CN101534839B - 用于预防和治疗由氧化应激引起的疾病的抗氧化剂 - Google Patents

用于预防和治疗由氧化应激引起的疾病的抗氧化剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及制药工业和药物，尤其涉及一种新型高活性抗氧化剂，其用于预防和治疗由机体内氧化应激和缺氧引起的疾病，并体现为通式(I)的选自铁离子、铜离子、锌离子和锰离子的金属阳离子与芸香苷和抗坏血酸和/或二氢抗坏血酸的复合物的形式：MemRu(AA)r(DGAA)p-Xn(I)。还公开了一种用于制备含有所述复合物的颗粒的方法以及基于所述颗粒的片剂和胶囊。

Description

用于预防和治疗由氧化应激引起的疾病的抗氧化剂
相关申请的交叉引用 
本申请根据35 U.S.C.§365要求于2007年7月27日提交的国际专利申请PCT/RU2007/000404的权益，该国际专利申请要求于2006年8月3日提交的俄罗斯专利申请2006128154的优先权，这些在先申请中每一篇的公开内容在此均通过引用全文并入本文。 
背景技术
本发明涉及医学、尤其是制药工业，即影响人体内代谢过程、特别是氧合过程的复合物的制备。 
神经变性疾病的共性是特定神经细胞的进行性丧失，这与由氧化应激引起的蛋白质聚集有关。氧化应激是神经元功能异常或死亡的原因，它即使不是疾病发病的主要因素也是很重要的因素。 
氧化应激是不受调节地形成活性氧形式(active oxygen form，AOF)或活性氧类别(reactive oxygen species，ROS)如过氧化氢、超氧阴离子自由基、高活性羟基自由基或过氧亚硝酸盐的结果。高水平的氧吸收和低抗氧化状态以及机体再生组织能力的不足，造成了对氧化性损伤的敏感性水平升高。 
脂质的过氧化是自由基形式的活性氧攻击不饱和脂肪酸如亚麻酸和花生四烯酸的双键的结果。这导致产生活性过氧自由基，其引发包括进一步攻击不饱和脂肪酸的C＝C键的链反应。结果形成分解产物如4-羟基-2，3-壬烯醛、丙烯醛和丙二醛。 
有人发现阿尔茨海默病患者和帕金森病患者脑中4-羟基-2，3-壬烯醛的水平升高。检测到阿尔茨海默病患者脑中丙烯醛和丙二醛衍生物的水平升高。帕金森病患者脑中丙二醛的水平升高。所有4种DNA碱基都对包括羟基化、羰基形成和硝化的氧化性损伤(在阿尔茨海默病患者的脑DNA中发现变化)敏感。 
在帕金森病患者的脑内8-羟基鸟嘌呤和8-羟基-2-脱氧鸟苷的水平升高(羟基自由基攻击的结果)是典型的。 
细胞对氧化应激有其自己的防御机制，其活性的变化也是氧化应激的良好标志。在被确诊患有阿尔茨海默病的患者脑内，抗氧化蛋白质如过氧化氢酶、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化酶和谷胱甘肽还原酶的活性增强。脂肪酸的氧化主要发生在线粒体中，其他细胞区室也包含通过与在线粒体中发生的类似(但不相同)的途径能将脂肪酸转化为乙酰-SCoA的酶。 
氧化应激(也就是脂质、蛋白质和DNA的氧化)引起细胞功能的损伤和有毒化合物如过氧化物、醇、醛、酮和胆固醇氧化物的形成。最后是血管淋巴细胞和巨噬细胞的中毒。丙烯醛阻止从细胞培养基反向捕获葡萄糖和谷氨酸，而4-羟基-2，3-壬烯醛抑制神经葡萄糖转运蛋白以及谷氨酸和Na+/K+-ATP酶转运蛋白。蛋白质的改性导致酶如谷氨酸合成酶和SOD的破坏，而DNA的氧化导致突变。细胞内钙信号的中断/ROS诱导的钙释放导致谷氨酸受体的活化，并且如果还有其他的干扰，就会导致凋亡级联反应(apoptotic cascade)的活化，从而导致程序性细胞死亡。 
现有技术
ROS的产生常常是分子氧与氧化还原活性金属(主要是Cu+和Fe2+)反应的结果，尽管还有其他方式，如由氮氧化物和超氧自由基形成过氧化亚硝酸盐。目前认为，氧化应激和自由基产生以及相应的阿尔茨海默病的主要起因是过渡金属与淀粉样β肽的复合物。 
仍尚未确定机体内出现的并与活性氧化形式的存在之间有可靠关联的所有缺陷，但是有理由相信，正是这些形式在不同程度上导致特别是老化过程、白内障的形成和心肌梗死等。 
