以维持患者之正常镁含量。

E、试剂盒

在另一方面，本发明还涉及一种试剂盒，其包含含有至少约80wt％镁盐的口服制剂和具有降低胞向镁含量的已知副作用的药物。一方面，镁盐包含高生物可用镁盐，例如二水合L-乳酸镁。

在另一方面中，本发明还涉及一种试剂盒，其包含含有至

乳酸镁少约80wt％镁盐的口服制剂和已知治疗与胞内镁含量降低有关的疾病的药物。一方面中，镁盐包含高生物可用镁盐，例如二水合L-乳酸镁。

该试剂盒可包含与其他组分共包装、共调配和/或共传递的镁口服制剂。例如，药物制造商、药物转售者、医师或药剂师可向患者提供包含所公开的口服制剂和另一用于传输的组分的试剂盒。

F、实验

以下公开的实施例是为了向本领域技术人员充分公开，和详细说明如何制造及评估在本文中所主张的化合物、组合物、物品、装置和/或方法，但仅作为本发明的实例，不限制本发明的范围。虽然已努力确保有关数字(例如，量、温度等)的精确性，但应说明具有一些误差和偏差。除非另有说明，份数为以重量计的份数，温度为以℃计或处于环境温度，压力处于或接近大气压。

1、测量溶出度曲线

如本申请所述，可通过片剂溶出度检测(类似于USP<711>溶出度检测的步骤)来测量所公开的控释剂型的溶出度曲线。

首先，制备0.IN HCI溶解介质。对于每升介质而言，用去离子(DI)水将8.33mL浓盐酸稀释至1L。在使用之前充分混合此溶液。应当了解，视所需量而定，此溶液体积可按比例增加或减低。

第二，制备50mM柠檬酸盐缓冲液溶解介质。对于每升介质而言，将14.7045g一水合柠檬酸钠(m.w.294.09g/mol)溶解于1L去离子水中。在使用之前将其充分混合，确保所有柠檬酸钠均已溶解，随后调节pH值。

在搅拌期间，接著使用浓盐酸将pH值调节至6.8+/-0.05pH单位。将溶液搅拌至少30分钟的，同时监测pH值，必要时进行进一步的调节。

第三，进行溶出度检测(通过USP<711>)。仅对延迟释放制剂(例如肠溶包衣片剂)进行第一阶段的测试。将1L 0.1N盐酸置于溶解容器中，将其盖上。然后，使温度稳定在37℃±0.5℃。记录温度，且将一片片剂置于该容器中。使用50rpm的搅拌桨速率来搅拌溶液。在两个小时之后，抽取介质的等分试样用于测试，并且移除片剂。在第二阶段，将1L 50mM柠檬酸盐缓冲液(PH＝6.8)置于溶解容器中，然后将其盖上。接著使温度稳定在37℃±0.5℃。记录温度，且将一片片剂置于该容器中。0rpm的搅拌桨速率来搅拌溶液。以一小时的时间间隔(例如，在1、2、3、4、5、6、7、8、9及10小时之后)或以两小时的时间间隔(例如，在2、4、6、8及10小时之后)，抽取介质的等分试样用于测试。在总共12小时之后，使样品片剂在介质中均质化。在溶液平衡之后，抽取等分试样用于测试。

第四，通过原子吸收分析来测试等分试样。对各样品使用两步稀释来达到所需浓度。尽管使用100的稀释系数，但应当了解，稀释系数可以改变，以配合操作参数(例如浓度)的变化。将一个1mL溶解样品稀释至总共10mL 0.1N盐酸中。充分混合经稀释样品，随后继续。将样品静置一小时之后，通过0.45μm的PVDF针筒过滤器来过滤用于移除任何已聚合的辅料。然后用1.2％氧化镧稀释剂将1mL过滤样品稀释至总共10mL。在分析之前充分混合操作样品。在分析期间的样品组包括在标准物中。通常在标准组之间测试不超过36个样品。

计算各组标准物的斜率及截距，然后将各分组数值平均。用平均标准物的截距、斜率和样品的吸光度来测定样品浓度：

为测定包衣片剂的溶出度曲线，采用酸阶段和缓冲阶段。在没有包衣的情况下，可不需要酸阶段。因此，为了测定无包衣片芯溶出度曲线，通常仅采用缓冲阶段。

2、片剂的制备(2007-124-3和2007-124-20-A批)

在流化床中通过顶部喷雾法用Aquacoat ECD/TEC分散液将乳酸镁湿法造粒来制备片剂片芯。使用如表2中所示的粉末及颗粒形式的乳酸镁。以相同的方式使乳酸镁的两种形式粒化。

表2片芯的组成，2007-124-3和2007-124-20-A批

其次，通过流化床使颗粒干燥。然后将颗粒校正/研磨至≤20目大小。用V-shell混合器将硬脂酸镁与颗粒混合。然后使用改良过椭圆形工具的0.4000″x 0.8750″，以约20Kp为目标硬度，将最终的混合物压缩成片剂。然后涂布Eudragit L30D-55肠溶包衣(2007-124-3批)。然后，Opadry II涂布底层涂布和Eudragit L30D-55肠溶包衣涂布(2007-124-20-A)。

在此实施例中，粉末形式的溶解速率略快于颗粒形式的溶解速率，而且，片剂硬度更好。不希望受理论限制，应当相信，这些结果应归因于与颗粒形式相比，粉末形式提供更大的总表面积，因此增加了颗粒与颗粒以及颗粒与介质的相互作用。

按照片剂溶出度检测测定片剂。结果如图2所示。

3、片剂的制备(2007-124-30和34批)

在流化床中通过顶部喷雾法用Aquacoat ECD/TEC分散液将乳酸镁湿法造粒来制备片芯。如表3中所示，在有无崩解剂的情况下制备片剂。

表3片芯的组成，2007-124-30和34批

其次，通过流化床使颗粒干燥。然后将颗粒校正/研磨至≤20目大小。用V-shell混合器将硬脂酸镁与颗粒混合。然后使用0.4000″x0.8750″改良的椭圆形工具，以约20Kp为目标硬度，将最终的混合物压缩成片剂。然后，涂布Opadry Clear底层包衣和Eudragit L30D-55肠溶包衣。

按照片剂溶出度检测测定片剂。结果如图3所示。由单独的Aquacoat ECD颗粒制得的片剂表现出缓慢溶出度曲线。通过向制剂中添加5％的AC-Di-Sol(崩解剂)，达到了增加释放速率。不希望受理论限制，应当相信，由崩解剂造成的溶解介质吸收增加和片芯膨胀而促进镁释放效率。

4、片剂制备(2007-124-44-A，B，C批)

使用Comil将Methocel K4M CR几何混合至乳酸镁中。如表4中所示，在流化床中通过顶部喷雾法以Kollidon 30溶液将乳酸镁湿法造粒来制备片芯。

表4片芯的组成，2007-124-44-A，B，C批

其次，通过流化床使颗粒干燥。然后将颗粒校正/研磨至≤20目大小。用V-shell混合器将超粒Methocel K4M CR和硬脂酸镁以及颗粒混合。然后使用0.4000″x 0.8750″改良的椭圆形工具，以约20Kp为目标硬度，将最终的混合物压缩成片剂。然后，涂布Opadry Clear底层包衣和Eudragit L30D-55肠溶包衣。

按照片剂溶出度检测测定片剂。结果如图4所示。溶解结果表明，当Methocel K4M CR的含量增加时，溶解最初受到延迟，但并不始终受控，且通常所有镁均在7小时之后释放。

