WO2022224776A1 - 脂質減少促進剤 - Google Patents
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Classifications
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
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- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
Definitions
- the present invention relates to a novel lipid reduction promoting agent, a method for producing the same, a composition containing the lipid reduction promoting agent, and a method for promoting lipid reduction.
- Obesity is one of the most serious diseases in modern society, the main cause of which is excessive intake of fat. Excessive fat intake is known to cause not only obesity, but also lifestyle-related diseases such as metabolic syndrome, diabetes, hyperlipidemia, hypertension, and arteriosclerosis due to obesity.
- a lipase inhibitor As therapeutic agents for obesity, mazindol, an appetite suppressant, and orlistat, a lipase inhibitor, are used.
- these medications can cause dry mouth, constipation, nausea, insomnia, headaches and heart palpitations, as well as oil spots, flatulence, urge to defecate, increased bowel movements, faecal incontinence, rectal leakage, upper respiratory infections and steatorrhea.
- Such side effects have been reported, and it cannot necessarily be said that the safety is sufficient.
- IPQ imidazopyrroloquinoline
- An object of the present invention is to provide a novel lipid reduction promoting agent that can safely and efficiently promote lipid reduction by using the IPQ as a substance useful for eliminating obesity, a method for producing the same, and the lipid reduction promotion.
- An object of the present invention is to provide a composition containing the agent and a method for promoting lipid reduction.
- a lipid-reducing promoter comprising an imidazopyrroloquinoline represented by Formula 1 and/or a salt thereof as an active ingredient.
- R represents an amino acid residue.
- the R is a glycine residue, an alanine residue, an arginine residue, a histidine residue, an isoleucine residue, a leucine residue, a lysine residue, a serine residue, a threonine residue, a tryptophan residue, a tyrosine residue, or The agent of [1], which is a valine residue.
- a novel lipid reduction promoting agent that can safely and efficiently promote lipid reduction, a method for producing the same, a composition containing the lipid reduction promoting agent, and a method for promoting lipid reduction can be provided.
- a novel growth promoter can be provided.
- IPQ and/or its salt used in the present invention have no cytotoxicity, it can be said that the agents and compositions of the present invention have sufficient safety for animals such as humans.
- FIG. 1 shows a comparative graph of body fat mass of Daphnia magna in Examples and Comparative Examples.
- Fig. 2 shows the relationship between the logarithm of the diet of Daphnia magna and the amount of fat.
- 1 shows the LC-MS analysis results of H-IPQ of Production Example 1.
- 2 shows the LC-MS analysis results of Arg-IPQ of Production Example 2.
- FIG. 2 shows the LC-MS analysis results of Leu-IPQ of Production Example 3.
- lipid reduction promoter In the process of studying the physiological functions of IPQ, the present inventors grew microcrustaceans under IPQ-supplemented conditions and discovered that IPQ has the effect of promoting lipid reduction. That is, lipid reduction promoting agents are based on this finding and contain IPQ and/or a salt thereof as an active ingredient.
- IPQ used in this embodiment is a compound having a chemical structure represented by Formula 1 below. (In Formula 1, R represents an amino acid residue.)
- R in Formula 1 represents a residue (referred to as an "amino acid residue") when an amino acid is reacted with pyrroloquinoline quinone.
- Amino acid residues represented by R are not particularly limited, but examples include glycine residues, alanine residues, arginine residues, asparagine residues, aspartic acid residues, cysteine residues, glutamine residues, glutamic acid residues. , histidine, isoleucine, leucine, lysine, methionine, phenylalanine, serine, threonine, tryptophan, tyrosine, and valine residues.
- R is preferably glycine residue, alanine residue, arginine residue, histidine residue, isoleucine residue, leucine residue, lysine residue, serine residue, threonine residue, tryptophan residue, tyrosine A residue, a valine residue, more preferably a glycine residue or a leucine residue, or an arginine residue.
- R is a glycine residue
- R represents a hydrogen atom. The use of such amino acid residues tends to further improve fat loss promoting action.
- the salt of IPQ is obtained by forming a salt with the carboxyl group in formula 1 with an alkali metal ion or the like.
- the salt of IPQ is not particularly limited, but examples include alkali metal salts such as sodium and potassium (specifically, IPQ sodium, IPQ potassium, etc.), alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium (specifically, , IPQ calcium, IPQ magnesium, etc.), IPQ aluminum, IPQ zinc, IPQ manganese and IPQ iron.
- IPQ salts are preferably IPQ sodium and IPQ calcium.
- sodium salts can be monosodium, disodium, and trisodium, and IPQ disodium is particularly readily available and easy to use.
- the salt of IPQ may be a hydrate. It may also contain a crystallization solvent.
- IPQ and its salts used in the present invention can be obtained by reacting an amino acid with pyrroloquinoline quinone.
- the IPQ thus obtained has amino acid residues that are substitutions specific to the amino acid used.
- the method of obtaining IPQ and its salts is not particularly limited, and they may be natural ones derived from animals or plants, or those obtained by chemical synthesis methods, fermentation methods, or the like.
- a suitable method for producing IPQ and its salt can be appropriately selected based on the purity, production cost, and the like of IPQ and its salt to be obtained.
- lipid reduction promoting agent means an agent that has the effect of promoting lipid reduction in vivo.
- lipid is a generic term for water-insoluble substances that exist in vivo.
- the lipid to be metabolized may be solid or liquid at room temperature, but is preferably solid.
- the room temperature generally means 15 to 25° C. in accordance with the general rules of the Japanese Pharmacopoeia 16th Edition.
- Lipids include, for example, simple lipids (neutral lipids, etc.), complex lipids (phospholipids, glycolipids, etc.), derived lipids (fatty acids, cholesterol, etc.), and the like. Of these, simple lipids are preferred as the lipids targeted in the first embodiment, neutral lipids are more preferred, and triacylglycerols (triglycerides) are most preferred.
- facilitating the reduction of lipids mainly refers to decomposing lipids, but is not particularly limited to this as long as the amount of lipids can be reduced.
- facilitating lipid reduction includes the concept of decomposing lipids to reduce lipids in the body (sometimes referred to as “facilitating lipid metabolism” or “burning lipids”), and and the concept of suppressing the accumulation of lipids in the body, such as by reducing lipids.
- the promotion of fat reduction in the first embodiment is preferably the promotion of lipid metabolism, in which lipids are decomposed to reduce lipids in the body.
- lipids are exemplified by body fat (subcutaneous fat, visceral fat, etc.) and blood lipids depending on the location in the body, but body fat is preferably decomposed to reduce body fat in the body. It is preferable to promote body fat metabolism.
- fat reduction in the first embodiment is preferably promotion of neutral fat metabolism.
- the agent of the first embodiment is useful as a food or pharmaceutical for prevention and treatment of obesity (also referred to as "obesity"), promotion of liver fat reduction, promotion of body fat reduction, etc. through its lipid reduction promoting action. Furthermore, the agent of the first embodiment is also useful as a food or pharmaceutical for the prevention and treatment of diseases caused by obesity. Examples of such diseases include, but are not limited to, metabolic syndrome, fatty liver, diabetes (including type 2 diabetes), hyperlipidemia, hypertension, and arteriosclerosis.
- the agent of the first embodiment is preferably used together with exercise. More specifically, it is preferable to take it when exercising with an exercise intensity of 3 METs or more, or within 1 hour before the start of the exercise or within 1 hour after the end of the exercise. By administering or ingesting the agent of the first embodiment at such timing, lipid metabolism by exercise can be promoted more efficiently.
- “METS” is a unit that indicates exercise intensity, and is an index of how many times the energy consumption during a certain physical activity is greater than the energy consumption at rest. According to Mets, 3.5 ml/kg/min is defined as one unit of the amount of oxygen required to maintain a resting state (oxygen demand) regardless of gender or body weight. Although not particularly limited, for example, a sitting and resting state corresponds to 1 METs, normal walking corresponds to 3 METs, and an intensity of 3 METs is defined as medium intensity. In the first embodiment, the type of exercise used in combination with the agent is not particularly limited as long as it is physical activity with an exercise intensity of 3 METs or more.
- the present inventors In the process of studying the physiological function of IPQ, the present inventors grew microcrustaceans under the condition that IPQ was added, and discovered that IPQ has the effect of improving the growth-promoting function. That is, the growth promoter is based on this finding and contains IPQ and/or a salt thereof as an active ingredient.
- IPQ and/or its salt used in the growth promoter of the second embodiment are the same as those described above.
- growth promoter means an agent that promotes the growth of living organisms. As used herein, “growth” refers to body size and its speed.
- the agent of the present embodiment is not particularly limited as long as it is a method used for promoting lipid reduction or improving growth promotion, for example, for humans or animals, used as food, functional food, pharmaceuticals or quasi-drugs can do.