已知壳聚糖与锌、铜、铁和镍的螯合物的用途(2001年8月28日的美国专利6280742)。1989年3月7日的美国专利4810695提出了铁与壳聚糖的络合物作为螯合物的用途。 
目前，黄酮类化合物(多酚抗氧化剂)，特别是P族维生素、芸香苷和槲皮素越来越受到重视。抗氧化剂的状态和芸香苷与铁、锌和铜的络 合物之间存在某种联系(Biol Trance Elem Res.2002年9月，88(3)271-9)。众所周知，P族维生素如芸香苷具有抗氧化性。一种常用的抗氧化剂是复合维生素“ascorutin”(抗坏血酸+芸香苷)，基于其能参与氧化还原过程其具有膜稳定活性。(M.D.Mashkovskii，Lekarstvennye sredstva[Drugs]，Moscow，Novaya Volna，2001，第86-87页) 
然而，当前的大多数抗氧化剂的水溶性差并且生物利用度极低(出处同上，第86页)。 
本发明的目的是开发一种用于预防和治疗与氧化应激和缺氧有关的疾病的新型抗氧化剂，该抗氧化剂能够改善抗氧化状态、增加组织中氧的分压、矫正人的生物年龄并具有极好的生物利用度，以及开发一种制备所述抗氧化剂的方法以及颗粒和有效的片剂或胶囊制剂。 
发明内容
提供了一种抗氧化剂，其用于预防和治疗与机体内氧化应激和缺氧有关的疾病。该化合物是通式(I)的金属(铁、铜、锌或锰)阳离子与芸香苷和抗坏血酸和/或二氢抗坏血酸的复合物： 
MemRu(AA)r(DGAA)p-Xn(I)，其中 
Me为铁、铜、锌或锰的阳离子； 
Ru为芸香苷； 
AA为抗坏血酸； 
DGAA为二氢抗坏血酸； 
X为SO4 2-、CH3C(O)O-或-OOC-CH2-C(OH)(COO-)-CH2-COO-； 
m为1.0到3； 
n为0.7到9； 
p/(r+p)为0到1。 
此外，本发明的一个目的是开发一种简单的制备通式(I)抗氧化剂的 工艺方法，在该方法中使抗坏血酸与金属盐的醇溶液反应，然后在从室温至溶剂沸点的温度下用芸香苷处理反应混合物。该过程应在金属盐与抗坏血酸的摩尔比为20至3下进行。 
如果使用强酸的金属盐，则经过芸香苷处理后，将所述混合物用弱酸的碱金属盐进行处理，以降低产品的酸性。 
本发明的另一个目的是用来制备用于预防和治疗与体内氧化应激和缺氧有关的疾病的药用和预防用制剂的颗粒，所述颗粒包含式(I)的抗氧化剂以及任选的优拉剂(eudragit)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，组分以wt％计的比例如下： 
PVP为0到5.0， 
优拉剂为0到11； 
其余为通式(I)的抗氧化剂。 
本发明的另一个目的是用于治疗和预防与机体内氧化应激和缺氧有关的疾病的片剂和胶囊，其包含式(I)的抗氧化剂和任选的聚乙烯吡咯烷酮和优拉剂以及作为附加剂的微晶纤维素，硬脂酸钙或硬脂酸镁和滑石，所含附加剂不超过15-50％(质量)。 
本发明的优选实施方案 
本发明描述了一种抗氧化剂，其是通式(I)的金属(铁、铜、锌或锰)与芸香苷和抗坏血酸和/或二氢抗坏血酸的复合物： 
MemRu(AA)r(DGAA)p-Xn(I)，其中 
Me为铁、铜、锌或锰的阳离子； 
Ru为芸香苷； 
AA为抗坏血酸； 
DGAA为二氢抗坏血酸； 
X为SO4 2-、CH3C(O)O-或-OOC-CH2-C(OH)(COO-)-CH2-COO-； 
m为1.0到3； 
n为0.7到9； 
p/(r+p)为0到1。 
优选含有芸香苷、铁和二氢抗坏血酸和/或抗坏血酸的复合物： 
FemRu(AA)r(DGAA)pXn，其中 
m为氧化度为3的铁的原子数目。 
m的值为1.5到3， 
n为0.7到9， 
p/(Γ+p)为0到1。 
还优选具有以下通式的含有芸香苷、铜和二氢抗坏血酸和/或抗坏血酸的复合物： 
CumRu(AA)r(DGAA)pXn，其中 
m的值为1.0到3， 
n为0.7到6， 
p/(Γ+p)为0到1。 
另一种复合物是具有以下通式的含有芸香苷、锌和二氢抗坏血酸和/或抗坏血酸的复合物： 
ZnmRu(AA)r(DGAA)pXn，其中 
m为1.0到3， 
n为0.7到6， 
p/(Γ+p)为0到1。 
