RU2309740C1 - Антиоксидант для профилактики заболеваний, связанных с окислительным стрессом, способ его получения, содержащий его гранулят и таблетированная или капсулированная форма на его основе - Google Patents

Антиоксидант для профилактики заболеваний, связанных с окислительным стрессом, способ его получения, содержащий его гранулят и таблетированная или капсулированная форма на его основе Download PDF

Info

Publication number
RU2309740C1
RU2309740C1 RU2006128154/15A RU2006128154A RU2309740C1 RU 2309740 C1 RU2309740 C1 RU 2309740C1 RU 2006128154/15 A RU2006128154/15 A RU 2006128154/15A RU 2006128154 A RU2006128154 A RU 2006128154A RU 2309740 C1 RU2309740 C1 RU 2309740C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
iron
rutin
antioxidant
oxidative stress
treatment
Prior art date
Application number
RU2006128154/15A
Other languages
English (en)
Inventor
Исаак Григорьевич Гитлин (RU)
Исаак Григорьевич Гитлин
Original Assignee
Исаак Григорьевич Гитлин
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to RU2006128154/15A priority Critical patent/RU2309740C1/ru
Application filed by Исаак Григорьевич Гитлин filed Critical Исаак Григорьевич Гитлин
Priority to EP07808747.5A priority patent/EP2065045B1/en
Priority to BRPI0714786-4A priority patent/BRPI0714786A2/pt
Priority to CN200780033434XA priority patent/CN101534839B/zh
Priority to CA2659914A priority patent/CA2659914C/en
Priority to JP2009522735A priority patent/JP5394921B2/ja
Priority to UAA200901707A priority patent/UA92959C2/ru
Priority to PCT/RU2007/000404 priority patent/WO2008024021A1/ru
Priority to AU2007288523A priority patent/AU2007288523A1/en
Priority to EA200900079A priority patent/EA016466B1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2309740C1 publication Critical patent/RU2309740C1/ru
Priority to US12/322,490 priority patent/US8524768B2/en
Priority to IL196839A priority patent/IL196839A/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
    • Y10T436/14—Heterocyclic carbon compound [i.e., O, S, N, Se, Te, as only ring hetero atom]
    • Y10T436/142222—Hetero-O [e.g., ascorbic acid, etc.]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине и касается нового антиоксиданта для профилактики и лечения заболеваний, связанных с окислительным стрессом, обладающего высокой растворимостью и эффективностью и представляющего собой комплекс железа, рутина и дигидроаскорбиновой или аскорбиновой кислоты с переносом заряда общей формулы (I) FemRu(AA)r(DGAA)p·Xn, способа его получения, гранулята, содержащего указанный комплекс, и таблетированной или капсулированной формы на его основе. 4 н. и 2 з.п. ф-лы, 1 ил., 6 табл.

