CN110049758A - 吡啶甲酸镁组合物及其使用方法 - Google Patents
吡啶甲酸镁组合物及其使用方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110049758A CN110049758A CN201780075679.2A CN201780075679A CN110049758A CN 110049758 A CN110049758 A CN 110049758A CN 201780075679 A CN201780075679 A CN 201780075679A CN 110049758 A CN110049758 A CN 110049758A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- magnesium
- carboxylic acid
- pyridine carboxylic
- composition
- administration
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 170
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 72
- INGDKSPGWBEWMQ-UHFFFAOYSA-N magnesium;pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound [Mg].OC(=O)C1=CC=CC=N1 INGDKSPGWBEWMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 71
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims abstract description 143
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 142
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 141
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 13
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 97
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 33
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 30
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 25
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 claims description 22
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 19
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 18
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 17
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 15
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 11
- XDKQUSKHRIUJEO-UHFFFAOYSA-N magnesium;ethanolate Chemical compound [Mg+2].CC[O-].CC[O-] XDKQUSKHRIUJEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 9
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 9
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 9
- UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L magnesium acetate Chemical compound [Mg+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 239000011654 magnesium acetate Substances 0.000 claims description 8
- 235000011285 magnesium acetate Nutrition 0.000 claims description 8
- 229940069446 magnesium acetate Drugs 0.000 claims description 8
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims description 7
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 6
- 230000019771 cognition Effects 0.000 claims description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 5
- 230000007774 longterm Effects 0.000 claims description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 claims description 4
- RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N arsenic atom Chemical compound [As] RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 4
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052716 thallium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N thallium Chemical compound [Tl] BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 claims description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 3
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052787 antimony Inorganic materials 0.000 claims description 3
- WATWJIUSRGPENY-UHFFFAOYSA-N antimony atom Chemical compound [Sb] WATWJIUSRGPENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 claims description 3
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 3
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011669 selenium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000004332 silver Substances 0.000 claims description 3
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 3
- 208000012904 Bartter disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010062 Bartter syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 2
- 208000001308 Fasciculation Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 2
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028293 Muscle contractions involuntary Diseases 0.000 claims description 2
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 2
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 claims description 2
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 claims description 2
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 claims description 2
- 238000002266 amputation Methods 0.000 claims description 2
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 claims description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 claims description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 claims description 2
- 239000002171 loop diuretic Substances 0.000 claims description 2
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 claims description 2
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 claims description 2
- 230000007102 metabolic function Effects 0.000 claims description 2
- 230000003387 muscular Effects 0.000 claims description 2
- 208000009928 nephrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 231100001027 nephrosis Toxicity 0.000 claims description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 claims description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims 1
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 claims 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 claims 1
- 229940121792 Thiazide diuretic Drugs 0.000 claims 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 claims 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 claims 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 230000036473 myasthenia Effects 0.000 claims 1
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 claims 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 abstract description 6
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 description 131
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N Magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 26
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 23
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 22
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 22
