EA016466B1 - Антиоксидант для профилактики и лечения заболеваний, связанных с окислительным стрессом - Google Patents

Антиоксидант для профилактики и лечения заболеваний, связанных с окислительным стрессом Download PDF

Info

Publication number
EA016466B1
EA016466B1 EA200900079A EA200900079A EA016466B1 EA 016466 B1 EA016466 B1 EA 016466B1 EA 200900079 A EA200900079 A EA 200900079A EA 200900079 A EA200900079 A EA 200900079A EA 016466 B1 EA016466 B1 EA 016466B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
gmol
iron
rutin
ascorbic acid
solution
Prior art date
Application number
EA200900079A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200900079A1 (ru
Inventor
Исаак Григорьевич Гитлин
Original Assignee
Исаак Григорьевич Гитлин
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Исаак Григорьевич Гитлин filed Critical Исаак Григорьевич Гитлин
Publication of EA200900079A1 publication Critical patent/EA200900079A1/ru
Publication of EA016466B1 publication Critical patent/EA016466B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
    • Y10T436/14—Heterocyclic carbon compound [i.e., O, S, N, Se, Te, as only ring hetero atom]
    • Y10T436/142222—Hetero-O [e.g., ascorbic acid, etc.]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине и касается нового антиоксиданта для профилактики и лечения заболеваний, связанных с окислительным стрессом и недостатком кислорода в организме, обладающего высокой эффективностью и представляющего собой комплекс катиона металла, выбранного из группы железо, медь, цинк или марганец, с рутином и аскорбиновой и/или дигидроаскорбиновой кислотой общей формулы (I): MeRu(AA)(DGAA)X, способа его получения, гранулята, содержащего указанный комплекс, и таблетированной или капсулированной формы на его основе.