- functional food as used herein means a food that is ingested for the purpose of maintaining health or supplementing nutrients in place of meals, such as health food, nutritional supplement, nutritive functional food, and nutritional insurance food. Specific forms include, but are not limited to, capsules, tablets, chewables, tablets, drinks and the like.
- the agent of this embodiment can be used by methods such as oral administration, injection, drip infusion, and skin absorption.
- oral administration the agent of this embodiment can be used by mixing with other substances in the form of hard capsules, soft capsules or tablets.
- the agent of this embodiment can also be used as a drink, an infusion solution, and an injection solution.
- the agent of the present embodiment is preferably orally ingested as a drink, soft capsule, or tablet.
- the agent of the present embodiment is useful as a medicine, food, etc., and can be applied to mammals.
- mammals include, for example, primates (e.g. humans, monkeys, chimpanzees), rodents (e.g. mice, rats, guinea pigs), pets (e.g. dogs, cats, rabbits), working animals or farm animals. (eg, bovine, equine, porcine, sheep, goat), but humans are preferred in this embodiment.
- the dose (intake) of the agent of the present embodiment may be appropriately adjusted according to the body weight or size of the animal.
- composition of the present embodiment contains the agent of the present embodiment. Since the composition of this embodiment contains the agent of this embodiment, it can have all the effects exhibited by the agent of this embodiment. That is, the composition of the present embodiment has lipid reduction-promoting action and growth-promoting action.
- lipid reduction promotion and “growth promotion” are as described above.
- the above carrier can be appropriately selected depending on the dosage form of the formulation (composition), and is not particularly limited. , antioxidants, coloring agents, flavoring agents, sweetening agents and the like.
- Excipients are not particularly limited, but include, for example, sugars (sucrose, lactose, glucose, mannitol, etc.), starch (cornstarch, etc.), crystalline cellulose, calcium phosphate, calcium sulfate, magnesium sulfate, and the like.
- binders include, but are not limited to, pregelatinized starch, gelatin, gum tragacanth, gum arabic, methylcellulose, carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, crystalline cellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, and the like. mentioned.
- the lubricant is not particularly limited, but examples include magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, silica, hydrogenated vegetable oil and the like.
- the disintegrant is not particularly limited, but examples include starch, crystalline cellulose, carboxymethylcellulose, agar, calcium citrate, calcium carbonate, sodium hydrogen carbonate, dextrin and the like.
- the solvent is not particularly limited, but examples include water, ethanol, glycerol, physiological saline, and soybean oil.
- the stabilizer is not particularly limited, but examples include benzoic acid, sodium benzoate, ethyl parahydroxybenzoate, propylene glycol and the like.
- the solubilizing agent is not particularly limited, but includes, for example, fumaric acid, succinic acid, and malic acid.
- Antioxidants are not particularly limited, but include, for example, ascorbic acid, tocopherol, sodium hydrogen sulfite, sodium thiosulfate, sodium pyrosulfite, and citric acid.
- Coloring agents, flavoring agents, and sweetening agents include those that are usually allowed to be added in the pharmaceutical and food fields.
- the content of IPQ and/or a salt thereof in the composition of the present embodiment is preferably 0.10 to 99.99% by mass, more preferably 0.60, relative to the total weight of the composition of the present embodiment. 99.90% by mass, more preferably 1.00 to 99.90% by mass.
- the content of IPQ and/or its salt in the agent of this embodiment is treated as the weight of the substance. Therefore, it is not necessary to convert the IPQ salt to the free form of IPQ, and when the IPQ salt forms a hydrate, the weight is calculated in the form containing water molecules.
- composition of this embodiment can be used as a medicine (that is, a pharmaceutical composition).
- the pharmaceutical composition of this embodiment can be treated as a prophylactic or therapeutic drug for diseases associated with obesity, and such diseases are as described above.
- the composition of the present embodiment can be treated as a therapeutic agent for promoting growth.
- the administration method of the pharmaceutical composition of the present embodiment is not particularly limited, and generally includes an administration method by oral administration.
- oral administration Intravenous, intraarterial
- subcutaneous administration subcutaneous administration
- transdermal administration intrarectal administration, etc.
- IPQ and/or a salt thereof which are active ingredients, are both edible, oral administration is preferably employed in this embodiment.
- the dosage form of the pharmaceutical composition of this embodiment is not particularly limited, and can be in a form suitable for the administration method.
- Forms suitable for oral administration include, for example, tablets, lozenges, hard or soft capsules, aqueous or oily suspensions, emulsions, dispersible powders or granules, syrups or elixirs, and the like.
- Forms suitable for parenteral administration include, for example, forms suitable for parenteral injection such as sterile solutions, suspensions, emulsions, etc. for intravenous, subcutaneous, intramuscular, intravascular or infusion administration, transdermal.
- Forms suitable for administration include creams, ointments, gels, aqueous or oily solutions (including suspensions), and the like.
- composition of the present embodiment can also be used as a food or drink (that is, a food or drink composition).
- a food or drink composition that is, a food or drink composition.
- the food and drink composition of the present embodiment can be formulated by a conventional method using carriers commonly used in the field of food and drink in addition to the pharmaceutically acceptable carriers described above.
- Food and drink in this embodiment means food and drink in general, but in addition to general foods including so-called health foods, foods for special dietary uses (foods for specified health use, foods for sick people, swallows) stipulated by the Consumer Affairs Agency Foods for people with disabilities, etc.) and nutritionally functional foods are also included, and supplements, feeds, etc. are also included in the food and drink products of the present embodiment.
- the food and drink composition of the present embodiment is not particularly limited in its dosage form, and includes fine granules, granules, pills, tablets (including coated tablets and sugar-coated tablets), capsules (hard capsules, soft capsules, and microcapsules). ), beverages, drinks, liquids (including syrups, emulsions and suspensions), powdered foods, jelly, candy and the like.
- the dosage (ingestion amount) of the agent and composition of the present embodiment is not particularly limited, and may be within an effective amount that can express lipid reduction promoting action and growth promoting action in the body.
- the dosage can be appropriately set according to individual differences, symptoms, administration methods, and the like.
- the dosage (ingestion) per day can be administered (taken) at once or divided into several times (for example, 2 or 3 times).
- Administration (ingestion) of the agent and composition of the present embodiment may be performed before, after, or between meals, and the period thereof is not particularly limited as long as the effects of the present embodiment are exhibited.
- administration is used in this specification, it is meant to include the concept of "ingestion” as well.
- IPQ and/or its salt can be formulated into separate formulations, in which case both formulations can be used in combination in this embodiment.
- the agent and composition of the present embodiment it is also possible to use it in combination with existing ingredients that have lipid reduction-promoting effects and growth-promoting effects.
- the order of administration of the agents and compositions of the present embodiments and the existing ingredients may be simultaneous or separate.
- administration of the agents and compositions of the present embodiments may either precede or follow the existing ingredients.
- Existing ingredients that promote lipid reduction are not particularly limited, but examples include tea extracts, cacao extracts, coffee bean mannooligosaccharides, procyanidins derived from apples, transglycosylated hesperidin, resveratrol, green citrus extract, and citrus nalidinin.
- glucosamine glucosamine
- mushroom chitosan chitosan
- diacylglycerol medium-chain fatty acids
- EPA DHA
- soybean protein plant sterols ( ⁇ -sitosterol, etc.)
- dietary fiber derived from psyllium seed coat, low molecular weight sodium alginate, guarana, ginger, garcinia
- examples include, but are not limited to, globin proteolysates, carnitine, ⁇ -lipoic acid, plant stanol esters, phospholipid-bound soybean peptides, or combinations thereof.
- the IPQ used in this example has the structure shown below and was prepared according to Production Examples 1 to 3 described later.
- LC-MS analysis was performed for substance identification, and the measurement conditions were as follows: instrument: Alliance 22695 (Waters); eluent: 0.1% formic acid: 0.1% aqueous ammonia: methanol (40%: 30%: 30%); Eluent rate: 0.5 mL/min; injection volume: 20 ⁇ L; column: XBrigde C18 5 ⁇ m, 4.6 ⁇ 250 mm; column temperature: 40° C.; UV detection wavelength: 254 nm; set.
- the pyrroloquinoline quinone disodium salt used as the raw material of IPQ used Mitsubishi Gas Chemical BioPQQ.
- reagents manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd. were used unless otherwise specified. (In Formula 1, R represents an amino acid residue.)
- Daphnia magna (scientific name: Daphnia magna) was used for the lipid reduction acceleration test.
- Chlorella (scientific name: Chlorella vulgaris), which is food for Daphnia magna, was produced by Nikkai Center Co., Ltd.
- the parent Daphnia magna was grown in a water tank at a water temperature of 22°C with a daily cycle of 8 hours of light and 16 hours of darkness. 8 ⁇ 10 7 pieces of chlorella were fed on Mondays, Wednesdays and Fridays.
- the breeding water in the aquarium was changed once a week. Under such rearing conditions, offspring Daphnia magna born from parent Daphnia magna were used in the following examples.