5、片剂的制备(2007-124-56-A、B、C和D批)

使用Comil将Methocel K4M CR几何乳酸镁乳酸镁混合到乳酸镁中。如表5中所示，在流化床中经由顶部喷雾法用Kollidon 30溶液将乳酸镁湿法造粒来制备片芯。

表5片芯的组成，2007-124-56-A、B、C和D批

其次，通过流化床使颗粒干燥。然后将颗粒校正/研磨至≤20目大小。用V-shell混合器将超粒Methocel K4M CR和硬脂酸镁以及颗粒混合。然后使用0.4000″x 0.8750″改良的椭圆形工具，以约30Kp为目标硬度，将最终的混合物压缩成片剂。然后，涂布Opadry Clear底层包衣和Eudragit L30D-55肠溶包衣。

按照片剂溶出度检测测定片剂。结果如图5所示。如

在2007-124-44-A、B及C批中，溶解最初受到延迟，但绝不持续超过8小时。

6、片剂的制备(2007-124-56-E、F和G批)

在流化床中通过顶部喷雾法用Aquacoat ECD/TEC分散液将乳酸镁湿法造粒来制备片芯。如表6中所示，在有和无崩解剂的情况下制备片剂。

表6片芯组成，2007-124-56-E、F和G批

其次，通过流化床使颗粒干燥。然后将颗粒校正/研磨至≤20目大小。用V-shell混合器将崩解剂Ac-Di-Sol和硬脂酸镁以及颗粒混合。然后使用0.4000″x 0.8750″改良的椭圆形工具，以约20Kp为目标硬度，将最终的混合物压缩成片剂。然后，涂布Opadry Clear底层包衣和Eudragit L30D-55肠溶包衣。

按照片剂溶出度检测测定片剂。结果如图6所示。如在2007-124-34批中，制剂中增加的Ac-Di-Sol含量在各时间点使溶出度逐渐增加。

7、片剂的制备(2007-124-68-A、C和D批)

使用Comil将Methocel K4M CR几何很合到乳酸镁中。乳酸镁如表7中所示，在流化床中通过顶部喷雾法以Methocel E5P溶液将乳酸镁湿法造粒来制备片芯。

表7片芯的组成，2007-124-68-A、C和D批

其次，通过流化床使颗粒干燥。然后将颗粒校正/研磨至≤20目大小。用V-shell混合器将超粒Methocel K4M CR和硬脂酸镁以及颗粒混合。然后使用0.4000″x 0.8750″改良的椭圆形工具，以约30Kp为目标硬度，将最终的混合物压缩成片剂。然后，涂布Opadry Clear底层包衣和Eudragit L30D-55肠溶包衣。按照片剂溶出度检测测定片剂。结果如图7所示。

8、片剂的制备(2007-124-68-B、E和F批)

使用Comil将Methocel K15M CR几何混合到乳酸镁中。乳酸镁如表8中所示，在流化床中通过顶部喷雾法以Methocel E5P溶液将乳酸镁湿法造粒来制备片芯。

表8片芯的组成，2007-124-68-B、E和F批

其次，通过流化床使颗粒干燥。然后将颗粒校正/研磨至≤20目大小。用V-shell混合器将超粒Methocel K15M CR和硬脂酸镁以及颗粒混合。然后使用0.4000″x 0.8750″改良的椭圆形工具，以约20Kp为目标硬度，将最终的混合物压缩成片剂。然后，涂布Opadry Clear底层包衣和Eudragit L30D-55肠溶包衣。按照片剂溶出度检测测定片剂。结果如图8所示。

9、片剂的制备(2007-124-79-C批)

在流化床中通过顶部喷雾法以Aquacoat ECD/TEC分散液将乳酸镁湿法造粒来制备片芯。如表9中所示，在有和无崩解剂的情况下制备片剂。

表9片芯的组成，2007-124-79-C批

其次，通过流化床使颗粒干燥。然后将颗粒校正/研磨至≤20目大小。用V-shell混合器将崩解剂Ac-Di-Sol和硬脂酸镁以及颗粒混合。然后使用0.4000″x 0.8750″改良的椭圆形工具，以约20Kp为目标硬度，将最终的混合物压缩成片剂。然后，涂布Opadry Clear底层包衣和Eudragit L30D-55肠溶包衣。

按照片剂溶出度检测测定片剂。结果如图9所示。溶出速率随时间增大。

10、片剂的制备(2007-149-6-G和H批)

使用Comil将Methocel K4M CR几何混合到乳酸镁中。如表10中所示，在流化床中通过顶部喷雾法以Methocel乳酸镁E5P溶液将乳酸镁湿法造粒来制备片芯。

表10片芯的组成，2007-149-6-G和H批

其次，通过流化床使颗粒干燥。然后将颗粒校正/研磨至≤20目大小。用V-shell混合器将超粒Methocel K100M CR和硬脂酸镁以及颗粒混合。然后使用改良过椭圆形工具的0.4000″x 0.8750″，以约20Kp为目标硬度，将最终的混合物压缩成片剂。然后，涂布OpadryClear底层包衣和Eudragit L30D-55肠溶包衣。

按照片剂溶出度检测测定片剂。结果如图10所示。

11、片剂的制备(2007-149-30-A、B、C和D批)

使用Comil将Methocel K15M CR几何混合到乳酸镁中。如表11中所示，在流化床中通过顶部喷雾法以Methocel乳酸镁E5P溶液将乳酸镁湿法造粒来制备片芯。

表11片芯的组成，2007-149-30-A、B、C和D批

其次，通过流化床使颗粒干燥。然后将颗粒校正/研磨至≤20目大小。用V-shell混合器将超粒Carbopol 974P和硬脂酸镁以及颗粒混合。然后使用0.4000″x 0.8750″改良的椭圆形工具，以约20Kp为目标硬度，将最终的混合物压缩成片剂。然后，涂布Opadry Clear底层包衣和Eudragit L30D-55肠溶包衣。按照片剂溶出度检测测定片剂。结果如图11所示。

12、片剂的制备(2007-149-32、34和36批)

将乳酸镁、Carbopol 974P和粒内Klucel EF装入高剪切混合器中。如表12中所示，然后使湿的颗粒乳酸镁和异丙醇溶液中的Klucel EF高剪切混合。

表12片芯的组成，2007-149-32、34和36批

其次，通过流化床使颗粒干燥。然后将颗粒校正/研磨至≤20目大小。用V-shell混合器将硬脂酸镁和颗粒混合。然后使用0.4000″x0.8750″改良的椭圆形工具，以约20Kp为目标硬度，将最终的混合物压缩成片剂。按照片剂溶出度检测测定片剂。结果如图12所示。不希望受理论限制，应当相信，高含量的Carbopol 974P降低了溶出速率。

13、片剂的制备(2007-149-39批)

如表13中所示，在流化床中通过顶部喷雾法以Klucel EF溶液将乳酸镁湿法造粒来制备片芯。

表13片芯的组成，2007-149-39批

其次，通过流化床使颗粒干燥。然后将颗粒校正/研磨至≤20目大小。用V-shell混合器(使用Comil)将超粒Carbopol 974P和颗粒混合。然后用V-shell混合器将硬脂酸镁和颗粒混合。然后使用0.4000″x 0.8750″改良的椭圆形工具，以约20Kp为目标硬度，将最终的混合物压缩成片剂。按照片剂溶出度检测测定片剂。结果如图13所示。不希望受理论限制，应当相信，硬度在溶出特性中起作用，较硬的片剂具有略慢的释放。

