CN105164204A - 用于降低氧化损伤的组合物和方法 - Google Patents

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安德里·S·戈宾
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Abstract

本发明提供了聚合物组合物，其包括聚(乙二醇)、粘弹性聚合物和抗氧化剂，其中，聚合形式时，该组合物的折射率为约1.30至约1.40。还提供了合成该组合物的方法，且其包括以下步骤：加热一定量的水；将缓冲剂加入到水中，以形成缓冲液；将聚(乙二醇)和粘弹性聚合物混合到缓冲液中以形成反应混合物；将多个抗氧化剂颗粒添加到反应混合物中；从反应混合物中除去悬浮的气泡。还提供了防止个体的眼睛晶状体氧化损伤的方法，且其包括将前述聚合物组合物施用至个体的眼睛晶状体。

Description

用于降低氧化损伤的组合物和方法
相关申请
本申请要求于2012年11月21日提交的美国临时申请序列号61/728,900的优先权，其全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本文公开的主题涉及用于降低氧化损伤的组合物和方法。特别是，本文公开的主题涉及使用聚合材料和用于保护眼睛晶状体免受氧化损伤的抗氧化剂的组合的用于降低氧化损伤的组合物和方法。
背景技术
眼睛的晶状体是有助于将光聚焦到视网膜上的双凸面的透明结构，其中晶状体的成熟纤维细胞含有高含量的蛋白质，且其对晶状体的透明度和屈光力很重要。通常，通过还原物质并通过晶状体周围的低氧环境保护这些蛋白质免受氧化。实际上，在眼内，由于玻璃体凝胶的存在，氧浓度从视网膜向晶状体急剧降低。因此，玻璃体凝胶的手术切除或更年期变性常常增加晶状体对于源自视网膜血管的氧的暴露。
玻璃体切除术是用于将一些或全部玻璃体凝胶从眼睛去除的手术方法。其是许多玻璃体视网膜手术治疗的必要步骤，且仅在美国每年就有约500,000名患者进行该切除术。然而，去除玻璃体经常导致眼内的氧通过自视网膜脉络膜复合体的扩散和/或通过玻璃体凝胶的氧的离子辅助运输而流出。此外，氧还通过手术切口和用于临时取代玻璃体凝胶的气体或溶液而被引入。结果，由于眼内氧含量增加，将近一半的患者在进行玻璃体切除术后两年内显露出继发性白内障。
玻璃体切除术后降低白内障形成的风险的当前实践包括：要求患者长时间保持头向下的位置，以使气泡远离晶状体，直到该气泡被完全吸收。不幸的是，保持头向下的位置持续很久的时间常常是极具挑战性的，特别对于老年人更是如此，并且其可能有若干副作用，如尺神经箍缩(pinching)。因此，面临玻璃体切除术后的这些要求，有一半的患者最后没有依从。然而，目前还没有能有效防止玻璃体切除后白内障发作的其他医学或外科方法。
因此，仍需要一种组合物和/或方法，其可保持眼睛晶状体周围的低氧压力以防止氧化损伤和形成晶状体混浊，而且其也是生物相容的，不需要侵入性手术，且不过度削弱个体的视力。
发明概述
本文公开的主题满足部分或全部上述需要，在研究本申请提供的信息后，该主题对本领域普通技术人员是显而易见的。
本概述内容描述了本公开主题的几个实施方案，并在许多情况下，列出了这些实施方案的变化和替换。本概述内容仅是众多不同实施方案的示例。给定实施方案的一个或多个典型特征的提及同样是示例性的。这种实施方案通常可以有或没有所提及的特征；同样地，那些特征可以应用于本公开主题的其他实施方案，而不管该实施方案是否列于本概述内容中。为了避免过多的重复，本概述内容没有列出或提出这些特征的所有可能组合。
本公开主题包括用于降低氧化损伤的组合物和方法。具体而言，本公开主题包括使用聚合材料和用于保护眼睛晶状体免受氧化损伤的抗氧化剂的组合的用于降低氧化损伤的组合物和方法。