提供了具有以下通式的含有芸香苷、锰和抗坏血酸和/或二氢抗坏血 酸的复合物： 
MnmRu(AA)r(DGAA)pXn，其中 
m为1.0到3， 
n为0.7到6， 
p/(Γ+p)为0到1。 
还描述了一种合成通式(I)抗氧化剂的方法。用金属盐的醇溶液处理抗坏血酸，然后在从室温至溶剂沸点的温度下用芸香苷处理反应混合物。该过程在金属盐与抗坏血酸的摩尔比为20至3下进行。 
如果使用强酸的金属盐，则经过芸香苷处理后，反应混合物用弱酸的碱金属盐处理，以降低产品的酸性。 
在金属盐与抗坏血酸的反应中，Fe3+部分还原为Fe2+，而抗坏血酸部分氧化为二氢抗坏血酸。结果，抗氧化剂包含Fe3+、Fe2+或Cu2+、Cu1+或Zn2+或者Mn2+和抗坏血酸、二氢抗坏血酸和芸香苷，这形成多种形式的通式(I)复合物。 
还描述了一种用于制备药用和预防用手段的颗粒，其用于降低氧化应激以及治疗和预防与体内氧化应激和缺氧有关的疾病，所述颗粒包含式(I)的抗氧化剂以及任选的优拉剂和聚乙烯吡咯烷酮，所述组分以wt％计的比例如下： 
聚乙烯吡咯烷酮为0到5.0 
优拉剂为0到11 
其余为式(I)的抗氧化剂。 
还描述了片剂或胶囊制剂，其包含所述颗粒和任选的聚乙烯吡咯烷酮和优拉剂以及作为辅料的微晶蜡、硬脂酸钙或硬脂酸镁和滑石，辅料的浓度为15-50％。 
对于药学领域的技术人员来说，众所周知，Eudragit 
Figure G200780033434XD00061
是Pharma Polymers(Evonik Industries，原名为Degussa)为多种丙烯酸酯/甲基丙烯酸/甲基丙烯酸酯聚合物和共聚物申请的注册商标，在下文一般将它们称为丙烯酸类聚合物，其可用作包衣如控释包衣和/或用于活性成分的基体材料。基体结构可通过直接压制、制粒或熔融技术获得。 
以下是用来说明本发明的实施例。 
实施例1 
向含有醋酸铁(705g)形式的(m)3gmol铁(3)的三价铁醇(乙醇)溶液中添加(r+p)0.5gmol的抗坏血酸(90g)，并将混合物搅拌5分钟。在恒定搅拌下，加入1gmol的芸香苷(650g)。继续搅拌60分钟。干燥溶液，直至形成均匀粉末。产量为1445g。含铁量为11％。 
p/(r+p)＝0.3±0.1 
m＝3 
n＝9 
铁(gmol)与抗坏血酸(gmol)的比＝6 
铁(gmol)与芸香苷(gmol)的比＝3 
实施例2 
向含有硫酸铁(603g)形式的1.5gmol铁(3)的三价铁醇(异丙醇)溶液中添加0.5gmol的抗坏血酸(90g)，并搅拌混合物同时沸腾回流60分钟。在恒定搅拌下，加入1gmol的芸香苷(650g)。继续搅拌60分钟。然后干燥溶液，直至形成均匀粉末。产量为1340g。含铁量为6％。 
p/(r+p)＝0.1±0.05 
m＝1.5 
n＝2.25 
铁(gmol)与抗坏血酸(gmol)的比＝3 
铁(gmol)与芸香苷(gmol)的比＝1.5 
实施例3 
向含有柠檬酸铁(486g)形式的2gmol铁(3)的三价铁醇(甲醇)溶液中添加0.5gmol的抗坏血酸(90g)，并将溶液搅拌30分钟。在恒定搅拌下，加入1gmol的芸香苷(650g)。再继续搅拌60分钟。然后干燥溶液，直至形成均匀粉末。产量为1220g。含铁量为8.9％。 
p/(r+p)＝0.2±0.05 
m＝2 
n＝2 
铁(gmol)与抗坏血酸(gmol)的比＝4 
铁(gmol)与芸香苷(gmol)的比＝2 
实施例4 
向含有氯化铁(483g)形式的3gmol铁(3)的三价铁水溶液中添加0.5gmol的抗坏血酸(90g)，并搅拌混合物同时沸腾回流90分钟。在恒定搅拌下，加入1gmol的芸香苷(650g)。再继续搅拌120分钟。所得的溶液用乙酸钠(246g)处理，并将氯化钠滤出。然后干燥溶液，直至形成均匀粉末。粉末产量为1460g。含铁量为11％。 
p/(r+p)＝0.3±0.1 
m＝3 
n＝9 
铁(gmol)与抗坏血酸(gmol)的比＝6 
铁(gmol)与芸香苷(gmol)的比＝3 
实施例5 