Description

Изобретение относится к медицине, конкретно, к фармацевтической промышленности, а именно к получению средств, влияющих на метаболические процессы в организме человека, в частности на процессы оксигенации.
Общим при нейродегенеративных заболеваниях является прогрессирующая потеря специфических нервных клеток, ассоциированная с агрегацией белков, причиной которой является окислительный стресс, ответственный за дисфункцию или гибель нейронов, что вносит заметный (если не решающий) вклад в патогенез болезни.
Окислительный стресс - это результат нерегулируемого образования активных форм кислорода (АФК), к которым относят перекись водорода, супероксид анион-радикал, высоко активный гидроксильный радикал, пероксинитрит. Высокий уровень поглощения кислорода и низкий антиоксидантный статус вместе с недостаточной способностью организма к регенерации тканей создают повышенный уровень чувствительности к окислительным повреждениям.
Липидное пероксидирование - результат атаки радикальных активных форм кислорода по двойным связям ненасыщенных жирных кислот, таких как линолениковая и арахидоновая кислоты. При этом генерируются активные перокси-радикалы, инициирующие цепные реакции, включающие дальнейшую атаку по С=С-связям ненасыщенных жирных кислот. В результате образуются такие продукты расщепления, как 4-гидрокси-2,3-ноненаль, акролеин, малондиальдегид.
Повышенный уровень 4-гидрокси-2,3-ноненаля обнаружен в тканях пациентов с болезнями Альцгеймера и Паркинсона. При болезни Альцгеймера в мозгу повышены также уровни акролеина, производных, образующихся из малондиальдегида, а при болезни Паркинсона - уровень малондиальдегида. Все четыре основания ДНК чувствительны к окислительным повреждениям, включая гидроксилирование, образование карбонильных групп и нитрование (в мозгу при болезни Альцгеймера).
Повышенные уровни 8-гидроксигуанина и 8-гидрокси-2-дезоксигуанозина (за счет атаки радикалов гидроксила) характерны для мозга больных паркинсонизмом.
У клеток есть собственные защитные механизмы против окислительного стресса и изменения, которые наблюдаются в их действии - тоже хорошие маркеры наличия этого стрессорного состояния. Так, в мозгу людей, для которых определенно установлено наличие болезни Альцгеймера, активность антиоксидантных белков, таких как каталаза, супероксид дисмутаза (СОД), глутатион пероксидаза и глутатион редуктаза, принимающих активное участие в метаболических процессах, заметно повышена в гиппокампе и миндалинах. Хотя главное место окисления жирных кислот в клетках животных - это митохондриальный матрикс, в других компартаментах клеток также содержатся ферменты, способные превращать жирные кислоты в ацетил-8КоА по пути, подобному (но не идентичному) тому, который осуществляется в митохондриях.
Окислительный стресс (т.е. окисление липидов, белков и ДНК) вызывает повреждение клеточных функций и образование токсичных соединений, таких как перекиси, спирты, альдегиды, кетоны, окись холестерина. Последняя токсична для лимфоцитов и макрофагов кровеносных сосудов. Акролеин нарушает обратный захват глюкозы и глутамата из клеточных культур, 4-гидрокси-2,3-ноненаль ингибирует нейрональный транспортер глюкозы, а также транспортеры глутамата и Να' К+-АТФазы. Модификация белков приводит к повреждению таких ферментов, как глутамат синтаза, СОД, а окислительные взаимодействия с ДНК ведут к мутациям. Нарушение внутриклеточной кальциевой сигнализации - АФКиндуцируемый выброс кальция приводит к активации глутаматных рецепторов и в числе других отклонений ведет к стимуляции апоптозного каскада и, соответственно, программированной гибели клеток.
Уровень техники
Ранее кратко уже отмечалось, что генерация АФК часто вызывается взаимодействием молекулярного кислорода с редокс-активными металлами (в основном, Си+ и Ее2+), хотя есть и другие пути - примером является образование пероксинитрита из оксида азота и супероксид-анион-радикала. В настоящее время полагают, что главными источниками окислительного стресса и свободно-радикальной продукции и соответственно болезни Альцгеймера являются находящиеся в мозгу комплексы переходных металлов с амилоидными β-пептидами.
Все дефекты, возникающие в организме и достоверно связанные с наличием активных форм кислорода, еще точно не установлены, но есть основания считать, что именно они в той или иной степени ответственны за процессы старения, образование катаракты хрусталика, инфаркт миокарда и др.
Известно (патент США № 6280742 от 28 августа 2001 г.) использование хелатных комплексов хитозана с цинком, медью, железом и никелем. В патенте США № 4810695 США от 7 марта 1989 г. предлагается использование комплексных соединений железа в виде хелатных комплексов с хитозаном.
В настоящее время все больше внимания уделяется флавоноидам (полифенольным антиоксидантам), а именно витаминам группы Р, рутину, кверцетину. Известна связь антиоксидантного статуса и комплексов рутина с железом, цинком, медью (ΒίοΙ. Тгапсе Е1ет Кек. 2002 8ер; 88(3)271-9). Известно, что витамины группы Р, например рутин, обладают антиоксидантными свойствами. Одним из распространенных активных антиоксидантов является известный витаминный комплекс аскорутин, обладающий мембраностабилизирующим действием, основанным на его способности участвовать в окислительно-восстановительных процессах (М.Д. Машковский, Лекарственные средства. Москва, Новая Волна,
- 1 016466
2001, с. 86-87).
Однако большинство из существующих антиоксидантов достаточно плохо растворимы в воде и обладают чрезвычайно низкой биодоступностью (см. там же, с.86).
Задачей настоящего изобретения является создание нового антиоксиданта для профилактики и лечения заболеваний, связанных с окислительным стрессом и недостатком кислорода в организме, способного повышать антиоксидантный статус, увеличивать парциальное давление кислорода в тканях, корректировать биологический возраст человека и обладающего высокой биодоступностью, а также разработка способа его получения и создание гранулята и эффективной таблетированной или капсулированной препаративной формы на его основе.
Сущность изобретения
В соответствии с изобретением описывается антиоксидант для профилактики и лечения заболеваний, связанных с окислительным стрессом и недостатком кислорода в организме, представляющий собой комплекс катиона металла, выбранного из группы железо, медь, цинк или марганец, с рутином и аскорбиновой и/или дигидроаскорбиновой кислотой общей формулы (I)
МетКи(АА)г(ОСАА)рХп (I), где Ме - катион железа, меди, цинка или марганца;
Ви - рутин;
АА - аскорбиновая кислота;
ΌΟΆΆ - дигидроаскорбиновая кислота;
Х - 8О4-2, СНзС(О)О-, -ООС-СН2-С(ОН)(СОО)-СН2-СОО-;
т от 1 до 3;
η от 0,7 до 9;
р/(г+р) от 0 до 1.