在本公开主题的一些实施方案中，提供了聚合物组合物，其包含聚(乙二醇)、粘弹性聚合物和抗氧化剂，其中，聚合形式时该组合物的折射率为约1.30至约1.40，以允许该聚合物组合物有效地用于个体的眼睛晶状体。在一些实施方案中，该组合物的折射率为约1.33至约1.36。
在一些实施方案中，本文所述的组合物中包含的聚(乙二醇)可根据组合物的预期用途而变化，并且其可以仅包括聚(乙二醇)或者可以包括连接到协助聚合物组合物集合的其它官能部分的聚(乙二醇)。例如，在一些实施方案中，组合物中包含的聚(乙二醇)是聚(乙二醇)二丙烯酸酯。在一些实施方案中，聚(乙二醇)的分子量为约2000Da至约20000Da，且在一些实施方案中，其包含在组合物中的浓度为约50mg/mL至约150mg/mL。
对于包含在组合物中的粘弹性聚合物，在一些实施方案中，粘弹性聚合物选自透明质酸或其盐、羟甲基丙基纤维素、硫酸软骨素、聚丙烯酰胺、胶原蛋白、葡聚糖、肝素、琼脂糖、脱乙酰壳多糖及其组合。在一些具体实施方案中，粘弹性聚合物是透明质酸或其盐，且透明质酸或其盐包含在组合物中的浓度为约8mg/mL至约12mg/mL。在其他实施方案中，粘弹性聚合物是羟甲基丙基纤维素，且羟甲基丙基纤维素包含在组合物中的浓度为约1mg/mL至约40mg/mL。在一些实施方案中，羟甲基丙基纤维素在20℃水中2％的浓度下具有约200cP至约5600cP的粘度，且在一些实施方案中，羟甲基丙基纤维素的分子量为约200,000Da。此外，在一些实施方案中，组合物中包含的羟甲基丙基纤维素可以根据组合物的预期用途而变化，且可以包括连接到协助聚合物组合物集合的其它官能部分的羟甲基丙基纤维素。例如，在一些实施方案中，该组合物中包含的羟甲基丙基纤维素是羟甲基丙基纤维素丙烯酸酯。
不管包含在本公开主题的组合物中的特定粘弹性聚合物和聚(乙二醇)材料如何，一旦二者结合并聚合，聚(乙二醇)和粘弹性聚合物通常表现为互穿(inter-penetrating)聚合物、交联聚合物或其组合的形式。在一些实施方案中，为调节组合物的性能并提供可在个体的眼睛且更特别是眼睛晶状体中被有效利用的组合物，包含在组合物中的聚(乙二醇)和粘弹性聚合物的比例为约5:3、约5:2、约5:1、约6:1、约7:1、约8:1、约9:1、约10:1、约11:1、约12:1、约13:1、约14:1、约15:1、约16:1、约17:1、约18:1、约19:1或约20:1。在一些实施方案中，该组合物还包含乳化剂、非离子表面活性剂或两者，其可允许包含在示例性聚合物组合物中的聚(乙二醇)和粘弹性聚合物更大变化的比例。
现在讨论包含在本公开主题的组合物中的抗氧化剂，在一些实施方案中，包含在示例性聚合物组合物中的抗氧化剂选自下组：海藻糖、烟酰胺、抗坏血酸、N-乙酰半胱氨酸、叠氮化钠、吡哆醇、α-生育酚、生育酚、肼、谷胱甘肽、硫醇、β-胡萝卜素、番茄红素、虾青素、硫氧还蛋白、生育色原烷醇(tocochromanol)、塑性醌醇(plastoquinol)、花青、歧化酶、酶、过氧化氢酶、二价阳离子、锌、镁或其组合。在一些实施方案中，抗氧化剂是海藻糖。在一些实施方案中，包含在组合物中的抗氧化剂的浓度为约0.001wt％至约10wt％。此外，在一些实施方案中，抗氧化剂作为多个抗氧化剂颗粒包含在组合物中，例如，在一些实施方案中，抗氧化剂颗粒的直径为约50nm至约1000nm。
为了帮助组合物的组分聚合，一旦组分结合时，在一些实施方案中，组合物中进一步包含引发剂以引发和/或促进聚(乙二醇)和粘弹性聚合物的聚合。引发剂可以是光引发剂或酶。在一些实施方案中，引发剂是光引发剂且选自下组：2-羟基-4'-(2-羟基乙氧基)-2-甲基苯丙酮、曙红Y、三乙醇胺、1-乙烯基-2-吡咯烷酮及其组合。在使用光引发剂的组合物的一些实施方案中，粘弹性聚合物包括光交联部分，其能够与组合物的其它组分(例如，聚(乙二醇))相互作用并协助组合物的聚合。