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 18
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 12
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 12
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 12
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 10
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 10
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- -1 oatmeal Substances 0.000 description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 10
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 10
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 9
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 9
- 230000008859 change Effects 0.000 description 9
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 9
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 8
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 7
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 7
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 7
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 7
- 230000006386 memory function Effects 0.000 description 7
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 231100000719 pollutant Toxicity 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 6
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 6
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 6
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 6
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- 102000016938 Catalase Human genes 0.000 description 5
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 5
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 4
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 229940050906 magnesium chloride hexahydrate Drugs 0.000 description 4
- DHRRIBDTHFBPNG-UHFFFAOYSA-L magnesium dichloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Mg+2].[Cl-].[Cl-] DHRRIBDTHFBPNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 4
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 3
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 3
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000015895 biscuits Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 3
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 3
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 3
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 2
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 2
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 2
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 2
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 2
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 2
- 235000021472 generally recognized as safe Nutrition 0.000 description 2
- 238000011194 good manufacturing practice Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- IRHTZOCLLONTOC-UHFFFAOYSA-N hexacosan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO IRHTZOCLLONTOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 229960002337 magnesium chloride Drugs 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- GJAWHXHKYYXBSV-UHFFFAOYSA-N quinolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1C(O)=O GJAWHXHKYYXBSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 2
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 2
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000011232 storage material Substances 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 230000003956 synaptic plasticity Effects 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DWNBOPVKNPVNQG-LURJTMIESA-N (2s)-4-hydroxy-2-(propylamino)butanoic acid Chemical compound CCCN[C@H](C(O)=O)CCO DWNBOPVKNPVNQG-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002818 (Hydroxyethyl)methacrylate Polymers 0.000 description 1
- MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N (aminomethyl)phosphonic acid Chemical compound NCP(O)(O)=O MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXPZIVKEZRHGAS-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-5-[(2-nitrophenoxy)methyl]oxolan-2-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1OCC1OC(=O)C(CC=2C=CC=CC=2)C1 AXPZIVKEZRHGAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N Aldoclor Chemical class C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC=NS2(=O)=O JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QSMKFUVCZFKSGI-UHFFFAOYSA-L C(=O)[O-].[Mg+2].N1=CC=CC=C1.C(=O)[O-] Chemical compound C(=O)[O-].[Mg+2].N1=CC=CC=C1.C(=O)[O-] QSMKFUVCZFKSGI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000283153 Cetacea Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N D-Serine Chemical compound OC[C@@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010013082 Discomfort Diseases 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N Hydroxyethyl methacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCO WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000008167 Magnesium Deficiency Diseases 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 240000002853 Nelumbo nucifera Species 0.000 description 1
- 235000006508 Nelumbo nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 235000006510 Nelumbo pentapetala Nutrition 0.000 description 1
- 101710138657 Neurotoxin Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000131316 Panax pseudoginseng Species 0.000 description 1
- 235000005035 Panax pseudoginseng ssp. pseudoginseng Nutrition 0.000 description 1
- 235000003140 Panax quinquefolius Nutrition 0.000 description 1
- 101500013104 Pelophylax ridibundus Secretoneurin Proteins 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 208000004983 Phantom Limb Diseases 0.000 description 1
- 206010056238 Phantom pain Diseases 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 102000027545 TRPM Human genes 0.000 description 1
- 108091008847 TRPM Proteins 0.000 description 1
- 208000003217 Tetany Diseases 0.000 description 1
