JP2019530721A - ピコリン酸マグネシウム組成物および使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
有効成分がゆっくり放出される、埋め込み型または注射用のポリマーマトリックス、および経皮製剤も周知であり、開示される方法で使用することができる。
Swiderskiによるピコリン酸マグネシウムの調製の試み
Swiderskiによれば、MgPicは、硫酸マグネシウムとピコリン酸バリウムとの交換反応により調製することができる。したがって、ピコリン酸バリウムの溶液は、2mol当量のピコリン酸および1mol当量の水酸化バリウムを水100mLに溶解して調製した。ピコリン酸バリウムの透明溶液が得られたときに、1mol当量の硫酸マグネシウム粉末を添加した。12時間撹拌後、スラリーをろ過して固体の硫酸バリウムを除去し、ろ液を濃縮乾固し、得られる固体を120℃で24時間乾燥して、無水MgPicを得た。無水MgPic中のバリウム濃度は、200ppm超であることが分かった。これは、バリウム汚染の薬物耐性約200ppmをはるかに超えている。バリウム汚染のレベルを低減する試みとして溶解および結晶化を繰り返した結果、ほぼ50%のMgPicが消失し、バリウム汚染は許容される微量濃度まで下がらなかった。
結晶質および非晶質ピコリン酸マグネシウムの調製A
ピコリン酸(3.7g、30mmol)および酢酸マグネシウム四水和物(3.2g、15mmol)を水25mLに懸濁した。スラリーを撹拌し、一晩加熱還流し、次いでろ過して、結晶質MgPic1.7グラムを単離した。残りのろ液を冷却し、蒸発乾固して、微量の残留酢酸塩を有する2.2グラムの非晶質MgPicをさらに得た。固体をエタノールで洗浄することにより酢酸塩を除去して、総収率96%のMgPic(結晶質および非晶質)を得た。生成物の1H−NMRスペクトル(図2)は、金属ピコリン酸塩のスペクトルと一致した。生成物は、水に易溶であり、MgPicの透明で無色の溶液が得られた。生成物は、各評価元素について200ppm未満の許容される微量濃度のバリウムおよび他の重金属を含有した。したがって、MgPic組成物の態様は、約200ppm未満のバリウムおよび/または他の重金属を含むであろう。いくつかの態様では、これらの組成物は、約150未満、約100未満、50未満、または20ppm未満のバリウムおよび/または他の重金属を含むであろう。
結晶質ピコリン酸マグネシウムの調製B
ピコリン酸(1.23g、10mmol)をエタノール25mLに添加し、完全な溶解が観察されるまで室温で撹拌した。マグネシウムエトキシド(560mg、4.9mmol)を添加し、スラリーを80℃に加熱した。透明溶液が得られるまで水を滴下した。溶液を熱時ろ過し、室温まで冷却し、一晩4℃に保った。得られる白色結晶をろ過により単離し、エタノールで洗浄し、風乾して、結晶質MgPic1.1グラム(収率85%)を得た。生成物の1H−NMRスペクトル(図3)は、金属ピコリン酸塩のスペクトルと一致した。生成物は、各評価元素について200ppm未満の許容される微量濃度のバリウムおよび他の重金属を含有した。
ピコリン酸マグネシウム(水和物および無水物)の大規模調製C
ピコリン酸(12.3g、100mmol)をエタノール235mLに添加し、完全な溶解が観察されるまで反応混合物を室温で撹拌した。マグネシウムエトキシド(6.3g、55mmol)を添加し、スラリーを80℃に加熱した。透明溶液が得られるまで水を滴下した。溶液を熱時ろ過し、室温まで冷却し、次いで一晩4℃に保った。
ピコリン酸マグネシウムの安定性
本発明のピコリン酸マグネシウム組成物は、室温での貯蔵時に安定であった。非晶質の固体は、重量測定で吸湿性ではなく、相対湿度40%および25℃で60日後に、および相対湿度75%および40℃で30日後に、劣化の兆候は見られなかった。非晶質の固体は、露光により色は変化しなかった。
マグネシウムおよびピコリン酸の血清濃度
二重盲検臨床試験では、対象30人を2つのグループ(n=15)に分ける。対照群に、ピコリン酸916mgおよびマグネシウム90mgを含有するサプリメントを投与する。試験群に、ピコリン酸マグネシウム500mg(マグネシウム46mgおよびピコリン酸454mg)、または対照群のピコリン酸およびマグネシウムの総用量の半分を含有するサプリメントを投与する。ピコリン酸の血清濃度(ng/mL)およびマグネシウムの血清濃度(ng/mL)を1時間、4時間、6時間、および8時間で測定する。試験群の平均血清マグネシウム濃度は、各時点で対照群の80−120%である。試験群の平均血清ピコリン酸濃度は、各時点で対照群の80−120%である。したがって、ピコリン酸マグネシウムは、マグネシウムおよびピコリン酸のみの場合の2倍用量に比べて、80−120%のバイオアベイラブルなマグネシウム、および80−120%のバイオアベイラブルなピコリン酸を提供する。