14、片剂的制备(2007-149-43批)

如表14中所示，在流化床中通过顶部喷雾法以Klucel EF溶液将乳酸镁湿法造粒来制备片芯。

表14片芯的组成，2007-149-43批

其次，通过流化床使颗粒干燥。然后将颗粒校正/研磨至≤20目大小。用V-shell混合器(使用Comil)将超粒Carbopol 974P和颗粒混合。然后用V-shell混合器将硬脂酸镁和颗粒混合。然后使用0.4000″x 0.8750″改良的椭圆形工具，以约20Kp为目标硬度，将最终的混合物压缩成片剂。然后，涂布Opadry Clear底层包衣和Eudragit L30D-55肠溶包衣。按照片剂溶出度检测测定片剂。结果如图14所示。随时间而变化的稳定性测试表明制剂在封闭瓶条件下稳定；开瓶条件也显示出良好的结果。

15、片剂的制备(2007-149-50批)

乳酸镁如表15中所示，在流化床中通过顶部喷雾法以Klucel EF，80/20IPA/水溶液将乳酸镁湿法造粒来制备片芯。

表15片芯的组成，2007-149-50批

其次，通过流化床使颗粒干燥。然后将颗粒校正/研磨至≤20目大小。用V-shell混合器(使用Comil)将超粒Carbopol 974P和颗粒混合。然后用V-shell混合器将硬脂酸镁和颗粒混合。然后使用0.4000″x 0.8750″改良的椭圆形工具，以约20Kp为目标硬度，将最终的混合物压缩成片剂。按照片剂溶出度检测测定片剂。结果如图15所示。

16、片剂的制备(2007-149-52批)

如表16中所示，在流化床中通过顶部喷雾法以80/20IPA乳酸镁水溶液将乳酸镁和Klucel EF湿法造粒来制备片芯。

表16片芯的组成，2007-149-52批

其次，通过流化床使颗粒干燥。然后将颗粒校正/研磨至≤20目大小。用V-shell混合器(使用Comil)将超粒Carbopol 974P和颗粒混合。然后用V-shell混合器将硬脂酸镁和颗粒混合。然后使用0.4000″x 0.8750″改良的椭圆形工具，以约20Kp为目标硬度，将最终的混合物压缩成片剂。然后，涂布Opadry Clear底层包衣和Eudragit L30D-55肠溶包衣。按照片剂溶出度检测测定片剂。结果如图16所示。随时间而变化的稳定性测试表明制剂在封闭瓶条件下稳定；开瓶条件下，也显示出良好的结果。

17、片剂的制备(2007-149-64-A、B和C批)

如表17中所示，在流化床中通过顶部喷雾法以水性Klucel EF溶液将乳酸镁湿法造粒来制备片芯。

表17片芯的组成，2007-149-64-A、B和C批

其次，通过流化床使颗粒干燥。然后将颗粒校正/研磨至≤20目大小。用V-shell混合器(使用Comil)将超粒Carbopol 974P和颗粒混合。然后用V-shell混合器将硬脂酸镁和颗粒混合。然后使用0.4000″x 0.8750″改良的椭圆形工具，以约20Kp为目标硬度，将最终的混合物压缩成片剂。然后，涂布Opadry Clear底层包衣和Eudragit L30D-55肠溶包衣。按照片剂溶出度检测测定片剂。结果如图17所示。不希望受理论限制，应当相信，低含量的Carbopol 974P能轻微地提高溶出速率。

18、片剂的制备(2007-149-39、60、66和67批)

如表18中所示，在流化床中通过顶部喷雾法以水性Klucel EF溶液将乳酸镁湿法造粒来制备片芯。

表17片芯的组成，2007-149-39、60、66和67批

其次，通过流化床使颗粒干燥。然而，研究不同的干燥条件。然后将颗粒校正/研磨至≤20目大小。用V-shell混合器(使用Comil)将超粒Carbopol 974P和颗粒混合。然后使用0.4000″x 0.8750″改良的椭圆形工具，以约20Kp为目标硬度，将最终的混合物压缩成片剂。然后，涂布Opadry Clear底层包衣和Eudragit L30D-55肠溶包衣。按照片剂溶出度检测测定片剂。结果如图18所示。不希望受理论限制，应当相信，干燥条件对溶解无或几乎无影响。

19、片剂的制备(2007-149-91、92、94和95批)

如表19中所示，在流化床中通过顶部喷雾法以水性Klucel EF溶液将乳酸镁湿法造粒来制备片芯。

表19片芯的组成，2007-149-91、92、94和95批

其次，通过流化床使颗粒干燥。然后将颗粒校正/研磨至≤20目大小。用V-shell混合器(使用Comil)将超粒Carbopol 974P和颗粒混合。然后使用0.4000″x 0.8750″改良的椭圆形工具，以约20Kp为目标硬度，将最终的混合物压缩成片剂。按照片剂溶出度检测测定片剂。结果如图19所示。不希望受理论限制，应当相信，制剂产生过快的溶出速率。

20、片剂的制备(2007-149-99和100批)

如表20中所示，在流化床中通过顶部喷雾法以水性Klucel EF溶液将乳酸镁湿法造粒来制备片芯。

表20片芯的组成，2007-149-99和100批

其次，通过流化床使颗粒干燥。然后将颗粒校正/研磨至≤20目大小。用V-shell混合器(使用Comil)将超粒Xantural 75和颗粒混合。然后用V-shell混合器将硬脂酸镁和颗粒混合。然后使用0.4000″x 0.8750″改良的椭圆形工具，以约20Kp为目标硬度，将最终的混合物压缩成片剂。按照片剂溶出度检测测定片剂。结果如图20所示。不希望受理论限制，应当相信，黄原胶体系使溶解速率减缓至低于目标曲线的速率。

21、片剂的制备(2008-046-9、22和24B批)

如表21中所示，在流化床中通过顶部喷雾法以水性Klucel EF溶液将乳酸镁湿法造粒来制备片芯。

表21片芯的组成，2008-046-9、22和24B批

其次，通过流化床使颗粒干燥。然后将颗粒校正/研磨至≤20目大小。用V-shell混合器(使用Comil)将超粒和颗粒混合。然后用V-shell混合器将硬脂酸镁和颗粒混合。然后使用0.4000″x 0.8750″改良的椭圆形工具，以约20Kp为目标硬度，将最终的混合物压缩成片剂。按照片剂溶出度检测测定片剂。结果如图21所示。仅参考在缓冲溶液中的时间来展示此实施例中的肠溶包衣片剂曲线。不希望受理论限制，应当相信，硬脂酸镁含量的增加使得在压缩期间获得良好的片剂出模。一旦溶解后，就可以观察到控制释放的HPC的水平。

22、片剂的制备(2008-046-12和14批)

如表22中所示，在流化床中通过顶部喷雾法以水性Klucel EF溶液将乳酸镁湿法造粒来制备片芯。

表22片芯的组成，2008-046-12和14批

其次，通过流化床使颗粒干燥。然后将颗粒校正/研磨至≤20目大小。用V-shell混合器(使用Comil)将超粒Carbopol 971P和颗粒混合。然后用V-shell混合器将硬脂酸镁和颗粒混合。然后使用0.4000″x 0.8750″改良的椭圆形工具，以约20Kp为目标硬度，将最终的混合物压缩成片剂。按照片剂溶出度检测测定片剂。结果如图22所示。不希望受理论限制，应当相信，