Description

Изобретение относится к области фармацевтической промышленности и медицины, к получению средств, влияющих на метаболические процессы в организме человека, в частности на процессы оксигенации и касается нового антиоксиданта для профилактики и лечения заболеваний, связанных с окислительным стрессом, способа его получения, содержащего его гранулята и таблетированной или капсулированной формы на его основе.
Общим при нейродегенеративных заболеваниях является прогрессирующая потеря специфических нервных клеток, ассоциированная с агрегацией белков, причиной которой является окислительный стресс, ответственный за дисфункцию или гибель нейронов, что вносит заметный (если не решающий) вклад в патогенез болезни.
Окислительный стресс - это результат нерегулируемого образования активных форм кислорода (АФК), к которым относят перекись водорода, супероксид анион-радикал, высоко активный гидроксильный радикал, пероксинитрит. Высокий уровень поглощения кислорода и низкий антиоксидантный статус вместе с недостаточной способностью организма к регенерации тканей создают повышенный уровень чувствительности к окислительным повреждениям.
Липидное пероксидирование - результат атаки радикальных активных форм кислорода по двойным связям ненасыщенных жирных кислот, таких как линоленовая и арахидоновая кислоты. При этом генерируются активные перокси-радикалы, инициирующие цепные реакции, включающие дальнейшую атаку по С=С-связям ненасыщенных жирных кислот. В результате образуются такие продукты расщепления, как 4-гидрокси-2,3-ноненаль, акролеин, малондиальдегид.
Повышенный уровень 4-гидрокси-2,3-ноненаля обнаружен в тканях пациентов с болезнями Альцгеймера и Паркинсона. При болезни Альцгеймера в мозгу повышены также уровни акролеина, производных, образующихся из малондиальдегида, а при болезни Паркинсона - уровень малондиальдегида. Все четыре основания ДНК чувствительны к окислительным повреждениям, включая гидроксилирование, образование карбонильных групп и нитрование (в мозгу при болезни Альцгеймера).
Повышенные уровни 8-гидроксигуанина и 8-гидрокси-2-дезоксигуанозина (за счет атаки радикалов гидроксила) характерны для мозга больных паркинсонизмом.
У клеток есть собственные защитные механизмы против окислительного стресса и изменения, которые наблюдаются в их действии - тоже хорошие маркеры наличия этого стрессорного состояния. Так, в мозгу людей, для которых определенно установлено наличие болезни Альцгеймера, активность антиоксидантных белков, таких как каталаза, супероксид дисмутаза (СОД), глутатион пероксидаза и глутатион редуктаза, принимающих активное участие в метаболических процессах, заметно повышена в гиппокампе и миндалинах. Хотя главное место окисления жирных кислот в клетках животных - это митохондриальный матрикс, в других компартаментах клеток также содержатся ферменты, способные превращать жирные кислоты по пути подобному (но не идентичному) тому, который осуществляется в митохондриях. Процессы β-окисления протекают и в пероксисомах - небольших мембранно-отделенных внутриклеточных органеллах животных и растительных клеток, содержащих ферменты, катализирующие окисление органических кислот, а также ферменты антиоксидазной системы, катализирующие распад перекиси водорода (например, каталазу и пероксидазу).
Окислительный стресс (т.е. окисление липидов, белков и ДНК) вызывает повреждение клеточных функций и образование токсичных соединений, таких как перекиси, спирты, альдегиды, кетоны, окись холестерина. Последняя токсична для лимфоцитов и макрофагов кровеносных сосудов. Акролеин нарушает обратный захват глюкозы и глутамата из клеточных культур, 4-гидрокси-2,3-ноненаль ингибирует нейрональный транспортер глюкозы, а также транспортеры глутамата и Na+K+-АТФазы. Модификация белков приводит к повреждению таких ферментов, как глутамат синтаза, СОД, а окислительные взаимодействия с ДНК ведут к мутациям. Нарушение внутриклеточной кальциевой сигнализации - АФК-индуцируемый выброс кальция приводит к активации глутаматных рецепторов и в числе других отклонений ведет к стимуляции апоптозного каскада и, соответственно, програмированной гибели клеток.
Ранее кратко уже отмечалось, что генерация АФК часто вызывается взаимодействием молекулярного кислорода с редокс-активными металлами (в основном, Cu+ и Fe2+), хотя есть и другие пути - примером является образование пероксинитрита из оксида азота и супероксид-анион-радикала. В настоящее время полагают, что главными источниками окислительного стресса и свободно-радикальной продукции и, соответственно, болезни Альцгеймера являются находящиеся в мозгу комплексы переходных металлов с амилоидными β-пептидами.
Все дефекты, возникающие в организме и достоверно связанные с наличием активных форм кислорода, еще точно не установлены, но есть основания считать, что именно они в той или иной степени ответственны за процессы старения, образование катаракты хрусталика, инфаркт миокарда и др.
Известно использование хелатных комплексов хитозана с цинком, медью, железом и никелем для ингибирования роста карциномы простаты (патент США №6280742, 28.08.2001). В патенте США №4810695 от 7 марта 1989 года предлагается использование комплексных соединений железа в виде хелатных комплексов с хитозаном для восполнения дефицита железа и контролируемой доставки указанных комплексов в желудочно-кишечный тракт.