マグネシウムおよびピコリン酸の脳脊髄液(CSF)濃度
二重盲検臨床試験では、対象30人を2つのグループ(n=15)に分ける。対照群に、ピコリン酸916mgおよびマグネシウム90mgを含有するサプリメントを投与する。試験群に、ピコリン酸マグネシウム500mg(マグネシウム46mgおよびピコリン酸454mg)、または対照群のピコリン酸およびマグネシウムの総用量の半分を含有するサプリメントを投与する。ピコリン酸のCSF濃度(ng/mL)およびマグネシウムの血清濃度(ng/mL)を脊椎穿刺により4時間および8時間で測定する。試験群の平均CSFマグネシウム濃度は、各時点で対照群の80−120%である。試験群の平均CSFピコリン酸濃度は、各時点で対照群の80−120%である。したがって、ピコリン酸マグネシウムは、マグネシウムおよびピコリン酸のみの場合の2倍用量に比べて、80−120%のマグネシウムの脳透過性、および80−120%のピコリン酸の脳透過性を提供する。
マグネシウムおよびピコリン酸CmaxおよびTmax
二重盲検臨床試験では、対象30人を2つのグループ(n=15)に分ける。対照群に、ピコリン酸916mgおよびマグネシウム90mgを含有するサプリメントを投与する。試験群に、ピコリン酸マグネシウム500mg(マグネシウム46mgおよびピコリン酸454mg)、または対照群のピコリン酸およびマグネシウムの総用量の半分を含有するサプリメントを投与する。マグネシウムおよびピコリン酸のCmax(ng/mL)およびTmax(分間)を各対象で測定する。試験群の平均マグネシウムおよびピコリン酸Cmaxは、各時点で対照群の80−120%である。したがって、ピコリン酸マグネシウムは、マグネシウムのみの場合の2倍用量に比べて、またはピコリン酸のみの場合の2倍用量に比べて、80−120%の最大血清マグネシウムおよびピコリン酸濃度を提供する。試験群の平均マグネシウムおよびピコリン酸Tmaxは、各時点で対照群の50−80%である。したがって、ピコリン酸マグネシウムは、マグネシウムのみの場合の2倍用量に比べて、またはピコリン酸のみの場合の2倍用量に比べて、50−80%の時間で、バイオアベイラブルなマグネシウムおよびピコリン酸最大量を送達する。
マグネシウムおよびピコリン酸AUC0→∞
二重盲検臨床試験では、対象30人を2つのグループ(n=15)に分ける。対照群にピコリン酸916mgおよびマグネシウム90mgを含有するサプリメントを投与する。試験群に、ピコリン酸マグネシウム500mg(マグネシウム46mgおよびピコリン酸454mg)、または対照群のピコリン酸およびマグネシウムの総用量の半分を含有するサプリメントを投与する。マグネシウムおよびピコリン酸AUC0→∞(ng・h/mL)を各対象で測定する。試験群の平均マグネシウムおよびピコリン酸AUC0→∞は、各時点で対照群の80−120%である。したがって、ピコリン酸マグネシウムは、マグネシウムのみの場合の2倍用量またはピコリン酸のみの場合の2倍用量に比べて、バイオアベイラブルなマグネシウムおよびピコリン酸の最大量の80−120%を提供する。
ピコリン酸マグネシウム徐放性
二重盲検臨床試験では、対象30人を2つのグループ(n=15)に分ける。対照群に、ピコリン酸916mgおよびマグネシウム90mgを含有する腸溶性である多層錠剤を投与する。被験者群に、ピコリン酸マグネシウム500mg(マグネシウム46mgおよびピコリン酸454mg)、または対照群のピコリン酸およびマグネシウムの総用量の半分を含有する腸溶性である多層錠剤を投与する。
ピコリン酸マグネシウムのラットへの投与。
治療アーム当たり7匹の雄のWistarラット(年齢:8週、体重:180±20g)を12:12時間昼夜サイクル、22℃の制御環境で飼育し、ラットの食事および水を適宜与えた。7日間の順応期間後に、動物を以下のグループにランダムに分けた。
2.対照+MgO(500mgMg元素/kg食餌)、
3.対照+MgPic(500mgMg元素/kg食餌)、
4.HFD(高脂肪食餌を給餌);
5.HFD+MgO(500mgMg元素/kg食餌)、
6.HFD+MgPic(500mgMg元素/kg食餌)。
塩化マグネシウムからのmgpicの調製