- XUBKPYAWPSXPDZ-UHFFFAOYSA-N [Ba].OS(O)(=O)=O Chemical compound [Ba].OS(O)(=O)=O XUBKPYAWPSXPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000003975 animal breeding Methods 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000007248 cellular mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 238000005253 cladding Methods 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 235000020940 control diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 238000013267 controlled drug release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000007334 copolymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 1
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000011018 current good manufacturing practice Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 230000002999 depolarising effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012990 dithiocarbamate Substances 0.000 description 1
- 150000004659 dithiocarbamates Chemical class 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 208000002296 eclampsia Diseases 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 description 1
- WEGNFUAVAUBYTG-UHFFFAOYSA-N formic acid pyridine 1H-pyrrole Chemical compound C(=O)O.N1=CC=CC=C1.N1C=CC=C1 WEGNFUAVAUBYTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDTUVFSBEYKVAP-UHFFFAOYSA-N formic acid;pyridine Chemical compound OC=O.C1=CC=NC=C1 FDTUVFSBEYKVAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012055 fruits and vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 235000008434 ginseng Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- ULFUJDYLFXBZKF-UHFFFAOYSA-N gold pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound [Au].N1=C(C=CC=C1)C(=O)O ULFUJDYLFXBZKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000004900 laundering Methods 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004337 magnesium citrate Substances 0.000 description 1
- 229960005336 magnesium citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000002538 magnesium citrate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002681 magnesium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000004764 magnesium deficiency Nutrition 0.000 description 1
- 229940004916 magnesium glycinate Drugs 0.000 description 1
- AACACXATQSKRQG-UHFFFAOYSA-L magnesium;2-aminoacetate Chemical compound [Mg+2].NCC([O-])=O.NCC([O-])=O AACACXATQSKRQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DMJHMBZIZMPXEH-UHFFFAOYSA-L magnesium;pyridine-2-carboxylate Chemical class [Mg+2].[O-]C(=O)C1=CC=CC=N1.[O-]C(=O)C1=CC=CC=N1 DMJHMBZIZMPXEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000007257 malfunction Effects 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003706 n methyl dextro aspartic acid receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 1
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 1
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002417 nutraceutical Substances 0.000 description 1
- 235000021436 nutraceutical agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000014571 nuts Nutrition 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 235000019629 palatability Nutrition 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M picolinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- MXJCAVBTBVYAGA-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-carboxylic acid;sodium Chemical compound [Na].OC(=O)C1=CC=CC=N1 MXJCAVBTBVYAGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OENLEHTYJXMVBG-UHFFFAOYSA-N pyridine;hydrate Chemical compound [OH-].C1=CC=[NH+]C=C1 OENLEHTYJXMVBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000004092 self-diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 235000011888 snacks Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L terephthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- PLSARIKBYIPYPF-UHFFFAOYSA-H trimagnesium dicitrate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O PLSARIKBYIPYPF-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000010148 water-pollination Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
- A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Physiology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
Abstract
本申请涉及吡啶甲酸镁组合物及其使用方法。本文公开的方法和组合物特别用于向哺乳动物提供生物可利用镁以及治疗或预防镁缺乏的症状。
Description
发明领域
本申请涉及吡啶甲酸镁(MgPic)组合物及其使用方法。本文公开的方法和组合物特别用于向哺乳动物提供生物可利用镁以及治疗或预防镁缺乏的症状。
背景技术
镁是天然存在于体内和许多食品中的一种丰富的矿物质,但是本文公开的组合物不是天然存在的,如本文中进一步描述的,现有的合成方法未能产生足够的组合物。镁是许多生理过程中的必要辅因子,这些过程包括能量产生、蛋白质合成和转运、细胞信号转导和稳恒调节。事实上,镁在身体的所有细胞和组织中都表现出生物活性。
膳食镁可从奶、燕麦片、水果、蔬菜、坚果和种子中获得。镁的摄取主要发生在小肠中,其次发生在大肠中。大多数吸收是细胞旁吸收,但一些吸收是通过TRPM通道的跨细胞吸收。胃肠道中的镁吸收通常为25%至75%。
尽管镁在自然界中丰富,但是镁缺乏在美国和全球范围内都是受到广泛关注的健康问题。根据最近的估计,超过一半的美国人缺镁。镁缺乏在胃肠道营养物质排泄增加(例如腹泻)的个体中是最常见的。因此,患有例如克罗恩病、乳糜泻、II型糖尿病和酒精中毒的个体经常表现出镁缺乏。
镁缺乏和/或镁利用受损可能具有严重的生理后果。例如,脑中镁水平的降低与偏头痛、中风、抑郁症、帕金森病和其他神经病症相关。肺中镁水平的降低与哮喘和COPD相关。心脏中镁水平的降低与冠状动脉疾病、心肌梗死和血流异常相关。肌肉中镁水平的降低与痛性痉挛相关。骨骼中镁水平的降低与骨质疏松症相关。
对于男性,每日镁摄入量(RDA)的推荐值为约400mg,女性为310-320mg。如果从胃肠道的膳食摄取和吸收不能提供足够的镁来满足生理需求,则镁可以以盐形式的补充剂给药,例如氧化镁、柠檬酸镁、甘氨酸镁、L-苏糖酸镁、氯化镁等。就镁的组成百分比和从肠道的生物利用度/吸收而言,这些盐彼此不同。
除了胃肠道的生物利用度的差异之外,镁化合物在其通过血脑屏障和增加脑中的镁水平的能力方面不同。鉴于镁在维持适当神经功能方面的作用,这一点尤其重要。例如,N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体是神经细胞中发现的谷氨酸受体和离子通道蛋白。这种受体被认为是突触可塑性的关键,所述突触可塑性是学习和记忆的细胞机制。当谷氨酸和甘氨酸(或D-丝氨酸)与其结合时,NMDA受体被激活,并且当NMDA受体被激活时,其允许带正电荷的离子(例如Na+2和Ca+2)穿过细胞膜。
镁起到开放和关闭该离子通道的作用。具体地,流过被激活的(配体结合的)离子通道的电流是电压依赖性的。细胞外镁离子(Mg+2)和锌离子(Zn+2)与受体上的位点结合,阻断其他(信号转导)阳离子通过离子通道。最终,细胞的去极化将镁离子和锌离子从孔中排出,使得信号转导阳离子电压依赖性地流入细胞,而钾(K+)流出细胞。
此外,钙流入这些神经细胞引起α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(AMPA)受体向神经元膜(neuronal membrane)的易位。AMPA受体还结合兴奋性神经递质谷氨酸,从而对谷氨酸产生更强的反应和由此更多的激发。然而,脑中镁水平的降低导致NMDA受体的阻断减少,允许钙的不断流入、AMPA受体的募集以及对谷氨酸的反应增加。这种过度刺激导致神经元中的蛋白质变性并最终导致神经元死亡。事实上,已经将NMDA受体的功能失常与阿尔茨海默氏病、抑郁症、偏头痛和其他疾病相关联。
研究还表明,吡啶甲酸充当神经保护剂参与NMDA通路。具体地,数据表明吡啶甲酸是NMDA受体激动剂喹啉酸(一种有效的神经毒素)的拮抗剂。作为喹啉酸的拮抗剂,吡啶甲酸可阻断NMDA受体过度刺激的效应。
MgPic的两种制备方法是已知的。在Deloume等人中,将碳酸镁加入到吡啶甲酸的热稀释溶液中。将反应混合物缓慢蒸发至干,得到MgPic。对固体重结晶两次以获得用于结晶学研究的无色晶体。参见Acta Crystallogr,Section B,Struct.CrystallogrCryst.Chem.,29(4):668-676(1973)。但是,该方法缺乏足够的细节以按照现行的优质生产规范(current Good Manufacturing Practice,cGMP)来重复。