Известны свойства антиоксидантов («Экспериментальная витаминология», Справочное руководство под редакцией Ю.М.Островского, Минск, «Наука и техника», 19789, стр.501-510). Вещество, обладающее антиоксидантной активностью, например витамин Е, участвует в процессах тканевого метаболизма, предупреждает гемолиз эритроцитов, повышение проницаемости и ломкости капилляров, нарушение функции семенных канальцев и яичек, плаценты, нормализует репродуктивную функцию; препятствует развитию атеросклероза, дегенеративно-дистрофических изменений в сердечной мышце и скелетной мускулатуре, улучшает питание и сократительную способность миокарда, снижает потребление миокардом кислорода, тормозит свободнорадикальные реакции, предупреждает образование пероксидов, повреждающих клеточные и субклеточные мембраны, стимулирует синтез гема и гемсодержащих ферментов - гемоглобина, миоглобина, цитохромов, каталазы, пероксидазы, улучшает тканевое дыхание, стимулирует синтез белков (коллагена, ферментных, структурных и сократительных белков скелетных и гладких мышц, миокарда), защищает от окисления витамин А, тормозит окисление ненасыщенных жирных кислот и селена (компонент микросомальной системы переноса электронов), ингибирует синтез холестерина (М.Д.Машковский, «Лекарственные средства» Москва, «Новая Волна», 2001, стр.90-91).
Известна связь антиоксидантного статуса и комплексов рутина с железом, цинком или медью (Biol Trance Elem Res. 2002, Sep; 88(3)271-9).
В настоящее время все больше внимания уделяется флавоноидам (полифенольным антиоксидантам), а именно витаминам группы Р, рутину, кверцетину. Известно, что витамины группы Р, например рутин, обладают антиоксидантными свойствами. Одним из распространенных активных антиоксидантов является известный витаминный комплекс аскорутин, обладающий мембраностабилизирующим действием, основанным на его способности участвовать в окислительно-восстановительных процессах (М.Д.Машковский, «Лекарственные средства», Москва, «Новая Волна», 2001, стр.86-87).
Однако большинство из существующих антиоксидантов достаточно плохо растворимы в воде и обладают чрезвычайно низкой биодоступностью (см. там же, стр.86).
Задачей настоящего изобретения является создание нового антиоксиданта для профилактики и лечения заболеваний, связанных с окислительным стрессом, обладающего улучшенной растворимостью, разработка способа его получения, а также создание гранулята и эффективной таблетированной или капсулированной лекарственной формы на его основе, способной повышать антиоксидантный статус, увеличивать парциальное давление кислорода в тканях и обладающей высокой биодоступносью.
Поставленная цель достигается созданием нового антиоксиданта, содержащего рутин, железо и аскорбиновую и дигидроаскорбиновую кислоту в виде комлексного соединения с переносом заряда общей формулы (I):
Figure 00000002
,
где Fe - железо;
Ru - рутин;
АА - аскорбиновая кислота;
DGAA - дигидроаскорбиновая кислота;
Х - SO4 -2, СН3С(O)O-, -ООС-СН2-С(ОН)(СОО-)-СН2-СОО-;
m от 1,5 до 3;
n от 0,5 до 3;
p/(r+p) от 0 до 1.
Кроме того, объектом настоящего изобретения является разработка простого и технологичного способа получения указанного выше антиоксиданта общей формулы (I), который заключается в том, что аскорбиновую кислоту обрабатывают раствором соли трехвалентного железа с последующей обработкой реакционной смеси рутином при температуре от комнатной до температуры кипения растворителя. Процесс желательно вести при мольном соотношении соли трехвалентного железа и аскорбиновой кислоты от 3 до 20.
В случае использования соли трехвалентного железа сильных кислот для снижения кислотности получаемого продукта реакционную смесь после обработки рутином дополнительно обрабатывают солью щелочного металла слабой кислоты.
В процессе взаимодействия соли железа с аскорбиновой кислотой происходит частичное восстановление Fe+3 до Fe+2 и частичное окисление аскорбиновой кислоты до дигидроаскорбиновой кислоты. В итоге полученный антиоксидант содержит Fe+3, Fe+2, аскорбиновую, дигидроаскорбиновую кислоту, рутин, которые образуют комплекс с переносом заряда формулы (I), спектр оптического поглощения которого в диапазоне от 200 до 500 нм приведен на фиг.1.
Объектом изобретения является также гранулят для изготовления лекарственных и профилактических средств для снижения окислительного стресса, включающий антиоксидант формулы (I), поливинилпирролидон и эудрагит при следующем соотношении компонентов, мас.%:
поливинилпирролидон 0-5
эудрагит 3-11
антиоксидант ф-лы (I) остальное
Следующим объектом изобретения является таблетированная или капсулированная лекарственная форма для лечения и профилактики заболеваний, связанных с окислительным стрессом, содержащая указанный выше гранулят, включающий антиоксидант формулы (I), поливинилпирролидон и эудрагит, и в качестве вспомогательных веществ микрокристаллическую целлюлозу, стеарат кальция или магния и тальк при содержании вспомогательных веществ 15-50 мас.%.
Ниже приведены примеры, иллюстрирующие данное изобретение.
Пример 1.
К спиртовому раствору трехвалентного железа в этаноле, содержащему 3 гмоль ацетата железа (+3) (705 г), прибавляют 0,5 гмоль аскорбиновой кислоты (90 г) и выдерживают при перемешивании 5 минут; при постоянном перемешивании добавляют 1 гмоль рутина (650 г). Процесс перемешивания продолжают 60 минут. Полученный раствор высушивают до образования однородного порошка. Выход 1445 г. Содержание железа 11%.
p/(r+p)=0,3±0,1
m=3
Мольное соотношение железо/аскорбиновая кислота = 6
Мольное соотношение железо/рутин = 3
Пример 2.