在批次之间的能获得良好的再现性，并且与溶出控制能力得到了提高。降低的溶出速率表明该控制的增加。

23、片剂的制备(2008-046-21和24A批)

如表23中所示，在流化床中通过顶部喷雾法以Klucel EF溶液将乳酸镁湿法造粒来制备片芯。

表23片芯的组成，2008-046-21和24A批

其次，通过流化床使颗粒干燥。然后将颗粒校正/研磨至≤20目大小。用V-shell混合器(使用Comil)将超粒Carbopol 971P和颗粒混合。然后用V-shell混合器将硬脂酸镁和颗粒混合。然后使用0.4000″x 0.8750″改良的椭圆形工具，以约20Kp为目标硬度，将最终的混合物压缩成片剂。按照片剂溶出度检测测定片剂。结果如图23所示。仅参考在缓冲溶液中的时间来展示此实施例中的肠溶包衣片剂曲线。不希望受理论限制，应当相信，降低

的含量使溶出速率增加至接近所需值。包衣与无包衣片芯的比较表明，肠溶包衣能轻微地减缓溶出。

24、片剂的制备(2008-046-25和27批)

如表24中所示，在流化床中通过顶部喷雾法以Klucel EF溶液将乳酸镁湿法造粒来制备片芯。

表23片芯的成，2008-046-25和27批

其次，通过流化床使颗粒干燥。然后将颗粒校正/研磨至≤20目大小。用V-shell混合器(使用Comil)将超粒Carbopol 971P和颗粒混合。然后用V-shell混合器将硬脂酸镁和颗粒混合。然后使用0.4000″x 0.8750″改良的椭圆形工具，以约20Kp为目标硬度，将最终的混合物压缩成片剂。按照片剂溶出度检测测定片剂。结果如图24所示。观察到该制剂的不良的造粒仍然能够压缩。

25、比较实施例

将76份乳酸镁粉末(二水合物)过0.0469英寸的筛，并引入到罗地格(lodige)混合器中。将混合器加热至50～80℃。将3.2份硬脂酸、3.6份巴西棕榈蜡(carnauba wax)及2.3份聚乙二醇(MW＝8000)加热至90～100℃且引入混合器中。使混合器启动3分钟以确保均匀混合。然后，使所得混合物平铺于托盘上且冷却至室温。冷却后，使混合物通过具有0.109英寸的筛，引入混合器中。将7.2份微晶纤维素和7.2份聚乙二醇(MW＝8000)引入混合器中，启动混合器10min以提供均匀的混合物。将0.5份硬脂酸钙(制片润滑剂)添加至混合器中。

将混合物从混合器中移除，在具有囊片成形工具(0.745″x0.306″)的Stokes B-2压片机中压缩成片剂。

根据上述比例添加原料，制备总重量为1100mg的片剂(834.6mg的乳酸镁)。所制得的片剂含有约7毫当量的镁。

根据标准化USP测试程序，测定片剂的易碎性和顶裂(capping)。片剂具有低易碎性，且无顶裂。

通过将片剂置于模拟胃液(无酶)中两小时，然后置于模拟肠液(无酶)中5小时来进行片剂溶解。在7小时内片剂释放82％的乳酸镁至溶液中。表25中阐述了片剂的溶出度曲线。

表25

26、治疗低镁血症(预言性的)

使用公知技术(例如，测定血清镁含量)，可鉴别需要低镁血症治疗的受试者(例如人类)。可向该受试者给药治疗有效量(例如，两片片剂，每日两次)的所公开的高载率和/或控释口服制剂。在治疗方案期间每隔一段时间监测患者的低镁血症。在治疗过程结束之后，再使用公知技术，发现受试者已不需要低镁血症治疗。

还涵盖需要慢性低镁血症的治疗的受试者。因此，在治疗方案期间可以每隔一段时间间隔向受试者给药治疗有效量(例如，两片片剂，每日两次)的所公开的高载率和/或控释口服制剂，监测受试者的低镁血症。发现与未经所公开的高载率和/或控释口服制剂治疗的类似状态的受试者相比，该受试者的低镁血症程度降低。

27、化学疗法及共给药高载率、控释口服制剂来治疗药物诱导的低镁血症(预言性)

用化学疗法(已知与镁含量降低有关)治疗受试者(例如人类)，会由此产生低镁含量。因此，使用公知技术(例如，测定血清镁含量)，可鉴别需要治疗药物诱导的低镁血症的受试者。向受试者共给药治疗有效量(例如，两片片剂，每日两次)的所公开的高载率和/或控释口服制剂与化学疗法，由此缓解低镁含量。在化学疗法治疗结束之后，再次使用公知技术，发现受试者的低镁血症程度降低。

在治疗方案结束之后，再次使用公知技术，发现受试者的低镁血症症状减轻和/或不再需要低镁血症治疗。

可选的，可在化学疗法之前向受试者给药预防有效量(例如，两片片剂，每日两次)的所公开的高载率和/或控释口服制剂，由此预防或缓解低镁含量。

28、治疗糖尿病和共给药高载率、控释口服制剂来治疗疾病诱导的低镁血症(预言性)

用已知的能有效治疗糖尿病但对于缓解由糖尿病引起的低镁含量无效的药物(例如胰岛素)治疗受试者(例如人类)的糖尿病(与镁含量降低有关的疾病)，由此引起受试者的低镁含量。因此，使用公知技术(例如，测定血清镁含量)，可鉴别需要治疗疾病诱导的低镁血症的受试者。可向受试者共给药治疗有效量(例如，两片片剂，每日两次)的所公开的高载率和/或控释口服制剂和已知的有效治疗糖尿病的药物，由此缓解低镁含量。在共给药方案期间每隔一段时间间隔，再次使用公知技术，发现受试者的低镁血症程度降低。在镁给药结束之后，再次使用公知技术，发现受试者低镁血症症状减轻和/或不再需要低镁血症治疗。

可选的，在糖尿病治疗方案之前向受试者给药预防有效量(例如，两片锭剂，每日两次)的所公开的高载率和/或控释口服制剂，由此预防或缓解低镁含量。

29、试剂规格

适用于所公开的方法和制造所公开的组合物的辅料和活性药物成份(API)包括下文所公开的试剂。优选的规格列于下表。

a、辅料

用于所公开的组合物中的辅料包括羟丙基纤维素、硬脂酸镁、Opadry II Clear、甲基丙烯酸共聚物分散液、乙酸三乙酯、单甘油酯及二甘油酯和Opacode Black。

b、活性药物成分

用于所公开的组合物中的活性药物成分(API)包括二水合乳酸镁。

30、制备乳酸镁改性的释放片剂，10MEQ(121.5MG)，10％HPC制剂，无包衣片芯

根据所公开的方法，使用下述的成分和规格来制备片剂。

表26

31、制备乳酸镁改性的释放片剂，10MEQ(121.5MG)，10％HPC制剂，肠溶包衣片剂

根据所公开的方法，使用下述的成分和规格来制备片剂。

表27

*颗粒在Mikart制造及3.0kg片剂在PharmaForm上压制

32、分批包衣步骤

向1号主槽中装入44kg纯水USP。以700rpm(±500rpm)的速度开始混合(在规定范围内调节速度)以产生漩涡。在连续混合的情况下，添加6.000kg Opadry II Clear(85F19250)。降低混合器速度直至不再存在漩涡。调节混合器速度使能维持适当搅拌的同时使漩涡最小化以制造均匀混合物。若可能则避免产生过量的泡沫。以700rpm(±500rpm)的速度连续混合45分钟或直至其完全溶解。在规定范围内调节混合器速度使能维持适当搅拌的同时使漩涡最小化。若可能则避免产生过量泡沫。将包衣溶液静置15分钟，或直至溶液上大部分的泡沫消散，然后继续进行片剂包衣。