或者,根据Swiderski等人,可通过硫酸镁和吡啶甲酸钡在水中的交换反应制备Mgpic。参见Spectrochim.Acta Part A,64(1):24-33(2006)。然而,MgPic的这种制备缺乏使其可用于当今的药物和/或营养品应用所需的某些特征。例如,适合人类食用的化合物必须不含金属污染物,例如钡。因此,Swiderski的操作需要大量的额外纯化和测试,以使得该方法可用于MgPic的任何药物和/或营养品应用。
因此,对于镁和吡啶甲酸组合物存在长期和未满足的需求,以(尤其是向脑)提供增强的镁生物利用度和增强的吡啶甲酸生物利用度。
发明概述
在一些实施方案中,本发明包括用于增强镁和吡啶甲酸的生物利用度和/或脑渗透性的营养及治疗组合物。本文公开的方法包括通过提供作为吡啶甲酸镁(MgPic)组合物的镁和吡啶甲酸来增强镁和吡啶甲酸的生物利用度。还公开了增强镁和吡啶甲酸的生物利用度的方法,该方法可包括向个体给药安全且有效量的MgPic组合物。此外,还公开了一种增强温血动物中镁和吡啶甲酸的生物利用度的方法。这样的方法可包括给药治疗有效量的包含MgPic组合物的药物组合物。此外,本发明可提供用于增强镁和吡啶甲酸的生物利用度的营养及治疗MgPic组合物。该组合物可用于例如哺乳动物。
在一些方面,本文公开的组合物可用于治疗或预防镁缺乏。例如,可给药该组合物,以恢复由给药一种或多种其他药物引起的镁水平的耗尽。该组合物还可用于治疗或预防疾病,例如阿尔茨海默氏病和与NMDA受体信号传导缺陷和/或与神经损伤有关的其他疾病。根据以下描述、实施例和所附权利要求,本发明的其他特征、优点和实施方案对于本领域的普通技术人员会是显而易见的。
一些实施方案提供了包含药品级(pharmaceutical quality)吡啶甲酸镁和药学上可接受的媒介物、载体或稀释剂的组合物。在一些实施方案中,所述组合物是固体组合物。
在一些实施方案中,所述组合物包含缓释基质。在一些实施方案中,所述组合物是肠溶包衣的。在一些实施方案中,所述组合物包含约10μg至约1,000μg的吡啶甲酸镁。
在一些实施方案中,所述组合物包含不超过百万分之200份数(ppm)的选自以下的任意重金属:镉、汞、铅、镍、砷、钴、锑,铊、钡、银、硒、铜、锌、锰、锶、或上述重金属的组合。
一些实施方案提供了在已知患有镁缺乏或处于发生镁缺乏的风险的哺乳动物中治疗或预防与镁缺乏相关的疾病、病况或病症的方法,其包括给药有效治疗或预防所述哺乳动物的与镁缺乏相关的疾病、病况或病症的量的药品级吡啶甲酸镁。一些实施方案包括给药本文描述的用于改善记忆功能的组合物。一些实施方案包括给药本文描述的用于恢复受损记忆功能的组合物。受损记忆功能可以是阿尔茨海默氏病、衰老、不良饮食或其他认知障碍的结果。一些实施方案包括给药本文描述的用于改善代谢功能的组合物。
在一些实施方案中,所述疾病、病况或病症是认知病症。在一些实施方案中,所述认知病症选自阿尔茨海默氏病、偏头痛、中风、抑郁症、帕金森氏病、精神分裂症、创伤性脑损伤、创伤后应激障碍、亨廷顿氏病或其组合。
在一些实施方案中,所述疾病、病况或病症选自纤维肌痛、截肢术后幻痛、由于神经损伤引起的疼痛、兴奋过度、疲劳、食欲丧失、痛性痉挛、肌肉震颤、肌痉挛、手足搐搦、肌无力、肌束震颤、失眠、意识错乱、易怒、高血压、骨质疏松症、糖尿病、冠心病、慢性炎症、先兆子痫、心肌梗死、哮喘、肾病、巴特综合征、吉特曼综合征、袢利尿剂的长期给药、噻嗪类利尿剂的给药、顺铂的给药、氨基糖苷类的给药、环孢素的给药、酒精中毒、质子泵抑制剂的长期给药、或其组合。一些实施方案包括给药本文描述的用于降低体脂的组合物。一些实施方案包括给药本文描述的用于减少瘦素分泌的组合物。一些实施方案包括给药本文描述的用于增加个体的镁水平的组合物。一些实施方案包括给药本文描述的用于增加个体的肝脏镁水平的组合物。一些实施方案包括给药本文描述的用于增加个体的脑镁水平的组合物。一些实施方案包括给药本文描述的用于增加个体脑中抗氧化酶过氧化氢酶(CAT)水平的组合物。一些实施方案包括给药本文描述的用于增加个体脑中抗氧化酶GSH-Px水平的组合物。一些实施方案包括给药本文描述的用于降低体脂的组合物。一些实施方案包括给药本文描述的用于降低内脏脂肪的组合物。一些实施方案包括给药本文描述的用于降低血糖水平的组合物。一些实施方案包括给药本文描述的用于降低血液胰岛素水平的组合物。
在一些实施方案中,所给药的吡啶甲酸镁的量为每天约10μg至约1000μg。在一些实施方案中,所述吡啶甲酸镁是口服给药的。
一些实施方案提供了一种制备药品级吡啶甲酸镁的方法,其包括:在溶液中将吡啶甲酸和乙酸镁四水合物混合,并且任选地除去水。一些实施方案提供了一种制备营养品级(nutraceutical quality)吡啶甲酸镁的方法,其包括:在溶液中将吡啶甲酸和乙酸镁四水合物混合,并且任选地除去水。
在一些实施方案中,所述吡啶甲酸由吡啶甲酸的水溶液组成。在一些实施方案中,所述乙酸镁四水合物由乙酸镁四水合物的水溶液组成。一些实施方案还包括除去水。在一些实施方案中,所述除去水包括加热混合物、将所述混合物置于真空下、或其组合。在一些实施方案中,所述药品级吡啶甲酸镁是结晶的。在一些实施方案中,所述药品级吡啶甲酸镁是无定形的。
一些实施方案提供了一种制备药品和/或营养品级吡啶甲酸镁的方法,其包括:在溶液中将吡啶甲酸和乙醇镁混合,并且任选地除去一种或多种溶剂,并且其中所述方法不包括除去其他重金属的进一步的步骤。
一些实施方案提供了制备药物和/或营养品级吡啶甲酸镁的方法,其包括:将吡啶甲酸溶于水中以形成吡啶甲酸溶液;向所述吡啶甲酸溶液中加入碱性溶液,例如但不限于NaOH;将六水氯化镁溶于水中以形成六水氯化镁溶液;过滤六水氯化镁溶液,然后将滤液加入所述吡啶甲酸溶液中以形成溶液;加热所述溶液;冷却所述吡啶甲酸溶液;过滤所述溶液;以及干燥残余物。所述制备吡啶甲酸镁的方法可产生包含少于约200ppm的钡和/或其他重金属的组合物。在一些实施方案中,这些组合物可包含少于约150ppm、少于约100ppm、少于50ppm或少于20ppm的钡和/或其他重金属。
一些实施方案提供了制备药品和/或营养品级吡啶甲酸镁的方法,其包括:在水中将吡啶甲酸和氧化镁混合以产生浆料;加热所述浆料;向所述浆料中加入水;冷却所述浆料;过滤所述浆料;以及在真空下干燥残余物。所述冷却步骤可以过夜。所述方法还可包括将所述残余物溶解在乙醇中以产生乙醇溶液;过滤所述乙醇溶液;以及用水沉淀吡啶甲酸镁。所述制备吡啶甲酸镁的方法可产生包含少于约200ppm的钡和/或其他重金属的组合物。在一些实施方案中,这些组合物可包含少于约150ppm、少于约100ppm、少于50ppm或少于20ppm的钡和/或其他重金属。
在一些实施方案中,所述吡啶甲酸由吡啶甲酸的乙醇溶液组成。在一些实施方案中,所述乙醇镁是固体。在一些实施方案中,所述乙醇镁包括乙醇镁的乙醇溶液。在一些实施方案中,所述方法包括除去一种或多种溶剂。在一些实施方案中,所述一种或多种溶剂独立地选自水、乙醇、甲醇、异丙醇和叔丁醇。
在一些实施方案中,所述除去一种或多种溶剂包括加热所述混合物、将所述混合物置于真空下、或其组合。在一些实施方案中,所述药品级吡啶甲酸镁是结晶的。在一些实施方案中,所述药品级吡啶甲酸镁是无定形的。
附图说明
图1描述了吡啶甲酸的1H-NMR谱图。
图2描述了如实施例2中公开的MgPic组合物的1H-NMR谱图。
图3描述了如实施例3中公开的MgPic组合物的1H-NMR谱图。
图4示出了与氧化镁相比,在给药吡啶甲酸镁之后获得的结果。
图5示出了大鼠在水箱中发现隐藏平台所花费的时间,并且示出了使用吡啶甲酸镁实现的改进。
图6示出了在接受吡啶甲酸镁之后大鼠实现的记忆改进,其中大鼠具有由高脂肪饮食导致的记忆功能受损。
图7示出了通过给药吡啶甲酸镁实现的改善的脑酶活性。
发明详述
在本文提供的描述中使用的术语不意图以任何限制性或约束性的方式被解释,这仅是因为结合对本文描述的特定具体实施方案的详细描述来使用该术语。此外,本文描述的实施方案可包括若干新颖特征,其中没有单个特征单独地负责其期望属性,或者对于实践本文所描述的实施方案是必要的。
如本文所使用的,“识别(Identifying)”是指检测或选择来自潜在个体群体的个体,例如以确定特定个体具有某些性质或特性。“识别”可包括例如医疗专业人员的自我识别、自我诊断和诊断。
如本文所使用的,治疗(treat、treatment或treating)是指给药或提供用于预防和/或治疗目的的组合物。如本文所使用的术语“治疗”可以涵盖哺乳动物(特别是人类)中疾病的任何治疗,并且包括:(a)防止疾病发生在可能易患该疾病但尚未被诊断为患有该疾病的个体中;(b)抑制疾病或阻止其发展;或(c)缓解疾病,引起疾病和/或其症状、病症和共病的消退。
如本文所使用的,术语“预防性治疗”、“预防(prevent或preventing)”是指治疗尚未表现出疾病或病症的症状但容易患有特定疾病或病症或者有患有特定疾病或病症的风险的个体,由此该治疗降低了患者发生该疾病或病症的可能性。病况是会受益于本文描述的组合物的治疗的任何病症。
如在所附权利要求中以及贯穿本公开内容所使用的,短语“基本上由……组成”意在包括在该短语之后列出的任意元素,并且限于不干扰或有助于本公开中指定的所列出元素的活性或作用的其他元素。因此,短语“基本上由……组成”表明所列出的元素是必需的或强制性的,但是其他元素是任选的并且可以存在或不存在,这取决于其是否影响所列出元素的活性或作用。例如,使用“基本上由吡啶甲酸镁组成”的组合物来治疗特定疾病或病症会排除已知在对抗该特定疾病或病症中具有活性的其他成分。
如本文所使用的,“基本上”包含化合物的组合物是指该组合物包含超过约80重量%,更优选超过约90重量%,甚至更优选超过约95重量%,最优选超过约98重量%的该化合物。
除非本文另有明确说明,否则术语“约”是指±20%。例如,约100是指80至120,约5是指4至6,约0.3是指0.24至0.36,约60%是指48%至72%(不是40%至80%)。
术语“药物制剂”是指其形式是允许活性成分的生物活性是有效的,并且因此可以给药至个体以用于治疗用途的制剂。
如本文所使用的,“治疗有效量”在其含义内包括用于本文公开的实施方案以提供所需治疗效果的化合物活性成分或包含其的组合物的无毒但足够的量。类似地,如本文所使用的“有效……的量”在其含义内包括用于提供所需效果的化合物活性成分或包含其的组合物的无毒但足够的量。所需的本文所公开的活性成分的确切量会根据诸如被治疗的物种、个体的年龄和一般健康状况、所治疗病症的严重程度、所给药的特定药剂、个体的体重和给药方式等因素而随个体而变化。因此,不可能指定确切的“有效量”。然而,对于任何给定的情况,可以由本领域的普通技术人员仅使用常规方法来确定适当的“有效量”。在一些方面,治疗有效量可包括给药方案。“治疗有效”可意图限定MgPic组合物的量,使其实现提供预防和治疗与镁缺乏相关的副作用所需的镁和吡啶甲酸或其盐的量的目标。MgPic组合物的量可以作为相同单位剂量的一部分或作为以联合(coordinated)方式给药的不同单位剂量口服给药至个体。此外,如果需要确保需要该治疗的个体的生物利用度,则可以通过不同给药途径以联合方式给药MgPic组合物的量。作为示例,以联合方式给药可包括在某一时间点口服给药有效量的MgPic组合物,并且在给药第一有效量的该组合物的72小时内的分开的时间点口服、经皮或静脉内给药有效量的MgPic组合物。例如,治疗有效量可包括每天口服约1mg且连续服用十四天的MgPic。在一些方面,治疗有效量可包括每天口服约1mg且连续服用三十天的MgPic。包含MgPic的组合物可包括例如0.1-10克的MgPic。另外应当注意,可以配置MgPic的剂量以供所需量的元素镁。例如,一克的MgPic会包含9重量%的元素镁(即,1g的MgPic中,0.09g的Mg)。考虑到这种关系,本领域普通技术人员会理解本公开中给出的剂量和重量包括单独的镁的量或MgPic组合物的质量,并且鉴于使用这些术语的上下文会容易地确定这些值。
此外,组合物的适当剂量会取决于例如所要治疗的病症、该病症的严重性和进程、该组合物的给药是否用于预防或治疗目的、先前的治疗、患者的临床历史和对该组合物的响应、所使用的组合物的类型以及主治医师的判断。该组合物在一次或一系列治疗时被适当地给药至患者,并且可在诊断后的任意时间对患者给药。该组合物可以作为唯一的治疗给药或者连同用于治疗所讨论的病症的其他药物或治疗剂一起给药。
作为示例,本文公开的化合物的“治疗有效量”可为例如0.1μg/kg,0.5μg/kg,1μg/kg,1.5μg/kg,2.0μg/kg,2.5μg/kg,3.0μg/kg,3.5μg/kg,4.0μg/kg,4.5μg/kg,5.0μg/kg,10μg/kg,15μg/kg,20μg/kg,25μg/kg,30μg/kg,35μg/kg,40μg/kg,45μg/kg,50μg/kg,55μg/kg,60μg/kg,65μg/kg,70μg/kg,75μg/kg,80μg/kg,85μg/kg,90μg/kg,95μg/kg,100μg/kg,150μg/kg,200μg/kg,250μg/kg,300μg/kg,350μg/kg,400μg/kg,450μg/kg,500μg/kg,550μg/kg,600μg/kg,650μg/kg,700μg/kg,750μg/kg,80μg/kg0,850μg/kg,900μg/kg,1mg/kg,1.5mg.kg,2.0mg/kg,2.5mg/kg,3mg/kg,3.5mg/kg,4.0mg/kg,4.5mg/kg,5mg/kg,5.5mg/kg,6mg/kg,6.5mg/kg,7mg/kg,7.5mg/kg,8mg/kg,8.5mg/kg,9mg/kg,9.5mg/kg,10mg/kg,10.5mg/kg,11mg/kg,11.5mg/kg,12mg/kg,12.5mg/kg,13mg/kg,13.5mg/kg,14mg/kg,14.5mg/kg,15mg/kg,16mg/kg,17mg/kg,18mg/kg,19mg/kg,20mg/kg,21mg/kg,22mg/kg,23mg/kg,24mg/kg,25mg/kg,30mg/kg,35mg/kg,40mg/kg,45mg/kg,50mg/kg,55mg/kg,60mg/kg,65mg/kg,70mg/kg或更多,或其间的任意份额的所述化合物(例如,其中所述化合物可以指MgPic化合物)。