ピコリン酸を室温で水に溶解した。溶解直後に、1.00当量の12.4%NaOH水溶液を冷却しながら5分間かけて添加した。塩化マグネシウム六水和物(0.50当量)を水に溶解し、ろ過し、25℃のピコリン酸ナトリウム溶液に撹拌しながら5分間かけて添加した。白色の沈殿が生じた。懸濁液を70℃で1時間加熱し(混合物は懸濁液のままであった)、17℃に冷却し、ろ過した。ろ過ケーキを水で洗浄し、真空下80〜100℃で乾燥した。収量は約93%であり、約3%のピコリン酸マグネシウムがろ液に含まれていた。
酸化マグネシウムからのMgPicの調製
ピコリン酸および酸化マグネシウム(0.5当量)を水に添加し、白色で撹拌可能なスラリーが得られた。スラリーを95−100℃で3時間加熱し、水をさらに添加し、初期の水量の3倍にした[注意:手順は酸化マグネシウムを使用する関連マグネシウム塩の調製に基づいており、初期のスラリーは、80−90℃で完全に溶解した。この溶解は、ピコリン酸マグネシウムでは起こらなかった]。一晩冷却後、混合物を21℃でろ過し、ろ過ケーキは水を用いて洗浄し、真空下80〜100℃で乾燥した。収量は、約89%であり、約6%のピコリン酸マグネシウムがろ液に含まれていた。ピコリン酸マグネシウムは、エタノール/水に可溶性であり、したがって、材料中において、さらに、エタノールに溶解し、ろ過し、水を用い析出させることができる。得られた生成物の塩化ナトリウム含量は、リスラリー(reslurries)なしで0.6%であった。
以下に、本願の出願当初の請求項を実施の態様として付記する。
[1]
医薬品品質ピコリン酸マグネシウムおよび薬学的に許容されるビヒクル、担体、または希釈剤を含む組成物。
[2]
前記組成物が固体組成物である、[1]に記載の組成物。
[3]
前記組成物が、徐放性マトリックスを含む、[1]〜[2]のいずれかに記載の組成物。
[4]
前記組成物が、腸溶性である、[1]〜[3]のいずれかに記載の組成物。
[5]
前記組成物が、約10mg〜約1、000mgのマグネシウムを含む、[1]〜[4]のいずれかに記載の組成物。
[6]
前記組成物が、カドミウム、水銀、鉛、ニッケル、ヒ素、コバルト、アンチモン、タリウム、バリウム、銀、セレニウム、銅、亜鉛、マンガン、ストロンチウム、または前記の組み合わせからなる群から選択される200ppm以下の任意の重金属を含む、[1]〜[5]のいずれかに記載の組成物。
[7]
前記組成物が、代謝機能を改善するために使用される、[1]に記載の組成物。
[8]
前記組成物が、記憶を改善するために使用される、[1]に記載の組成物。
[9]
前記組成物が、約200mg未満のバリウムを含む、[1]に記載の組成物。
[10]
前記組成物が、約200mg未満のバリウムおよび他の重金属を含む、[1]に記載の組成物。
[11]
前記組成物が、約100mg未満のバリウムおよび他の重金属を含む、[1]に記載の組成物。
[12]
前記組成物が、脳マグネシウム濃度を高めるために使用される、[1]に記載の組成物。
[13]
前記組成物が、肝臓マグネシウム濃度を高めるために使用される、[1]に記載の組成物。
[14]
前記組成物が、血清マグネシウム濃度を高めるために使用される、[1]に記載の組成物。
[15]
マグネシウム欠乏症を有する、または発症するリスクがあると知られる哺乳類のマグネシウム欠乏症を伴う疾患、障害、または状態を治療または防止する方法であって、前記哺乳類のマグネシウム欠乏症を伴う疾患、障害、または状態を治療または防止するために有効な量の医薬品品質ピコリン酸マグネシウムを投与することを含む方法。
[16]
前記疾患、障害、または状態が、認知状態である、[7]に記載の方法。
[17]
前記認知状態が、アルツハイマー病、片頭痛、脳卒中、うつ病、パーキンソン病、統合失調症、外傷性脳損傷、外傷後ストレス障害、ハンチントン病、または前記の組み合わせからなる群から選択される、[8]に記載の方法。
[18]
前記疾患、障害、または状態が、線維筋痛症、切断後幻肢痛、神経障害による痛み、興奮性亢進、疲労、食欲不振、痙攣、筋振戦、筋痙攣、テタニー、筋力低下、線維束性収縮、不眠症、混乱、易刺激性、高血圧、骨粗鬆症、糖尿病、冠動脈心疾患、慢性炎症、子癇前症、心筋梗塞、喘息、腎疾患、バーター症候群、ギテルマン症候群、ループ利尿薬の長期投与、サイアザイド系利尿剤の長期投与、シスプラチンの投与、アミノグリコシドの投与、シクロスポリンの投与、アルコール中毒、プロトンポンプ阻害薬の長期使用、または前記の組み合わせからなる群から選択される、[7]に記載の方法。
[19]