- Example 1 Rearing in the presence of IPQ Ten offspring Daphnia magna were reared in 500 mL of mineral water (water temperature: 22°C) in a daily cycle of 8 hours under light conditions and 16 hours under dark conditions. Chlorella as food was given daily to each Daphnia magna at 8 ⁇ 10 5 to 9 ⁇ 10 5 pieces/day. Twenty-four hours after the start of breeding, H-IPQ was added to the breeding water at a concentration of 50 ⁇ M or 200 ⁇ M, and 8 ⁇ 10 5 to 9 ⁇ 10 5 pieces of chlorella were continuously fed per Daphnia magna per day. rice field. Four days after starting to add H-IPQ to the rearing water, Nile red was used to stain the fat of Daphnia magna.
- Example 2 Rearing in the presence of Arg-IPQ Ten offspring Daphnia magna were reared in 500 mL of mineral water (water temperature: 22°C) in a daily cycle of 8 hours of light and 16 hours of darkness. Chlorella as food was given daily to each Daphnia magna at 8 ⁇ 10 5 to 9 ⁇ 10 5 pieces/day. Twenty-four hours after the start of breeding, Arg-IPQ was added to the breeding water so that the concentration was 80 mg/L, and 8 ⁇ 10 5 to 9 ⁇ 10 5 pieces of chlorella were continuously fed per Daphnia magna per day. rice field. Four days after the start of Arg-IPQ addition to the rearing water, Daphnia magna fat was stained using Nile Red.
- Example 3 Rearing in the presence of Leu-IPQ
- Ten offspring Daphnia magna were reared in 500 mL of mineral water (water temperature: 22°C) in a daily cycle of 8 hours of light and 16 hours of darkness. Chlorella as food was given daily to each Daphnia magna at 8 ⁇ 10 5 to 9 ⁇ 10 5 pieces/day.
- Leu-IPQ was added to the breeding water so that the concentration was 80 mg/L, and 8 ⁇ 10 5 to 9 ⁇ 10 5 pieces/day of chlorella was continuously fed to each Daphnia magna. rice field.
- Nile Red was used to stain the fat of Daphnia magna.
- Fluorescence intensity was measured with a plate reader by excitation at 485 nm/detection at 535 nm. This measurement work was performed for five Daphnia magna each.
- Table 2 shows the results of comparing body fat mass based on fluorescence intensity. Table 2 shows the fluorescence intensities of Examples 1 to 3 and Comparative Examples 2 and 3, using the fluorescence intensity of Comparative Example 1 as a reference (100).
- Table 3 shows the results of measuring the body length of Daphnia magna bred in Examples 1-3 and Comparative Examples 1-3.
- Example 3 compared with the control (Comparative Example 1), in Example 1 with the addition of H-IPQ, the body length did not grow that much, but Arg-IPQ and Leu-IPQ were added. In Examples 2 and 3, the body length grew larger, and a growth-promoting effect was observed.
- Example 4 Exercise performance evaluation Daphnia magna (control) bred under IPQ-free conditions described in Comparative Example 1 and H-IPQ, Arg-IPQ or Leu-IPQ described in Examples 1 to 3 were bred.
- I used Daphnia magna. 20 mL of mineral water was placed in each of four 100 mm glass Petri dishes, and Daphnia magna reared in Comparative Example 1 and Examples 1 to 3 were transferred one by one. The petri dishes were placed next to each other and the movements of the daphnids were recorded for 1 minute. This was repeated three times using different individuals.
- Kinovea video analysis software was then used to analyze the distance traveled by the daphnids for 30 seconds. Table 4 shows the results.
- Daphnia magna are in a state of constant exercise, which is considered to be a state of exercise of 3 METs or more when compared to the exercise intensity of humans.
- This approximate straight line formula can be regarded as a relational expression showing the amount of feed, that is, the logarithm of calorie intake and the amount of fat (fluorescence intensity) after feeding.
- the amount of fat (fluorescence intensity) after breeding in Examples 1 to 3 and Comparative Examples 1 to 3 measured above was substituted for y in the above formula to calculate x.
- the value of x in Comparative Example 1 was calculated as x0, and the value of each experiment as xs.
- Calorie restriction equivalent 100 x (1-x0/x1)
- the IPQs used in Examples 1 to 3 did not reduce the amount of food actually given, and although no calorie restriction was performed, the actual calorie restriction was 45 to 73%. It was found to have a considerable body fat reduction effect.
- the agent of the present invention has industrial applicability as an agent for promoting lipid reduction or improving agent for growth promotion.
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Abstract
ＩＰＱ及び／又はその塩を有効成分として含む、脂質減少促進剤。
Description
本発明は、新規な脂質減少促進剤及びその製造方法、当該脂質減少促進剤を含む組成物、及び脂質の減少促進方法に関する。
肥満は現代社会における最も重大な疾患の一つであるが、その主たる要因は脂肪の過剰摂取である。脂肪の過剰摂取は、肥満のみならず、肥満に起因してメタボリックシンドローム、糖尿病、高脂血症、高血圧、動脈硬化などの生活習慣病を発症させることが知られている。
肥満に対する治療薬としては、食欲抑制剤であるマジンドールや、リパーゼ阻害剤であるオルリスタットなどが使用されている。しかしながら、これらの医薬では、口渇、便秘、吐き気、不眠、頭痛及び動悸など、並びにオイルスポット、鼓腸、急な便意、排便の増加、便失禁、直腸からの漏れ、上部呼吸器感染及び脂肪便などの副作用がそれぞれ報告されており、必ずしも安全性は十分であるとは言えない。
肥満を予防するためには、食事制限により摂取カロリーを減らすことが有効な手段である。しかしながら、そのためには十分な栄養指導を受けなければならず、実質的に日常生活での実施は困難である場合が多い。そのため、十分な安全性を有し、且つ効率的に肥満を解消することのできる物質が強く求められている。
ところで、イミダゾピロロキノリン（以下、「ＩＰＱ」ともいう）は、補酵素ピロロキノリンキノンとアミノ酸の反応物として、様々な置換基を有した構造をとることができる（非特許文献１）。その性質はピロロロキノリンキノンと異なり、酸化還元をせず、大きく性質が異なっている。そのため、ピロロキノリンキノンのような活性がないことが報告されている（非特許文献２）。
一方、ＩＰＱには抗酸化作用があることが細胞を使った試験で明らかになっている（非特許文献３）。
BioFactors, Vol.5, no2, pp75-81, 1995/1996
J Cell Sci. 2017 Aug 1;130(15):2631-2643. doi: 10.1242/jcs.202119.
Heliyon, volume 6, e03240, 2020
Environ Health Perspect. 2015;123(8):813－819.