因此,在一些实施方案中,本文公开的组合物中的化合物优选每天的剂量可以为约10μg至约10μg。例如,所述化合物的量可以是10μg、15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、125μg、150μg、175μg、200μg、225μg、250μg、275μg、300μg、325μg、350μg、375μg、400μg、425μg、450μg、475μg、500μg、525μg、575μg、600μg、625μg、650μg、675μg、700μg、725μg、750μg、775μg、800μg、825μg、850μg、875μg、900μg、925μg、950μg、975μg、1000μg、1.25g、1.5g、1.75g、2.0g、2.25g、2.5g、2.75g、3.0g、3.25g、3.5g、3.75g、4.0g、4.25g、4.5g、4.75g、5.0g、5.25g、5.5g、5.75g、6.0g、6.25g、6.5g、6.75g、7.0g、7.25g、7.5g、7.75g、8.0g、8.25g、8.5g、8.75g、9.0g、8.25g、9.5g、9.75g、10g、15g、20g、30g、40g、50g或更多,或在任意两个前述值之间的任意范围或量。例如,剂量可以包括约10μg至100μg、约1,000μg至约10,000μg、约10mg至100mg、约100mg至约1000mg、约50mg至约1000mg、约500至约1000mg,约1g至约50g、以及其间的范围。在一些实施方案中,以上列出的示例性治疗有效量可以基于每小时(例如,每一小时、每两小时、每三小时、每四小时、每五小时、每六小时、每七小时、每八小时、每九小时、每十小时、每十一小时、每十二小时、每十三小时、每十四小时、每十五小时、每十六小时、每十七小时、每十八小时、每十九小时、每二十小时、每二十一小时、每二十二小时、每二十三小时、或其间的任意时间间隔)或基于每日、每两日、每三日、每四日、每五日、每六日、每周、每八日、每九日、每十日、每两周、每月、或者为实现所需治疗效果而视需要更频繁或更不频繁地在本文其他地方描述的方法中给药。
本发明提供了制备和使用含有至多痕量水平的金属污染物的药品级MgPic组合物的方法,所述金属污染物选自铝、砷、钡、镉、铬、铅、汞和铊。因此,本发明的组合物克服了其中存在不可接受的高水平的钡和其他有毒金属的现有技术组合物的缺点。制备药品级MgPic组合物的方法符合现行的优质生产规范(cGMP)。
本发明包括用于增强镁和吡啶甲酸的生物利用度的营养及治疗组合物。公开了一种通过提供作为MgPic组合物的镁和吡啶甲酸来增强镁和吡啶甲酸的水溶性的方法。还公开了一种用于增强镁和吡啶甲酸的生物利用度的方法,其包括向个体给药安全且有效量的MgPic组合物。此外,还公开了一种增强温血动物中镁和吡啶甲酸的生物利用度的方法,其包括给药治疗有效量的包含药品级MgPic组合物的药品级组合物。此外,本发明提供了用于增强脑中的镁和吡啶甲酸的生物利用度的水溶性营养及治疗MgPic组合物。该组合物可用于哺乳动物。
如本文中所使用的,术语“吡啶甲酸镁”或“MgPic”是指分子式为Mg(C6H4NO2)2、质量为268.508克/摩尔、通式为的镁盐,以及生理学相容的水合物、晶体形式、多晶型形式、具有特定堆密度或振实密度的固体形式以及具有特定粒度的固体形式。
MgPic的其他通用名是2-吡啶甲酸镁盐;二(2-吡啶甲酸)镁;二(2-吡啶羧酸)镁;二吡啶-2-羧酸镁;以及双(吡啶-2-羧酸)镁。
如本文所用的,术语“吡啶甲酸根(picolinate)”是指吡啶甲酸的共轭碱。吡啶甲酸具有化学文摘服务登记号98-96-6、分子式C6H5NO2和通式
如本文所用的,术语“药品级”是指不做进一步处理是对人给药安全的材料。例如,药品级吡啶甲酸镁不做进一步处理(例如除去任何金属或其他污染物)是给药安全的。在一些实施方式中,药品级还可以指符合现行的优质生产规范(cGMP)制造的物质。参见Guidance for Industry–Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMPRegulations,2008年9月。此外,在一些实施方式中,该术语是指符合与元素杂质有关的现行规定而制造的物质。参见Guidance for Industry–Q3D Elemental Impurities,2015年9月。
如本文所使用的,术语“痕量水平”是指存在于物质中的元素的浓度。可接受的痕量水平随着元素的不同而不同。通常,该术语是指少于约200微克/克物质的除了镁之外的金属元素的浓度。
如本文所用的,术语“重金属”是指包括但不限于镉、汞、铅、镍、砷、钴、锑、铊、铬、钡、银、硒、铜、锌,锰、锶的金属及其盐或其组合。
如本文所用的,术语“认知病症”是指主要影响学习、记忆、感知和/或问题解决的疾病、病况或病症,其可包括健忘症、痴呆和/或谵妄。
一些实施方案提供了生理学相容的MgPic水合物、晶体形式、多晶型形式、具有特定堆密度或振实密度的固体形式以及具有特定粒度的固体形式。一些实施方案提供了用药学上可接受的材料包覆的组合物,其旨在改变其释放和/或生物利用度,包括但不限于尤特奇(Eudragit)、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯等。
如本文所用的,术语“镁”是指镁离子Mg2+。
如本文所用的,术语“药学上可接受的溶剂”意指水、注射用水、生理上相容的水性缓冲溶液以及含有生理上相容的有机溶剂的水溶液。U.S.Department of Health&HumanServices,Food&Drug Administration,“Guidance for Industry:Q3C Impurities:Residual Solvents”,1997年12月提供了药学上可接受的溶剂的不完全列举。
如本文所用的,术语“生物利用度”是指在肠中被吸收并且最终可用于个体的组织和细胞中的生物活性的物质的量。
如本文所用的,术语“增强生物利用度”等在本文中是指获得增加由肠吸收的或是在向哺乳动物给药组合物之后由组织和细胞吸收的镁的量的所需药理和生理效应。在预防或部分预防由治疗剂的缺乏引起或与之相关的不良症状或病症的发病率、风险或严重性方面,该效应可以是预防性的。
如本文所用的,术语“增强脑渗透性”等在本文中用于指生物利用度的特定亚型。具体地,其是指获得增加在向哺乳动物给药组合物之后通过血脑屏障的镁的量的所需药理和生理效应。在预防或部分预防由治疗剂的缺乏引起或与之相关的不良症状或病症的发病率、风险或严重性方面,该效应可以是预防性的。
如本文所用的,术语“赋形剂材料”是指作为并非活性成分的制剂的一部分的任何化合物,即,不具有相关生物活性并且被添加到制剂中以向剂型提供特定特征(包括例如保护活性成分免于化学降解、促进从其形成的设备中释放片剂或囊片(caplet),等等)的化合物。
出于本公开的目的,温血动物是动物界的成员,包括但不限于哺乳动物和鸟类。本申请的最优选的哺乳动物是人。
如本文所使用的,术语“营养品”和“药品”可以互换和清楚地使用,并且考虑到其使用的上下文,其含义对于本领域技术人员是清楚的。例如,“药学上可接受的溶剂”可被解释为包括“营养学上可接受的溶剂”,但是反之未必成立。本文描述的组合物可以被称为“营养品”或“膳食补充剂”,并且这些术语可以互换使用。“药品”可包括“营养品”,“营养品”可包括“膳食补充剂”,但是,“膳食补充剂”和“营养品”都不是“药品”。当描述营养品和膳食补充剂时,这些术语应按照本领域技术人员给予它们的方式解释,并且考虑到美国食品和药品管理局(U.S.Food and Drug Administration.)的指南。本文描述的营养品和膳食补充剂组合物还可以包含被定义为公认为安全的(GRAS)的成分或组分。
为了使描述更简洁,本文给出的一些定量表达不适合用术语“约”。应当理解,无论是否明确地使用术语“约”,本文中给出的每个量意味着指代实际的给定值,并且其还意味着指代本领域普通技术人员可合理推断的此类给定值的近似值,包括由于此类给定值的实验和/或测量条件引起的近似值。
开发了一种合成方法,以试图使制备高纯度MgPic组合物所需的药学上可接受的溶剂的量最小化。MgPic的此类药学上可接受的溶剂优选与镁盐溶液相容,以在整个制备中能够使用药学上可接受的溶剂。
出乎意料的是,MgPic组合物不吸湿,并且在暴露于光时是稳定的。在25℃/40%相对湿度以及40℃/75%相对湿度下储存期间,组合物也是稳定的。
本发明至少部分地基于以下令人惊讶的发现:本文描述的MgPic组合物在给药后提供出乎意料地更大量的镁和吡啶甲酸,如本文包含的实验中所述。因此,在一些方面,与其他已知组合物相比,所述MgPic组合物增加了镁和吡啶甲酸的生物利用度。虽然不希望受限于任何特定的假设或理论,但相信本文公开的组合物是由于其在生理pH下的水溶性而提供了出乎意料地更大量的镁和吡啶甲酸。在一些方面,本文公开的组合物由此提供比先前的组合物更多的生物可利用镁和吡啶甲酸。
能够递送更多生物可利用镁的组合物可导致具有比先前的组合物和制剂更少的镁总量的组合物。这样,可以降低制造成本,并且可以向个体给药包含较低量镁的组合物,以获得与具有更多镁的组合物类似的功效。
能够递送更多生物可利用吡啶甲酸或其盐的组合物可导致具有比先前的组合物和制剂更少的吡啶甲酸总量的组合物。这样,可以降低制造成本,并且可以向个体给药包含较低量吡啶甲酸的组合物,以获得与具有更多吡啶甲酸的组合物类似的功效。
能够递送更多生物可利用镁以及更多生物可利用吡啶甲酸或其盐的组合物可导致具有比先前的组合物和制剂更少的吡啶甲酸总量和更少的镁总量的组合物。这样,可以降低制造成本,并且可以向个体给药包含较低量的吡啶甲酸和镁的组合物,以获得与具有更多吡啶甲酸和镁的组合物类似的功效。
本文公开的一种或多种组合物的给药可以通过本文描述的给药方法中的任一种或通过本领域技术人员已知的递送方法给药。该组合物可以口服给药、通过肠胃外营养(例如,饲管、静脉内或局部)给药、以及通过其他已知手段给药。
对于口服给药,本文公开的组合物可以作为片剂、水性或油性混悬剂、可分散性散剂或颗粒剂、乳剂、硬胶囊剂或软胶囊剂、糖浆剂、酏剂或饮料提供。固体剂型如片剂和胶囊剂可包含肠溶包衣。用于口服使用的组合物可以根据本领域已知的用于制备药学上可接受的组合物的任何方法制备,并且这样的组合物可以包含一种或多种下列物质:甜味剂、调味剂、着色剂、包衣和防腐剂。甜味剂和调味剂会增加制剂的适口性。含有与适合于片剂制造的无毒性药学上可接受的赋形剂混合的化合物的片剂是可接受的。药学上可接受的媒介物(vehicle)如赋形剂(excipient)是与制剂的其他成分相容的(并且对患者无害)。此类赋形剂包括惰性稀释剂,例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠;造粒剂和崩解剂,例如玉米淀粉或藻酸;粘合剂如淀粉、明胶或阿拉伯胶;以及润滑剂,例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的,或者可以通过已知技术包衣,以延缓在胃肠道中的崩解和吸收,从而在更长的时间段内提供持续的作用。例如,时间延迟材料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯可单独使用或与蜡一起使用。
用于口服使用的制剂也可作为硬明胶胶囊剂或非明胶胶囊剂(其中活性成分与惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合)提供,或者作为软明胶胶囊剂(其中活性成分与水或油介质如花生油、液体石蜡或橄榄油混合)提供。水性混悬剂可包含本发明的化合物,其与适于制造水性混悬剂的赋形剂混合。此类赋形剂包括助悬剂、分散剂或润湿剂、一种或多种防腐剂、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂,以及一种或多种甜味剂如蔗糖或糖精。
油性混悬剂可通过将活性成分悬浮在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)中来配制。油性混悬剂可包含增稠剂,例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂(例如上文所阐述的那些)和调味剂,以提供适口的口服制剂。这些组合物可以通过添加的抗氧化剂如抗坏血酸保存。适于通过添加水制备水性混悬剂的本发明的可分散性散剂或颗粒剂提供了与分散剂或润湿剂、助悬剂以及一种或多种防腐剂混合的活性成分。也可以存在其它赋形剂,例如甜味剂、调味剂和着色剂。
糖浆剂和酏剂可以用甜味剂(如甘油、山梨醇或蔗糖)配制。此类制剂还可以包含缓和剂(demulcent)、防腐剂、调味剂或着色剂。
用于肠胃外给药的组合物可以是无菌可注射制剂形式,例如无菌可注射水性或油性混悬剂。该混悬剂可以根据本领域公知的方法使用合适的分散剂或润湿剂和助悬剂配制。无菌可注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液剂或混悬剂,例如在1,3-丁二醇中的溶液。合适的稀释剂包括例如水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外,无菌不挥发油可以常规地用作溶剂或悬浮介质。为此目的,可以使用任何温和的不挥发油,包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外,脂肪酸如油酸同样可用于制备可注射制剂。
应理解,化合物的量可与载体材料组合以产生单一剂型。这样的形式会根据所治疗的宿主和特定给药模式而变化。