Кроме того, объектом настоящего изобретения является разработка простого и технологичного способа получения указанного выше антиоксиданта общей формулы (I), который заключается в том, что аскорбиновую кислоту подвергают взаимодействию [с водным или] спиртовым раствором соли металла с последующей обработкой реакционной смеси рутином при температуре от комнатной до температуры кипения раствора. Процесс желательно вести при мольном соотношении соли металла и аскорбиновой кислоты от 20 доз.
В случае использования соли металла сильных кислот для снижения кислотности получаемого продукта реакционную смесь после обработки рутином дополнительно обрабатывают солью щелочного металла слабой кислоты.
Объектом изобретения является также гранулят для изготовления лекарственных и профилактических средств для лечения и профилактики заболеваний, связанных с окислительным стрессом и недостатком кислорода в организме, включающий антиоксидант формулы (I) и эудрагит и поливинилпирролидон при следующем соотношении компонентов, мас.%:
поливинилпирролидон 0 - 5,0;
эудрагит 0-11;
антиоксидант ф-лы (I) остальное.
Следующим объектом изобретения является таблетированная или капсулированная препаративная форма для лечения и профилактики заболеваний, связанных с окислительным стрессом и недостатком кислорода в организме, содержащая указанный выше гранулят, включающий антиоксидант формулы (I), поливинилпирролидон и эудрагит, а также микрокристаллическую целлюлозу, тальк и стеарат кальция или магния в качестве вспомогательных веществ, при содержании вспомогательных веществ 15-50 мас.%.
Предпочтительное воплощение изобретения
Описывается антиоксидант, представляющий собой комплекс катиона металла, выбранного из группы железо, медь, цинк или марганец, с рутином и аскорбиновой и/или дигидроаскорбиновой кислотой общей формулы (I)
МетКи(АА)г(ОСАА)рХп (I), где Ме - катион железа, меди, цинка или марганца;
Ви - рутин;
АА - аскорбиновая кислота;
ΌΟΆΆ - дигидроаскорбиновая кислота;
Х - 8О4-2, СНзС(О)О-, -ООС-СН2-С(ОН)(СОО)-СН2-СОО-;
т от 1 до 3;
η от 0,7 до 9;
р/(г+р) от 0 до 1.
Предпочтительным является комплекс, содержащий рутин, железо и дигидроаскорбиновую и/или аскорбиновую кислоту, общей формулы
- 2 016466
Рет Ри(АА)г(ООАА)р Хп где т - число атомов железа в степени окисления 3; т принимает значение от 1,5 до 3;
η от 0,7 до 9;
р/(г+р) от 0 до 1.
Предпочтительным является также комплекс, содержащий рутин, медь и дигидроаскорбиновую и/или аскорбиновую кислоту, общей формулы
Сит Ки(АА)г(ОСАА)р Хп, где т принимает значение от 1 до 3;
η от 0,7 до 6;
р/(г+р) от 0 до 1.
Описывается также комплекс, содержащий рутин, цинк и дигидроаскорбиновую и/или аскорбиновую кислоту, общей формулы
Ζγι,π Ки(АА)г(ОСАА)р Хп, где т принимает значение от 1 до 3;
η от 0,7 до 6;
р/(г+р) от 0 до 1.
Описывается комплекс, содержащий рутин, марганец и дигидроаскорбиновую и/или аскорбиновую кислоту, общей формулы
Мпт Ри(АА)г(ОСАА)р Хп, где т принимает значение от 1 до 3;
η от 0,7 до 6;
р/(г+р) от 0 до 1.
Описывается также способ получения указанного выше антиоксиданта общей формулы (I), который заключается в том, что аскорбиновую кислоту подвергают взаимодействию [с водным или] спиртовым раствором соли металла с последующей обработкой реакционной смеси рутином при температуре от комнатной до температуры кипения раствора. Процесс желательно вести при мольном соотношении соли металла и аскорбиновой кислоты от 20 до 3.
В случае использования соли металла сильных кислот для снижения кислотности получаемого продукта реакционную смесь после обработки рутином дополнительно обрабатывают солью щелочного металла слабой кислоты.
В процессе взаимодействия соли металла с аскорбиновой кислотой происходит частичное восстановление Ре+3 до Ре+2 и частичное окисление аскорбиновой кислоты до дигидроаскорбиновой кислоты. В итоге полученный антиоксидант содержит Ре+3, Ре+2, или Си+2, Си+1, или Ζη+2, или Μη+2 и аскорбиновую кислоту, дигидроаскорбиновую кислоту и рутин, которые образуют комплекс с переносом заряда формулы (I).
Описывается также гранулят для изготовления лекарственных и профилактических средств для снижения окислительного стресса и лечения и профилактики заболеваний, связанных с окислительным стрессом и недостатком кислорода в организме, включающий антиоксидант формулы (I) и, необязательно, эудрагит и поливинилпирролидон при следующем соотношении компонентов, мас.%:
поливинилпирролидон 0 - 5,0;
эудрагит 0-11;
антиоксидант ф-лы (I) остальное.
Описывается также таблетированная или капсулированная препаративная форма, содержащая указанный выше гранулят и, необязательно, поливинилпирролидон и эудрагит, и в качестве вспомогательных веществ микрокристаллическую целлюлозу, стеарат кальция или магния и тальк при содержании вспомогательных веществ 15-50 мас.%.
Ниже следуют примеры, которые иллюстрируют данное изобретение.
Пример 1.
К спиртовому (этанол) раствору трехвалентного железа, содержащему (т) 3 гмоль железа (3) в виде ацетата железа (705 г), прибавляют (г+р) 0,5 гмоль аскорбиновой кислоты (90 г) и выдерживают при перемешивании 5 мин; при постоянном перемешивании добавляют 1 гмоль рутина (650 г). Процесс перемешивания продолжают 60 мин. Раствор высушивают до образования однородного порошка. Выход 1445 г. Содержание железа 11%.
р/(г+р)=0,3±0,1.
т=3.
η=9.
Отношение железо (гмоль)/аскорбиновая кислота (гмоль)=6.
Отношение железо (гмоль)/рутин (гмоль)=3.
- 3 016466
Пример 2.
К спиртовому (изопропанол) раствору трехвалентного железа, содержащему 1,5 гмоль железа (3) в виде сульфата железа (603 г), прибавляют 0,5 гмоль аскорбиновой кислоты (90 г) и 60 мин перемешивают при кипении раствора с обратным холодильником; при постоянном перемешивании добавляют 1 гмоль рутина (650 г). Процесс перемешивания продолжают 60 мин. Раствор высушивают до образования однородного порошка. Выход 1340 г. Содержание железа 6%.
р/(г+р)=0,1±0,05.
т=1,5.
п=2,25.
Отношение железо (гмоль)/аскорбиновая кислота (гмоль)=3.
Отношение железо (гмоль)/рутин (гмоль)=1,5.
Пример 3.
К спиртовому (метанол) раствору трехвалентного железа, содержащему 2 гмоль железа (3) в виде цитрата железа (486 г), прибавляют 0,5 гмоль аскорбиновой кислоты (90 г) и выдерживают при перемешивании 30 мин; при постоянном перемешивании добавляют 1 гмоль рутина (650 г). Процесс перемешивания продолжают 60 мин. Раствор высушивают до образования однородного порошка. Выход 1220 г. Содержание железа 8,9%.
р/(г+р)=0,2±0,05.
т=2.
п=2.
Отношение железо (гмоль)/аскорбиновая кислота (гмоль)=4.
Отношение железо (гмоль)/рутин (гмоль)=2.
Пример 4.
К водному раствору трехвалентного железа, содержащему 3 гмоль железа (3) в виде хлорида железа (483 г), прибавляют 0,5 гмоль аскорбиновой кислоты (90 г) и выдерживают при перемешивании 90 мин при кипении раствора с обратным холодильником; затем при постоянном перемешивании добавляют 1 гмоль рутина (650 г). Процесс перемешивания продолжают 120 мин. Образующийся раствор обрабатывают ацетатом натрия (246 г) и отфильтровывают образовавшийся хлористый натрий. Раствор высушивают до образования однородного порошка. Выход 1460 г. Содержание железа 11%.