しかしながら、このようなＩＰＱを肥満の解消のために使用することは知られておらず、また脂質減少促進剤として利用することはこれまでに報告されていない。
本発明の目的は、肥満の解消に有用な物質として上記ＩＰＱを用い、安全で、且つ効率的に脂質の減少を促進することのできる新規な脂質減少促進剤及びその製造方法、当該脂質減少促進剤を含む組成物、及び脂質の減少促進方法を提供することにある。
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、驚くべきことにＩＰＱ及び／又はその塩に脂質の減少を促進する作用があることを見出した。かかる知見に基づき、本発明者らは、さらに研究を重ねることによって本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下に示すとおりである。
〔１〕
式１に示されるイミダゾピロロキノリン及び／又はその塩を有効成分として含む、脂質減少促進剤。
（式１中、Ｒはアミノ酸残基を示す。）
〔２〕
前記Ｒが、グリシン残基、アラニン残基、アルギニン残基、ヒスチジン残基、イソロイシン残基、ロイシン残基、リシン残基、セリン残基、トレオニン残基、トリプトファン残基、チロシン残基、又は、バリン残基である、〔１〕に記載の剤。
〔３〕
前記Ｒが、グリシン残基、ロイシン残基、又はアルギニン残基である、〔２〕に記載の剤。
〔４〕
運動強度３メッツ以上の運動をしているとき、または、前記運動の開始前１時間以内もしくは終了後１時間以内に摂取する、〔１〕～〔３〕のいずれか一項に記載の剤。
〔５〕
前記脂質減少促進が、体脂肪代謝促進である、〔１〕～〔４〕のいずれか一項に記載の剤。
〔６〕
〔１〕～〔５〕のいずれか一項に記載の剤を含む、組成物。
〔７〕
〔１〕～〔５〕のいずれか一項に記載の剤を使用する、脂質の減少促進方法。
〔８〕
式１で示されるイミダゾピロロキノリン及び／又はその塩を有効成分として含む、成長促進剤。
（式１中、Ｒはアミノ酸残基を示す。）
〔１〕
式１に示されるイミダゾピロロキノリン及び／又はその塩を有効成分として含む、脂質減少促進剤。
（式１中、Ｒはアミノ酸残基を示す。）
〔２〕
前記Ｒが、グリシン残基、アラニン残基、アルギニン残基、ヒスチジン残基、イソロイシン残基、ロイシン残基、リシン残基、セリン残基、トレオニン残基、トリプトファン残基、チロシン残基、又は、バリン残基である、〔１〕に記載の剤。
〔３〕
前記Ｒが、グリシン残基、ロイシン残基、又はアルギニン残基である、〔２〕に記載の剤。
〔４〕
運動強度３メッツ以上の運動をしているとき、または、前記運動の開始前１時間以内もしくは終了後１時間以内に摂取する、〔１〕～〔３〕のいずれか一項に記載の剤。
〔５〕
前記脂質減少促進が、体脂肪代謝促進である、〔１〕～〔４〕のいずれか一項に記載の剤。
〔６〕
〔１〕～〔５〕のいずれか一項に記載の剤を含む、組成物。
〔７〕
〔１〕～〔５〕のいずれか一項に記載の剤を使用する、脂質の減少促進方法。
〔８〕
式１で示されるイミダゾピロロキノリン及び／又はその塩を有効成分として含む、成長促進剤。
（式１中、Ｒはアミノ酸残基を示す。）
本発明によれば、安全で、かつ効率的に脂質の減少を促進することのできる新規な脂質減少促進剤及びその製造方法、当該脂質減少促進剤を含む組成物、並びに、脂質の減少促進方法を提供することができる。
また、本発明によれば、新規な成長促進剤を提供することもできる。
さらに、本発明で用いられるＩＰＱ及び／又はその塩は、細胞毒性がないことから本発明の剤及び組成物は、ヒト等の動物に対して十分な安全性を有しているといえる。
以下、本発明を実施するための形態について詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではなく、その要旨を逸脱しない範囲で様々な変形が可能である。
〔第１実施形態：脂質減少促進剤〕
本発明者らは、ＩＰＱの生理機能を研究する過程において、ＩＰＱを添加した条件下で微小甲殻類を生育して、ＩＰＱが脂質の減少を促進する作用を有することを見出した。すなわち、脂質減少促進剤はこの知見に基づくものであり、ＩＰＱ及び／又はその塩を有効成分として含むものである。
本発明者らは、ＩＰＱの生理機能を研究する過程において、ＩＰＱを添加した条件下で微小甲殻類を生育して、ＩＰＱが脂質の減少を促進する作用を有することを見出した。すなわち、脂質減少促進剤はこの知見に基づくものであり、ＩＰＱ及び／又はその塩を有効成分として含むものである。
本実施形態において用いられるＩＰＱとは、下記式１に記載される化学構造を有している化合物である。
（式１中、Ｒはアミノ酸残基を示す。）
（式１中、Ｒはアミノ酸残基を示す。）
式１中Ｒは、ピロロキノリンキノンにアミノ酸を反応したときの残基（「アミノ酸残基」という）を示す。Ｒで表されるアミノ酸残基としては、特に限定されないが、例えば、グリシン残基、アラニン残基、アルギニン残基、アスパラギン残基、アスパラギン酸残基、システイン残基、グルタミン残基、グルタミン酸残基、ヒスチジン残基、イソロイシン残基、ロイシン残基、リシン残基、メチオニン残基、フェニルアラニン残基、セリン残基、トレオニン残基、トリプトファン残基、チロシン残基、バリン残基が挙げられる。
このなかでも、Ｒは、好ましくはグリシン残基、アラニン残基、アルギニン残基、ヒスチジン残基、イソロイシン残基、ロイシン残基、リシン残基、セリン残基、トレオニン残基、トリプトファン残基、チロシン残基、バリン残基であり、より好ましくはグリシン残基またはロイシン残基、又はアルギニン残基である。なお、Ｒがグリシン残基の場合、Ｒは水素原子を示すものとなる。このようなアミノ酸残基を用いることにより、脂肪減少促進作用がより向上する傾向にある。
また、ＩＰＱの塩は式１中のカルボキシル基がアルカリ金属イオン等と塩を形成したものである。ＩＰＱの塩としては、特に制限されないが、たとえば、ナトリウムやカリウムなどのアルカリ金属塩（具体的には、ＩＰＱナトリウム、ＩＰＱカリウムなど）、カルシウムやマグネシウムなどのアルカリ土類金属塩（具体的には、ＩＰＱカルシウム、ＩＰＱマグネシウムなど）、ＩＰＱアルミニウム、ＩＰＱ亜鉛、ＩＰＱマンガン及びＩＰＱ鉄などを挙げることができる。このなかでもＩＰＱの塩は、好ましくはＩＰＱナトリウム、ＩＰＱカルシウムである。特にナトリウム塩はモノナトリウム、ジナトリウム、トリナトリウムを使用でき、特にＩＰＱ二ナトリウムが入手しやすく使用しやすい。尚、本実施形態においてＩＰＱの塩は水和物であってもよい。また、結晶溶媒を含んでもよい。
本発明で使用するＩＰＱ及びその塩は、アミノ酸とピロロキノリンキノンとの反応によって得ることができる。このようにして得られるＩＰＱは、使用するアミノ酸特有の置換基であるアミノ酸残基を有する。ＩＰＱ及びその塩の入手方法については特に限定されず、動物や植物に由来する天然のもの、或いは化学合成法や発酵法などにより得られるもののいずれであってもよい。得られるＩＰＱ及びその塩の純度及び製造コスト等に基づき、好適なＩＰＱ及びその塩の製造方法を適宜選択することができる。
本明細書において、「脂質減少促進剤」とは、生体内における脂質の減少を促進する作用を有する剤を意味する。
本明細書において「脂質」とは、生体内に存在する水不溶性の物質の総称である。また、代謝対象である脂質は、常温で固体であってもよく、或いは液体であってもよいが、固体であることが好ましい。尚、常温とは、第十六改正日本薬局方の通則に従い、通常１５～２５℃であることを示す。脂質には、例えば、単純脂質（中性脂肪など）、複合脂質（リン脂質、糖脂質など）、誘導脂質（脂肪酸、コレステロールなど）などが含まれる。これらのうち第１実施形態で対象とされる脂質としては、単純脂質が好ましく、その中でも中性脂肪がより好ましく、最も好ましくはトリアシルグリセロール（トリグリセリド）である。
本明細書において脂質の「減少促進」とは、主に脂質を分解することを示すが、脂質の量を減少することができる限り、特にこれに限定されるわけではない。
本発明において、「脂質減少促進」には、脂質を分解して生体内の脂質を減少する（「脂質代謝促進」又は「脂質の燃焼」と称する場合もある）概念と、体外より摂取される脂質を低減するなどして生体内への脂質の蓄積を抑制する概念と、が包含される。
このなかでも、第１実施形態における脂肪減少促進は、脂質を分解して生体内の脂質を減少する脂質代謝促進であることが好ましい。また、脂質は、生体内の場所に応じて、体脂肪（皮下脂肪、内臓脂肪など）及び血中脂質などが例示されるが、好ましくは体脂肪を分解して生体内の体脂肪を減少する体脂肪代謝促進であることが好ましい。さらに、脂質の化合物種の観点からは、第１実施形態における脂肪減少は、中性脂肪代謝促進であることが好ましい。