为了使本公开主题的组合物被个体的眼睛晶状体有效利用，在一些实施方案中，配置(例如调整)组合物的组分以赋予聚合物组合物某些特征或性质。例如，在一些实施方案中，组合物被配置成使得该组合物的表面能或表面张力小于约4达因/cm或大于约40达因/cm，以减轻蛋白质和细胞对组合物的粘附。作为另一实例，在一些实施方案中，组合物被配置为具有约50N/m至约1000N/m的弹性，以便减少对个体原本的眼睛晶状体形状的任何可能干扰。此外，在一些实施方案中，组合物的同渗容摩为约281mOsm至约350mOsm，使得该组合物与眼睛玻璃体凝胶基本上等渗。此外，透氧性是本文所述的组合物中可调节的另一种特性，且在一些实施方案中，为约1％至约80％，以便提供足以降低对晶状体氧化损伤并且防止晶状体周氧梯度的建立的组合物。作为可调特性的又一个例子，在一些实施方案中，该组合物在约33℃至约37℃之间的温度下是热稳定的，使得该组合物在个体的眼内是生物相容的和稳定的。
在本公开主题的一些实施方案中，还提供了合成如本文所述组合物的方法。在一些实施方案中，提供了合成方法，其包括以下步骤：加热一定量的水；将缓冲剂加入到水中，从而形成缓冲液(例如，磷酸盐缓冲盐水或2-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]乙磺酸(HEPES)缓冲液)；将聚(乙二醇)和粘弹性聚合物混合到缓冲液中以形成反应混合物；将抗氧化剂添加到反应混合物中；然后在使反应混合物聚合前，从反应混合物中除去悬浮的气泡。在一些实施方案中，还将乳化剂、非离子表面活性剂或二者添加到反应混合物中。另外，在某些实施方案中，还将引发剂如光引发剂、酶或其组合添加到反应混合物中，以协助和提供对反应混合物的聚合的控制。例如，在一些实施方案中，包含在反应混合物中的引发剂是光引发剂，使得在除去悬浮的气泡的步骤后，将反应混合物暴露于电磁辐射(例如，可见光、紫外光或其组合)以使组合物聚合。
在本公开主题的一些实施方案中，还提供了降低对个体的眼睛晶状体氧化损伤的方法。在一些实施方案中，提供了降低对个体的眼睛晶状体氧化损伤的方法，其包括：首先提供包括聚(乙二醇)、粘弹性聚合物和抗氧化剂的组合物，其中聚合形式时该组合物的折射率为约1.30至约1.40。然后，将该组合物施用至个体的眼睛晶状体。在一些实施方案中，该治疗方法还可以包括在将该组合物施用至个体的眼睛晶状体之后使组合物聚合的步骤。例如，在一些实施方案中，该组合物还包含光引发剂，使得该组合物一旦被施用至个体，就将该组合物和个体的眼睛暴露于一定量的电磁辐射并且该组合物会在个体的眼睛内聚合。在一些实施方案中，施用该组合物的步骤包括通过针(例如，25号至27号针)或其它施用器将该组合物注射入个体的眼内。
在研究本申请的说明书、附图和非限制性实施例后，本公开主题的其他特征和优点对于本领域技术人员将是显而易见的。
附图简要说明
图1是显示通过由聚(乙二醇)-二丙烯酸酯和透明质酸(PEG-DA/HA)的混合物组成的聚合物组合物和由包含7.5wt％海藻糖的PEG-DA/HA组成的聚合物组合物的透光百分比与光的波长的函数的图；
图2是显示由100mg/mL聚(乙二醇)-二丙烯酸酯(PEG-DA)、10mg/mL透明质酸(HA)和7.5％的海藻糖亚微米颗粒组成的本公开主题的聚合物组合物的折射率的图；
图3是根据由100mg/mL聚(乙二醇)-二丙烯酸酯(PEG-DA)、10mg/mL透明质酸(HA)和7.5％的海藻糖亚微米颗粒组成的本公开主题的冻干的聚(乙二醇)-二丙烯酸酯和透明质酸水凝胶的扫描电子显微镜(SEM)图像；
图4是由100mg/mL聚(乙二醇)-二丙烯酸酯(PEG-DA)、10mg/mL透明质酸(HA)和5％的海藻糖亚微米颗粒组成的本公开主题的聚合物组合物的SEM图像；