К спиртовому (изопропанол) раствору трехвалентного железа, содержащему 1,5 гмоль сульфата железа (+3) (603 г), прибавляют 0,5 гмоль аскорбиновой кислоты (90 г) и выдерживают при перемешивании 60 минут при кипении раствора с обратным холодильником; при постоянном перемешивании добавляют 1 гмоль рутина (650 г). Процесс перемешивания продолжают 60 минут. Раствор высушивают до образования однородного порошка. Выход 1340 г. Содержание железа 6%.
p/(r+p)=0,1±0,05
m=1,5
Мольное соотношение железо/аскорбиновая кислота = 3
Мольное соотношение железо/рутин = 1,5
Пример 3.
К спиртовому (метанол) раствору трехвалентного железа, содержащему 2 гмоль цитрата железа (+3) (486 г), прибавляют 0,5 гмоль аскорбиновой кислоты (90 г) и выдерживают при перемешивании 30 минут; при постоянном перемешивании добавляют 1 гмоль рутина (650 г). Процесс перемешивания продолжают 60 минут. Раствор высушивают до образования однородного порошка. Выход 1220 г. Содержание железа 8,9%.
p/(r+p)=0,2±0,05
m=2
Мольное соотношение железо/аскорбиновая кислота = 4
Мольное соотношение железо/рутин = 2
Пример 4
К водному раствору трехвалентного железа, содержащему 3 гмолъ хлорида железа (+3) (483 г), прибавляют 0,5 гмоль аскорбиновой кислоты (90 г) и выдерживают при перемешивании 90 минут при кипении с обратным холодильником, при постоянном перемешивании добавляют 1 гмоль рутина (650 г). Процесс перемешивания продолжают 120 минут. Образующийся раствор обрабатывают ацетатом натрия 246 г.Раствор высушивают до образования однородного порошка. Выход 1460 г. Содержание железа 11%.
p/(r+p)=0,3±0,1
m=3
Мольное соотношение железо/аскорбиновая кислота = 6
Мольное соотношение железо/рутин = 3
Пример 5
К вводно-спиртовому раствору трехвалентного железа, содержащему 2 гмоль хлорида железа (+3) (322 г), прибавляют 0,5 гмоль аскорбиновой кислоты (90 г) и выдерживают при перемешивании 90 минут при кипении с обратным холодильником, при постоянном перемешивании добавляют 1 гмоль рутина (650 г). Процесс перемешивания продолжают 120 минут. Образующийся раствор обрабатывают ацетатом калия 600 г. Раствор высушивают до образования однородного порошка. Выход 1660 г. Содержание железа 6,5%.
p/(r+p)=0,2±0,05
m=2
Мольное соотношение железо/аскорбиновая кислота = 4
Мольное соотношение железо/рутин = 2
Пример 6.
К вводно-спиртовому раствору трехвалентного железа, содержащему 1,5 гмоль хлорида железа (+3) (240 г), прибавляют 0,5 гмоль аскорбиновой кислоты (90 г) и выдерживают при перемешивании 90 минут при кипении с обратным холодильником; при постоянном перемешивании добавляют 1 гмоль рутина (650 г). Процесс перемешивания продолжают 120 минут. Образующийся раствор обрабатывают цитратом натрия 318 г. Раствор высушивают до образования однородного порошка. Выход 1290 г. Содержание железа 6,2%.
p/(r+p)=0,1±0,05
m=1.5
Мольное соотношение железо/аскорбиновая кислота = 4
Мольное соотношение железо/рутин = 1,5
Пример 7
К водному раствору трехвалентного железа, содержащему 3 гмоль железа (+3) (483 г), прибавляют 0,5 гмоль аскорбиновой кислоты (90 г) и выдерживают при перемешивании 90 минут при кипении с обратным холодильником; при постоянном перемешивании добавляют 1 гмоль рутина (650 г). Процесс перемешивания продолжают 120 минут. Образующийся раствор обрабатывают цитратом натриям (636 г). Раствор высушивают до образования однородного порошка. Выход 1850 г. Содержание железа 8,7%.
p/(r+p)=0,3±0,1
m=3
Мольное соотношение железо/аскорбиновая кислота = 6
Мольное соотношение железо/рутин = 3
Пример 8
К раствору трехвалентного железа, содержащему 4,5 гмоль хлорида железа (+3) (729 г), прибавляют 0,5 гмоль аскорбиновой кислоты (90 г) и выдерживают при перемешивании 90 минут при кипении с обратным холодильником; при постоянном перемешивании добавляют 1 гмоль рутина (650 г). Процесс перемешивания продолжают 120 минут. Образующийся раствор обрабатывают цитратом натрия 954 г. Раствор высушивают до образования однородного порошка. Выход 2420 г. Содержание железа 10%.
p/(r+p)=0,5±0,1
m=4,5
Мольное соотношение железо/аскорбиновая кислота = 9
Мольное соотношение железо/рутин = 4,5
Пример 9
К раствору трехвалентного железа, содержащему 10 гмоль хлорида железа (+3) (1620 г), прибавляют 0,5 гмоль аскорбиновой кислоты (90 г) и выдерживают при перемешивании 90 минут при кипении с обратным холодильником; при постоянном перемешивании добавляют 1 гмоль рутина (650 г). Процесс перемешивания продолжают 120 минут. Образующийся раствор обрабатывают цитратом натрия 2220 г. Раствор высушивают до образования однородного порошка. Выход 4580 г. Содержание железа 11,7%.
p/(r+p)=1±0,1
m=10
Мольное соотношение железо/аскорбиновая кислота = 20
Мольное соотношение железо/рутин = 10
На чертеже представлены спектры в УФ и видимой области, подтверждающие образование комплекса формулы (I), где D - оптическая плотность. Кривые 1-7 отражают динамику образования комплекса с интервалом 15-30 минут, где кривая 1 означает начало процесса соответственно.
В таблице 1 показано изменение отношения высоты пика мах I 420 nm к высоте пика max II 265 nm в течение времени реакции, которое достигает значения 1,5.
Таблица 1
№ кривой Высота 265 Высота 420 Отношение сигналов
Высота 265/Высота 42
1 20 7 2,8
2 31 17 1,8
3 39 23 1,7
4 49 31 1,6
5 50 33 1,51
6 60 40 1,5
Изготовление гранулята
Пример 10