向含有氯化铁(322g)形式的2gmol铁(3)的三价铁溶液中添加0.5 gmol的抗坏血酸(90g)，并搅拌混合物同时沸腾回流90分钟。在恒定搅拌下，加入1gmol的芸香苷(650g)。继续搅拌120分钟。然后用乙酸钠(600g)处理溶液，并将所形成的氯化钠滤出。干燥溶液，直至形成均匀粉末。粉末产量为1660g。含铁量为6.5％。 
p/(r+p)＝0.2±0.05 
m＝2 
n＝6 
铁(gmol)与抗坏血酸(gmol)的比＝4 
铁(gmol)与芸香苷(gmol)的比＝2 
实施例6 
向含有氯化铁(240g)形式的1.5gmol铁(3)的三价铁溶液中添加0.5gmol的抗坏血酸(90g)，并搅拌混合物同时沸腾回流90分钟。在恒定搅拌下，加入1gmol的芸香苷(650g)。继续搅拌120分钟。溶液然后用乙酸钠(318g)处理，并将所形成的氯化钠滤出。干燥溶液，直至形成均匀粉末。粉末产量为1290g。含铁量为6.2％。 
p/(r+p)＝0.1±0.05 
m＝1.5 
n＝1.5 
铁(gmol)与抗坏血酸(gmol)的比＝4 
铁(gmol)与芸香苷(gmol)的比＝1.5 
实施例7 
向含有氯化铁(483g)形式的3gmol铁(3)的三价铁溶液中添加0.5gmol的抗坏血酸(90g)，并搅拌混合物同时沸腾回流90分钟。在恒定搅拌下，加入1gmol的芸香苷(650g)。继续搅拌120分钟。溶液然后用乙酸钠(636g)处理，并将所形成的氯化钠滤出。干燥溶液，直至形成 均匀粉末。粉末产量为1850g。含铁量为8.7％。 
p/(r+p)＝0.3±0.1 
m＝3 
n＝3 
铁(gmol)与抗坏血酸(gmol)的比＝6 
铁(gmol)与芸香苷(gmol)的比＝3 
实施例8 
向含有氯化铁(729g)形式的4.5gmol铁(3)的三价铁溶液中添加0.5gmol的抗坏血酸(90g)，并搅拌混合物同时沸腾回流90分钟。在恒定搅拌下，加入1gmol的芸香苷(650g)。继续搅拌120分钟。溶液然后用乙酸钠(954g)处理，并将所形成的氯化钠滤出。干燥溶液，直至形成均匀粉末。粉末产量为2420g。含铁量为10％。 
p/(r+p)＝0.5±0.1 
m＝4.5 
n＝4.5 
铁(gmol)与抗坏血酸(gmol)的比＝9 
铁(gmol)与芸香苷(gmol)的比＝4.5 
实施例9 
向含有氯化铁(1620g)形式的10gmol铁(3)的三价铁水溶液中添加0.5gmol的抗坏血酸(90g)，并搅拌混合物同时沸腾回流90分钟。在恒定搅拌下，加入1gmol的芸香苷(650g)。再继续搅拌120分钟。所得的溶液用乙酸钠(2220g)处理，并将所形成的氯化钠滤出。然后干燥溶液，直至形成均匀粉末。粉末产量为4580g。含铁量为11.7％。 
p/(r+p)＝1±0.1 
m＝10 
n＝1 
铁(gmol)与抗坏血酸(gmol)的比＝20 
铁(gmol)与芸香苷(gmol)的比＝10 
实施例10 
向含有氯化亚铁(250g)形式的2gmol铁(2)的二价铁醇(95％乙醇)溶液中添加0.5gmol的抗坏血酸(90g)，并搅拌混合物同时沸腾回流90分钟。在恒定搅拌下，加入1gmol的芸香苷(650g)。再继续搅拌120分钟。所得的溶液用乙酸钠(296g)处理，并将所形成的氯化钠滤出。然后干燥溶液，直至形成均匀粉末。粉末产量为1286g。含铁量为8.4％。 
p/(r+p)＝0±0.05 
m＝2 
n＝1.33 
铁(gmol)与抗坏血酸(gmol)的比＝4 
铁(gmol)与芸香苷(gmol)的比＝2 
实施例11 
向含有氯化铜(270g)形式的2gmol铜(2)的二价铜醇(95％乙醇)溶液中添加0.5gmol的抗坏血酸(90g)，并搅拌混合物同时沸腾回流90分钟。在恒定搅拌下，加入1gmol的芸香苷(650g)。再继续搅拌120分钟。所得的溶液用乙酸钠(296g)处理，并将所形成的氯化钠滤出。然后干燥溶液，直至形成均匀粉末。粉末产量为1306g。含铜量为9.8％。 
p/(r+p)＝0.3±0.1 
m＝2 
n＝1.33 
铜(gmol)与抗坏血酸(gmol)的比＝4 
铜(gmol)与芸香苷(gmol)的比＝2 
实施例12 