图5是图4中所示的SEM图像的高倍放大图像，且还显示放置在聚合物组合物的孔中的海藻糖颗粒；
图6是显示海藻糖颗粒相对于海藻糖粉末的抗氧化能力的图，其中颗粒和粉末的抗氧化能力测定为两个时间段内氧自由基的抑制百分比；
图7是显示本公开主题的聚合物组合物的折射率变化与温度的函数的图；
图8是显示水中浸泡本公开主题的聚合物组合物30天后，该聚合物组合物的重量变化的图；
图9是显示水中浸泡本公开主题的聚合物组合物后最初的120小时内，该聚合物组合物的重量变化图；
图10是新分离的猪晶状体的一系列图像，其显示培养该晶状体一段时间后晶状体的浑浊化；
图11是显示在用1mMH2O2培养猪晶状体一段时间后在该晶状体内形成白内障的一对图像；
图12是显示在用0.5mMH2O2培养猪晶状体一段时间后在该晶状体内形成白内障的一系列图像；
图13是显示用本公开主题的聚合物组合物涂覆猪晶状体的效果的一对图像，其中，该组合物在一段时间内未导致晶状体浑浊；
图14是显示用本公开主题的聚合物组合物涂覆猪晶状体对氧扩散至晶状体的影响的图；以及
图15是显示涂覆有本公开主题的聚合物组合物的猪晶状体相对于未涂覆的晶状体浑浊化降低的一对图像，其中每个晶状体用0.3MmH2O2培养。
具体实施方式
本公开主题的一个或多个实施方案的细节阐述于本文中。研究本文提供的信息后，对本文描述的实施方案的修改和其他实施方案对于本领域技术人员将是显而易见的。本文提供的信息以及特别是所述示例性实施方案的具体细节主要用于清楚理解，应理解从中没有不必要的限制。在出现矛盾的情况下，以本文的说明书包括定义为准。
虽然认为本文所用的术语可被本领域技术人员很好地理解，但提供本文所列出的定义以帮组说明本文公开的主题。
除非另有限定，本文使用的所有技术和科学术语具有本公开主题所属技术领域中普通技术人员普遍理解的相同含义。虽然任何类似或等同于本文描述的方法、装置和材料可用于本公开主题的实践或测试，但下面将描述典型的方法、装置和材料。
根据长期存在的专利法惯例，术语“一(a)”、“一(an)”和“该(the)”在本申请包括权利要求书中使用时指“一个或多个”。因此，例如，提及“一种蛋白”包括多种这样的蛋白，如此等等。
除非另有说明，在本说明书和权利要求书中使用的表达成分的量、性质如反应条件等的所有数字应理解为在所有情况下可通过术语“约”修饰。因此，除非有相反说明，本说明书中和权利要求书中列出的数值参数都是近似值，其可以根据由本公开主题旨在获得的期望特性而变化。
本文所用的术语“约”指的是值或质量、重量、时间、体积、浓度或百分比的量时，意指涵盖与指定量存在一些实施方案中±50％的变化，一些实施方案中±40％的变化，一些实施方案中±30％的变化，一些实施方案中±20％的变化，一些实施方案中±10％的变化，一些实施方案中±5％的变化，一些实施方案中±1％的变化，一些实施方案中±0.5％的变化，以及一些实施方案中±0.1％的变化，因为这样的变化适于进行所公开的方法。
本文所用的范围可以表示为从“约”一个具体值和/或至“约”另一个具体值。也可理解为，有许多本文公开的值，并且除了该特定值本身外，每个值在本文中还公开为“约”该值。例如，如果公开了值“10”，则“约10”也被公开。也可理解为，还公开了两个特定单位之间的每个单位。例如，如果公开了10和15，那么11、12、13和14也被公开。