100 г продукта по примеру 1 помещают в дражировочный котел, нагретый до 50°С, и при постоянном вращении орошают из распылителя 60-ю мл 5% (весовых) водного раствора поливинилпирролидона (ПВП). Обдув дражировочного котла производят нагретым до 60°С воздухом с интенсивностью не выше уноса вещества из дражировочного котла. Затем при постоянном вращении орошают из распылителя 30 мл 30% водной суспензии эудрагита; количество суспензии, достаточное для создания полного покрытия поверхности, составляет 30% (весовых) от количества продукта. После окончательного высушивания гранулят выгружают из дражировочного котла. Вес полученного гранулята 112 г, содержание железа 10%.
Далее в таблице 2 и 3 приведены примеры изготовления гранулятов продуктов, полученных по примерам 1-7,
Figure 00000003
Figure 00000004
Изготовление таблетированной или капсулированной лекарственной формы
Пример 18
100 г гранулята, полученного по примеру 11, помещают в планетарный смеситель, добавляют 2 г стеарата кальция, 2 г талька, 96 г микрокристаллической целлюлозы (МКЦ). Общее количество вспомогательных 100 г. Перемешивают в течение 60 минут. Из готовой смеси прессуют таблетки массой 100 мг или рассыпают в жесткие желатиновые капсулы (50% вспомогательных)
Содержание железа в таблетке/капсуле составляет 5 мг.
Пример 19.
187 г гранулята, полученного по примеру 1, помещают в планетарный смеситель, добавляют 2 г стеарата кальция, 2 г талька, 19 г МКЦ. Общее количество вспомогательных 100 г. (11% вспомогательных). Перемешивают в течение 60 минут. Из готовой смеси прессуют таблетки массой 100 мг или рассыпают в жесткие желатиновые капсулы.
Содержание железа в таблетке/капсуле составляет 5 мг.
Примеры 20-24 выполнены аналогичным образом и приведены в таблице 4.
Таблица 4
№ примера Количество вспомогательных, г Количество гранулята, г Количество вспомогательных, %
20 81 119 40
21 100 100 50
22 30 170 15
23 30 170 15
24 83 127 42
Определение растворимости
Полученные по примеру 18 таблетки (10 г) измельчают и растворяют в 100 мл воды. Раствором бикарбоната натрия доводят рН до 6,5. Отфильтровывают на двойном бумажном фильтре. Осадок высушивают и взвешивают. Вес осадка составил 4,9 г. Поскольку МКЦ и тальк не растворимы в воде, то теоретически от загрузки в осадке должно остаться 4,8 г МКЦ и талька. Таким образом, процент растворимости составил 98%.
Оценка влияния полученных лекарственных форм в виде таблеток и капсул на степень оксигенации здоровой мышечной ткани животных
Исследования проводились на мышах - гибридах F1(CBAxC57b1/6j), самцы массой 25-27 г. Лекарственные формы вводили однократно в дозе 200 мг/кг. Через 2 часа после применения отмечен рост парциального давления кислорода в здоровой мышечной ткани мышей на 40%±15.
Болезнь Паркинсона
Группа добровольцев 10 человек (начальная стадия заболевания) разделена случайным образом на две группы по пять добровольцев в каждой.
В испытуемой группе наряду с обычным лечением (Леводопа, Бромкриптин, Ингибиторы МАО) испытуемые принимали препарат по примеру №18.
Сравнение с группой контроля производили по следующим, приведенным в Таблице 4 симптомам, исходя из 100% шкалы. Наблюдение производилось в течение трех месяцев. Развитие симптома оценивалось исходя из начального значения 100%. В таблице 5 приведены данные по начальным (в момент начала приема препарата) и конечным значениям.
Таблица 5
Симптом Испытуемая группа Контроль Соотношение
Инволюционный тремор 100/100; 100/101; 100/100; 100/100; 100/101 100/103; 100/102; 100/105; 100/101; 100/104 100.4/103
Мышечная ригидность 100/101; 100/101; 100/100; 100/100; 100/101 100/103; 100/103; 100/104; 100/101; 100/103 100.6/102.9
Брадикинезия (медленная неуверенная походка) 100/100; 100/101; 100/100; 100/101; 100/101 100/103; 100/102; 100/102; 100/104; 100/104 100.6/103
Брадифрения (замедление процессов мышления, речи, эмоций) 100/101; 100/101; 100/100; 100/100; 100/101 100/103; 100/102; 100/105; 100/102; 100/101 100.6/102.6
Постуральная нестабильность (нарушение координации тела) 100/100; 100/101; 100/101; 100/100; 100/101 100/103; 100/101; 100/103; 100/102; 100/104 100.6/102.6
Данные показывают тенденцию к снижению развития симптомов заболевания.
Болезнь Альцгеймера
Группа добровольцов 10 человек (начальная стадия заболевания) разделена случайным образом на две группы по пять добровольцев в каждой. В испытуемой группе наряду с обычным лечением (Кавинтон (калан), Дигидроэрготамин мезилат, Гомопантетанат кальция, Амантадин, Бифомелан, Ацетил-L-карнитин, Индолаксозин, Пирацетам) испытуемые принимали препарат по примеру №18.
Сравнение с группой контроля производили по следующим, приведенным в Таблице 5 симптомам, исходя из 100% шкалы. Наблюдение производилось в течение трех месяцев. Развитие симптома оценивалось исходя из начального значения 100%. В таблице 6 приведены данные по начальным (в момент начала приема препарата) и конечным значениям.
Таблица 6
Симптом Испытуемая группа Контроль Соотношение
Агнозия (снижение способности к познанию) 100/100; 100/101; 100/100; 100/100; 100/101 100/103; 100/101; 100/103; 100/102; 100/104 100.4/102.6
Нарушение ориентирования во времени, пространстве 100/101; 100/101; 100/100; 100/100; 100/101 100/103; 100/103; 100/104; 100/101; 100/103 100.6/102.9
Брадикинезия (медленная неуверенная походка) 100/100; 100/101; 100/100; 100/101; 100/101 100/103; 100/102; 100/102; 100/104; 100/104 100.6/103
Брадифрения (замедление процессов мышления, речи,эмоций) 100/101; 100/101; 100/100; 100/100; 100/101 100/103; 100/102; 100/105; 100/102; 100/101 100.6/102.6
Нарушение интеллектуально-мнестических функций (память, внимание, суждения, обобщения) 100/100; 100/101; 100/101; 100/100; 100/101 100/103; 100/102; 100/105; 100/101; 100/104 100.6/103
Данные показывают тенденцию к снижению развития симптомов заболевания.