向含有氯化铜(135g)形式的1gmol铜(2)的二价铜醇(95％乙醇)溶液中添加0.5gmol的抗坏血酸(90g)，并搅拌混合物同时沸腾回流90分钟。在恒定搅拌下，加入1gmol的芸香苷(650g)。再继续搅拌120分钟。所得的溶液用乙酸钠(148g)处理，并将所形成的氯化钠滤出。然后干燥溶液，直至形成均匀粉末。粉末产量为1023g。含铜量为6.3％。 
p/(r+p)＝0.15±0.1 
m＝1 
n＝0.7 
铜(gmol)与抗坏血酸(gmol)的比＝2 
铜(gmol)与芸香苷(gmol)的比＝2 
实施例13 
向含有氯化铜(405g)形式的3gmol铜(2)的二价铜醇(95％乙醇)溶液中添加0.5gmol的抗坏血酸(90g)，并搅拌混合物同时沸腾回流90分钟。在恒定搅拌下，加入1gmol的芸香苷(650g)。再继续搅拌120分钟。所得的溶液用乙酸钠(444g)处理，并将所形成的氯化钠滤出。然后干燥溶液，直至形成均匀粉末。粉末产量为1589g，含铜量为12.1％。 
p/(r+p)＝0.5±0.1 
m＝3 
n＝2 
铜(gmol)与抗坏血酸(gmol)的比＝6 
铜(gmol)与芸香苷(gmol)的比＝3 
实施例14 
向含有氯化锌(272g)形式的2gmol锌(2)的二价锌醇(95％乙醇)溶液中添加0.5gmol的抗坏血酸(90g)，并搅拌混合物同时沸腾回流90分钟。在恒定搅拌下，加入1gmol的芸香苷(650g)。再继续搅拌120分钟。所得的溶液用乙酸钠(296g)处理，并将所形成的氯化钠滤出。然后干燥溶液，直至形成均匀粉末。粉末产量为1308g。含锌量为9.9％。 
p/(r+p)＝0±0.05 
m＝2 
n＝1.33 
锌(gmol)与抗坏血酸(gmol)的比＝4 
锌(gmol)与芸香苷(gmol)的比＝2 
实施例15 
向含有氯化锌(136g)形式的1gmol锌(2)的二价锌醇(95％乙醇)溶液中添加0.5gmol的抗坏血酸(90g)，并搅拌混合物同时沸腾回流90分钟。在恒定搅拌下，加入1gmol的芸香苷(650g)。再继续搅拌120分钟。所得的溶液用乙酸钠(148g)处理，并将所形成的氯化钠滤出。然后干燥溶液，直至形成均匀粉末。粉末产量为1024g.含锌量为6.3％。 
p/(r+p)＝0.0±0.05 
m＝1 
n＝0.7 
锌(gmol)与抗坏血酸(gmol)的比＝2 
锌(gmol)与芸香苷(gmol)的比＝2 
实施例16 
向含有氯化锌(408g)形式的3gmol锌(2)的二价锌醇(95％乙醇)溶液 中添加0.5gmol的抗坏血酸(90g)，并搅拌混合物同时沸腾回流90分钟。在恒定搅拌下，加入1gmol的芸香苷(650g)。再继续搅拌120分钟。所得的溶液用乙酸钠(444g)处理，并将所形成的氯化钠滤出。然后干燥溶液，直至形成均匀粉末。粉末产量为1592g。含锌量为12.1％。 
p/(r+p)＝0.0±0.05 
m＝3 
n＝2 
锌(gmol)与抗坏血酸(gmol)的比＝6 
锌(gmol)与芸香苷(gmol)的比＝3 
实施例17 
向含有氯化锰(252g)形式的2gmol锰(2)的二价锰醇(95％乙醇)溶液中添加0.5gmol的抗坏血酸(90g)，并搅拌混合物同时沸腾回流90分钟。在恒定搅拌下，加入1gmol的芸香苷(650g)。再继续搅拌120分钟。所得的溶液用乙酸钠(296g)处理，并将所形成的氯化钠滤出。然后干燥溶液，直至形成均匀粉末。粉末产量为1288g。含锰量为8.5％。 
p/(r+p)＝0±0.05 
m＝2 
n＝1.33 
锰(gmol)与抗坏血酸(gmol)的比＝4 
锰(gmol)与芸香苷(gmol)的比＝2 
实施例18 
向含有氯化锰(126g)形式的1gmol锰(2)的二价锰醇(95％乙醇)溶液中添加0.5gmol的抗坏血酸(90g)，并搅拌混合物同时沸腾回流90分钟。在恒定搅拌下，加入1gmol的芸香苷(650g)。再继续搅拌120分钟。所得的溶液用乙酸钠(148g)处理，并将所形成的氯化钠滤出。然后干燥 溶液，直至形成均匀粉末。粉末产量为1014g。含锰量为5.4％。 
p/(r+p)＝0.0±0.05 
m＝1 
n＝0.7 
锰(gmol)与抗坏血酸(gmol)的比＝2 
锰(gmol)与芸香苷(gmol)的比＝2 