第１実施形態の剤は、脂質減少促進作用を通じて、肥満（「肥満症」とも称する）の予防及び治療、肝臓脂肪減少促進、体脂肪減少促進等のための食品又は医薬品として有用である。さらに、第１実施形態の剤は、肥満に起因して発症する疾患の予防及び治療のための食品又は医薬品としても有用である。そのような疾患としては、特に限定されないが、例えば、メタボリックシンドローム、脂肪肝、糖尿病（２型糖尿病を含む）、高脂血症、高血圧症、動脈硬化症などが挙げられる。
第１実施形態の剤は、運動と併用することが好ましい。より具体的には、運動強度３メッツ以上の運動をしているとき、または、その運動の開始前１時間以内もしくは終了後１時間以内に摂取することが好ましい。このようなタイミングで、第１実施形態の剤を投与又は摂取することにより、運動による脂質代謝をより効率的に促進することができる。
「メッツ」は運動強度を示す単位であり、ある身体活動時のエネルギー消費量が、安静時エネルギー消費量の何倍にあたるかを指数化したものである。メッツは、安静状態を維持するために必要な酸素量（酸素必要量）を性別や体重に関わらず３．５ｍｌ／ｋｇ／分を１単位とする。特に制限されないが、例えば、座って安静にしている状態が１メッツ、普通の歩行が３メッツに相当し、３メッツの強度が中強度とされる。なお、第１実施形態において、剤と併用される運動の種類は、運動強度３メッツ以上の身体活動であれば、特に制限されない。
〔第２実施形態：成長促進剤〕
本発明者らは、ＩＰＱの生理機能を研究する過程において、ＩＰＱを添加した条件下で微小甲殻類を生育して、ＩＰＱが成長促進機能を改善する作用を有することを見出した。すなわち、成長促進剤はこの知見に基づくものであり、ＩＰＱ及び／又はその塩を有効成分として含むものである。
本発明者らは、ＩＰＱの生理機能を研究する過程において、ＩＰＱを添加した条件下で微小甲殻類を生育して、ＩＰＱが成長促進機能を改善する作用を有することを見出した。すなわち、成長促進剤はこの知見に基づくものであり、ＩＰＱ及び／又はその塩を有効成分として含むものである。
なお、第２実施形態の成長促進剤で用いるＩＰＱ及び／又はその塩は前記に説明したものと同様とする。
本明細書において、「成長促進剤」とは、生体の成長を促進する作用を有する剤を意味する。本明細書において、「成長」とは、体の大きくなること、やその速度である。
〔使用態様〕
本実施形態の剤は、脂質の減少促進あるいは成長促進の改善に用いる方法であれば特に制限されず、例えば、ヒト用又は動物用の、食品、機能性食品、医薬品又は医薬部外品として使用することができる。ここでいう機能性食品とは、健康食品、栄養補助食品、栄養機能食品、栄養保険食品等、健康の維持あるいは食事にかわり栄養補給の目的で摂取する食品を意味する。具体的な形態としてはカプセル剤、タブレット、チュアブル、錠剤、ドリンク剤等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本実施形態の剤は、脂質の減少促進あるいは成長促進の改善に用いる方法であれば特に制限されず、例えば、ヒト用又は動物用の、食品、機能性食品、医薬品又は医薬部外品として使用することができる。ここでいう機能性食品とは、健康食品、栄養補助食品、栄養機能食品、栄養保険食品等、健康の維持あるいは食事にかわり栄養補給の目的で摂取する食品を意味する。具体的な形態としてはカプセル剤、タブレット、チュアブル、錠剤、ドリンク剤等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
医薬品用途としては、本実施形態の剤は、経口投与、注射、点滴、皮膚吸収等の方法で使用することができる。経口投与の場合、本実施形態の剤はハードカプセル、ソフトカプセル、錠剤の形で他の物質と混合して用いることができる。また、本実施形態の剤は、飲料、点滴液、注射液として使用することもできる。
このなかで、本実施形態の剤は、飲料、ソフトカプセル、または錠剤として、経口で摂取する態様が好ましい。
本実施形態の剤は、医薬及び食品などとして有用であり、その適用対象は哺乳動物であり得る。このような哺乳動物としては、例えば、霊長類（例えば、ヒト、サル、チンパンジー）、げっ歯類（例えば、マウス、ラット、モルモット）、ペット（例、イヌ、ネコ、ウサギ）、使役動物又は家畜（例えば、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ）が挙げられるが、本実施形態ではヒトが好ましい。尚、ヒト以外の哺乳動物に適用する場合、本実施形態の剤の投与量（摂取量）は、動物の体重又は大きさに応じて適宜加減すればよい。
〔組成物〕
本実施形態の剤は、製剤上の必要に応じて、薬学的に許容される担体を適宜用いて常法により製剤化し、組成物とすることができる（以下、「本実施形態の組成物」と称する）。これにより、本実施形態の組成物は、本実施形態の剤を含有しているということができる。本実施形態の組成物は、本実施形態の剤を含むことから、本実施形態の剤により発揮される効果をすべて有することができる。すなわち、本実施形態の組成物は、脂質減少促進作用や成長促進作用を有する。ここで、「脂質減少促進」及び「成長促進」とは、上記したとおりである。
本実施形態の剤は、製剤上の必要に応じて、薬学的に許容される担体を適宜用いて常法により製剤化し、組成物とすることができる（以下、「本実施形態の組成物」と称する）。これにより、本実施形態の組成物は、本実施形態の剤を含有しているということができる。本実施形態の組成物は、本実施形態の剤を含むことから、本実施形態の剤により発揮される効果をすべて有することができる。すなわち、本実施形態の組成物は、脂質減少促進作用や成長促進作用を有する。ここで、「脂質減少促進」及び「成長促進」とは、上記したとおりである。
上記担体は、製剤（組成物）の剤形により適宜選択することができ、特に限定されないが、例えば、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、溶剤、安定化剤、溶解補助剤、酸化防止剤、着色剤、着香剤、甘味剤等の添加剤が挙げられる。
賦形剤としては、特に制限されないが、例えば、糖類（白糖、乳糖、ブドウ糖、マンニトール等）、デンプン（コーンスターチ等）、結晶セルロース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、硫酸マグネシウムなどが挙げられる。
結合剤としては、特に制限されないが、例えば、α化デンプン、ゼラチン、トラガントガム、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールなどが挙げられる。
滑沢剤としては、特に制限されないが、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油などが挙げられる。
崩壊剤としては、特に制限されないが、例えば、デンプン、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、寒天、クエン酸カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、デキストリンなどが挙げられる。
溶剤としては、特に制限されないが、例えば、水、エタノール、グリセロール、生理食塩水、大豆油などが挙げられる。
安定化剤としては、特に制限されないが、例えば、安息香酸、安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸エチル、プロピレングルコールなどが挙げられる。
溶解補助剤としては、特に制限されないが、例えば、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸などが挙げられる。
酸化防止剤としては、特に制限されないが、例えば、アスコルビン酸、トコフェロール、亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、クエン酸などが挙げられる。
着色剤、着香剤、及び甘味剤としては、医薬及び食品分野において通常添加することが許容されているものがそれぞれ挙げられる。