当向哺乳动物给药(例如向动物给药用于兽医用途或用于家畜品种改良)或向人类给药用于治疗用途时,本文公开的组合物可以分离形式给药或作为治疗组合物中的分离形式给药。如本文所用的,术语“分离的”是指本文公开的组合物与(a)天然来源(例如植物或细胞或食品,优选细菌培养物)或者(b)合成有机化学反应混合物的其他组分分离。优选地,本文公开的组合物通过常规技术纯化。如本文所用的,“纯化的”意味着当分离时,分离物包含至少95%,优选至少98%的所述组合物。
在一些方面,MgPic可添加到为动物设计的食品中。例如,该化合物或组合物可以添加到宠物零食或饼干(例如狗饼干或猫零食)中和/或包括宠物零食或饼干。
水性混悬剂可包含本文公开的化合物,其与适于制造水性混悬剂的赋形剂混合。此类赋形剂包括助悬剂、分散剂或润湿剂、一种或多种防腐剂、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂,以及一种或多种甜味剂如蔗糖或糖精。
控释媒介物是制药科学领域的技术人员所公知的。本领域中的技术和产品可变地被被称为控制释放、持续释放、长效作用、储库(depot)、贮剂(repository)、延迟作用、延迟释放和定时释放;如本文中所使用的词语“控释(控制释放)”意图包括每一种前述技术。
许多控释媒介物是已知的,包括可生物降解聚合物或生物可蚀性聚合物,例如聚乳酸、聚乙醇酸和再生胶原(regenerated collagen)。已知的控释药物递送装置包括乳膏剂、洗剂、片剂、胶囊剂、凝胶剂、微球、脂质体、眼用嵌入剂(inserts)、微型泵和其他输注装置(例如泵和注射器)。从其缓慢释放活性成分的可植入或可注射聚合物基质和透皮制剂也是公知的,并且可用于所公开的方法中。
控释制剂可通过使用聚合物与MgPic以形成与MgPic的络合物或吸收MgPic来实现。可通过选择合适的大分子(例如聚酯、聚氨基酸、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯-醋酸乙烯酯、甲基纤维素、羧甲基纤维素和硫酸鱼精蛋白)来实现控制递送,并且选择这些大分子的浓度以及掺入方法以控制活性化合物的释放。
活性化合物的控制释放可以被认为是指任何延长释放剂型。出于本公开的目的,以下术语可被认为基本上等同于控制释放:连续释放(continuous release),控释(controlled release),延迟释放(delayed release),储库,逐步释放(gradualrelease),长期释放(long term release),程序化释放(programmed release),延长释放(prolonged release),程序化释放,成比例释放(proportionate release),延缓释放(protracted release),贮剂,延迟(retard),缓慢释放(slow release),间隔释放(spacedrelease),持续释放(sustained release),定时包衣(time coat),定时释放(timerelease),延迟作用(delayed action),延长作用(extended action),分层定时作用(layered time action),长效作用(long acting),长期作用(prolonged action),持续作用药物(sustained action medications)和延长释放,鉴于肠(gut)和肠(intestine)中的pH水平、分子的分解和基于吸收及生物利用度方面的释放。
其中MgPic溶解在水性组分中以随时间逐渐释放的水凝胶可通过亲水性单烯属单体(如乙二醇甲基丙烯酸酯)的共聚来制备。可以使用基质装置,其中MgPic分散在载体材料的基质中。载体可以是多孔的、无孔的、固体的、半固体的、可渗透的或不可渗透的。或者,包括由速率控制膜围绕的吡啶甲酸镁的中央储库(central reservoir)可用于控制化合物的释放。速率控制膜包括乙烯-醋酸乙烯酯共聚物或对苯二甲酸丁二醇酯/聚四亚甲基醚对苯二甲酸酯(polytetramethylene ether terephthalate)。也考虑使用硅橡胶储库。
控释口服制剂也是公知的。在一个实施方案中,活性化合物被掺入到可溶性或可蚀性的基质中,例如丸剂或锭剂。在另一个实例中,口服制剂可以是用于舌下给药的液体。这些液体组合物也可以是凝胶剂或糊剂的形式。通常使用亲水性胶,如羟甲基纤维素。润滑剂(如硬脂酸镁、硬脂酸或硬脂酸钙)可用于辅助压片过程。
吡啶甲酸镁也可局部递送,包括油膏剂(salve)、乳膏剂、洗剂、软膏剂、洗发剂、溶液剂或乳剂的形式。
有效治疗本文公开的特定病况或病症的化合物的量会取决于病况或病症的性质,并且可通过标准临床技术来确定。此外,可任选地使用体外或体内测定法来帮助鉴定最佳剂量范围。
所述组合物可以每天给药一次、两次或三次。在一些方面,所述组合物一天给药四次。例如,所述组合物可以在膳食之前、之后或期间给药。口服给药可以伴随要求以下的给药方案:每日单次剂量,或每隔一天单次剂量,或在第一给药剂量的72小时内的单次剂量,或在一整天中多次、间隔的剂量。构成治疗的活性剂可以以组合剂型或用于基本上同时口服给药的分开的剂型同时给药。构成治疗的活性剂也可按序给药,其中任一活性组分通过要求两步摄取的方案给药。因此,方案可以要求在分开(spaced-apart)摄取单独的活性剂的情况下将活性剂按序给药。多个摄取步骤之间的时间段可在几分钟至长达约72小时的范围内,这取决于每种活性剂的性质(诸如效力、溶解度、生物利用度、药剂的血浆半衰期和动力学曲线),并且取决于患者的年龄和健康情况。无论是同时给药、基本上同时给药还是按序给药,治疗的活性剂可涉及要求通过口服途径给药一种活性剂和通过静脉内途径给药另一种活性剂的方案。无论治疗的活性剂是通过口服途径还是静脉内途径,分开给药还是一起给药,每个这样的活性剂均会包含在具有药学上可接受的赋形剂、稀释剂或其他制剂组分的合适的药物制剂中。
活性成分(即,MgPic和可能存在的其他药物或补充成分)可以通过口服途径以固体剂型(例如片剂、胶囊剂和散剂等)或液体剂型(例如酏剂、糖浆剂和混悬剂)给药。每种活性成分可以通过肠胃外途径以液体剂型给药。所述药物组合物优选地以含有特定量的每种活性成分的剂量单位的形式制备。本申请组合物的一种最优选的口服剂型是包含在小袋(sachet)内的散剂混合物。因为本申请的组合物不吸湿并且没有令人厌恶的味道或气味,可以将包含本申请的组合物的散剂混合物撒在食品上或搅拌入饮料中,以增强使用的方便性并支持高水平的与每日剂量方案的顺应性。
通常,本申请的组合物的药物剂型可以通过常规技术制备,如本领域标准参考书Remington’s Pharmaceutical Sciences中描述的,Gennaro AR编,The Science andPractice of Pharmacy,第20版,巴尔的摩:Lippincott,Williams&Williams(2000)(2000)。出于治疗目的,该组合治疗应用的活性组分通常与适合于指定的给药途径的一种或多种辅剂组合。所述组分可以与乳糖、蔗糖、淀粉粉末、链烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、明胶、阿拉伯胶、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合,然后压片或包封以方便给药。这样的胶囊剂或片剂可以包括控释制剂,如可以活性化合物在羟丙基甲基纤维素中的分散体形式提供的。固体剂型可以制造为持续释放产品,以提供药物在几小时内的持续释放。压制片剂可以是糖包衣或膜包衣的以掩盖任何令人不快的味道并保护片剂不受环境影响,或可以是肠溶包衣的以在胃肠道中选择性崩解。固体和液体口服剂型都可以包含着色剂和调味剂,以增加患者的接受度。其他辅剂和给药方式在制药领域中是众所周知的和广泛已知的。
虽然为了清楚和理解的目的,已经相当详细地描述了本发明,但是应当理解,在不脱离本发明的真实范围的情况下,可以进行各种形式和细节上的改变。
实施例
实施例1:根据Swiderski尝试制备吡啶甲酸镁
根据Swiderski,可通过硫酸镁和吡啶甲酸钡的交换反应制备MgPic。因此,通过将2摩尔当量的吡啶甲酸和1摩尔当量的氢氧化钡溶解在100mL水中来制备吡啶甲酸钡溶液。当获得吡啶甲酸钡的澄清溶液时,加入1摩尔当量的硫酸镁粉末。搅拌12小时后,将浆料过滤以除去固体硫酸钡,将滤液浓缩至干,并将所得固体在120℃下干燥24小时以获得无水MgPic。发现无水MgPic中的钡水平大于200ppm。这远远超过了约200ppm的钡污染物的药物耐受性。尝试降低钡污染物水平的重复溶解和结晶导致几乎50%的MgPic的损失,并且未能将钡污染物降低到可接受的痕量水平。
实施例2:结晶和无定形的吡啶甲酸镁的制备A
将吡啶甲酸(3.7g、30mmol)和乙酸镁四水合物(3.2g、15mmol)悬浮在25mL水中。搅拌该浆料并在回流下加热过夜,然后过滤以分离1.7克结晶MgPic。将剩余的滤液冷却并蒸发至干,提供另外2.2克具有痕量残留乙酸酯的无定形MgPic。通过用乙醇洗涤固体以除去乙酸酯,从而以96%的总收率提供MgPic(结晶和无定形)。产物的1H-NMR谱图(图2)与吡啶甲酸金属盐的谱图一致。该产物易溶于水中,并提供澄清且无色的MgPic溶液。该产品含有可接受的痕量钡和其他重金属,每种所测试元素的水平少于200ppm。因此,MgPic组合物的实施方案可包含少于约200ppm的钡和/或其他重金属。在一些实施方案中,这些组合物可包含少于约150ppm、少于约100ppm、少于50ppm或少于20ppm的钡和/或其他重金属。
实施例3:结晶吡啶甲酸镁的制备B
将吡啶甲酸(1.23g,10mmol)加入到25mL乙醇中并在室温下搅拌直至观察到完全溶解。加入乙醇镁(560mg,4.9mmol),将浆料加热至80℃。逐滴加入水直至获得澄清溶液。趁热过滤溶液,使其冷却至室温,然后保持在4℃过夜。通过过滤分离得到的白色晶体,用乙醇洗涤,风干,以85%的收率得到1.1克的结晶MgPic。产物的1H-NMR谱图(图3)与吡啶甲酸金属盐的谱图一致。该产品含有可接受的痕量钡和其他重金属,每种所测试元素的水平少于200ppm。
实施例4:(水合和无水)吡啶甲酸镁的大规模制备C
将吡啶甲酸(12.3g,100mmol)加入到235mL乙醇中并在室温下搅拌反应混合物直至观察到完全溶解。加入乙醇镁(6.3g,55mmol),将浆料加热至80℃。逐滴加入水直至获得澄清溶液。趁热过滤溶液,使其冷却至室温,然后保持在4℃过夜。
通过过滤分离所得固体,用乙醇洗涤,风干,得到14.5g的MgPic水合物。将固体在108℃干燥2.5小时,以81%收率提供10.8g无水MgPic。产物的1H-NMR谱图与实施例2和实施例3中获得的MgPic的谱图一致。该产品含有可接受的痕量钡和其他重金属,每种所测试元素的水平少于200ppm。
实施例5:吡啶甲酸镁的稳定性
本发明的吡啶甲酸镁组合物在室温下储存期间是稳定的。如通过重量测量的,无定形固体不吸湿,并且在40%相对湿度和25℃下放置60天后以及在75%相对湿度和40℃下放置30天后均未显示降解迹象。无定形固体在暴露于光时不改变颜色。
如通过重量测量的,结晶固体不吸湿,并且在40%相对湿度和25℃下放置60天后以及在75%相对湿度和40℃下放置30天后均未显示降解迹象。结晶固体在暴露于光时不改变颜色。
实施例6:镁和吡啶甲酸的血清水平
在双盲临床研究中,将30个个体分成两组(n=15)。对照组接受含有916mg吡啶甲酸和90mg镁的补充剂。试验组接收含有500mg吡啶甲酸镁(46mg镁和454mg吡啶甲酸)或含有对照组的吡啶甲酸和镁的总剂量的一半的补充剂。在1小时、4小时、6小时和8小时测量吡啶甲酸(ng/mL)的血清水平和镁(ng/mL)的血清水平。试验组的平均血清镁水平在每个时间点均为对照组的80-120%。试验组的平均血清吡啶甲酸水平在每个时间点均为对照组的80-120%。因此,相对于单独的镁和吡啶甲酸的剂量的两倍,吡啶甲酸镁提供80-120%的生物可利用镁和80-120%的生物可利用吡啶甲酸。
实施例7:镁和吡啶甲酸的脑脊液(CSF)水平
在双盲临床研究中,将30个个体分成两组(n=15)。对照组接受含有916mg吡啶甲酸和90mg镁的补充剂。试验组接收含有500mg吡啶甲酸镁(46mg镁和454mg吡啶甲酸)或含有对照组的吡啶甲酸和镁的总剂量的一半的补充剂。通过脊椎穿剌在4小时和8小时测量吡啶甲酸的CSF水平(ng/mL)和镁(ng/mL)的血清水平。试验组的平均CSF镁水平在每个时间点均为对照组的80-120%。试验组的平均CSF吡啶甲酸水平在每个时间点均为对照组的80-120%。因此,相对于单独的镁和吡啶甲酸的剂量的两倍,吡啶甲酸镁提供80-120%的镁的脑渗透性和80-120%的吡啶甲酸的脑渗透性。
实施例8:镁和吡啶甲酸Cmax和Tmax
在双盲临床研究中,将30个个体分成两组(n=15)。对照组接受含有916mg吡啶甲酸和90mg镁的补充剂。试验组接收含有500mg吡啶甲酸镁(46mg镁和454mg吡啶甲酸)或含有对照组的吡啶甲酸和镁的总剂量的一半的补充剂。在每个个体中测量镁和吡啶甲酸Cmax(ng/mL)和Tmax(分钟)。试验组的平均镁和吡啶甲酸Cmax在每个时间点均为对照组的80-120%。因此,相对于单独的镁的剂量的两倍,或相对于单独的吡啶甲酸的剂量的两倍,吡啶甲酸镁提供镁和吡啶甲酸的最大血清浓度的80-120%。试验组的平均镁和吡啶甲酸Tmax在每个时间点均为对照组的50-80%。因此,相对于单独的镁的剂量的两倍,或者相对于单独的吡啶甲酸的剂量的两倍,吡啶甲酸镁在50-80%的更少时间内递送最大量的生物可利用镁和吡啶甲酸。
实施例9:镁和吡啶甲酸AUC 0→∞
在双盲临床研究中,将30个个体分成两组(n=15)。对照组接受含有916mg吡啶甲酸和90mg镁的补充剂。试验组接收含有500mg吡啶甲酸镁(46mg镁和454mg吡啶甲酸)或含有对照组的吡啶甲酸和镁的总剂量的一半的补充剂。在每个个体中测量镁和吡啶甲酸AUC0→∞(ng·h/mL)。试验组的平均镁和吡啶甲酸AUC0→∞在每个时间点均为对照组的80-120%。因此,相对于单独的镁的剂量的两倍,或相对于单独的吡啶甲酸的剂量的两倍,吡啶甲酸镁提供生物可利用镁和吡啶甲酸的最大量的80-120%。