р/(г+р)=0,3±0,1.
т=3.
п=9.
Отношение железо (гмоль)/аскорбиновая кислота (гмоль)=6.
Отношение железо (гмоль)/рутин (гмоль)=3.
Пример 5.
К раствору трехвалентного железа, содержащему 2 гмоль железа (3) в виде хлорида железа (322 г), прибавляют 0,5 гмоль аскорбиновой кислоты (90 г) и выдерживают при перемешивании 90 мин при кипении с обратным холодильником; при постоянном перемешивании добавляют 1 гмоль рутина (650 г). Процесс перемешивания продолжают 120 мин. Образующийся раствор обрабатывают ацетатом натрия (600 г) и отфильтровывают образовавшийся хлористый натрий. Раствор высушивают до образования однородного порошка. Выход 1660 г. Содержание железа 6,5%.
р/(г+р)=0,2±0,05.
т=2.
п=6.
Отношение железо (гмоль)/аскорбиновая кислота (гмоль)=4.
Отношение железо (гмоль)/рутин (гмоль)=2.
Пример 6.
К раствору трехвалентного железа, содержащему 1,5 гмоль железа (3) в виде хлорида железа (240 г), прибавляют 0,5 гмоль аскорбиновой кислоты (90 г) и выдерживают при перемешивании 90 мин при кипении с обратным холодильником; при постоянном перемешивании добавляют 1 гмоль рутина (650 г). Процесс перемешивания продолжают 120 мин. Образующийся раствор обрабатывают цитратом натрия (318 г) и отфильтровывают образовавшийся хлористый натрий. Раствор высушивают до образования однородного порошка. Выход 1290 г. Содержание железа 6,2%.
р/(г+р)=0,1±0,05.
т=1,5.
п=1,5.
Отношение железо (гмоль)/аскорбиновая кислота (гмоль)=4.
Отношение железо (гмоль)/рутин (гмоль)=1,5.
Пример 7.
К раствору трехвалентного железа, содержащему 3 гмоль железа (3) в виде хлорида железа (483 г), прибавляют 0,5 гмоль аскорбиновой кислоты (90 г) и выдерживают при перемешивании 90 мин при ки
- 4 016466 пении с обратным холодильником; при постоянном перемешивании добавляют 1 гмоль рутина (650 г). Процесс перемешивания продолжают 120 мин. Образующийся раствор обрабатывают цитратом натрия (636 г) и отфильтровывают образовавшийся хлористый натрий. Раствор высушивают до образования однородного порошка. Выход 1850 г. Содержание железа 8,7%.
р/(г+р)=0,3±0,1.
т=3.
п=3.
Отношение железо (гмоль)/аскорбиновая кислота (гмоль)=6.
Отношение железо (гмоль)/рутин (гмоль)=3.
Пример 8.
К раствору трехвалентного железа, содержащему 4,5 гмоль железа (3) в виде хлорида железа (729 г), прибавляют 0,5 гмоль аскорбиновой кислоты (90 г) и выдерживают при перемешивании 90 мин при кипении с обратным холодильником; при постоянном перемешивании добавляют 1 гмоль рутина (650 г). Процесс перемешивания продолжают 120 мин. Образующийся раствор обрабатывают цитратом натрия (954 г) и отфильтровывают образовавшийся хлористый натрий. Раствор высушивают до образования однородного порошка. Выход 2420 г. Содержание железа 10%.
р/(г+р)=0,5±0,1.
т=4,5.
п=4,5.
Отношение железо (гмоль)/аскорбиновая кислота (гмоль)=9.
Отношение железо (гмоль)/рутин (гмоль)=4,5.
Пример 9.
К раствору трехвалентного железа, содержащему 10 гмоль железа (3) в виде хлорида железа (1620 г), прибавляют 0,5 гмоль аскорбиновой кислоты (90 г) и выдерживают при перемешивании 90 мин при кипении с обратным холодильником; при постоянном перемешивании добавляют 1 гмоль рутина (650 г). Процесс перемешивания продолжают 120 мин. Образующийся раствор обрабатывают цитратом натрия (2220 г) и отфильтровывают образовавшийся хлористый натрий. Раствор высушивают до образования однородного порошка. Выход 4580 г. Содержание железа 11,7%.
р/(г+р)=1±0,1.
т=10.
п=1.
Отношение железо (гмоль)/аскорбиновая кислота (гмоль)=20.
Отношение железо (гмоль)/рутин (гмоль)=10.
Пример 10.
К спиртовому (этанол 95%) раствору двухвалентного железа, содержащему 2 гмоль железа (2) в виде хлорида железа (250 г) прибавляют 0,5 гмоль аскорбиновой кислоты (90 г) и выдерживают при перемешивании 90 мин при кипении с обратным холодильником; при постоянном перемешивании добавляют 1 гмоль рутина (650 г). Процесс перемешивания продолжают 120 мин. Образующийся раствор обрабатывают цитратом натрия (296 г) и отфильтровывают образовавшийся хлористый натрий. Раствор высушивают до образования однородного порошка. Выход 1286 г. Содержание железа 8,4%.
р/(г+р)=0±0,05.
т=2.
п=1,33.
Отношение железо (гмоль)/аскорбиновая кислота (гмоль)=4.
Отношение железо (гмоль)/рутин (гмоль)=2.
Пример 11.
К спиртовому (этанол 95%) раствору двухвалентной меди, содержащему 2 гмоль меди (2) в виде хлорида меди (270 г), прибавляют 0,5 гмоль аскорбиновой кислоты (90 г) и выдерживают при перемешивании 90 мин при кипении с обратным холодильником; при постоянном перемешивании добавляют 1 гмоль рутина (650 г). Процесс перемешивания продолжают 120 мин. Образующийся раствор обрабатывают цитратом натрия (296 г) и отфильтровывают образовавшийся хлористый натрий. Раствор высушивают до образования однородного порошка. Выход 1306 г. Содержание меди 9,8%.
р/(г+р)=0,3±0,1.
т=2.
п=1,33.
Отношение железо (гмоль)/аскорбиновая кислота (гмоль)=4.
Отношение железо (гмоль)/рутин (гмоль)=2.
Пример 12.
К спиртовому (этанол 95%) раствору двухвалентной меди, содержащему 1 гмоль меди (2) в виде хлорида меди (135 г), прибавляют 0,5 гмоль аскорбиновой кислоты (90 г) и выдерживают при перемешивании 90 мин при кипении с обратным холодильником; при постоянном перемешивании добавляют
- 5 016466 гмоль рутина (650 г). Процесс перемешивания продолжают 120 мин. Образующийся раствор обрабатывают цитратом натрия (148 г) и отфильтровывают образовавшийся хлористый натрий. Раствор высушивают до образования однородного порошка. Выход 1023 г. Содержание меди 6,3%.
р/(г+р)=0,15±0,1.
т=1.
п=0,7.
Отношение железо (гмоль)/аскорбиновая кислота (гмоль)=2.
Отношение железо (гмоль)/рутин (гмоль)=2.
Пример 13.
К спиртовому (этанол 95%) раствору двухвалентной меди, содержащему 3 гмоль меди (2) в виде хлорида меди (405 г), прибавляют 0,5 гмоль аскорбиновой кислоты (90 г) и выдерживают при перемешивании 90 мин при кипении с обратным холодильником; при постоянном перемешивании добавляют 1 гмоль рутина (650 г). Процесс перемешивания продолжают 120 мин. Образующийся раствор обрабатывают цитратом натрия (444 г) и отфильтровывают образовавшийся хлористый натрий. Раствор высушивают до образования однородного порошка. Выход 1589 г. Содержание меди 12,1%.
р/(г+р)=0,5±0,1.
т=3.
п=2.
Отношение железо (гмоль)/аскорбиновая кислота (гмоль)=6.
Отношение железо (гмоль)/рутин (гмоль)=3.
Пример 14.
К спиртовому (этанол 95%) раствору двухвалентного цинка, содержащему 2 гмоль цинка (2) в виде хлорида цинка (272 г), прибавляют 0,5 гмоль аскорбиновой кислоты (90 г) и выдерживают при перемешивании 90 мин при кипении с обратным холодильником; при постоянном перемешивании добавляют 1 гмоль рутина (650 г). Процесс перемешивания продолжают 120 мин. Образующийся раствор обрабатывают цитратом натрия (296 г) и отфильтровывают образовавшийся хлористый натрий. Раствор высушивают до образования однородного порошка. Выход 1308 г. Содержание цинка 9,9%.