通常进行玻璃体切除术或从眼睛手术切除部分或全部玻璃体凝胶以治疗许多眼部疾病，包括糖尿病性眼病。尽管在治疗这些病症中玻璃体切除术是有用的，但是，除去玻璃体凝胶通常会导致在术后早期期间或在术后晚期期间形成白内障。特别是，在术后早期期间，气泡与晶状体后表面的长时间接触会导致晶状体暴露于增加量的氧气，这进而会损伤晶状体。在术后晚期期间，暴露于氧气然后进一步表现为氧化应激，这只会进一步损伤眼睛晶状体。就这点而言，减弱氧化应激被认为潜在地提供了一种降低玻璃体切除术后白内障形成和晶状体混浊的手段，已研发出许多含抗氧化剂的组合物，如术中灌洗液、局部滴剂和口服抗氧化剂，以试图对抗玻璃体切除术后的氧化应激。然而，这些现有组合物的功能受到以下事实的限制，即现有组合物的效果持续时间短(例如，分钟)或对预防白内障和晶状体混浊完全无效。
为此，本文公开的主题至少部分地基于这样的发现，即可以生产具有可控的透氧性且能够起到氧阻隔作用的聚合物组合物，而且其还是生物相容的，使得其可以嵌入个体的眼内，并且可以提供玻璃体切除术后用于降低眼睛晶状体氧化损伤的无创选项。在一些实施方案中，本文公开的主题因此包括用于降低氧化损伤的组合物和方法。特别是，本文公开的主题包括使用聚合材料和用于保护眼睛晶状体免受氧化损伤的抗氧化剂的组合的组合物以及方法。在一些实施方案中，提供了聚合物组合物，其包含聚(乙二醇)、粘弹性聚合物和抗氧化剂。就这点而言，且如下面进一步描述的，在一些实施方案中，该组合物是凝胶，或换句话说是半固体物质，其表现出粘性和/或弹性特性，并且被配置以覆盖眼睛晶状体并降低对眼睛晶状体的氧化损伤。
在一些实施方案中，在本公开主题的组合物中选用的聚(乙二醇)的类型和量可以根据组合物的预期用途而变化，并且可以对其进行调节以赋予组合物期望的特性。在一些实施方案中，聚(乙二醇)的分子量为约2000Da、约3000Da、约4000Da、约5000Da、约6000Da、约7000Da、约8000Da、约9000Da、约10000Da、约11000Da、约12000Da、约13000Da、约14000Da、约15000Da、约16000Da、约17000Da、约18000Da、约19000Da或约20000Da，使得可以选择具有特定分子量的聚(乙二醇)，以确保聚合物组合物中粘弹性聚合物(例如多糖)的充分积累，以确保该组合物具有低蛋白粘附，和/或以确保该组合物具有足够的水可溶性和生物相容性，如下面所进一步详细描述的那样。在一些实施方案中，包含在组合物中的聚(乙二醇)的浓度保持在较低水平，从而使得聚(乙二醇)在聚合物组合物的合成中被有效利用。在一些实施方案中，包含在示例性聚合物组合物中的聚(乙二醇)的浓度为约50mg/mL、约60mg/mL、约70mg/mL、约80mg/mL、约90mg/mL、约100mg/mL、约110mg/mL、约120mg/mL、约130mg/mL、约140mg/mL或约150mg/mL。
此外，在聚合物组合物的一些实施方案中，聚(乙二醇)还包含丙烯酸酯部分，例如包括在聚(乙二醇)-二丙烯酸酯(PEG-DA)中的丙烯酸酯部分，其协助整个聚合物组合物的集合。就这点而言，术语“聚(乙二醇)”因此仅用来指聚(乙二醇)分子，但还包括具有另外的官能团的聚(乙二醇)物质，如PEG-DA等。
对于包含在本公开主题的组合物中的粘弹性聚合物，本文中术语“粘弹性聚合物”用于指能够赋予组合物粘弹性特性的聚合物，其中术语“粘弹性的”通常指表现出粘性和弹性的物质。在一些实施方案中，术语“粘弹性聚合物”因此指当其与聚(乙二醇)反应时形成粘弹性组合物的物质(例如多糖)。
与聚合物组合物的聚(乙二醇)部分类似，在一些实施方案中，包含在组合物中的粘弹性聚合物的类型也可以根据特定组合物中所用的聚(乙二醇)的类型和量和/或特定聚合物组合物的预期用途而变化。在一些实施方案中，粘弹性聚合物是多糖。在一些具体实施方案中，粘弹性聚合物选自：透明质酸或其盐、羟甲基丙基纤维素、硫酸软骨素、聚丙烯酰胺、胶原蛋白、葡聚糖、肝素、琼脂糖、壳聚糖或其组合，因为已发现这样的粘弹性聚合物赋予本公开主题的组合物足够的粘弹性。然而，通常，选择粘弹性聚合物使得当其与其它成分如聚(乙二醇)混合时，其形成具有一个相且为光学纯的组合物。