实施例10:吡啶甲酸镁的持续释放
在双盲临床研究中,将30个个体分成两组(n=15)。对照组接受含有916mg吡啶甲酸和90mg镁的肠溶衣多层片剂。试验组接收含有500mg吡啶甲酸镁(46mg镁和454mg吡啶甲酸)或含有对照组的吡啶甲酸和镁的总剂量的一半的肠溶衣多层片剂。
在每个个体中测量镁和吡啶甲酸的Cmax(ng/mL);Tmax(分钟);和AUC0→∞(ng·h/mL)。Cmax、Tmax和AUC0→∞的值示出了镁和吡啶甲酸的血清水平的第一峰,随后是相对恒定的血清水平的第一平台,随后是镁和吡啶甲酸的血清水平的第二峰,随后是相对恒定的血清水平的第二平台。在每种情况下,平均镁和吡啶甲酸Cmax和AUC0→∞在每个时间点均为对照组的80-120%,并且在每个时间点平均Tmax均为对照组的50-80%。
因此,相对于单独的吡啶甲酸的剂量的两倍,多层肠溶包衣的吡啶甲酸镁制剂能够在50-80%的时间内递送最大血清吡啶甲酸浓度的80-120%和生物可利用吡啶甲酸的最大量的80-120%。相对于单独的镁的剂量的两倍,该多层肠溶包衣的吡啶甲酸镁制剂还能够在50-80%的时间内递送最大血清镁浓度的80-120%和生物可利用镁的最大量的80-120%。
实施例11:向大鼠给药吡啶甲酸镁
将每个治疗组7个雄性Wistar大鼠(年龄:8周,体重:180±20g)容纳在22℃的12:12-h亮-暗循环的受控环境中,并随意向大鼠提供食物和水。在7天的适应期后,将动物随机分成以下组:
1.对照(无处理);
2.对照+MgO(500mg元素镁/kg饮食),
3.对照+MgPic(500mg元素镁/kg饮食),
4.HFD(用高脂肪饮食喂养);
5.HFD+MgO(500mg元素镁/kg饮食),
6.HFD+MgPic(500mg元素镁/kg饮食)。
根据本文所描述的本发明的方法制备给药的MgPic。每天给药全部治疗剂作为每日口服补充剂,持续8周。选择剂量是因为先前的研究已经使用本领域技术人员已知的方法证实了该剂量在大鼠中的影响。在治疗期间对大鼠进行若干研究方案。
实验室分析—在治疗期之后,提取血浆并用于测定葡萄糖、胰岛素、内脏脂肪、镁和瘦素浓度,这是用自动分析仪(三星)进行的。使用商购测定试剂盒(Cayman Chemical,Ann Arbor,MI,美国),根据制造商的说明书,测定脑中抗氧化酶过氧化氢酶(CAT)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)。图4示出了这些测试的结果并且证实了所实现的优于现有技术组合物的优异结果,并且示出了给药氧化镁与给药吡啶甲酸镁的比较(对照组由给予标准饮食的大鼠组成)。图4A-图4C示出了在血清、肝脏和脑样品中测量的基本上提高的镁水平,证实了在大鼠组织中出乎意料改善的镁吸收。图4D-图4E示出了与对照样品和那些给予氧化镁的样品相比,在给药吡啶甲酸镁的大鼠中测量的葡萄糖和胰岛素的减少量。图4F示出了与给药氧化镁相比,给药吡啶甲酸镁实现了出乎意料改善的内脏脂肪的减少。图4G示出了与给药氧化镁相比,给药吡啶甲酸镁实现了出乎意料改善的瘦素分泌的减少。
莫里斯水迷宫—根据本领域技术人员已知的方法进行水迷宫测试。水迷宫在含有水(温度为24±2℃)的大的环形黑色水池(直径为160cm)中进行,该水池已经用无毒的黑色染料着色以与大鼠形成对比。将12cm直径黑色圆形平台置于水面下1.5cm处。每天在水迷宫试验前1小时将所有大鼠置于水迷宫室中。给予大鼠60秒的最大时间以找到隐藏的平台,并允许它们在平台上保持30秒。如果大鼠未能在60秒内找到平台,则将大鼠引导落到平台上。每天给大鼠每天进行四次试验,连续六天。针对每次试验记录在定位隐藏平台时的游泳路径和等待时间。在第七天,将平台移除,测试到达象限(quadrant)所花费的时间和目标象限的跨越(crossing)数。图5示出了每个组到达具有隐藏平台的象限所花费的时间。从图5中可以看出,吡啶甲酸镁的给药改善了喂养高脂肪饮食的大鼠和喂养对照饮食的大鼠的记忆功能。值得注意的是,喂养高脂肪饮食的大鼠的记忆功能减弱。因此,当向个体给药吡啶甲酸镁时,图5呈现出乎意料地优异的记忆改进(在具有记忆功能降低的群体和没有记忆功能降低的群体中)。图6还示出了与给药氧化镁的大鼠相比,当将吡啶甲酸镁向喂养高脂肪饮食的大鼠给药时获得的改善(图6中的“对照”是喂养高脂肪饮食的大鼠)。
原子吸收光谱法—去除大鼠血清、肝脏、脑,并解剖脑皮层和海马,以在治疗期之后进行分析。将组织在-70℃下储存直至使用原子吸收光谱(AAS)进行分析。将组织置于37℃的培养箱中,并使其在约24小时内获得恒定干重。接着,将干燥的组织称重并在玻璃离心管的浓硝酸中在60℃下消化1小时,并在分析之前用蒸馏去离子水以1:10稀释。处理所有样品以产生澄清的消化物,并且使用已确定且完全验证的方法通过火焰AAS(Perkin Elmer)测量每个样品中的总镁。图7A示出了与氧化镁相比,在给药吡啶甲酸镁时实现的脑中抗氧化酶(CAT)活性增加的优异改进。图7B示出了与氧化镁相比,在给药吡啶甲酸镁时实现的脑中抗氧化酶(GSH-Px)活性增加的优异改进。在图7A和图7B中涉及的对照组用标准饮食喂养。
实施例12:由氯化镁制备MgPic
将吡啶甲酸在环境温度下溶于水中。溶解后,在5分钟内于冷却下加入1.00当量的12.4%NaOH水溶液。将六水氯化镁(0.50当量)溶解于水中,过滤,并在5分钟内于25℃下在搅拌下加入到吡啶甲酸钠溶液中。形成白色沉淀。将悬浮液加热至70℃,持续1小时(混合物保持为悬浮液),冷却至17℃,并过滤。用水洗涤滤饼,并在80℃至100℃下在真空中干燥。收率约93%,滤液中约3%的吡啶甲酸镁。
实施例13:由氧化镁制备MgPic
将吡啶甲酸和氧化镁(0.5当量)加入水中,得到白色可搅拌的浆料。将浆料加热至95-100℃,持续3小时,加入更多的水,使初始水量增加3倍【注意:该操作基于使用氧化镁制备相关的镁盐,其中初始浆料在80-90℃下完全溶解。用吡啶甲酸镁不会发生这种溶解】。冷却过夜后,将混合物在21℃下过滤,用水漂洗滤饼,并在80-100℃下真空中干燥。收率约89%,滤液中约6%的吡啶甲酸镁。吡啶甲酸镁可溶于乙醇/水中,使得材料可进一步溶解在乙醇中,过滤,并用水沉淀。所得产物的氯化钠含量为0.6%,没有再成浆。
以上描述公开了本发明的若干方法和材料。本发明易于对方法和材料进行修改,并对制造方法和设备进行改变。通过考虑本公开或本文公开的本发明的实践,这样的修改对于本领域技术人员会变得显而易见。因此,本发明不旨在限于本文所公开的具体实施方案,而是覆盖落在本发明的真实范围和精神内的所有修改和替换。
当介绍本申请或其优选实施方案的元素时,冠词“a”、“an”、“the”、和“said”旨在表示存在一个或多个该元素。术语包括(comprising)、包含(including)和具有(having)旨在是包含性的,并且意味着可能存在除所列元素之外的其他元素。
在没有进一步详细描述的情况下,相信本领域技术人员可以使用前面的描述最大限度地利用本申请。因此,具体实施方案应被解释为仅仅是说明性的,并且无论如何都不以任何方式限制本公开的其余部分。虽然为了清楚和理解的目的,已经相当详细地描述了本发明,但是应当理解,在不脱离本发明的真实范围的情况下,可以进行形式和细节上的各种改变。
本文引用的所有参考文献(包括但不限于公开的和未公开的申请、专利和文献参考)全文援引加入本文,并且在此作为本说明书的一部分。如果援引加入的出版物和专利或专利申请与说明书中包含的公开内容相矛盾,则说明书旨在替代和/或优先于任何这样的矛盾材料。
Claims (36)
1.组合物,其包含药品级吡啶甲酸镁和药学上可接受的媒介物、载体或稀释剂。
2.根据权利要求1所述的组合物,其中所述组合物是固体组合物。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的组合物,其中所述组合物包含缓释基质。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物,其中所述组合物是肠溶包衣的。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合物,其中所述组合物包含约10mg至约1000mg的镁。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物,其中所述组合物包含不超过200ppm的选自以下的任意重金属:镉、汞、铅、镍、砷、钴、锑、铊、钡、银、硒、铜、锌、锰、锶、或上述重金属的组合。
7.根据权利要求1所述的组合物,其中所述组合物用于改善代谢功能。
8.根据权利要求1所述的组合物,其中所述组合物用于改善记忆。
9.根据权利要求1所述的组合物,其中所述组合物包含少于约200mg的钡。
10.根据权利要求1所述的组合物,其中所述组合物包含少于约200mg的钡和其他重金属。
11.根据权利要求1所述的组合物,其中所述组合物包含少于约100mg的钡和其他重金属。
12.根据权利要求1所述的组合物,其中所述组合物用于增加脑镁水平。
13.根据权利要求1所述的组合物,其中所述组合物用于增加肝脏镁水平。
14.根据权利要求1所述的组合物,其中所述组合物用于增加血清镁水平。
15.在已知患有镁缺乏或处于发生镁缺乏的风险的哺乳动物中治疗或预防与镁缺乏相关的疾病、病况或病症的方法,其包括给药有效治疗或预防所述哺乳动物的与镁缺乏相关的疾病、病况或病症的量的药品级吡啶甲酸镁。
16.根据权利要求7所述的方法,其中所述疾病、病况或病症是认知病症。
17.根据权利要求8所述的方法,其中所述认知病症选自阿尔茨海默氏病、偏头痛、中风、抑郁症、帕金森氏病、精神分裂症、创伤性脑损伤、创伤后应激障碍、亨廷顿氏病或其组合。
18.根据权利要求7所述的方法,其中所述疾病、病况或病症选自纤维肌痛、截肢术后幻痛、由于神经损伤引起的疼痛、兴奋过度、疲劳、食欲丧失、痛性痉挛、肌肉震颤、肌痉挛、手足搐搦、肌无力、肌束震颤、失眠、意识错乱、易怒、高血压、骨质疏松症、糖尿病、冠心病、慢性炎症、先兆子痫、心肌梗死、哮喘、肾病、巴特综合征、吉特曼综合征、袢利尿剂的长期给药、噻嗪类利尿剂的给药、顺铂的给药、氨基糖苷类的给药、环孢素的给药、酒精中毒、质子泵抑制剂的长期给药、或其组合。
19.根据权利要求7至10中任一项所述的方法,其中所给药的吡啶甲酸镁的量为每天约10mg至约1000mg。
20.根据权利要求7至11中任一项所述的方法,其中将所述吡啶甲酸镁口服给药。
21.制备药品级吡啶甲酸镁的方法,其包括:
在溶液中将吡啶甲酸和乙酸镁四水合物混合,并且任选地除去水。
22.根据权利要求13所述的方法,其中所述吡啶甲酸由吡啶甲酸的水溶液组成。
23.根据权利要求13至14中任一项所述的方法,其中所述乙酸镁四水合物由乙酸镁四水合物的水溶液组成。
24.根据权利要求13至15中任一项所述的方法,其还包括除去水。
25.根据权利要求13至16中任一项所述的方法,其中除去水包括加热所述混合物、将所述混合物置于真空下、或其组合。
26.根据权利要求13至17中任一项所述的方法,其中所述药品级吡啶甲酸镁是结晶的。
27.根据权利要求13至18中任一项所述的方法,其中所述药品级吡啶甲酸镁是无定形的。
28.制备药品级吡啶甲酸镁的方法,其包括:
在溶液中将吡啶甲酸和乙醇镁混合,并且任选地除去一种或多种溶剂,其中所述方法不包括除去其他重金属的进一步的步骤。
29.根据权利要求20所述的方法,其中所述吡啶甲酸由吡啶甲酸的乙醇溶液组成。
30.根据权利要求20至21中任一项所述的方法,其中所述乙醇镁是固体。
31.根据权利要求20至21中任一项所述的方法,其中所述乙醇镁包括乙醇镁的乙醇溶液。
32.根据权利要求20至23中任一项所述的方法,其还包括除去一种或多种溶剂。
33.根据权利要求20至24中任一项所述的方法,其中所述一种或多种溶剂独立地选自水、乙醇、甲醇、异丙醇和叔丁醇。
34.根据权利要求20至25中任一项所述的方法,其中除去一种或多种溶剂包括加热所述混合物、将所述混合物置于真空下、或其组合。
35.根据权利要求20至26中任一项所述的方法,其中所述药品级吡啶甲酸镁是结晶的。
36.根据权利要求20至26中任一项所述的方法,其中所述药品级吡啶甲酸镁是无定形的。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662407362P | 2016-10-12 | 2016-10-12 | |
US62/407,362 | 2016-10-12 | ||
PCT/US2017/056228 WO2018071601A1 (en) | 2016-10-12 | 2017-10-11 | Magnesium picolinate compositions and methods of use |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN110049758A true CN110049758A (zh) | 2019-07-23 |
CN110049758B CN110049758B (zh) | 2022-03-11 |
Family
ID=61829884
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201780075679.2A Active CN110049758B (zh) | 2016-10-12 | 2017-10-11 | 吡啶甲酸镁组合物及其使用方法 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP3525770A4 (zh) |
JP (3) | JP2019530721A (zh) |
CN (1) | CN110049758B (zh) |
AU (2) | AU2017341719A1 (zh) |
CA (1) | CA3040453A1 (zh) |