向不锈钢夹套槽(1号辅助槽)中装入约20kgUSP。盖上不锈钢槽，然后将纯水USP加热至70℃至75℃。当纯水USP达到70℃至75℃时，停止加热。称出15kg的纯水USP至60L不锈钢桶中。避免使水冷却至70℃以下。若在添加原料之前水温下降至70℃以下，则可在继续进行片剂涂布之前将其再加热且再次称重。

向2号辅助槽的内容物中添加2.295kg的柠檬酸三乙酯和0.765kg的单甘油酯和二甘油酯。使用均质机，以9000rpm(±500rpm)的速度混合10～20分钟。向2号辅助槽的内容物中添加22.740kg的纯水。以公知的混合器在较慢速度下混合直至温度降至30℃以下。

将51.000kg的甲基丙烯酸共聚物分散液NF过#80目筛，装入2号主槽中。向2号主槽中缓慢添加溶液且轻缓地混合至少15分钟。

按如下方法测定待涂布于片剂的Opadry Clear包衣溶液的含量：片剂的(无包衣)重量×0.166667kg。按如下方法测定待涂布于片剂的肠溶包衣分散液的量：片剂的(无包衣)重量×0.306kg。在60”包衣盘中，在维持以下规定的喷雾条件下，将所需量的OPadry Clear包衣溶液涂布于片剂上：入口气流：2500-500CFM(目标：4200)；入口温度：50℃-70℃；排气温度：监测，温度不应降到40℃以下；喷雾速率：500-1000mL/mim(目标：750)；枪：距床7-11英寸，无重叠；雾化压力：50-70psi(目标：60psi)；形成图案的压力(PatternPressure)：20-40psi(目标30psi)；盘载率：2-6rpm(目标：4)；和喷嘴/帽：1.2mm针/1.2mm抗弯曲气帽(#43268)。

涂布所有溶液后，维持入口气流、温度和盘旋转5分钟。接著，使盘的转速降至轻推模式，使入口温度降至35℃。在维持以下规定的喷雾条件下将所需量的肠溶包衣分散液涂布于片剂上：入口气流：2500-5000CFM(目标：42O0)；入口温度：30℃-50℃(目标：40)；排气温度：监测，温度不应升至32℃以上；喷雾速率：350-650mL/min(目标：500)；雾化压力：50-70psi(目标：60psi)；形成图案的压力：20-40psi(目标：30psi)；及盘速：2-6rpm(目标：4)。

涂布所有的分散液后，维持入口气流、温度和盘旋转3分钟。然后，将片剂排放至双重聚乙烯内衬容器(double poly-llnedcontainer)中，均匀分布于衬纸盘上。将所有盘均置于烘箱中的架子上，在50℃(±5℃)下固化24小时，然后，使片剂冷却至30℃以下。将锭剂排放至双重聚乙烯内衬容器中。

33、片剂镁含量的测定

可使用以下公开的技术来测定所揭示的组合物的镁含量。

a、溶液制备

安慰剂：在搅拌下在250.0mL量瓶中将2.5片片剂当量的辅料和包衣材料的安慰剂复合物与150mL去离子(DI)水混合。冷却至室温，移除搅拌棒。稀释至一定体积，混合。通过0.45μm的PVDF针筒过滤器来过滤溶液。稀HCI：在1000mL量瓶中混合227mL盐酸与去离子水，稀释至一定体积。pH10的铵缓冲溶液：称取17.5g氯化铵，转移至250mL量瓶中，添加142mL氢氧化铵，用去离子水稀释至一定体积，充分混合。ECBT指示剂：溶解0.2g铬黑锡(Eriochrome Black Tin)、50mL甲醇，充分混合。

b、样品准备

镁检测样本(以一式三份准备)：精确称重十片片剂且使用清洁研钵及研杵来精细磨粉；确保不存在大片膜包衣薄片。将一片片剂当量的精确称重部分转移至100mL量瓶中。添加70mL去离子水，且在室温下搅拌至少15小时。使样品冷却至室温，移除搅拌棒，且用去离子水稀释至一定体积。充分混合。在400rpm下，将混合物离心10分钟。以0.45μm PVDF针筒过滤器过滤上清液。

c.测试步骤

安慰剂滴定：将25.0mL经过滤的安慰剂溶液吸移至250mL锥形瓶中。向烧瓶中添加10mL pH 10的铵缓冲液、40mL去离子水及4滴ECBT指示剂。在恒定搅拌下，以0.05M EDTA VS滴定直至溶液转蓝。记录所用EDTA体积。检测样品滴定：将25.0mL检测样品吸移至250mL锥形瓶中。向烧瓶中添加10mL pH 10的铵缓冲液、100mL去离子水及4滴ECBT指示剂。在恒定搅拌下，以0.05M EDTA VS滴定直至溶液转蓝。记录所用EDTA体积。对于额外检测制剂而言重复操作。以如下公示来计算镁含量：

$\%\mathrm{LC}=\frac{M\&times;(V_t-V_b)\&times;24.31\&times;\frac{V_{\mathrm{sam}}}{V_{\mathrm{pip}}}\&times;\frac{W_t}{W_u}}{121.54}\&times;100\%$

M＝EDTA的摩尔浓度

Vt＝对样品滴定的EDTA体积(mL)

Vb＝对空白样品滴定的EDTA体积(mL)

24.31＝镁的分子量

V_sam＝样品体积(mL)

V_pip＝用于滴定的样品体积(mL)

W_t＝10片片剂的平均重量(mg)

W_u＝样品重量(mg)

121.54＝每片片剂的镁量(mg)

34、片剂乳酸盐含量的检测

可使用下述技术来测定所公开的组合物的乳酸盐含量。

a.溶液准备

移动相：对于每升移动相，在搅拌下将1mL甲酸添加至1000mL水中。搅拌约1分钟，接着添加1mL二环己基胺。充分混合，用0.45μm尼龙膜过滤器过滤溶液。经超声波处理10分钟来脱气。

b.标准物准备

解析溶液：精确称重40±1mg无水乙酸钠及40±1mg乳酸钠LISP，并将其转移至20mL量瓶中。用水溶解并稀释至一定体积，且充分混合。工作标准物：精确称重40±1mg乳酸钠USP，并将其转移至20mL量瓶中。用水溶解并稀释至一定体积，且充分混合。检查标准物：精确称重40±±1mg乳酸钠USP，并将其转移至20mL量瓶中。用水溶解并稀释至一定体积，且充分混合。

c.样品制备

精确称重十片片剂且使用清洁研钵及研杵来精细磨粉；确保不存在大片膜包衣薄片。将一片片剂当量的精确称重部分转移至100mL量瓶中。添加70mL去离子水，且在室温下搅拌至少15小时。使样品冷却至室温，移除搅拌棒，且用去离子水稀释至一定体积。充分混合。在4000rpm下，将混合物离心10分钟。将9.0mL上清液转移至50mL量瓶中并用去离子水稀释至一定体积。充分混合。以GMF针筒过滤器经由0.45μm尼龙来过滤溶液。丢弃头2-3滴。