除了选择特定类型的粘弹性聚合物用于特定应用外，在一些实施方案中，也可以改变包含在示例性组合物中粘弹性聚合物的浓度或量以赋予示例性聚合物组合物期望的特性。例如，在一些实施方案中，在示例性聚合物组合物中包含透明质酸作为粘弹性聚合物，其浓度为约5mg/mL、约6mg/mL、约7mg/mL、约8mg/mL、约9mg/mL、约10mg/mL、约11mg/mL或约12mg/mL、约13mg/mL、约14mg/mL或约15mg/mL。在一些实施方案中，粘弹性聚合物是羟甲基丙基纤维素，其中在一些实施方案中，其以约1mg/mL、约5mg/mL、约10mg/mL、约15mg/mL、20mg/mL、约25mg/mL、约30mg/mL、约35mg/mL或约40mg/mL的浓度包含在示例性聚合物组合物中。在其它实施方案中，粘弹性聚合物包含在室温(即20℃)水中以2％的浓度测定时粘度为约200cP至5600cP的羟甲基丙基纤维素，并且在一些实施方案中，羟甲基丙基纤维素的分子量为约200,000Da。在其它实施方案中，示例性聚合物组合物可包括其它粘弹性聚合物，包括但不限于：浓度为约25-40％的硫酸软骨素，浓度为约0.5-25％的聚丙烯酰胺，浓度为约1-3％的胶原，浓度为约0.5-5％的琼脂糖，或浓度为约0.5-10％的壳聚糖。
在聚合物组合物的一些实施方案中，为进一步提高将被引入本公开主题的聚合物组合物中并在其中有效使用的本文所述粘弹性聚合物的能力，粘弹性聚合物可以结合和/或包含某些官能部分(例如光交联部分)，其能够与组合物的其它组分相互作用。例如，在一些实施方案中，包含在示例性组合物中的羟甲基丙基纤维素可以根据组合物的预期用途而变化，并且可以包括连接到协助聚合物组合物集合的其它官能部分的羟甲基丙基纤维素。例如，在一些实施方案中，包含在组合物中的羟甲基丙基纤维素是羟甲基丙基纤维素丙烯酸酯。就这点而言，在一些实施方案中，粘弹性聚合物具有被配置为与组合物的聚(乙二醇)部分相互作用的部分，其允许粘弹性聚合物与聚(乙二醇)成分结合并聚合，以便形成具有共价交联的聚(乙二醇)和粘弹性聚合物的凝胶。在其它实施方案中，粘弹性聚合物和/或聚(乙二醇)不包括这样的官能部分，且所得的凝胶是各成分的互穿网络(interpenetratingnetwork)，而不是交联的凝胶。在一些实施方案中，根据包含在组合物中的交联部分的量和类型，所得的凝胶可以包括交联部分和互穿聚合物部分两者。
无论包含在本公开主题的聚合物组合物中的聚(乙二醇)和粘弹性聚合物的类型和量如何，在一些实施方案中，为进一步调节组合物的性能并提供可在眼睛中，特别是被个体的眼睛晶状体有效利用的组合物，包含在聚合物组合物中的聚(乙二醇)和粘弹性聚合物的比例如下，即：聚(乙二醇)与粘弹性聚合物的比例为约5:3、约5:2、约5:1、约6:1、约7:1、约8:1、约9:1、约10:1、约11:1、约12:1、约13:1、约14:1、约15:1、约16:1、约17:1、约18:1、约19:1、或约20:1。例如，在使用透明质酸作为粘弹性聚合物的某些实施方案中，聚(乙二醇)与透明质酸的比例优选为约5:1至约15:1，并且更优选为约10:1。在使用羟甲基丙基纤维素作为粘弹性聚合物的一些实施方案中，聚(乙二醇)与羟甲基丙基纤维素的比例为约5:3至约15:3，并且更优选为约10:3。此外，在包含琼脂糖、壳聚糖和/或胶原蛋白作为粘弹性聚合物的一些实施方案中，聚(乙二醇)与粘弹性聚合物的比例优选为约5:1至约15:1。另外，在包含硫酸软骨素和/或聚丙烯酰胺作为粘弹性聚合物的一些实施方案中，组合物包含的聚(乙二醇)与粘弹性聚合物的比例优选为约5:3至约15:3。在一些实施方案中，为了允许聚(乙二醇)与粘弹性聚合物的较大的比例变化，同时仍然使本公开主题的组合物以其最终聚合形式表现出某些期望特性，该组合物还包含乳化剂或非离子表面活性剂。在一些实施方案中，乳化剂或非离子表面活性剂选自聚山梨酯族，包括聚山梨酯20、聚山梨酯40或聚山梨醇酯80。