р/(г+р)=0±0,05.
т=2.
п=1,33.
Отношение железо (гмоль)/аскорбиновая кислота (гмоль)=4.
Отношение железо (гмоль)/рутин (гмоль)=2.
Пример 15.
К спиртовому (этанол 95%) раствору двухвалентного цинка, содержащему 1 гмоль цинка (2) в виде хлорида цинка (136 г) прибавляют 0,5 гмоль аскорбиновой кислоты (90 г) и выдерживают при перемешивании 90 мин при кипении с обратным холодильником; при постоянном перемешивании добавляют 1 гмоль рутина (650 г). Процесс перемешивания продолжают 120 мин. Образующийся раствор обрабатывают цитратом натрия (148 г) и отфильтровывают образовавшийся хлористый натрий. Раствор высушивают до образования однородного порошка. Выход 1024 г. Содержание цинка 6,3%.
р/(г+р)=0±0,05.
т=1.
п=0,7.
Отношение железо (гмоль)/аскорбиновая кислота (гмоль)=2.
Отношение железо (гмоль)/рутин (гмоль)=2.
Пример 16.
К спиртовому (этанол 95%) раствору двухвалентного цинка, содержащему 3 гмоль цинка (2) в виде хлорида цинка (408 г), прибавляют 0,5 гмоль аскорбиновой кислоты (90 г) и выдерживают при перемешивании 90 мин при кипении с обратным холодильником; при постоянном перемешивании добавляют 1 гмоль рутина (650 г). Процесс перемешивания продолжают 120 мин. Образующийся раствор обрабатывают цитратом натрия (444 г) и отфильтровывают образовавшийся хлористый натрий. Раствор высушивают до образования однородного порошка. Выход 1592 г. Содержание цинка 12,1%.
р/(г+р)=0±0,05.
т=3.
п=2.
Отношение железо (гмоль)/аскорбиновая кислота (гмоль)=6.
Отношение железо (гмоль)/рутин (гмоль)=3.
Пример 17.
К спиртовому (этанол 95%) раствору двухвалентного марганца, содержащему 2 гмоль марганца (2) в виде хлорида марганца (252 г), прибавляют 0,5 гмоль аскорбиновой кислоты (90 г) и выдерживают при перемешивании 90 мин при кипении с обратным холодильником; при постоянном перемешивании добавляют 1 гмоль рутина (650 г). Процесс перемешивания продолжают 120 мин. Образующийся раствор
- 6 016466 обрабатывают цитратом натрия (296 г) и отфильтровывают образовавшийся хлористый натрий. Раствор высушивают до образования однородного порошка. Выход 1288 г. Содержание марганца 8,5%.
р/(г+р)=0±0,05.
т=2.
п=1,33.
Отношение марганец (гмоль)/аскорбиновая кислота (гмоль)=4.
Отношение марганец (гмоль)/рутин (гмоль)=2.
Пример 18.
К спиртовому (этанол 95%) раствору двухвалентного марганца, содержащему 1 гмоль марганца (2) в виде хлорида марганца (126 г), прибавляют 0,5 гмоль аскорбиновой кислоты (90 г) и выдерживают при перемешивании 90 мин при кипении с обратным холодильником; при постоянном перемешивании добавляют 1 гмоль рутина (650 г). Процесс перемешивания продолжают 120 мин. Образующийся раствор обрабатывают цитратом натрия (148 г) и отфильтровывают образовавшийся хлористый натрий. Раствор высушивают до образования однородного порошка. Выход 1014 г. Содержание цинка 5,4%.
р/(г+р)=0±0,05.
т=1.
п=0,7.
Отношение марганец (гмоль)/аскорбиновая кислота (гмоль)=2.
Отношение марганец (гмоль)/рутин (гмоль)=2.
Пример 19.
К спиртовому (этанол 95%) раствору двухвалентного марганца, содержащему 3 гмоль марганца (2) в виде хлорида марганца (378 г), прибавляют 0,5 гмоль аскорбиновой кислоты (90 г) и выдерживают при перемешивании 90 мин при кипении с обратным холодильником; при постоянном перемешивании добавляют 1 гмоль рутина (650 г). Процесс перемешивания продолжают 120 мин. Образующийся раствор обрабатывают цитратом натрия (444 г) и отфильтровывают образовавшийся хлористый натрий. Раствор высушивают до образования однородного порошка. Выход 1562 г. Содержание марганца 10,6%.
р/(г+р)=0±0,05.
т=3.
п=2.
Отношение марганец (гмоль)/аскорбиновая кислота (гмоль)=6.
Отношение марганец (гмоль)/рутин (гмоль)=3.
На основе описываемых комплексов готовят грануляты, используя в качестве вспомогательных веществ поливинилпирролидон (ПВП) и эудрагит. Процесс ведут с использованием обычного для получения гранулятов оборудования, такого как распылительная сушильная установка, сушилка-гранулятор с кипящим слоем, дражировочный котел и т. д.
Полученные грануляты используют при изготовлении таблеток или капсул, применяя в качестве вспомогательных веществ микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ), стеарат кальция, тальк.
На основе описываемых комплексов готовят также водно-спиртовые растворы.
Изготовление гранулята
Пример 20.
100 г комплекса, полученного по примеру 1, помещают в дражировочный котел, нагретый до 50°С, и при постоянном вращении орошают из распылителя 60-ю мл 5 вес.% водного раствора поливинилпирролидона (ПВП). Обдув дражировочного котла производят нагретым до 60°С воздухом с интенсивностью не выше уноса вещества из дражировочного котла. Затем при постоянном вращении орошают из распылителя 30 мл 30% водной суспензии эудрагита; количество суспензии, достаточное для создания полного покрытия поверхности, составляет 30 вес.% от количества комплекса. После окончательного высушивания гранулят выгружают из дражировочного котла. Вес полученного гранулята 112 г, содержание железа 10%.
Далее в табл. 1 и 2 приведены примеры изготовления гранулятов комплексов, полученных по примерам 1-7, 10-19.
- 7 016466
Таблица 1
Ка № ' примера Т-ра драж. Т-ра обдуй Концег трация Количество Концен трация. Количество
примера изготов- ления получения комплекса котла суспей ЗИИ эудрагита, суспензии эудра- гита. раствора ПВП ПВП
грануля- та °с ®С % мл % 'зад ·
20 1 40 60 30 30 5 100
21 2 50 60 20 20 10 20
22 3 40 70 10 30 5 20
23 4 40 40 30 40 0 0
24 5 50 60 20 60 0 0
25 6 50 60 30 35 0 0
26 7 50 60 ! 30 25 5 40
27 10 40 60 0 0 5 100
28 11 50 60 20 20 10 20
2$ 12 40 70 10 30 5 20
30 13 40 40 30 40 0 0
31 14 50 60 0 0 5 100
32 15 40 60 20 20 10 20
33 16 50 60 10 30 5 20
34 17 40 70 30 40 0 0
35. 18 40 40 0 0 5 100
36 19 50 60 20 20 10 20
В табл. 2 приведен состав полученных гранулятов.
Таблица 2
№ примера изготовл. Κδ примера, получения Количеа суспензии Процен- тное содержа- Содер- жание ПВП Содержание ПВП в Содержание железа Содер жание меди Содер· жание марганца Содер жание динка-
гранулята комплекса эудраги- ние в грану грану-
ж эудрагатг в грану- ляте ляте
г ляте % г % % % % %
20 1 9 7,9 5 4Л 10
21 2 4 3,8 2 1,9 5.6
22 3 3 2,9 1 ЦО 8.4
23 4 12 10,7 0 0 10
24 5 12 10,7 0 0 5.9
25 6 10,5 9,5 0 0 5,9
26 7 7 6,4 2 13 7.9
27 10 0 0 5 4.8 8.0
28 11 4 3,8 2 1.9 9.2
29 12 3 2.9 1 0.9 6.1
30 13 12 0 0 10.8
31 14 0 0 5 4.8 9,4
32 15 4 3.8 2 1.9 6,0
33 16 3 2.9 1 0.9 11,6
34 17 12 10.7 0 ! о 7.6
35 18 0 0 5 4.8 5 Л
36 1 19 4 3.8 2 1.9 10.0
- 8 016466
Получение готовых таблеток или капсул
Пример 37.