Claims (6)

1. Антиоксидант для лечения и профилактики заболеваний, связанных с окислительным стрессом, представляющим собой комплекс железа, рутина и аскорбиновой и дигидроаскорбиновой кислоты с переносом заряда общей формулы (I)
Figure 00000005
,
где Fe - железо;
Ru - рутин;
АА - аскорбиновая кислота;
DGAA - дигидроаскорбиновая кислота;
Х - SO4 -2, CH3C(O)O-, -ООС-СН2-С(ОН)(СОО-)-СН2-СОО-;
m от 1,5 до 3;
n от 0,5 до 3;
p/(r+p) от 0 до 1.
2. Способ получения антиоксиданта для лечения и профилактики заболеваний, связанных с окислительным стрессом, по п.1, заключающийся в том, что аскорбиновую кислоту обрабатывают раствором соли трехвалентного железа с последующей обработкой реакционной смеси рутином при температуре от комнатной до температуры кипения растворителя.
3. Способ по п.2, где мольное соотношение соли трехвалентного железа и аскорбиновой кислоты составляет от 3 до 20.
4. Способ по п.2 или 3, где в случае использования соли трехвалентного железа сильных кислот реакционную смесь после обработки рутином дополнительно обрабатывают солью щелочного металла слабых кислот.
5. Гранулят для изготовления лекарственного и профилактического средства для снижения окислительного стресса, включающий антиоксидант по п.1, поливинилпирролидон и эудрагит при следующем соотношении компонентов, мас.%:
поливинилпирролидон 0-5 эудрагит 3-11 антиоксидант остальное
6. Таблетированная или капсулированная лекарственная форма для лечения и профилактики заболеваний, связанных с окислительным стрессом, содержащая гранулят по п.5 и в качестве вспомогательных веществ микрокристаллическую целлюлозу, стеарат кальция или магния и тальк, при содержании вспомогательных веществ 15-50 мас.%.
RU2006128154/15A 2006-08-03 2006-08-03 Антиоксидант для профилактики заболеваний, связанных с окислительным стрессом, способ его получения, содержащий его гранулят и таблетированная или капсулированная форма на его основе RU2309740C1 (ru)