投与するピコリン酸マグネシウムの前記量が、1日当たり約10mg〜約1,000mgである、[7]〜[10]のいずれかに記載の方法。
[20]
前記ピコリン酸マグネシウムを、経口投与する、[7]〜[11]のいずれかに記載の方法。
[21]
ピコリン酸および酢酸マグネシウム四水和物を溶液中で合わせること、および水を任意選択で除去することを含む、医薬品品質ピコリン酸マグネシウムを製造する方法。
[22]
前記ピコリン酸が、ピコリン酸の水溶液からなる、[13]に記載の方法。
[23]
前記酢酸マグネシウム四水和物が、酢酸マグネシウム四水和物の水溶液からなる、[13]〜[14]のいずれかに記載の方法。
[24]
水を除去することをさらに含む、[13]〜[15]のいずれかに記載の方法。
[25]
水を除去することが、前記混合物を加熱すること、前記混合物を真空下に置くこと、またはそれらの組み合わせを含む、[13]〜[16]のいずれかに記載の方法。
[26]
前記医薬品品質ピコリン酸マグネシウムが、結晶質である、[13]〜[17]のいずれかに記載の方法。
[27]
前記医薬品品質ピコリン酸マグネシウムが、非晶質である、[13]〜[18]のいずれかに記載の方法。
[28]
医薬品品質ピコリン酸マグネシウムを製造する方法であって、
ピコリン酸およびマグネシウムエトキシドを溶液中で合わせること、および1つ以上の溶媒を任意選択で除去することを含み、他の重金属を除去するさらなる工程を含まない方法。
[29]
前記ピコリン酸が、ピコリン酸のエタノール性溶液からなる、[20]に記載の方法。
[30]
前記マグネシウムエトキシドが、固体である、[20]〜[21]のいずれかに記載の方法。
[31]
前記マグネシウムエトキシドが、マグネシウムエトキシドのエタノール性溶液を含む、[20]〜[21]のいずれかに記載の方法。
[32]
1つ以上の溶媒を除去することをさらに含む、[20]〜[23]のいずれかに記載の方法。
[33]
前記1つ以上の溶媒が、水、エタノール、メタノール、イソプロパノール、およびt−ブタノールから独立に選択される、[20]〜[24]のいずれかに記載の方法。
[34]
1つ以上の溶媒を除去することが、前記混合物を加熱すること、前記混合物を真空下に置くこと、またはそれらの組み合わせを含む、[20]〜[25]のいずれかに記載の方法。
[35]
前記医薬品品質ピコリン酸マグネシウムが、結晶質である、[20]〜[26]のいずれかに記載の方法。
[36]
前記医薬品品質ピコリン酸マグネシウムが、非晶質である、[20]〜[26]のいずれかに記載の方法。
Claims (36)
- 医薬品品質ピコリン酸マグネシウムおよび薬学的に許容されるビヒクル、担体、または希釈剤を含む組成物。
- 前記組成物が固体組成物である、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物が、徐放性マトリックスを含む、請求項1〜2のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物が、腸溶性である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物が、約10mg〜約1、000mgのマグネシウムを含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物が、カドミウム、水銀、鉛、ニッケル、ヒ素、コバルト、アンチモン、タリウム、バリウム、銀、セレニウム、銅、亜鉛、マンガン、ストロンチウム、または前記の組み合わせからなる群から選択される200ppm以下の任意の重金属を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物が、代謝機能を改善するために使用される、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物が、記憶を改善するために使用される、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物が、約200mg未満のバリウムを含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物が、約200mg未満のバリウムおよび他の重金属を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物が、約100mg未満のバリウムおよび他の重金属を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物が、脳マグネシウム濃度を高めるために使用される、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物が、肝臓マグネシウム濃度を高めるために使用される、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物が、血清マグネシウム濃度を高めるために使用される、請求項1に記載の組成物。