d.层析条件

管柱：Waters Symmetry C18，100×4.6mm，3.5μm；管柱温度：25℃±5.0℃；样品温度：环境；方法：等度；流动速率：1.0mL/min；波长：210nm；注射体积：20μL；运作时间：10分钟。

e.系统适用性

两个空白注射在乳酸盐峰的滞留时间应无干扰(<标准物峰面积的0.1％)。在工作标准物的六个重复注射中的乳酸盐峰面积反应的RSD为NMT 3.0％。乳酸盐峰的拖尾因子为NMT 2.0。在乙酸盐与乳酸盐峰之间的解析度为NLT 2.0。由工作标准物的六个重复注射计算，检查标准物的回收率(重复注射的平均值)应在97.0％-103.0％内。

f.测试程序

独立注射如下文注射流程中所示的空白样品、解析溶液、工作标准物、检查标准物及检测样品制剂，且记录层析图。由工作标准物中乳酸盐峰的峰面积反应，计算检测样品制剂中乳酸盐标示量(labelclaim)的百分比。空白试样(2次注射)；解析溶液(2次注射)；样品(至多6个试样)；及同类别标准物。可按如下公示来计算乳酸盐含量：

检测(乳酸盐)：

$\%\mathrm{LC}=\frac{R_{\mathrm{sam}}}{R_{\mathrm{std}}}\&times;\frac{(W_{\mathrm{std}}\&times;P_{\mathrm{std}})}{V_{\mathrm{std}}\&times;112.06}\&times;\frac{V_{\mathrm{sam}}}{D_{\mathrm{sam}}}\&times;\frac{W_t}{W_u}\&times;\frac{100}{\mathrm{LC}}$

R_sam＝样品中乳酸盐的峰值反应

R_std＝标准物中乳酸盐的峰值反应

W_std＝标准物的重量(mg)

P_std＝标准物的纯度

V_std＝标准物的体积(mL)

112.06＝乳酸钠的分子量

V_sam＝样品的体积(mL)

D_sam＝样品的稀释度

W_t＝10片片剂的平均重量(mg)

W_u＝样品重量(mg)

LC＝标示量(理论乳酸盐含量＝10毫当量)

35、溶解特征的检测

可使用下述的技术来测定所公开的组合物的溶解特征。

a.溶解条件

酸阶段：介质：0.1N HCl 900mL；在50rpm下搅拌；时间：2小时；拉开体积(Pull Volume)：10mL；过滤器：10μm套管过滤器；及温度：37℃±0.5℃。缓冲级：介质：pH值为6.8的柠檬酸盐缓冲液；900mL；在50rpm下搅拌；拉开体积：10mL；过滤器：10μm套管过滤器；及温度：37℃±0.5℃。

b.溶液准备

镧稀释剂：稳重2.40±0.05g氧化镧，并将其转移至2.0L量瓶中；添加1L去离子水及10.0mL浓HCl。对溶液进行超音波处理直至镧完全溶解。冷却至室温并用去离子水稀释至一定体积。充分混合。

c.标准物准备

储备标准物：镁AA标准物(约1000ppm，可于Nitric Acid中购得)。中间标准物：将10.0mL储备标准物吸移至250mL量瓶中，并用0.1N HCl(40ppm)稀释至一定体积。按下表所列来准备各种镁工作标准物：

表28

d.样品制备

酸阶段稀释：使溶解样品冷却至室温。将1.0mL样品转移至10mL量瓶中。用镧稀释剂稀释至一定体积，且充分混合。缓冲级稀释：使溶解样品冷却至室温。将1.0mL样品转移至100mL量瓶中。用镧稀释剂稀释至一定体积，且充分混合。若所溶解的镁的预期量小于15％，则使用1比10稀释；否则使用1比100稀释。

e.原子吸收(AA)参数

流动速率(乙炔)：2.00L/min；流动速率(空气)：10.00L/min；灯：镁流明灯(Magnesium Lumina lamp)；及燃烧器：10cm×0.25mm缝式。仪器装配：使用连续图形窗口，使用空白试样将基线自动调零。使用1.6ppm标准物，使火焰高度及分布最佳化，以达成0.3000±0.150的吸光度。

f.测试程序

继续空白试样、标准物溶液及样品的AA分析。洗液为去离子水，且应置于自动取样器上的零位。各样品、标准物及空白试样均应读取三次，且对各分析而言将重复实验结果取平均。应在校正之前进行空白试剂实验。从较低浓度至最高浓度的顺序使用标准物来进行校正。在约30分钟后，应进行再校正。为使交叉污染最小化，在校正之前及之后进行洗涤。在样品之间不需要洗涤。按照如下次序：空白试样、标准物1、标准物2、标准物3、空白试样、样品及再校正同类物(Recalibration Bracket)(步骤1-5)。标准物的线性曲线应具有NLT0.999的相关系数。对于初始校正曲线及后续校正曲线，应比较斜率及截距。斜率的差异的百分数应小于2.0％，且截距的绝对差小于0.0025。应将由两次校正分类的样品仅与两条分类曲线的平均值比较。

可按下式进行计算：

A＝吸光度

b＝分类校正曲线的平均截距

m＝分类校正曲线的平均斜率

C_i＝初始时间点的样品浓度

LC＝镁的标示量(10毫当量)

D_sam＝样品的稀释度

238.5＝乳酸镁的分子量

24.31＝镁的分子量

119.23＝1毫当量(millequivalent)在乳酸镁中的镁

900＝溶解体积(mL)

10＝取样体积(mL)

n＝时间点数

1000＝mg至μgMg的转换率

C_i-1＝先前移除样品的浓度

(900-10n)＝先前移除的样品的体积

乳酸镁36、包衣乳酸镁片剂的溶出

使用所公开的程序测定肠溶包衣乳酸镁片剂(在本文中MLD09调配物)的溶解特征。10毫当量(1192.38mg)包衣乳酸镁片剂的溶解结果(0.1N HCl-0.1％，2小时内；pH 6.8缓冲液)如下：

表29

37、剂型的实施例

一方面，可以以无包衣MLD09的形式提供口服制剂。举例而言，可根据以下组分表以片剂的形式提供口服制剂：

片芯                w/w％        mg/片

二水合乳酸镁，粉末        88.20        1192.38

9.80            132.9

硬脂酸镁                  2.00         27.04

片剂总计                  100.00       1351.91

在另一方面，可以经底层包衣的MLD09的形式提供口服制剂。举例而言，可根据以下组分表以片剂的形式提供口服制剂。

片芯                   w/w％          mg/片

二水合乳酸镁，粉末     88.20          1192.38

9.80           132.9

硬脂酸镁               2.00           27.04

片剂总计               100.00         1351.91

2％底层包衣            w/w％          mg/片

12.00                27

(85F19250)

DI水                   88.00          无残余

片剂总计               100.0          1378.91

在另一方面，可以肠溶包衣MLD09的形式提供口服制剂。举例而言，可根据以下组分表以片剂的形式提供口服制剂。

片芯                   w/w％          mg/片

二水合乳酸镁，粉末     88.20          1192.38

9.80                132.9

硬脂酸镁               2.00           27.04

片剂总计               100.00         1351.91

2％底层包衣            w/w％          mg/片

12.00              27

(85F19250)