现讨论包含在本公开主题的组合物中的抗氧化剂，本文中使用的术语“抗氧化剂”指能够抑制分子氧化的物质，或换言之，能够抑制电子或氢从特定物质转移至氧化剂的物质。在一些实施方案中，术语“抗氧化剂”因此可以与术语“氧猝灭物质(oxygenquenchingsubstance)”互换使用。可用于本公开主题的组合物中的可能的抗氧化剂的非限制性实例列表包括：叠氮化钠、吡哆醇、生育酚、肼、谷胱甘肽、硫醇、β-胡萝卜素、番茄红素和虾青素、硫氧还蛋白、生育色原烷醇、塑性醌醇、花青染料、酶如超氧化物歧化酶或过氧化氢酶、或锌或镁的二价阳离子。在一些实施方案中，本文描述的聚合物组合物可以包含更多传统的抗氧化剂，例如在一些实施方案中包括，海藻糖、烟酰胺、抗坏血酸、N-乙酰基半胱氨酸、叠氮化钠、吡哆醇、α-生育酚、生育酚、肼、谷胱甘肽、硫醇、β-胡萝卜素、番茄红素、虾青素、硫氧还蛋白、生育色原烷醇、塑性醌醇、花青、歧化酶、酶、过氧化氢酶、二价阳离子、锌、镁等。在一些实施方案中，包含在聚合物组合物中的抗氧化剂是海藻糖。
正如本领域技术人员可以理解的，向本公开主题的聚合物组合物中掺入抗氧化剂以提高该组合物的能力，使得该抗氧化剂充当氧阻隔并中和活性氧类。但是，已经确定示例性组合物中包含过量抗氧化剂会通过平息自由基聚合过程而干扰该组合物的聚合。因此，在一些实施方案中，本公开主题的组合物包含约0.001wt％、约0.5wt％、约1.0wt％、约1.5wt％、约2.0wt％、约2.5wt％、约3.0wt％、约3.5wt％、约4.0wt％、约4.5wt％、约5.0wt％、约5.5wt％、约6.0wt％、约7.0wt％、约7.5wt％、约8.0wt％、约8.5wt％、约9.0wt％、约9.5wt％或约10.0wt％的抗氧化剂。
在本公开主题的一些实施方案中，包含在组合物中的抗氧化剂为粉末形式、颗粒形式或其组合。在一些实施方案中，抗氧化剂因此可以均匀地混合在整个聚合物组合物中，以使抗氧化剂或组合物的氧猝灭效果最大化，而不会过度影响通过该组合物的透光性和液体扩散。例如，在某些实施方案中，该组合物所包含的抗氧化剂(例如海藻糖)颗粒的直径可以为约50nm、约100nm、约150nm、约200nm、约250nm、约300nm、约350nm、约400nm、约450nm、约500nm、约550nm、约600nm、约650nm、约700nm、约750nm、约800nm、约850nm、约900nm、约950nm或约1000nm，使得颗粒可以填充组合物中的孔，并因此可以提供额外的益处，即进一步降低通过组合物的氧和其他气体的扩散。就这点而言，在一些实施方案中，对抗氧化剂进行选择，使得该物质不损害组合物的物理和光学特性。
为了帮助组合物组分聚合，在一些实施方案中，一旦组合物结合，其中进一步包括引发和促进聚(乙二醇)和粘弹性聚合物聚合的引发剂。在一些实施方案中，引发剂是光引发剂，其中光引发剂一经暴露于一定波长的电磁辐射，例如可见光、紫外线或其组合，即可引发组合物聚合。在其他实施方案中，引发剂是能够引发聚合的酶。例如，在一些实施方案中，引发剂是调解氧化还原链的聚合作用起始的葡萄糖氧化酶。在一些实施方案中，加入最小量的引发剂以聚合组合物，以免过度地干扰下面更详细描述的组合物的物理性质。