实施例19 
向含有氯化锰(378g)形式的3gmol锰(2)的二价锰醇(95％乙醇)溶液中添加0.5gmol的抗坏血酸(90g)，并搅拌混合物同时沸腾回流90分钟。在恒定搅拌下，加入1gmol的芸香苷(650g)。再继续搅拌120分钟。所得的溶液用乙酸钠(444g)处理，并将所形成的氯化钠滤出。然后干燥溶液，直至形成均匀粉末。粉末产量为1562g。含锰量为10.6％。 
p/(r+p)＝0.0±0.05 
m＝3 
n＝2 
锰(gmol)与抗坏血酸(gmol)的比＝6 
锰(gmol)与芸香苷(gmol)的比＝3 
用上述化合物和作为辅料的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和优拉剂(丙烯酸类聚合物)制备颗粒。所述工艺用标准造粒设备即喷雾干燥机、流化床干燥机-造粒机和包衣锅(coating drum)等进行。 
采用微晶纤维素、硬脂酸钙和滑石作为辅料，所得的颗粒用于片剂或胶囊的生产。 
还用所述复合物配制水-醇溶液。 
实施例20 
将100g在实施例1中得到的复合物放入已预热(50℃)的包衣锅中。在恒定转速下，用60毫升5wt％的PVP水溶液喷洒所述复合物。在不超过从锅内夹带物质的强度下，使加热到60℃的空气通过所述锅。然后，在恒定转速下，将30mL 30％优拉剂(丙烯酸类聚合物)水悬浮液喷到锅中。完全包衣所需的悬浮液的量等于复合物量的30wt％。在颗粒最终干燥后，卸载包衣锅。所生成的颗粒的重量为112g，含铁量为10％。 
下面的表1和表2给出了在实施例1-7和10-19中获得的颗粒的实施例。 
表1
Figure G200780033434XD00161
表2中包含所得颗粒的含量。 
表2
Figure G200780033434XD00171
片剂或胶囊的制备 
实施例37 
将100g在实施例20中得到的颗粒放入行星混合器中，加入2g硬脂酸钙、2g滑石和96g微晶纤维素。辅料总量为100g(50％的附加成分)。混合60分钟。然后将混合物压制为100mg的片剂或包封入明胶胶囊中。片剂/胶囊中铁的含量为5mg。 
实施例38 
将187g在实施例21中得到的颗粒放入行星混合器中，加入2g硬脂酸钙、2g滑石和19g微晶纤维素。辅料总量为23g(11％的附加成分)。混合60分钟后，将混合物压制成100mg的丸剂或包封入硬明胶胶囊中。 
丸剂/胶囊中铁的含量为5mg。 
实施例39-42以类似方式完成，汇总于表3中。 
表3
水-醇溶液的制备 
实施例43 
将20g在实施例6中得到的复合物溶解在1000mL水-醇溶液(30％乙醇)中，然后通过0.2微米的过滤器过滤。然后将滤液放置在5ml的安瓿中。其中1个安瓿中的含铁量为6.5mg。 
实施例44 
将20g在实施例6中得到的复合物溶解在1000mL水-醇溶液(30％乙醇)中，然后通过0.2微米的过滤器过滤。然后将滤液放置在15ml的小瓶中。其中1个小瓶中的含铁量为20mg。 
胶囊或片剂中复合物对健康动物肌肉组织氧合水平的作用评价 
对体重为25-27g的F1代杂交(CBAxC57bl/6j)雄性小鼠进行实验。用注射器将实施例38中所制备的混合物一次直接注入小鼠的胃中，剂量为200mg/kg。注射2小时后，观察到健康小鼠肌肉组织中的氧分压从27±10mm Hg增加到44±15mm Hg(增加约40％)。健康小鼠肌肉组织中氧分压的测定包括测量在氧存在下内消旋四苯基-四苯并卟啉钯(II)(PdPh4TBP)传感器的磷光减弱。PdPh4TBP用来自氦氖(He-Ne)激光器(波长为633nm，电压为50mv)的具有20微秒持续时间的脉冲激发。磷光减弱的动力学依赖于传感器周围生物环境中的氧分压。用光电倍增管来记录数据。 
辐射防护特性 
对体重为18-22g的杂交C57/Black6小鼠进行辐射防护特性的实验。将两组各10只小鼠各自暴露于8Gy的γ辐射下。在辐射前4小时，给实验组口服10mg实施例37的混合物。观察期结束时，对照组死亡5只动物，而实验组死亡2只动物。 
人生物年龄的矫正 