100 г гранулята, полученного по примеру 20, помещают в планетарный смеситель, добавляют 2 г стеатара кальция, 2 г талька, 96 г МКЦ. Общее количество вспомогательных веществ составляет 100 г. Перемешивают в течение 60 мин. Из готовой смеси прессуют таблетки массой 100 мг или рассыпают в жесткие желатиновые капсулы (50% вспомогательных веществ). Содержание железа в таблетке/капсуле составляет 5 мг.
Пример 38.
187 г гранулята, полученного по примеру 21, помещают в планетарный смеситель, добавляют 2 г стеарата кальция, 2 г талька, 19 г МКЦ. Общее количество вспомогательных 100 г (11% вспомогательных веществ) перемешивают в течение 60 мин. Из готовой смеси прессуют таблетки массой 100 мг или рассыпают в жесткие желатиновые капсулы.
Содержание железа в таблетке/капсуле составляет 5 мг.
Примеры 39-42 выполнены аналогичным образом и приведены в табл. 3
Таблица 3
№ при мерг Количество гранулята, г № примера изготовл гран>лята Количество МКЦ. г Содержа- ние железа, мг, в таблетке 100мг Содержа- ние меди, мг, в таблетке 100мг Содержание цинка, мг, в таблетке 100мг Содержание марганца, мг, в таблетке 100мг
37 100 20 96 5
38 187 21 19 5
39 100 26 54 5
40 10 28 170 0.5
41 50 31 63 4.0
42 20 34 128 1.0
Приготовление водно-спиртовых растворов
Пример 43.
г комплекса, полученного по примеру 6, растворяют в 1000 мл водно-спиртового раствора (30% этилового спирта), фильтруют через фильтр 0,2 мкм и ампулируют в ампулы по 5 мл. Содержание железа в одной ампуле 6,5 мг.
Пример 44.
г комплекса, полученного по примеру 6, растворяют в 1000 мл водно-спиртового раствора (30% этилового спирта), фильтруют через фильтр 0,2 мкм и ампулируют во флаконы по 15 мл. Содержание железа в одном флаконе 20 мг.
Оценка влияния полученных комплексов в виде таблеток или капсул на степень оксигенации здоровой мышечной ткани животных
Исследования проводились на мышах-гибридах Р1(СВАхС57Ы/6)), самцы массой 25-27 г. Препарат по примеру 38 вводили однократно в дозе 200 мг/кг. Через 2 ч после применения препарата отмечен рост парциального давления кислорода в здоровой мышечной ткани мышей на 40%±15.
Радиопротекторные свойства
Радиопротекторные свойства исследовались на мышах-гибридах С57/В1аск6 весом 18-22 г. Две группы мышей по 10 в каждой получили дозу гамма-облучения 8 Грей каждая. Испытуемая группа получила перорально по 10 мг препарата по примеру 37 за 4 ч до облучения. В контрольной группе на момент прекращения наблюдений потери составили 5 мышей, в испытуемой группе 2.
Было изучено влияние описываемых комплексов на снижение биологического возраста человека. Использовали способ определения биологического возраста человека, в котором у человека после ночного отдыха берут пробу клеток буккального эпителия, проводят их микроэлектрофорез, вычисляют отношение количества электроотрицательных клеточных ядер (ЭОЯ%) к общему количеству исследованных клеток и по его величине в сравнении со среднестатистическим значением этого показателя определяют биологический возраст человека (Авторское свидетельство СССР 1169614, А61В 10/00, 1981). По таблице стандартных показателей ЭОЯ определяли биологический возраст человека.
I группа. Женщины, паспортный возраст (ПВ) 40-50 лет, средний биологический возраст (БВ) до начала приема 55 лет. Прием препарата 1 капсула в 2 дня. После приема в течение 40 дней биологический возраст (БВ) составил 38 лет.
II группа. Женщины, паспортный возраст (ПА) 40-50 лет, средний биологический возраст (БВ) до начала приема 58 лет. Прием препарата 1 капсула вдень. После приема в течение 40 дней биологический
- 9 016466 возраст (БВ) составил 44 года.
III группа. Мужчины, паспортный возраст (ПА) 45-50 лет, средний биологический возраст (БВ) до начала приема 61 год. Прием препарата 1 капсула в день. После приема в течение 40 дней биологический возраст (БВ) составил 42 года.
Болезнь Паркинсона
Группа добровольцев 10 человек (начальная стадия заболевания) разделена случайным образом на две группы по пять добровольцев в каждой.
В испытуемой группе наряду с обычным лечением (Леводопа, Бромкриптин, Ингибиторы МАО) испытуемые принимали препарат по примеру I Г218.
Сравнение с группой контроля производили по следующим, приведенным в табл. 6, симптомам, исходя из 100% шкалы. Наблюдение производилось в течение трех месяцев. Развитие симптома оценивалось исходя из начального значения 100%. В табл. 4 приведены результаты начальных (в момент начала приема таблеток по примеру 39) и конечных симптомов заболевания.
Таблица 4
симптом Испытуемая группа Контроль Соотношение
Инволюционный 100/100; 100/103; 100.4/103
тремор 100/101; 100/100; 100/100; 100/101 100/102, 100/105; 100/101; 100/104
мышечная 100/101; 100/103; 100.6/102.9
ригидность 100/101; 100/100; 100/100; 100/101 100/103; 100/104; 100/101; 100/103
брадакинезия 100/100; 100/103; 100.6/103
(медленная 100/101; 100/102;
неуверенная 100/100; 100/102;
походка) 100/101; 100/101 100/104; 100/104
брадафрения 100/101; 100/103; 100.6/102.6
(замедление 100/101; 100/102;
процессов 100/100; . 100/105,
мышления, 100/100; 100/102;
речи.эмоций) 100/101 100/101
постуральная 100/100; 100/103; 100,6/102.6
нестабильность 100/101; 100/101;
(нарушение 100/101: 100/103;
координации 100/100; 100/102;
тела) 100/101 100/104
Данные показывают тенденцию к снижению развития симптомов заболевания.
Болезнь Альцгеймера
Группа добровольцев 10 человек (начальная стадия заболевания) разделена случайным образом на две группы по пять добровольцев в каждой.
В испытуемой группе наряду с обычным лечением (Кавинтон (калан), Дигидроэрготамин мезилат, Гомопантетанат кальция, Амантадин, Бифомелан, Ацетиил-Ь-карнитин, Индолаксозин, Пирацетам) испытуемые принимали препарат по примеру 39.
Сравнение с группой контроля производили по следующим, приведенным в табл. 5 симптомам, исходя из 100% шкалы. Наблюдение производилось в течение трех месяцев. Развитие симптома оценивалось исходя из начального значения 100%. В таблице приведены результаты начальных (в момент начала приема таблеток по примеру 39) и конечных симптомов заболевания.
- 10 016466
Таблица 5
Симптом Испытуемая группа Контроль Соотношение
Агнозия 100/100; 100/103; 100.4/102.6
(снижение 100/101; 100/101;
способности к 100/100; 100/103;
познанию) 100/100; 100/101 100/102; 100/104
Нарушение 100/101; 100/103; 100.6/102.9
ориентирован 100/101; 100/103;
ия во времени 100/100; 100/104;
и 100/100; 100/101;
пространстве 100/101 100/103
Бадикинезия 100/100; 100/103; 100.6/103
(медленная 100/101; 100/102;
неуверенная 100/100; 100/102;
походка) 100/101; 100/101 100/104; 100/104
Брадифрения 100/101; 100/103; 100.6/102.6
(замедление 100/101; 100/102;
процессов 100/100; 100/105;
мышления, 100/100; 100/102;
речи, эмоций) 100/101 100/101
Нарушение 100/100; 100/103; 100.6/103
интеллектуально- 100/101; 100/101; 100/102; 100/105;
ыместических 100/100; 100/101;
функций. (паяа, суждения, обощения) 100/101 100/104
Данные показывают тенденцию к снижению развития симптомов заболевания.