本実施形態の組成物におけるＩＰＱ及び／又はその塩の含有量は、本実施形態の組成物の全重量に対し、好ましくは０．１０～９９．９９質量％であり、より好ましくは０．６０～９９．９０質量％であり、さらに好ましくは１．００～９９．９０質量％である。本実施形態の剤におけるＩＰＱ及び／又はその塩の含有量はその物質の重量として取り扱う。したがって、ＩＰＱの塩をＩＰＱの遊離体（フリー体）に換算する必要はなく、また、ＩＰＱの塩が水和物を形成している場合は、水分子を含んだ形で重量を算出するものとする。
本実施形態の組成物は、医薬（即ち、医薬組成物）として使用することができる。この場合、本実施形態の医薬組成物は、肥満症に関連する疾患の予防又は治療薬として取り扱うことが可能であり、かかる疾患は上述したとおりである。また、本実施形態の組成物は、成長促進に関する治療薬として取り扱うことも可能である。
本実施形態の医薬組成物の投与方法としては、特に限定されるものではなく、一般に経口投与による投与方法が挙げられるが、対象患者の状態、重症度等に応じて、非経口投与（血管内（静脈内、動脈内）投与、皮下投与、経皮投与、直腸内投与等）を適宜選択してもよい。有効成分であるＩＰＱ及び／又はその塩はいずれも飲食可能であることから、本実施形態では経口投与を採用することが好ましい。
本実施形態の医薬組成物の剤形は、特に限定されず、投与方法に適した形態にすることができる。経口投与に適した形態としては、例えば、錠剤、ロゼンジ、硬質又は軟質カプセル、水性又は油性懸濁液、乳液、分散性粉末又は顆粒、シロップ又はエリキシルなどが挙げられる。非経口投与に適した形態としては、例えば、非経口注射に適した形態として、静脈内、皮下、筋肉内、血管内又は注入投与のための滅菌溶液、懸濁液、乳液などが、経皮投与に適した形態として、クリーム、軟膏、ゲル、水性又は油性の液剤（懸濁液を含む）などが挙げられる。
本実施形態の組成物はまた、飲食品（即ち、飲食品組成物）として使用することもできる。この場合、本実施形態の飲食品組成物は、上述した薬学的に許容される担体に加えて、飲食品の分野において通常使用される担体を用いて常法により製剤化することができる。
本実施形態における飲食品は、飲食品全般を意味するが、いわゆる健康食品を含む一般食品の他、消費者庁に規定されている特別用途食品（特定保健用食品、病者用食品、えん下困難者用食品など）や栄養機能食品をも含むものであり、さらにサプリメント、飼料等も本実施形態の飲食品に包含される。
本実施形態の飲食品組成物は、その剤形は特に限定されず、細粒剤、顆粒剤、丸剤、錠剤（コーティング錠、糖衣錠を含む）、カプセル剤（ハードカプセル、ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、飲料、ドリンク剤、液剤（シロップ剤、乳剤、懸濁剤を含む）、粉末食品、ゼリー、飴等の剤形とすることができる。
本実施形態の剤及び組成物の投与量（摂取量）は、特に限定されず、体内において脂質減少促進作用や成長促進作用が発現することができる有効量の範囲内であればよく、対象の個人差、症状、投与方法等に応じて適宜設定することができる。また、１日あたりの投与量（摂取量）は、一度にもしくは数回（例えば、２、３回）に分けて投与（摂取）することができる。本実施形態の剤及び組成物の投与（摂取）は、食前、食後及び食間を問わず、またその期間は、本実施形態の効果が奏される限りにおいて特に限定されない。以下、本明細書において用語「投与」が使用される場合は、該用語は「摂取」の概念も包含することを意味する。
上述したとおり、ＩＰＱ及び／又はその塩は別個の製剤に製剤化することができ、その場合、本実施形態において両製剤は併用されることができる。
本実施形態の剤及び組成物を使用する場合はまた、脂質減少促進作用や成長促進作用を有する既存の成分と併用することも可能である。そのような場合、本実施形態の剤及び組成物と上記既存の成分とを投与する順序は、同時又は別々であってもよい。別々の場合、本実施形態の剤及び組成物の投与は、上記既存の成分の前又は後のいずれでもよい。
脂質減少促進作用に関する既存の成分としては、特に制限されないが、例えば、茶抽出物、カカオ抽出物、コーヒー豆マンノオリゴ糖、りんご由来プロシアニジン、糖転移ヘスペリジン、レスベラトロール、グリーンシトラスエキス、シトラスナリジニン、グルコサミン、キノコキトサン、キトサン、ジアシルグリセロール、中鎖脂肪酸、ＥＰＡ、ＤＨＡ、大豆蛋白、植物ステロール（β?シトステロール等）、サイリウム種皮由来食物繊維、低分子化アルギン酸ナトリウム、ガラナ、ショウキョウ、ガルシニア、グロビン蛋白分解物、カルニチン、α?リポ酸、植物スタノールエステル、リン脂質結合大豆ペプチド又はこれらの組み合わせ等が挙げられるが、特にこれらに限定されない。
以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、これらは単なる例示であって、本発明の範囲を何ら限定するものではない。
本実施例で用いるＩＰＱは以下に示す構造を有するものであり、後述する製造例１～３に従って準備した。物質同定はＬＣ－ＭＳ分析を行い、測定条件は、装置：Ａｌｌｉａｎｃｅ ２２６９５（Ｗａｔｅｒｓ）；溶離液：０．１％ギ酸：０．１％アンモニア水：メタノール（４０％：３０％：３０％）；溶離液速度：０．５ｍＬ／ｍｉｎ；打ち込み量：２０μＬ；カラム：ＸＢｒｉｇｄｅ Ｃ１８ ５μｍ、４．６×２５０ｍｍ；カラム温度：４０℃； ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ；ＱＤａ検出：ネガティブスキャンＴｏｔａｌ ｉｏｎ、１０Ｖ；に設定した。また、ＩＰＱの原料となるピロロキノリンキノン二ナトリウム塩は、三菱瓦斯化学製ＢｉｏＰＱＱを使用した。また、その他の化合物については、特に断りのない限り和光純薬工業株式会社製の試薬を使用した。
（式１中、Ｒはアミノ酸残基を示す。）
（式１中、Ｒはアミノ酸残基を示す。）
本実施例では、脂質減少促進試験にオオミジンコ（学名：Daphnia magna）を使用した。オオミジンコの餌となるクロレラ(学名：Chlorella vulgaris)は有限会社日海センターの製品を使用した。具体的には、親のオオミジンコを、ライト条件８時間、暗条件１６時間を一日のサイクルとして、水温２２度の水槽中で育成した。餌となるクロレラは、月、水、金曜日に８×１０７個を与えた。水槽の飼育水は一週間に一回の頻度で交換した。そして、このような飼育条件下において、親のオオミジンコから生まれた子のオオミジンコを以下の実施例において用いた。
なお、オオミジンコの餌として用いたクロレラの栄養成分分析を食環境衛生研究所（株）に依頼した結果を以下に示す。
〔製造例１：ＩＰＱトリナトリウム（Ｒ＝グリシン残基）〕
ＰＱＱジナトリウム１００ｇとグリシン２００ｇを水０．５Ｌと混合した（ｐＨ４．８）。混合から３０分後、発泡しながら混合物は固化した。この混合物を７０℃に加熱溶融して、さらに３日反応させた。このようにして得られた反応液に対して、１０重量％ＮａＣｌ水を１０００ｇ加え、固体成分を濾別した。
ＰＱＱジナトリウム１００ｇとグリシン２００ｇを水０．５Ｌと混合した（ｐＨ４．８）。混合から３０分後、発泡しながら混合物は固化した。この混合物を７０℃に加熱溶融して、さらに３日反応させた。このようにして得られた反応液に対して、１０重量％ＮａＣｌ水を１０００ｇ加え、固体成分を濾別した。
得られた固体成分に２５重量％ＮａＯＨ水１２０ｇと水３０ｇとを混合し（ｐＨ１０．８）、７０℃に加温して一晩放置した後、冷却して固体成分を再結晶させて、これを濾別し、２－プロパノールと、エタノールで洗浄した。
そして、洗浄後の固体成分を、水５００ｍｌ及び、ＮａＯＨ４１．５ｇと、再度混合し（ｐＨ１０．３）、７０℃に加温して一晩放置した後、冷却して固体成分を再結晶させて、これを濾別、２－プロパノールで洗浄した。このようにして得られた固体成分を７０℃で減圧乾燥して、最終的に、グリシン残基ＩＰＱトリナトリウム６５．８ｇ得た。以下、「Ｈ－ＩＰＱ」ともいう。Ｈ－ＩＰＱの分子量は３４１であり、ＬＣ－ＭＳ分析を用いて物質を同定した。図３に示すように［Ｍ－Ｈ］イオンがｍ／ｚ ３４０に検出された。
〔製造例２：アルギニン残基ＩＰＱジナトリウム（Ｒ＝アルギニン残基）〕
ＰＱＱジナトリウム２ｇとアルギニン２ｇを水１８ｇと混合し、空気下２日間室温で反応した。反応液中の析出物を回収し、エタノールで洗い固体であるアルギニン残基ＩＰＱジナトリウム１．９２ｇ得た。以下、「Ａｒｇ－ＩＰＱ」ともいう。Ａｒｇ－ＩＰＱの分子量は４４０であり、ＬＣ－ＭＳ分析を用いて物質を同定した。図４に示すように［Ｍ－Ｈ］イオン及び［Ｍ－ＣＯＯＨ］イオンがそれぞれｍ／ｚ ４３９とｍ／ｚ ３９５に検出された。