GB (1) | GB2570084B (zh) |
MX (1) | MX2019004263A (zh) |
WO (1) | WO2018071601A1 (zh) |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6582722B1 (en) * | 1999-09-13 | 2003-06-24 | Mac Farms, Inc. | Amino acid chelate for the effective supplementation of calcium, magnesium and potassium in the human diet |
US20030228347A1 (en) * | 2000-09-12 | 2003-12-11 | Clark George H. | Amino acid chelate for the effective supplementation of calcium magnesium and potassium in the human diet |
US20110091548A1 (en) * | 2008-05-20 | 2011-04-21 | Fabienne Joanny | Use of a matrix for orally administering sustained release magnesium, and composition containing said matrix |
CN102098921A (zh) * | 2008-05-19 | 2011-06-15 | 温顿制药有限公司 | 高载量、控释镁口服制剂及其制备和使用方法 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE147592T1 (de) * | 1990-02-05 | 1997-02-15 | Lifescience Corp | Vitamine und mineralien enthaltende nahrungszusätze |
JPH07145317A (ja) * | 1993-11-22 | 1995-06-06 | Toyobo Co Ltd | 耐光性に優れたポリアミド組成物 |
EP2139466B1 (en) * | 2007-03-22 | 2019-10-23 | Neurocentria, Inc. | Magnesium compositions and uses thereof |
US20080249178A1 (en) * | 2007-03-22 | 2008-10-09 | Guosong Liu | Magnesium compositions and uses thereof for increasing lifespan |
-
2017
- 2017-10-11 CA CA3040453A patent/CA3040453A1/en active Pending
- 2017-10-11 GB GB1906693.5A patent/GB2570084B/en active Active
- 2017-10-11 CN CN201780075679.2A patent/CN110049758B/zh active Active
- 2017-10-11 MX MX2019004263A patent/MX2019004263A/es unknown
- 2017-10-11 JP JP2019520116A patent/JP2019530721A/ja active Pending
- 2017-10-11 AU AU2017341719A patent/AU2017341719A1/en not_active Abandoned
- 2017-10-11 EP EP17859772.0A patent/EP3525770A4/en active Pending
- 2017-10-11 WO PCT/US2017/056228 patent/WO2018071601A1/en unknown
-
2021
- 2021-02-17 JP JP2021023394A patent/JP7138976B2/ja active Active
- 2021-10-28 JP JP2021176466A patent/JP2022031658A/ja active Pending
-
2023
- 2023-08-23 AU AU2023219882A patent/AU2023219882A1/en active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6582722B1 (en) * | 1999-09-13 | 2003-06-24 | Mac Farms, Inc. | Amino acid chelate for the effective supplementation of calcium, magnesium and potassium in the human diet |
US20030228347A1 (en) * | 2000-09-12 | 2003-12-11 | Clark George H. | Amino acid chelate for the effective supplementation of calcium magnesium and potassium in the human diet |
CN102098921A (zh) * | 2008-05-19 | 2011-06-15 | 温顿制药有限公司 | 高载量、控释镁口服制剂及其制备和使用方法 |
US20110091548A1 (en) * | 2008-05-20 | 2011-04-21 | Fabienne Joanny | Use of a matrix for orally administering sustained release magnesium, and composition containing said matrix |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
SWIDERSKI ET AL.: "Experimental (FT-IR, FT-Raman, 1H NMR) and theoretical study of magnesium, calcium, strontium, and barium picolinates", 《SPECTROCHIM ACTA A MOL BIOMOL SPECTROSC》 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2022031658A (ja) | 2022-02-22 |
CN110049758B (zh) | 2022-03-11 |
GB201906693D0 (en) | 2019-06-26 |
CA3040453A1 (en) | 2018-04-19 |
EP3525770A4 (en) | 2020-08-26 |
JP2019530721A (ja) | 2019-10-24 |
WO2018071601A1 (en) | 2018-04-19 |
GB2570084A (en) | 2019-07-10 |
US20180098976A1 (en) | 2018-04-12 |
EP3525770A1 (en) | 2019-08-21 |
AU2017341719A1 (en) | 2019-05-16 |
MX2019004263A (es) | 2019-09-18 |
AU2023219882A1 (en) | 2023-09-07 |
JP2021088576A (ja) | 2021-06-10 |
JP7138976B2 (ja) | 2022-09-20 |
GB2570084B (en) | 2022-01-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN106687460B (zh) | 小檗碱盐、熊去氧胆酸盐、相关复方及其制备方法和应用 | |
ES2366958T3 (es) | Combinación de un inhibidor de la colinesterasa y un compuesto con afinidad por el receptor 5-ht6. | |
EP2173345B1 (en) | Oral formulation of metadoxine | |
US20060269617A1 (en) | Supplement compositions and method of use for enhancement of insulin sensitivity | |
CN106349058A (zh) | 多不饱和脂肪酸的衍生物作为药物的用途 | |
US11931342B2 (en) | Magnesium biotinate compositions and methods of use | |
MX2007007683A (es) | Composiciones farmaceuticas, terapeuticas y alimenticias derivadas de la planta lagerstroemia speciosa l. | |
NO317770B1 (no) | Anvendelse av fankinon for behandling av Alzheimers sykdom | |
WO2008024021A1 (en) | Antioxidant for preventing and treating diseases caused by oxidative stress | |
JP5317055B2 (ja) | 希少糖の筋萎縮性側索硬化症に起因する運動障害の発症または進行を遅延するための医薬品 | |
CN110049758A (zh) | 吡啶甲酸镁组合物及其使用方法 | |
EP2579881A1 (en) | Compositions and methods for reduction of mercury toxicity | |
US20080031904A1 (en) | Combination consisting of a magnesium preparation having a prolonged release and of another active substance, and use thereof in the fields of cosmetics, therapeutics and/or nutrition | |
CN101816698B (zh) | 用于预防和治疗代谢紊乱综合症的组合物 | |
AU685153B2 (en) | Reduced absorption of fatty acids | |
KR20140017976A (ko) | 수험생용 비타 하이브리드 정제 및 그 제조 방법 | |
US20210121419A1 (en) | Metformin compounded composition and method thereof | |
AT412381B (de) | Kombinations-präparat, enthaltend mineralstoffe, vitamine, kohlenhydrate und aminosäuren | |
US12016849B2 (en) | Magnesium picolinate compositions and methods of use | |
US20020192303A1 (en) | Treatment of side effects associated with alcohol consumption | |
US20240122958A1 (en) | Beta-adrenergic agonist and muscarinic antagonist compositions and methods of using | |
JP7490204B2 (ja) | 脳機能改善剤 | |
CN102631357B (zh) | 一种缬沙坦与氢氯噻嗪药物组合物片剂及其制备方法 | |
WO2017029261A1 (de) | Kombinationspräparat umfassend finerenone und einen nep-inhibitor (sacubitril) | |
US10653718B2 (en) | Composition for the oral administration of magnesium, in association with a composition for treating type 2 diabetes or the complications thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant | ||
TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20240415 Address after: USA New York Patentee after: Bonafield Health Co.,Ltd. Country or region after: U.S.A. Address before: USA New York Patentee before: JDS THERAPEUTICS, LLC Country or region before: U.S.A. |
|
TR01 | Transfer of patent right |