Claims (7)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Антиоксидант для лечения и профилактики заболеваний, связанных с окислительным стрессом и недостатком кислорода в организме, представляющий собой комплекс катиона металла, выбранного из группы железо, медь, цинк или марганец, с рутином и аскорбиновой и/или дигидроаскорбиновой кислотой общей формулы (I)
    МетЕи(АА)г(ОСАА)рХп (I), где Ме - катион железа, меди, цинка или марганца;
    Ви - рутин;
    АА - аскорбиновая кислота;
    ΌΟΆΆ - дигидроаскорбиновая кислота;
    Х - 8О4·2, СНзС(О)О’2, ’ООС-СН2-С(ОН)(СОО)-СН2-СОО’;
    т от 1 до 3;
    η от 0,7 до 9;
    р/(г+р) от 0 до 1.
  2. 2. Способ получения антиоксиданта по п.1, отличающийся тем, что аскорбиновую кислоту подвергают взаимодействию с водным или спиртовым раствором соли металла с последующей обработкой реакционной смеси рутином при температуре от комнатной до температуры кипения раствора.
    - 11 016466
  3. 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что мольное соотношение соли металла и аскорбиновой кислоты составляет от 20 до 3.
  4. 4. Способ по п.2 или 3, отличающийся тем, что в случае использования соли металла сильных кислот реакционную смесь после обработки рутином дополнительно обрабатывают солью щелочного металла слабых кислот.
  5. 5. Гранулят для изготовления лекарственного или профилактического средства для лечения и профилактики заболеваний, связанных с окислительным стрессом и недостатком кислорода в организме, включающий антиоксидант по п.1, поливинилпирролидон и/или эудрагит при следующем соотношении компонентов, мас.%:
    поливинилпирролидон 0-5,0;
    эудрагит 0-11;
    антиоксидант ф-лы (I) остальное
  6. 6. Таблетированная препаративная форма для лечения и профилактики заболеваний, связанных с окислительным стрессом и недостатком кислорода в организме, содержащая гранулят по п.5, микрокристаллическую целлюлозу, тальк и стеарат кальция или магния в качестве вспомогательных веществ, при содержании вспомогательных веществ 15-50 мас.%.
  7. 7. Капсулированная препаративная форма для лечения и профилактики заболеваний, связанных с окислительным стрессом и недостатком кислорода в организме, содержащая гранулят по п.5, микрокристаллическую целлюлозу, тальк и стеарат кальция или магния в качестве вспомогательных веществ, при содержании вспомогательных веществ 15-50 мас.%.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200900079A 2006-08-03 2007-07-27 Антиоксидант для профилактики и лечения заболеваний, связанных с окислительным стрессом EA016466B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2006128154/15A RU2309740C1 (ru) 2006-08-03 2006-08-03 Антиоксидант для профилактики заболеваний, связанных с окислительным стрессом, способ его получения, содержащий его гранулят и таблетированная или капсулированная форма на его основе
PCT/RU2007/000404 WO2008024021A1 (en) 2006-08-03 2007-07-27 Antioxidant for preventing and treating diseases caused by oxidative stress