对所述复合物对减小人的生物年龄的作用进行了研究。用下列方法确定人的生物年龄。经过一夜的休息后，收集口腔上皮细胞并使其经受微量电泳。测定电负性的细胞核占所研究细胞总量的比例。然后将该比例与预先设定的标准生物年龄(USSR 1169614，A61B 10/00，1981)作比较。由ENN(细胞核电负性(electronegativity of cell nuclei))标准值表确定人的生物年龄。 
第1组：女性，实际年龄为40到50岁。治疗前平均生物年龄为55岁。每2天服用1枚实施例38的混合物的胶囊(100mg)，40天后，平均生物年龄为38岁。 
第2组：女性，实际年龄为40到50岁。治疗前平均生物年龄为58岁。每天服用1枚实施例38的混合物的胶囊(100mg)，40天后，平均生物年龄为44岁。 
第3组：男性，实际年龄为45到50岁。治疗前平均生物年龄为61岁。每天服用1枚实施例38的混合物的胶囊(100mg)，40天后，平均生物年龄为42岁。 
帕金森病 
将一组10名志愿者(患病初期)随机分成两半。 
结合标准治疗(左旋多巴、溴隐亭、单胺氧化酶抑制剂)，给实验组施用实施例39中的混合物(100g，每日1次)。 
进行为期3个月的观察，症状的进展在表6中列出，把始发症状视为100％进行评估。表4给出了疾病的始发症状(在开始用实施例39中 制备的制剂进行治疗之前)和最终症状。 
表4
症状            试验组       对照组       比例 
不随意震颤      100/100；    100/103；    100.4/103 
                100/101；    100/102； 
                100/100；    100/105； 
                100/100；    100/101； 
                100/101      100/104 
肌肉僵硬        100/101；    100/103；    100.6/102.9 
                100/101；    100/103； 
                100/100；    100/104； 
                100/100；    100/101； 
                100/101      100/103 
运动过缓        100/100；    100/103；    100.6/103 
(步态缓慢不稳)  100/101；    100/102； 
                100/100；    100/102； 
                100/101；    100/104； 
                100/101      100/104 
思维过缓(想法、 100/101；    100/103；    100.6/102.6 
速度和情感      100/101；    100/102； 
过程缓慢)       100/100；    100/105； 
                100/100；    100/102； 
                100/101      100/101 
姿势不稳        100/100；    100/103；    100.6/102.6 
(丧失身体协调性)100/101；    100/101； 
                100/101；    100/103； 
                100/100；    100/102； 
                100/101      100/104 
数据表明疾病症状趋于减轻。 
阿尔茨海默病 
将一组10名志愿者(患病初期)随机分成两半。 
和标准治疗(长春西汀(Cavinton)、甲磺酸二氢麦角胺、金刚烷胺、二苯美仑、乙酰-L-肉碱、indolaksozin、对乙酰氨基酚(paracetam))一起，给实验组施用实施例39中制备的混合物(100g，每日一次)。 