Priority Applications (12)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2006128154/15A RU2309740C1 (ru) 2006-08-03 2006-08-03 Антиоксидант для профилактики заболеваний, связанных с окислительным стрессом, способ его получения, содержащий его гранулят и таблетированная или капсулированная форма на его основе
BRPI0714786-4A BRPI0714786A2 (pt) 2006-08-03 2007-07-27 antioxidante para tratamento e profilaxia de doenÇas associadas com a tensço oxodativa e a falta de oxigÊnio no corpo, processo de produÇço de um antioxodante, granulados para a produÇço de meio medicinal ou profilÁtico para tratamento e prevenÇço de doenÇas associadas com tensço oxidativa e falta de oxigÊnio no corpo, e preparaÇço na forma de tablete ou encapsulada para tratamento e prevenÇço de doenÇas associadas com tensço oxidativa e falta de oxigÊnio no corpo
CN200780033434XA CN101534839B (zh) 2006-08-03 2007-07-27 用于预防和治疗由氧化应激引起的疾病的抗氧化剂
CA2659914A CA2659914C (en) 2006-08-03 2007-07-27 Antioxidant for preventing and treating diseases caused by oxidative stress
EP07808747.5A EP2065045B1 (en) 2006-08-03 2007-07-27 Antioxidant for preventing and treating diseases caused by oxidative stress
JP2009522735A JP5394921B2 (ja) 2006-08-03 2007-07-27 酸化ストレスによる疾病の予防及び治療のための抗酸化剤
UAA200901707A UA92959C2 (ru) 2006-08-03 2007-07-27 антиоксидант для профилактики и лечения заболеваний, связанных с окислительным стрессом, содержащий комплекс катиона металла с рутином и аскорбиновой кислотой
PCT/RU2007/000404 WO2008024021A1 (en) 2006-08-03 2007-07-27 Antioxidant for preventing and treating diseases caused by oxidative stress
AU2007288523A AU2007288523A1 (en) 2006-08-03 2007-07-27 Antioxidant for preventing and treating diseases caused by oxidative stress
EA200900079A EA016466B1 (ru) 2006-08-03 2007-07-27 Антиоксидант для профилактики и лечения заболеваний, связанных с окислительным стрессом
US12/322,490 US8524768B2 (en) 2006-08-03 2009-02-02 Antioxidants for preventing and treating diseases caused by oxidative stress
IL196839A IL196839A (en) 2006-08-03 2009-02-02 An antioxidant containing a metal cation complex, rutin, and ascorbic acid for the prevention and treatment of diseases caused by oxidative balancing, a method of manufacture and granules and tablets containing it

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2006128154/15A RU2309740C1 (ru) 2006-08-03 2006-08-03 Антиоксидант для профилактики заболеваний, связанных с окислительным стрессом, способ его получения, содержащий его гранулят и таблетированная или капсулированная форма на его основе

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2309740C1 true RU2309740C1 (ru) 2007-11-10

Family

ID=38958156

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006128154/15A RU2309740C1 (ru) 2006-08-03 2006-08-03 Антиоксидант для профилактики заболеваний, связанных с окислительным стрессом, способ его получения, содержащий его гранулят и таблетированная или капсулированная форма на его основе

Country Status (12)

Country Link
US (1) US8524768B2 (ru)
EP (1) EP2065045B1 (ru)
JP (1) JP5394921B2 (ru)
CN (1) CN101534839B (ru)
AU (1) AU2007288523A1 (ru)
BR (1) BRPI0714786A2 (ru)
CA (1) CA2659914C (ru)
EA (1) EA016466B1 (ru)
IL (1) IL196839A (ru)
RU (1) RU2309740C1 (ru)
UA (1) UA92959C2 (ru)
WO (1) WO2008024021A1 (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2309740C1 (ru) 2006-08-03 2007-11-10 Исаак Григорьевич Гитлин Антиоксидант для профилактики заболеваний, связанных с окислительным стрессом, способ его получения, содержащий его гранулят и таблетированная или капсулированная форма на его основе
CN105164204A (zh) 2012-11-21 2015-12-16 路易斯维尔大学研究基金会 用于降低氧化损伤的组合物和方法
WO2016130478A1 (en) 2015-02-09 2016-08-18 University Of Louisville Research Foundation, Inc. Ophthalmic compositions and methods for reducing oxidative damage to an eye lens
MD4469C1 (ru) * 2016-11-03 2017-10-31 Государственный Университет Молд0 Использование ди(µ-S)-бис{(4-аминобензолсульфамид)-хлоро-[2-пиколиден-4-фенилтиосемикарбазидато-(1-)]-меди(II)} в качестве антиоксиданта
MD4527C1 (ru) * 2017-06-02 2018-06-30 Государственный Университет Молд0 Использование салицилиден-4-аллил-S-метилизотиосемикарбазидатов железа (III) и кобальта (III) в качестве антиоксидантов
JP6861264B1 (ja) * 2019-11-19 2021-04-21 慶昌 木島 組成物