ＰＱＱジナトリウム２ｇとアルギニン２ｇを水１８ｇと混合し、空気下２日間室温で反応した。反応液中の析出物を回収し、エタノールで洗い固体であるアルギニン残基ＩＰＱジナトリウム１．９２ｇ得た。以下、「Ａｒｇ－ＩＰＱ」ともいう。Ａｒｇ－ＩＰＱの分子量は４４０であり、ＬＣ－ＭＳ分析を用いて物質を同定した。図４に示すように［Ｍ－Ｈ］イオン及び［Ｍ－ＣＯＯＨ］イオンがそれぞれｍ／ｚ ４３９とｍ／ｚ ３９５に検出された。
〔製造例３：ロイシン残基ＩＰＱ（Ｒ＝ロイシン残基）〕
ＰＱＱジナトリウム０．５ｇとロイシン２ｇを水２００ｇと混合し、空気下３日間室温で反応した。反応液に濃塩酸３ｍＬ加えて、析出物を回収した。得られた析出物をｐＨ９のバッファー５０ｍＬに溶解させ、塩酸を加えてバッファーのｐＨを１にして、固体成分を再結晶した。得られた固体成分をエタノールで洗浄して、固体であるロイシン残基ＩＰＱ０．１６４ｇを得た。以下、「Ｌｅｕ－ＩＰＱ」ともいう。Ｌｅｕ－ＩＰＱの分子量は３９７であり、ＬＣ－ＭＳ分析を用いて物質を同定した。図５に示すように［Ｍ－Ｈ］イオン及び［Ｍ－ＣＯＯＨ］イオンがそれぞれｍ／ｚ ３９６とｍ／ｚ ３５２に検出された。
ＰＱＱジナトリウム０．５ｇとロイシン２ｇを水２００ｇと混合し、空気下３日間室温で反応した。反応液に濃塩酸３ｍＬ加えて、析出物を回収した。得られた析出物をｐＨ９のバッファー５０ｍＬに溶解させ、塩酸を加えてバッファーのｐＨを１にして、固体成分を再結晶した。得られた固体成分をエタノールで洗浄して、固体であるロイシン残基ＩＰＱ０．１６４ｇを得た。以下、「Ｌｅｕ－ＩＰＱ」ともいう。Ｌｅｕ－ＩＰＱの分子量は３９７であり、ＬＣ－ＭＳ分析を用いて物質を同定した。図５に示すように［Ｍ－Ｈ］イオン及び［Ｍ－ＣＯＯＨ］イオンがそれぞれｍ／ｚ ３９６とｍ／ｚ ３５２に検出された。
〔実施例１〕ＩＰＱ存在下での飼育
子のオオミジンコ１０匹を、ライト条件８時間、暗条件１６時間を一日のサイクルとして、５００ｍＬのミネラル水（水温２２度）で飼育した。餌となるクロレラは、オオミジンコ一匹当たり、８×１０５～９×１０５個／日となるように、毎日与えた。飼育開始から２４時間後に、濃度５０μＭまたは２００μＭとなるように、飼育水にＨ－ＩＰＱを添加し、引き続き餌となるクロレラもオオミジンコ一匹当たり８×１０５～９×１０５個／日与え続けた。飼育水にＨ－ＩＰＱを添加し始めてから４日後、ナイルレッドを使用してオオミジンコの脂肪を染色した。
子のオオミジンコ１０匹を、ライト条件８時間、暗条件１６時間を一日のサイクルとして、５００ｍＬのミネラル水（水温２２度）で飼育した。餌となるクロレラは、オオミジンコ一匹当たり、８×１０５～９×１０５個／日となるように、毎日与えた。飼育開始から２４時間後に、濃度５０μＭまたは２００μＭとなるように、飼育水にＨ－ＩＰＱを添加し、引き続き餌となるクロレラもオオミジンコ一匹当たり８×１０５～９×１０５個／日与え続けた。飼育水にＨ－ＩＰＱを添加し始めてから４日後、ナイルレッドを使用してオオミジンコの脂肪を染色した。
〔比較例１〕ＩＰＱなし条件下での飼育
子のオオミジンコ１０匹を、ライト条件８時間、暗条件１６時間を一日のサイクルとして、５００ｍＬのミネラル水（水温２２度）で飼育した。餌となるクロレラは、オオミジンコ一匹当たり、８×１０５～９×１０５個／日となるように、毎日与えた。飼育開始から５日後、ナイルレッドを使用して脂肪を染色した。
子のオオミジンコ１０匹を、ライト条件８時間、暗条件１６時間を一日のサイクルとして、５００ｍＬのミネラル水（水温２２度）で飼育した。餌となるクロレラは、オオミジンコ一匹当たり、８×１０５～９×１０５個／日となるように、毎日与えた。飼育開始から５日後、ナイルレッドを使用して脂肪を染色した。
〔実施例２〕Ａｒｇ－ＩＰＱ存在下での飼育
子のオオミジンコ１０匹を、ライト条件８時間、暗条件１６時間を一日のサイクルとして、５００ｍＬのミネラル水（水温２２度）で飼育した。餌となるクロレラは、オオミジンコ一匹当たり、８×１０５～９×１０５個／日となるように、毎日与えた。飼育開始から２４時間後に、濃度８０ｍｇ／Ｌとなるように、飼育水にＡｒｇ－ＩＰＱを添加し、引き続き餌となるクロレラもオオミジンコ一匹当たり８×１０５～９×１０５個／日与え続けた。飼育水にＡｒｇ－ＩＰＱを添加し始めてから４日後、ナイルレッドを使用してオオミジンコの脂肪を染色した。
子のオオミジンコ１０匹を、ライト条件８時間、暗条件１６時間を一日のサイクルとして、５００ｍＬのミネラル水（水温２２度）で飼育した。餌となるクロレラは、オオミジンコ一匹当たり、８×１０５～９×１０５個／日となるように、毎日与えた。飼育開始から２４時間後に、濃度８０ｍｇ／Ｌとなるように、飼育水にＡｒｇ－ＩＰＱを添加し、引き続き餌となるクロレラもオオミジンコ一匹当たり８×１０５～９×１０５個／日与え続けた。飼育水にＡｒｇ－ＩＰＱを添加し始めてから４日後、ナイルレッドを使用してオオミジンコの脂肪を染色した。
〔実施例３〕Ｌｅｕ－ＩＰＱ存在下での飼育
子のオオミジンコ１０匹を、ライト条件８時間、暗条件１６時間を一日のサイクルとして、５００ｍＬのミネラル水（水温２２度）で飼育した。餌となるクロレラは、オオミジンコ一匹当たり、８×１０５～９×１０５個／日となるように、毎日与えた。飼育開始から２４時間後に、濃度８０ｍｇ／Ｌとなるように、飼育水にＬｅｕ－ＩＰＱを添加し、引き続き餌となるクロレラもオオミジンコ一匹当たり８×１０５～９×１０５個／日与え続けた。飼育水にＬｅｕ－ＩＰＱを添加し始めてから４日後、ナイルレッドを使用してオオミジンコの脂肪を染色した。
子のオオミジンコ１０匹を、ライト条件８時間、暗条件１６時間を一日のサイクルとして、５００ｍＬのミネラル水（水温２２度）で飼育した。餌となるクロレラは、オオミジンコ一匹当たり、８×１０５～９×１０５個／日となるように、毎日与えた。飼育開始から２４時間後に、濃度８０ｍｇ／Ｌとなるように、飼育水にＬｅｕ－ＩＰＱを添加し、引き続き餌となるクロレラもオオミジンコ一匹当たり８×１０５～９×１０５個／日与え続けた。飼育水にＬｅｕ－ＩＰＱを添加し始めてから４日後、ナイルレッドを使用してオオミジンコの脂肪を染色した。
〔比較例２〕エピガロカテキンガレート（ＥＣＧＣ）存在下での飼育
子のオオミジンコ１０匹を、ライト条件８時間、暗条件１６時間を一日のサイクルとして、５００ｍＬのミネラル水（水温２２度）で飼育した。餌となるクロレラは、オオミジンコ一匹当たり、８×１０５～９×１０５個／日となるように、毎日与えた。飼育開始から２４時間後に、濃度１ｍｇ／Ｌとなるように、飼育水にＥＣＧＣを添加し、引き続き餌となるクロレラもオオミジンコ一匹当たり８×１０５～９×１０５個／日与え続けた。飼育水にＥＣＧＣを添加し始めてから４日後、ナイルレッドを使用してオオミジンコの脂肪を染色した。
子のオオミジンコ１０匹を、ライト条件８時間、暗条件１６時間を一日のサイクルとして、５００ｍＬのミネラル水（水温２２度）で飼育した。餌となるクロレラは、オオミジンコ一匹当たり、８×１０５～９×１０５個／日となるように、毎日与えた。飼育開始から２４時間後に、濃度１ｍｇ／Ｌとなるように、飼育水にＥＣＧＣを添加し、引き続き餌となるクロレラもオオミジンコ一匹当たり８×１０５～９×１０５個／日与え続けた。飼育水にＥＣＧＣを添加し始めてから４日後、ナイルレッドを使用してオオミジンコの脂肪を染色した。
〔比較例３〕カルニチン存在下での飼育
子のオオミジンコ１０匹を、ライト条件８時間、暗条件１６時間を一日のサイクルとして、５００ｍＬのミネラル水（水温２２度）で飼育した。餌となるクロレラは、オオミジンコ一匹当たり、８×１０５～９×１０５個／日となるように、毎日与えた。飼育開始から２４時間後に、濃度２ｍｇ／Ｌとなるように、飼育水にカルニチンを添加し、引き続き餌となるクロレラもオオミジンコ一匹当たり８×１０５～９×１０５個／日与え続けた。飼育水にカルニチンを添加し始めてから４日後、ナイルレッドを使用してオオミジンコの脂肪を染色した。
子のオオミジンコ１０匹を、ライト条件８時間、暗条件１６時間を一日のサイクルとして、５００ｍＬのミネラル水（水温２２度）で飼育した。餌となるクロレラは、オオミジンコ一匹当たり、８×１０５～９×１０５個／日となるように、毎日与えた。飼育開始から２４時間後に、濃度２ｍｇ／Ｌとなるように、飼育水にカルニチンを添加し、引き続き餌となるクロレラもオオミジンコ一匹当たり８×１０５～９×１０５個／日与え続けた。飼育水にカルニチンを添加し始めてから４日後、ナイルレッドを使用してオオミジンコの脂肪を染色した。
〔脂肪量の測定〕