DI水                   88.00          无残余

片剂总计               100.0          1378.91

6％肠溶包衣            w/w％          固体w/w％        mg/片

56.94            83.33               67

柠檬酸三乙酯           2.56           12.50            10

Imwitor 900K           0.85           4.17             3

DI水                   39.64          n/a              无残余

片剂总计               100.0          100.00           1458.91

38、经改良的乳酸镁释放片剂的稳定性研究

对通过所公开的方法制得的片剂进行溶出实验。在pH 6.8的柠檬酸盐缓冲溶液中，对10毫当量经改良的乳酸镁释放片剂进行实验。在制造之后0天、30天及60天的片剂之间作比较。将结果以图解的方式描绘于图25中。很明显所公开的片剂展现出了自制造之日起至至少60天的稳定溶出特征。

39、两个剂量的口服镁载率比较试验

受控生物可用性试验评定与五个健康受试者的基线相比，在施用所公开的缓释乳酸镁口服制剂MLD09(一种新颖缓释二水合L-乳酸镁囊片)之后的尿排镁量。在以间隔六小时的两个剂量的形式给予的乳酸镁的口服镁负载后测量排尿量。以初始剂量开始，收集尿历时24小时。测试物品为：

无(亦即基线)

肠溶包衣MLD09，两个20毫当量剂量(总计40毫当量)

镁制剂的药物动力学形态可视四个因素而定：消化道吸收至血液中的程度、消化道吸收至血液中的速率、自血液转移至肌肉中的速率及自血液转移至尿中的转移。合适效能包括高速率及程度的肠胃吸收、高速率转移至肌肉中及低速率的Mg²⁺肾消耗。

表30展示所有五个受试者的基线24小时尿排镁量及在施用MLD09之后的24小时尿排镁量。在MLD09给药时段期间，两个受试者具有正常基线尿排尿量，两个受试者具有低基线尿排镁量，且一个受试者具有不完整的尿收集。

表30

24小时尿镁(mg)

图26展示基线尿Mg²⁺排量与在施用肠深包衣MLD09调配物后的尿Mg²⁺排量之间的相关性。胞内Mg²⁺储存基线值较低的受试者具有经由消化道中TRPM6/7转运的较高的Mg²⁺吸收，及经由肾脏的远端曲小管中TRPM6/7转运的较高的Mg²⁺再吸收，使得肾消耗较少的Mg²⁺，且较多的血液Mg²⁺转移至胞内代谢区中。

没有受试者在参与此试验时报道肠胃的或其他的反作用。所有上文结果的组合支持以下结论：MLD09的独特药物动力学形态提供比已知药品有效(就所施用的口服镁剂量以及所吞咽丸剂的数量而言)的胞内镁储存的口服充满。如具有正常尿排镁量的受试者的尿排镁量增加超过基线61％，以及具有低基线尿排镁量的受试者增加超过基线38％所表明的，MLD09调配物在人类体内是具有生物药效应的。不希望受理论限制，具有低基线尿排镁量的受试者可能在施用MLD09之后具有较低的尿排镁量，因为口服剂量中的实质部分经由远端小肠中的TRPM6/7转运转移至该受试者中的胞内镁池中，且经由肾脏的远端曲小管中的TRPM6/7转运的Mg²⁺再吸收较高。因此，可使肾消耗较少的Mg²⁺，且较多的血液Mg²⁺转移至胞内代谢区中。

在不脱离本发明的范围和精神下，对于本领域技术人员来说，对本发明作出各种改变和修饰是显而易见的。对于本领域技术人员来说，很据本发明公开的说明书和实施方式，本发明的其他方面也是显而易见的。应当了解，说明书和实施例仅作为举例说明，本发明真正的范围和精神为接下来的权利要求书的内容。

权利要求书(按照条约第19条的修改)

1.一种对哺乳动物口服给予的治疗有效量的镁盐高载量制剂，包含约80％至约95％制剂重量的乳酸镁和一种或多种含有交联丙烯酸聚合物的约为制剂重量5％至20％的组分。

2.一种对哺乳动物口服给予的治疗有效量的镁盐高载量制剂，包含80％至约95％制剂重量的乳酸镁和一种或多种约为制剂重量5％至20％的组分。

3.一种对哺乳动物口服给予的治疗有效量的镁盐高载量制剂，包含约80％至约95％制剂重量的乳酸镁和一种或多种约为制剂重量5％至20％的组分。

4.根据权利要求1或2或3所述的制剂，其包含至少约9mEq的乳酸镁。

5.根据权利要求1或2或3所述的制剂，其总重量不超过约1500mg。

6.根据权利要求2或3所述的制剂，其中所述一种或多种组分包括交联的丙烯酸聚合物。

7.根据权利要求1或2或3所述的制剂，其由粒径小于840μm的微粒形成。

8.根据权利要求7所述的制剂，其中所述微粒包括乳酸镁和药用载体或稀释剂。

9.根据权利要求7所述的制剂，其中所述微粒进一步包括具有第一包衣层的芯。

10.根据权利要求9所述的制剂，其中所述第一包衣层包括缓释包衣。

11.根据权利要求9所述的制剂，其中所述第一包衣层包括肠衣。

12.根据权利要求9所述的制剂，在所述芯上进一步包括第二包衣层。

13.根据权利要求12所述的制剂，其中所述第二包衣层包括缓释包衣。

14.根据权利要求12所述的制剂，其中所述第二包衣层包括肠衣。

15.根据权利要求12所述的制剂，其中所述第一包衣层包括屏障衣，和第二包衣层包括肠衣。

16.一种对哺乳动物口服给予的治疗有效量的镁盐控释制剂，包含交联丙烯酸聚合物的至少约50％制剂重量的镁盐，在片剂溶出度试验下，未包衣的芯的溶出度曲线特征为不超过约40％重量的镁盐在1小时内释放，至少约50％重量的镁盐在6小时内释放。

17.一种对哺乳动物口服给予的治疗有效量的镁盐控释制剂，包含至少约50％制剂重量的镁盐，其中所述制剂控制乳酸镁进入哺乳动物胃肠道的释放率，所述制剂在胃肠道末端按比例将乳酸镁分批释放到十二指肠。

18.一种对哺乳动物口服给予的治疗有效量的镁盐控释制剂，包含至少约50％制剂重量的镁盐，在片剂溶出度试验下，未包衣的芯的溶出度曲线特征为不超过约40％重量的镁盐在1小时内释放，50％至80％重量的镁盐在6小时内释放，以及至少约85％重量的镁盐在10小时内释放。

19.根据权利要求16或17或18所述的制剂，其中约20％至约40％的镁盐在1小时内释放。

20.根据权利要求16或17所述的制剂，其中约50％至约80％的镁盐在6小时内释放。

21.根据权利要求16或17或18所述的制剂，包括至少约8mEq的镁盐。

22.一种治疗以镁缺乏为特征的疾病的方法，包括给予哺乳动物含有交联丙烯酸聚合物的至少约80％重量的镁盐的治疗有效量的口服制剂，来治疗所述疾病。

23.一种治疗以镁缺乏为特征的疾病的方法，包括给予哺乳动物含有至少约80％重量的镁盐的治疗有效量的口服制剂，来治疗所述疾病。

24.一种治疗以镁缺乏为特征的疾病的方法，包括给予哺乳动物含有至少约80％重量的镁盐的治疗有效量的口服制剂，来恢复衰竭的血清镁水平和/或衰竭的细胞内镁水平至治疗上可接受的水平，从而治疗所述疾病。