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200900079A1 EA200900079A1 (ru) 2009-06-30
EA016466B1 true EA016466B1 (ru) 2012-05-30

Family

ID=38958156

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200900079A EA016466B1 (ru) 2006-08-03 2007-07-27 Антиоксидант для профилактики и лечения заболеваний, связанных с окислительным стрессом

Country Status (12)

Country Link
US (1) US8524768B2 (ru)
EP (1) EP2065045B1 (ru)
JP (1) JP5394921B2 (ru)
CN (1) CN101534839B (ru)
AU (1) AU2007288523A1 (ru)
BR (1) BRPI0714786A2 (ru)
CA (1) CA2659914C (ru)
EA (1) EA016466B1 (ru)
IL (1) IL196839A (ru)
RU (1) RU2309740C1 (ru)
UA (1) UA92959C2 (ru)
WO (1) WO2008024021A1 (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2309740C1 (ru) 2006-08-03 2007-11-10 Исаак Григорьевич Гитлин Антиоксидант для профилактики заболеваний, связанных с окислительным стрессом, способ его получения, содержащий его гранулят и таблетированная или капсулированная форма на его основе
US9555054B2 (en) 2012-11-21 2017-01-31 University Of Louisville Research Foundation, Inc. Compositions and methods for reducing oxidative damage
EP3256136A4 (en) 2015-02-09 2018-11-21 University Of Louisville Research Foundation, Inc. Ophthalmic compositions and methods for reducing oxidative damage to an eye lens
MD4469C1 (ru) * 2016-11-03 2017-10-31 Государственный Университет Молд0 Использование ди(µ-S)-бис{(4-аминобензолсульфамид)-хлоро-[2-пиколиден-4-фенилтиосемикарбазидато-(1-)]-меди(II)} в качестве антиоксиданта
MD4527C1 (ru) * 2017-06-02 2018-06-30 Государственный Университет Молд0 Использование салицилиден-4-аллил-S-метилизотиосемикарбазидатов железа (III) и кобальта (III) в качестве антиоксидантов
JP6861264B1 (ja) * 2019-11-19 2021-04-21 慶昌 木島 組成物

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020197313A1 (en) * 1998-09-21 2002-12-26 Chronorx, Llc Unit dosage forms for the treatment of herpes simplex
RU2003108472A (ru) * 2003-03-26 2004-09-27 Войсковая Часть 41598 Средство ранней патогенетической терапии острой лучевой болезни

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1184161B (it) * 1985-03-14 1987-10-22 Franco Conti Derivati del chitosano costituiti da complessi di coordinazione con ioni ferrosi
RO119718B1 (ro) * 1998-02-26 2005-02-28 S.C. Centrul De Cercetare Şi Prelucrare Plante Medicinale "Plantavorel" S.A. Procedeu de obţinere a unor complecşi solubili ai rutozidului
US6280742B1 (en) 1998-06-17 2001-08-28 Zonagen, Inc. Methods and materials for the treatment of prostatic carcinoma
US6610895B2 (en) 1999-04-16 2003-08-26 Hydron Limited Process for the preparation of a diol
US20040213829A1 (en) * 2002-04-15 2004-10-28 Coleman Henry D. Dietary supplement
JP3824604B2 (ja) * 2002-11-01 2006-09-20 有田 順一 抗酸化作用を有する亜鉛含有物
CA2550625C (en) * 2003-12-31 2013-05-28 Integrative Health Consulting, Inc. Nutrient compositions and methods for enhanced effectiveness of the immune system
WO2006026713A2 (en) * 2004-08-31 2006-03-09 Tracie Martyn International, Llc Topical benfotiamine and pyridoxamine compositions
EP1814894B1 (de) * 2004-11-25 2012-08-08 Merck Patent GmbH Flavonoid-komplexe mit cyclodextrinen
RU2309740C1 (ru) 2006-08-03 2007-11-10 Исаак Григорьевич Гитлин Антиоксидант для профилактики заболеваний, связанных с окислительным стрессом, способ его получения, содержащий его гранулят и таблетированная или капсулированная форма на его основе

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020197313A1 (en) * 1998-09-21 2002-12-26 Chronorx, Llc Unit dosage forms for the treatment of herpes simplex
RU2003108472A (ru) * 2003-03-26 2004-09-27 Войсковая Часть 41598 Средство ранней патогенетической терапии острой лучевой болезни

Also Published As

Publication number Publication date
JP5394921B2 (ja) 2014-01-22
IL196839A (en) 2015-10-29
CN101534839B (zh) 2012-09-26
JP2009545590A (ja) 2009-12-24
CA2659914C (en) 2013-08-27
EP2065045A1 (en) 2009-06-03
IL196839A0 (en) 2009-11-18
CN101534839A (zh) 2009-09-16
CA2659914A1 (en) 2008-02-28
UA92959C2 (ru) 2010-12-27
BRPI0714786A2 (pt) 2013-05-21
US8524768B2 (en) 2013-09-03
RU2309740C1 (ru) 2007-11-10
EP2065045A4 (en) 2012-12-26
US20090170789A1 (en) 2009-07-02
EP2065045B1 (en) 2016-03-23
AU2007288523A1 (en) 2008-02-28
EA200900079A1 (ru) 2009-06-30
WO2008024021A1 (en) 2008-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1622629B1 (en) Controlled-release composition containing a strontium salt
JP3382940B2 (ja) 中枢ドパミン欠乏状態を治療するための経口投与可能な医薬製剤
CA3105341C (en) Methods of normalizing amino acid metabolism
US11931342B2 (en) Magnesium biotinate compositions and methods of use
EA016466B1 (ru) Антиоксидант для профилактики и лечения заболеваний, связанных с окислительным стрессом
JP2004506657A (ja) 天然および合成ｈｃａのバイオアベイラブルな組成物
WO2021062264A1 (en) Methods for treating hyperphenylalaninemia
US10722491B2 (en) Phenol compound and combination of same with a benzodiazepine fused to 1,4-dihydropyridine for treating diseases of the central nervous and vascular systems
JP2021088576A (ja) ピコリン酸マグネシウム組成物および使用方法
JPS62277325A (ja) アセトアルデヒド解毒剤
KR960015954B1 (ko) 위장질환 치료제
TW202308626A (zh) 降脂促進劑
RU2309731C1 (ru) Гранулят эметина гидрохлорида, способ его получения и лекарственная форма на его основе
FR2515043A1 (fr) Medicament pour le traitement des maladies provoquees par les virus du groupe de l'herpes

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM KG MD TJ TM RU

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AZ BY KZ