- マグネシウム欠乏症を有する、または発症するリスクがあると知られる哺乳類のマグネシウム欠乏症を伴う疾患、障害、または状態を治療または防止する方法であって、前記哺乳類のマグネシウム欠乏症を伴う疾患、障害、または状態を治療または防止するために有効な量の医薬品品質ピコリン酸マグネシウムを投与することを含む方法。
- 前記疾患、障害、または状態が、認知状態である、請求項7に記載の方法。
- 前記認知状態が、アルツハイマー病、片頭痛、脳卒中、うつ病、パーキンソン病、統合失調症、外傷性脳損傷、外傷後ストレス障害、ハンチントン病、または前記の組み合わせからなる群から選択される、請求項8に記載の方法。
- 前記疾患、障害、または状態が、線維筋痛症、切断後幻肢痛、神経障害による痛み、興奮性亢進、疲労、食欲不振、痙攣、筋振戦、筋痙攣、テタニー、筋力低下、線維束性収縮、不眠症、混乱、易刺激性、高血圧、骨粗鬆症、糖尿病、冠動脈心疾患、慢性炎症、子癇前症、心筋梗塞、喘息、腎疾患、バーター症候群、ギテルマン症候群、ループ利尿薬の長期投与、サイアザイド系利尿剤の長期投与、シスプラチンの投与、アミノグリコシドの投与、シクロスポリンの投与、アルコール中毒、プロトンポンプ阻害薬の長期使用、または前記の組み合わせからなる群から選択される、請求項7に記載の方法。
- 投与するピコリン酸マグネシウムの前記量が、1日当たり約10mg〜約1,000mgである、請求項7〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ピコリン酸マグネシウムを、経口投与する、請求項7〜11のいずれか1項に記載の方法。
- ピコリン酸および酢酸マグネシウム四水和物を溶液中で合わせること、および水を任意選択で除去することを含む、医薬品品質ピコリン酸マグネシウムを製造する方法。
- 前記ピコリン酸が、ピコリン酸の水溶液からなる、請求項13に記載の方法。
- 前記酢酸マグネシウム四水和物が、酢酸マグネシウム四水和物の水溶液からなる、請求項13〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 水を除去することをさらに含む、請求項13〜15のいずれか1項に記載の方法。
- 水を除去することが、前記混合物を加熱すること、前記混合物を真空下に置くこと、またはそれらの組み合わせを含む、請求項13〜16のいずれか1項に記載の方法。
- 前記医薬品品質ピコリン酸マグネシウムが、結晶質である、請求項13〜17のいずれか1項に記載の方法。
- 前記医薬品品質ピコリン酸マグネシウムが、非晶質である、請求項13〜18のいずれか1項に記載の方法。
- 医薬品品質ピコリン酸マグネシウムを製造する方法であって、
ピコリン酸およびマグネシウムエトキシドを溶液中で合わせること、および1つ以上の溶媒を任意選択で除去することを含み、他の重金属を除去するさらなる工程を含まない方法。 - 前記ピコリン酸が、ピコリン酸のエタノール性溶液からなる、請求項20に記載の方法。
- 前記マグネシウムエトキシドが、固体である、請求項20〜21のいずれか1項に記載の方法。
- 前記マグネシウムエトキシドが、マグネシウムエトキシドのエタノール性溶液を含む、請求項20〜21のいずれか1項に記載の方法。
- 1つ以上の溶媒を除去することをさらに含む、請求項20〜23のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1つ以上の溶媒が、水、エタノール、メタノール、イソプロパノール、およびt−ブタノールから独立に選択される、請求項20〜24のいずれか1項に記載の方法。
- 1つ以上の溶媒を除去することが、前記混合物を加熱すること、前記混合物を真空下に置くこと、またはそれらの組み合わせを含む、請求項20〜25のいずれか1項に記載の方法。
- 前記医薬品品質ピコリン酸マグネシウムが、結晶質である、請求項20〜26のいずれか1項に記載の方法。
- 前記医薬品品質ピコリン酸マグネシウムが、非晶質である、請求項20〜26のいずれか1項に記載の方法。
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