进行为期3个月的观察，症状的进展在表5中列出，把始发症状视为100％进行评估。表5给出了疾病的始发症状(在开始用实施例39中 制备的混合物进行治疗之前)和最终症状。 
表5
症状             试验组       对照组       比例 
失认(丧失识别    100/100；    100/103；    100.4/102.6 
对象的能力)      100/101；    100/101； 
                 100/100；    100/103； 
                 100/100；    100/102； 
                 100/101      100/104 
空间和时间的     100/101；    100/103；    100.6/102.9 
辨认障碍         100/101；    100/103； 
                 100/100；    100/104； 
                 100/100；    100/101； 
                 100/101      100/103 
运动过缓         100/100；    100/103；    100.6/103 
(步态缓慢不稳)   100/101；    100/102； 
                 100/100；    100/102； 
                 100/101；    100/104； 
                 100/101      100/104 
思维过缓(想法、  100/101；    100/103；    100.6/102.6 
速度和情感       100/101；    100/102； 
过程缓慢)        100/100；    100/105； 
                 100/100；    100/102； 
                 100/101      100/101 
智力记忆功能     100/100；    100/103；    100.6/103 
(记忆、注意力、  100/101；    100/102； 
逻辑、沟通)丧失  100/101；    100/105； 
                 100/100；    100/101； 
                 100/101      100/104 
数据表明症状的发展趋于减轻。 

Claims (6)

1.一种用于治疗和预防与体内氧化应激和缺氧相关的疾病的抗氧化剂，其由通式(I)的金属阳离子与芸香苷和抗坏血酸和/或二氢抗坏血酸的复合物组成：
MemRu(AA)r(DGAA)p-Xn(I)，其中
Me是铁、铜、锌或锰的阳离子；
Ru是芸香苷；
AA是抗坏血酸；
DGAA是二氢抗坏血酸；
X是SO4 2-、CH3C(O)O-、-OOC-CH2-C(OH)(COO-)-CH2-COO-；
m为1.0到3；
n为0.7到9；
p/(r+p)为0到1。
2.一种制备如权利要求1所述的抗氧化剂的方法，其中使抗坏血酸与金属盐的醇溶液反应，然后在从室温到溶剂沸点的温度下用芸香苷处理产物，其中所述金属盐与抗坏血酸的摩尔比为20到3。
3.如权利要求2所述的方法，其中如果使用强酸的金属盐，则用芸香苷处理后，必须用弱酸的碱金属盐进行另外的处理。
4.用于制备药用或预防用手段的颗粒，其用来治疗和预防与体内氧化应激和缺氧有关的疾病，所述颗粒包含如权利要求1所述的抗氧化剂、聚乙烯吡咯烷酮和优拉剂，所述组分以wt％计的比例如下：
聚乙烯吡咯烷酮为0到5.0
优拉剂为0到11
其余为通式(I)的抗氧化剂。
5.如权利要求4所述的颗粒，其包含量为3wt％到11wt％的优拉剂。
6.一种片剂或胶囊制剂，用来治疗和预防与体内氧化应激和缺氧有关的疾病，其包含如权利要求4所述的颗粒以及总量为15-50wt％的附加组分，其中所述附加组分为硬脂酸钙和硬脂酸镁中的任一种、微晶纤维素和滑石。
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