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1184161B (it) * 1985-03-14 1987-10-22 Franco Conti Derivati del chitosano costituiti da complessi di coordinazione con ioni ferrosi
RO119718B1 (ro) * 1998-02-26 2005-02-28 S.C. Centrul De Cercetare Şi Prelucrare Plante Medicinale "Plantavorel" S.A. Procedeu de obţinere a unor complecşi solubili ai rutozidului
US6280742B1 (en) 1998-06-17 2001-08-28 Zonagen, Inc. Methods and materials for the treatment of prostatic carcinoma
US6231889B1 (en) * 1998-09-21 2001-05-15 Chronorx, Llc Unit dosage forms for the treatment of herpes simplex
US6610895B2 (en) * 1999-04-16 2003-08-26 Hydron Limited Process for the preparation of a diol
US20040213829A1 (en) * 2002-04-15 2004-10-28 Coleman Henry D. Dietary supplement
JP3824604B2 (ja) * 2002-11-01 2006-09-20 有田 順一 抗酸化作用を有する亜鉛含有物
RU2281092C2 (ru) * 2003-03-26 2006-08-10 Войсковая Часть 41598 Средство ранней патогенетической терапии острой лучевой болезни
US20050142124A1 (en) * 2003-12-31 2005-06-30 Kaiser Jon D. Nutrient compositions and methods for enhanced effectiveness of the immune system
US7666442B2 (en) * 2004-08-31 2010-02-23 Tracie Martyn International, Llc Topical compositions comprising benfotiamine and pyridoxamine
WO2006056308A2 (de) * 2004-11-25 2006-06-01 Merck Patent Gmbh Flavonoid-komplexe mit cyclodextrinen
RU2309740C1 (ru) 2006-08-03 2007-11-10 Исаак Григорьевич Гитлин Антиоксидант для профилактики заболеваний, связанных с окислительным стрессом, способ его получения, содержащий его гранулят и таблетированная или капсулированная форма на его основе

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
МАШКОВСКИЙ М.Д. Лекарственные средства. - М.: ООО «Новая Волна», 2001, т.2, с.103. *

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0714786A2 (pt) 2013-05-21
EP2065045B1 (en) 2016-03-23
EP2065045A1 (en) 2009-06-03
JP5394921B2 (ja) 2014-01-22
UA92959C2 (ru) 2010-12-27
EA016466B1 (ru) 2012-05-30
CN101534839B (zh) 2012-09-26
CN101534839A (zh) 2009-09-16
CA2659914C (en) 2013-08-27
CA2659914A1 (en) 2008-02-28
US8524768B2 (en) 2013-09-03
EP2065045A4 (en) 2012-12-26
JP2009545590A (ja) 2009-12-24
WO2008024021A1 (en) 2008-02-28
EA200900079A1 (ru) 2009-06-30
US20090170789A1 (en) 2009-07-02
AU2007288523A1 (en) 2008-02-28
IL196839A0 (en) 2009-11-18
IL196839A (en) 2015-10-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2309740C1 (ru) Антиоксидант для профилактики заболеваний, связанных с окислительным стрессом, способ его получения, содержащий его гранулят и таблетированная или капсулированная форма на его основе
RU2385722C1 (ru) Фармацевтическая нейропротекторная, антиоксидантная, антигипоксантная, антиапоптотическая и мембранопротекторная композиция и способ лечения
US6207190B1 (en) Dosage forms for the treatment of the chronic glaucomas
JP2004506657A (ja) 天然および合成ｈｃａのバイオアベイラブルな組成物
EA015422B1 (ru) Комбинированный препарат для улучшения качества сперматозоидов
AU2017318672B2 (en) Magnesium biotinate compositions and methods of use
WO2012142413A2 (en) Nitrite compositions and uses thereof
US8669292B2 (en) Therapeutic formulation
US20050154066A1 (en) Antiaging composition
EP1701716A1 (en) Antiaging composition
US20070218126A1 (en) Compositions and Methods for Reducing Inflammation and Pain Associated with Acidosis
US11548792B2 (en) Water-soluble gold (III) complexes, methods of producing water-soluble gold (III) complexes and their use
JP2005170834A (ja) 皮膚改善製剤
WO2022224776A1 (ja) 脂質減少促進剤
CN111317822B (zh) 一种含黄酮和免疫调节肽的组合制剂、其制备方法及应用
WO2007034852A1 (ja) 延命用組成物及び寿命を延長する方法
RU2266683C1 (ru) Способ увеличения биологической ценности продуктов питания
Gildikov et al. Gastroduodenal syndrome in rats under stress and possible ways of correcting disorders
US20110184006A1 (en) Method and composition for thermally stabilizing vitamin c within nano layers of montmorillonite clay
US20210315928A1 (en) Synergistic composition of vitamin c and vitamin k1, and compositions thereof for the treatment of cancer
CN116712457A (zh) 二氧化硫气体与铜离子协同作用的肿瘤纳米治疗剂的制备及其应用
Kanagamani et al. S. No Title

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20080804

NF4A Reinstatement of patent

Effective date: 20100527

MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20130804

NF4A Reinstatement of patent

Effective date: 20141027