25.根据权利要求22或23或24所述的方法，其中所述制剂包括约80％至约95％制剂重量的至少约8mEq的乳酸镁和一种或多种约为制剂重量5％至20％的组分。

26.根据权利要求22或23或24所述的方法，其中所述的量足以使匮乏的血清镁水平恢复至在治疗上可接受的水平。

27.根据权利要求22或23或24所述的方法，其中所述的量足以使匮乏的细胞内镁水平恢复到至少约33.9mEq的浓度。

28.根据权利要求27所述的方法，其中所述细胞内镁水平在给药后51小时内恢复到至少约33.9mEq/IU的浓度。

29.一种预防或减轻低镁水平的方法，包括对哺乳动物共同给予治疗有效量的含有至少约80％重量的镁盐的口服制剂和已知具有降低细胞内镁水平副作用的药物，从而预防或减轻低镁水平。

30.根据权利要求29所述的方法，其中所述药物已知具有降低镁血清水平的副作用。

31.根据权利要求29所述的方法，其中所述药物为利尿剂、免疫抑制剂、化疗制剂或抗生素。

32.一种试剂盒，包括含有至少约80％重量的镁盐和已知具有降低细胞内镁水平的副作用的药物的口服制剂。

33.根据权利要求32所述的试剂盒，其中，所述镁盐包括L-乳酸镁二水合物。

34.一种预防或减轻低镁水平的方法，包括对哺乳动物共同给予治疗有效量的含有至少约80％重量的镁盐的口服制剂和已知治疗与降低细胞内镁水平相关的疾病的药物，从而预防或减轻低镁水平。

35.根据权利要求34所述的方法，其中所述疾病与降低镁血清水平相关。

36.根据权利要求34所述的方法，其中所述药物为利尿剂、免疫抑制剂、化疗制剂或抗生素。

37.一种试剂盒，包括含有至少约80％重量的镁盐和已知治疗与降低细胞内镁水平相关的疾病的药物的口服制剂。

38.一种制备对哺乳动物口服给予的治疗有效量镁盐的控释制剂的方法，包括将成粒的镁盐和一种或多种组分的混合物在足以形成含有镁盐重量至少80％的制剂的压力下进行压缩的步骤。

39.一种制备对哺乳动物口服给予的治疗有效量镁盐的控释制剂的方法，其包括将成粒的镁盐和一种或多种组分的混合物在足以形成含有镁盐重量至少约80％的制剂的压力下进行压缩的步骤，其中镁盐通过流化床造粒来制备。

40.一种制备对哺乳动物口服给予的治疗有效量镁盐的控释制剂的方法，其包括将成粒的镁盐和一种或多种组分的混合物在足以形成含有镁盐重量至少约80％的制剂的压力下进行压缩的步骤。

Claims (34)

1.一种对哺乳动物口服给予的治疗有效量的镁盐高载量制剂，包含约80％至约95％制剂重量的乳酸镁和一种或多种约5％至约20％制剂重量的组分。

2.根据权利要求1所述的制剂，其包含至少约9mEq的乳酸镁。

3.根据权利要求1所述的制剂，其总重量不超过约1500mg。

4.根据权利要求1所述的制剂，其中所述一种或多种组分包括交联的丙烯酸聚合物。

5.根据权利要求1所述的制剂，其由粒径小于840μm的微粒形成。

6.根据权利要求5所述的制剂，其中所述微粒包括乳酸镁和药用载体或稀释剂。

7.根据权利要求5所述的制剂，其中所述微粒进一步包括具有第一包衣层的芯。

8.根据权利要求7所述的制剂，其中所述第一包衣层包括缓释包衣。

9.根据权利要求7所述的制剂，其中所述第一包衣层包括肠衣。

10.根据权利要求7所述的制剂，在所述芯上进一步包括第二包衣层。

11.根据权利要求10所述的制剂，其中所述第二包衣层包括缓释包衣。

12.根据权利要求10所述的制剂，其中所述第二包衣层包括肠衣。

13.根据权利要求10所述的制剂，其中所述第一包衣层包括屏障衣，和第二包衣层包括肠衣。

14.一种对哺乳动物口服给予的治疗有效量的镁盐控释制剂，包含至少约50％制剂重量的镁盐，在片剂溶出度试验下，未包衣的芯的溶出度曲线特征为不超过约40％重量的镁盐在1小时内释放，至少约50％重量的镁盐在6小时内释放，以及至少约85％重量的镁盐在10小时内释放。

15.根据权利要求14所述的制剂，其中所述制剂控制乳酸镁在哺乳动物胃肠道的释放率，所述制剂在胃肠道末端按比例将乳酸镁分批释放到十二指肠。

16.根据权利要求14所述的制剂，其中约20％至约40％的镁盐在1小时内释放。

17.根据权利要求14所述的制剂，其中约50％至约80％的镁盐在6小时内释放。

18.根据权利要求14所述的制剂，包括至少约8mEq的镁盐。

19.一种治疗以镁缺乏为特征的疾病的方法，包括给予哺乳动物含有至少约80％重量的镁盐的治疗有效量的口服制剂，来治疗所述疾病。

20.根据权利要求19所述的方法，其中所述制剂包括约80％至约90％制剂重量的至少约8mEq的乳酸镁和一种或多种约为制剂重量5％至20％的组分。

21.根据权利要求19所述的方法，其中所述的量足以使匮乏的血清镁水平恢复至在治疗上可接受的水平。

22.根据权利要求19所述的方法，其中所述的量足以使匮乏的细胞内镁水平恢复到至少约33.9mEq的浓度。

23.根据权利要求22所述的方法，其中所述细胞内镁水平在给药后51小时内恢复到至少约33.9mEq/IU的浓度。

24.一种预防或减轻低镁水平的方法，包括对哺乳动物共同给予治疗有效量的含有至少约80％重量的镁盐的口服制剂和已知具有降低细胞内镁水平副作用的药物，从而预防或减轻低镁水平。

25.根据权利要求24所述的方法，其中所述药物已知具有降低镁血清水平的副作用。

26.根据权利要求24所述的方法，其中所述药物为利尿剂、免疫抑制剂、化疗制剂或抗生素。

27.一种试剂盒，包括含有至少约80％重量的镁盐和已知具有降低细胞内镁水平的副作用的药物的口服制剂。

28.根据权利要求27所述的试剂盒，其中，所述镁盐包括L-乳酸镁二水合物。

29.一种预防或减轻低镁水平的方法，包括对哺乳动物共同给予治疗有效量的含有至少约80％重量的镁盐的口服制剂和已知治疗与降低细胞内镁水平相关的疾病的药物，从而预防或减轻低镁水平。

30.根据权利要求29所述的方法，其中所述疾病与降低镁血清水平相关。

31.根据权利要求29所述的方法，其中所述药物为利尿剂、免疫抑制剂、化疗制剂或抗生素。

32.一种试剂盒，包括含有至少约80％重量的镁盐和已知治疗与降低细胞内镁水平相关的疾病的药物的口服制剂。

33.一种制备对哺乳动物口服给予的治疗有效量镁盐的控释制剂的方法，包括将成粒的镁盐和一种或多种组分的混合物在足以形成含有镁盐重量至少约80％的制剂的压力下进行压缩的步骤。

34.根据权利要求33所述的方法，其中所述镁盐通过流床制粒进行制备。

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