非特許文献４に準じて脂肪量の測定をした。実施例１～３及び比較例１～３で飼育したオオミジンコを顕微鏡下で体調を計測してからナイルレッド０．５ｍｇ／Ｌを含む水溶液２ｍＬに加え、１時間処理した。その後、水洗いをして各オオミジンコを取り出した。そして、オオミジンコ一匹当たり３００μＬの水を加え、１５分超音波を当てることにより粉砕した。粉砕液を遠心分離して上澄みを取り出した。これをプレートリーダーにより４８５ｎｍ励起／５３５ｎｍ検出により蛍光強度を測定した。この測定作業をオオミジンコ５匹ずつに対して行った。体脂肪量を蛍光強度に基づいて比較した結果を表２に示す。なお、表２では、比較例１の蛍光強度を基準（１００）として、実施例１～３及び比較例２～３の蛍光強度を表す。
非特許文献４に準じて脂肪量の測定をした。実施例１～３及び比較例１～３で飼育したオオミジンコを顕微鏡下で体調を計測してからナイルレッド０．５ｍｇ／Ｌを含む水溶液２ｍＬに加え、１時間処理した。その後、水洗いをして各オオミジンコを取り出した。そして、オオミジンコ一匹当たり３００μＬの水を加え、１５分超音波を当てることにより粉砕した。粉砕液を遠心分離して上澄みを取り出した。これをプレートリーダーにより４８５ｎｍ励起／５３５ｎｍ検出により蛍光強度を測定した。この測定作業をオオミジンコ５匹ずつに対して行った。体脂肪量を蛍光強度に基づいて比較した結果を表２に示す。なお、表２では、比較例１の蛍光強度を基準（１００）として、実施例１～３及び比較例２～３の蛍光強度を表す。
表２に示すように、コントロール（比較例１）と比較して、Ｈ－ＩＰＱ、Ａｒｇ－ＩＰＱまたはＬｅｕ－ＩＰＱを添加した実施例１～３においては、体脂肪量の減少がみられた。一方で、カルニチンを添加した比較例３では体脂肪量の増加が見られ、ＥＧＣＧを添加した比較例２では、体脂肪量の増減は特に認められなかった。
〔体長測定〕
実施例１～３及び比較例１～３で飼育したオオミジンコの体長測定を行った結果を表３に示す。
実施例１～３及び比較例１～３で飼育したオオミジンコの体長測定を行った結果を表３に示す。
表３に示すように、コントロール（比較例１）と比較して、Ｈ－ＩＰＱを添加した実施例１では体長はそこまで大きく成長しなかったが、Ａｒｇ-ＩＰＱ、Ｌｅｕ-ＩＰＱを添加した実施例２～３では、体長がより大きく育ち、成長促進作用が認められた。
〔体脂肪/体長〕
オオミジンコの体脂肪率を、下記式により算出した。なお、下記式では、実際の体脂肪量に代えて、上記で測定したナイルレッドの蛍光強度（Ｆ．Ｕ）を用いている。下記式で算出される比較例１の体脂肪率を基準（１００）として、実施例１～３及び比較例２～３の体脂肪率を評価した。その結果を図１に示す。
体脂肪率（％）＝（蛍光強度（Ｆ．Ｕ）÷体長）
オオミジンコの体脂肪率を、下記式により算出した。なお、下記式では、実際の体脂肪量に代えて、上記で測定したナイルレッドの蛍光強度（Ｆ．Ｕ）を用いている。下記式で算出される比較例１の体脂肪率を基準（１００）として、実施例１～３及び比較例２～３の体脂肪率を評価した。その結果を図１に示す。
体脂肪率（％）＝（蛍光強度（Ｆ．Ｕ）÷体長）
図１に示すように、体脂肪率で示すことで実施例１～３においては強い脂肪減少効果が発揮されたことが分かる。
（実施例４） 運動能力評価
比較例１で記載したＩＰＱなし条件下で飼育したオオミジンコ（コントロール）と実施例１～３で記載したＨ－ＩＰＱ、Ａｒｇ-ＩＰＱまたはＬｅｕ-ＩＰＱ存在下で飼育したオオミジンコを利用した。四つの１００ｍｍガラスシャーレに２０ｍＬのミネラルウォーターをそれぞれ入れ、そこにそれぞれの比較例１と実施例１～３で飼育したオオミジンコを１匹ずつ移した。シャーレは隣同士に置き、１分間のミジンコの動きを録画した。これを違う個体を用いて３回繰り返した。そしてＫｉｎｏｖｅａ動画分析ソフトを用いてミジンコの３０秒間移動距離を分析した。その結果を表４に示す。
比較例１で記載したＩＰＱなし条件下で飼育したオオミジンコ（コントロール）と実施例１～３で記載したＨ－ＩＰＱ、Ａｒｇ-ＩＰＱまたはＬｅｕ-ＩＰＱ存在下で飼育したオオミジンコを利用した。四つの１００ｍｍガラスシャーレに２０ｍＬのミネラルウォーターをそれぞれ入れ、そこにそれぞれの比較例１と実施例１～３で飼育したオオミジンコを１匹ずつ移した。シャーレは隣同士に置き、１分間のミジンコの動きを録画した。これを違う個体を用いて３回繰り返した。そしてＫｉｎｏｖｅａ動画分析ソフトを用いてミジンコの３０秒間移動距離を分析した。その結果を表４に示す。
なお、上記試験においてオオミジンコは常に運動をしている状態であり、ヒトの運動強度に例えると３メッツ以上の運動をしている状態と考えられる。
上記のとおり、ＩＰＱの摂取によりオオミジンコの運動量の減少は見られず、寧ろＨ－ＩＰＱ摂取により約１．２倍の運動量の向上が認められた。また、Ａｒｇ-ＩＰＱ及びＬｅｕ-ＩＰＱ摂取の場合はそれぞれ１．４倍及び１．１倍の運動量の向上が確認した。これによれば、ＩＰＱ及びロイシン残基、アルギニン残基ＩＰＱ摂取によってオオミジンコの運動機能が向上した可能性がある。また、脂肪減少は運動量が増えた影響と代謝活性の複合的な効果とも考えられる。なお、オオミジンコの動き自体は通常の運動であり、ヒトでいうところの通常の歩行と見做せるものと考えられる。
〔実施例５〕餌の量と脂肪量の相関
餌となるクロレラを、オオミジンコ一匹当たり、４×１０４個／日、２×１０５個／日と８×１０５個／日となるよう餌の量を変えたこと以外は、比較例１と同様にしてオオミジンコを飼育し、ナイルレッドを使用してオオミジンコの脂肪を染色した。そして、餌の量の対数と、飼育後の脂肪量（蛍光強度）を、図２のようにプロットした（ｎ＝５）。プロットに対して近似直線を引いたところ、近似直線の式は下記式で示され、その相関係数はＲ＝０．９９６であった。
ｙ＝２２７．４９×ｌｎ（ｘ）－２３６０．２
ｙ＝飼育後の脂肪量（蛍光強度）
ｘ＝餌の量
餌となるクロレラを、オオミジンコ一匹当たり、４×１０４個／日、２×１０５個／日と８×１０５個／日となるよう餌の量を変えたこと以外は、比較例１と同様にしてオオミジンコを飼育し、ナイルレッドを使用してオオミジンコの脂肪を染色した。そして、餌の量の対数と、飼育後の脂肪量（蛍光強度）を、図２のようにプロットした（ｎ＝５）。プロットに対して近似直線を引いたところ、近似直線の式は下記式で示され、その相関係数はＲ＝０．９９６であった。
ｙ＝２２７．４９×ｌｎ（ｘ）－２３６０．２
ｙ＝飼育後の脂肪量（蛍光強度）
ｘ＝餌の量
この近似直線の式は、餌の量、すなわち摂取カロリーの対数と、飼育後の脂肪量（蛍光強度）を示す関係式とみなすことができる。上記で測定した実施例１～３と比較例１～３の飼育後の脂肪量（蛍光強度）を上記式のｙに代入して、ｘを算出した。比較例１のｘの値をｘ０、それぞれの実験の値をｘｓとして以下の式で算出した。
カロリー制限相当量＝１００×（１－ｘ０／ｘ１）
カロリー制限相当量＝１００×（１－ｘ０／ｘ１）
その結果を表５に示す。実施例１～３と比較例１～３において、実際に与えた餌の量（摂取カロリー）は同じであるので、表５に示しているｘの値の相対値は、実際に与えた餌の量に対する摂取カロリー制限相当量と見做すことができる。
上記のとおり、実施例１～３において用いたＩＰＱ類は、実際に与えている餌の量は減らしておらず、カロリー制限を行っていないにもかかわらず、実際にはカロリー制限４５～７３％相当の体脂肪低減効果を有していることがわかった。
本発明の剤は、脂質の減少促進剤あるいは成長促進の改善剤として、産業上の利用可能性を有する。
Claims (8)
- 式１で示されるイミダゾピロロキノリン及び／又はその塩を有効成分として含む、脂質減少促進剤。
（式１中、Ｒはアミノ酸残基を示す。） - 前記Ｒが、グリシン残基、アラニン残基、アルギニン残基、ヒスチジン残基、イソロイシン残基、ロイシン残基、リシン残基、セリン残基、トレオニン残基、トリプトファン残基、チロシン残基、又は、バリン残基である、請求項１に記載の剤。
- 前記Ｒが、グリシン残基、ロイシン残基、又はアルギニン残基である、請求項２に記載の剤。
- 運動強度３メッツ以上の運動をしているとき、または、前記運動の開始前１時間以内もしくは終了後１時間以内に摂取する、請求項１～３のいずれか一項に記載の剤。
- 前記脂質減少促進が、体脂肪代謝促進である、請求項１～３のいずれか一項に記載の剤。
- 請求項１～５のいずれか一項に記載の剤を含む、組成物。
- 請求項１～５のいずれか一項に記載の剤を使用する、脂質の減少促進方法。
- 式１で示されるイミダゾピロロキノリン及び／又はその塩を有効成分として含む、成長促進剤。
（式１中、Ｒはアミノ酸残基を示す。）
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