在使用光引发剂促进聚合物组合物聚合的一些实施方案中，光引发剂选自下组：2-羟基-4'-(2-羟基乙氧基)-2-甲基苯丙酮(2959，CIBA-GEIGY公司，纽约，Tarrytown)、曙红Y、三乙醇胺(TEA)、1-乙烯基-2-吡咯烷酮(NVP)或其组合。在某些实施方案中，该组合物仅包含浓度为约0.05至约0.1w/v％的2-羟基-4'-(2-羟基乙氧基)-2-甲基苯丙酮。在其他实施方案中，该组合物使用了水中约100mg/mL2-羟基-4'-(2-羟基乙氧基)-2-甲基苯丙酮和70％乙醇的溶液，并且在一些实施方案中，然后每毫升组合物加入约7μL至约14μL2-羟基-4'-(2-羟基乙氧基)-2-甲基苯丙酮和70％的乙醇溶液。在其它实施方案中，引发剂包含曙红Y、三乙醇胺(TEA)和N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)的混合物，并在具体的实施方案中，可以包含0.01mM曙红Y、0.1％至1.5％TEA和37nMNVP。
如上所述，为了使本公开主题的聚合物组合物可被个体的眼睛晶状体有效利用，在一些实施方案中，选择并配比各成分以实现所得组合物的某些特性。更具体而言，在某些实施方案中，调整聚(乙二醇)的浓度和类型以及粘弹性聚合物的浓度和类型，以实现所得组合物的某些特性。例如，在一些实施方案中，选择包含在示例性组合物中的成分的量和类型，使得所得组合物特别在一些实施方案中在约33℃至约37℃的温度下在眼内生物相容且稳定。在一些实施方案中，组合物被配置为当放置在眼睛晶状体上时，该组合物保持稳定约6个月或更长的时间。
此外，在一些实施方案中，组合物还被配置为具有特定的粘度、弹性、透氧性、同渗容摩以及蛋白质和细胞粘附抗性。在一些实施方案中，示例性组合物具有允许该组合物通过针注射的粘度范围，在一些实施方案中，所述针包括25或27号针。就这点而言，在一些实施方案中，组合物也被配置为足够有弹性，以免干扰眼睛晶状体的调节能力。在一些实施方案中，例如，本文描述的聚合物组合物具有约50N/m至约1000N/m的弹性。
透氧性是在本文描述的组合物中可被调节的另一特性。一些实施方案的透氧性可为约1％、2％、3％、4％或5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％或约80％。在一些实施方案中，透氧性为约0.1％至约10％，使得提供的组合物具有低透氧性，从而提高组合物防止对眼睛晶状体氧化损伤的能力。在一些实施方案中，通过提供这样的组合物，由此可以提供相对不透氧的阻隔，使得该组合物可用于降低晶状体周氧梯度的形成，避免增强或潜在导致能够引起或加速白内障形成的氧化损伤。当然，在一些实施方案中，可容易地调节膜渗透性包括透氧性，使得该组合物可透过特定的流体和离子，而不阻挡必要物质到达眼睛晶状体。就这点而言，在一些实施方案中，组合物进一步配置为具有约281mOsm至约350mOsm的同渗容摩，以使组合物与眼睛的玻璃体液基本上等渗。
除了上面描述的配置，在一些实施方案中，聚合物组合物也被配置为具有防止或减轻蛋白质和细胞附着至组合物的表面张力。除其他作用外，这一特性有助于确保该组合物保持光学透明，且当植入或施用至个体的眼睛晶状体时不会产生长期副作用。在一些实施方案中，组合物的表面张力小于约4达因/cm。在一些实施方案中，组合物的表面张力大于约40达因/cm。在一些实施方案中，去除或减少特定组合物中聚(乙二醇)的量将导致生物相容性降低，这是由于在组合物中蛋白吸附和表面张力的增加所致。
可以容易地选择本公开主题的每一组合物的特性以用于特定应用，并可容易通过改变该组合物的组分的类型和量，然后使用本领域技术人员熟知的方法测试所需特性来对其进行微调。然而，通常，在组合物的每个实施方案中，选择各组分使得所得组合物光学透明、不妨碍透光性且不会引起眩光或对比度损失。就这点而言，在各实施方案中，组合物一经聚合将通常表现出在可见光区(400-700nm)大于95％的透光性。另外，在各实施方案中，组合物被配置为当在聚合形式时该组合物具有与个体的眼睛晶状体中发现的类似或相同的折射率，因此，当施用至眼睛晶状体时不会引起过度的屈光不正(如果有的话)。就这点而言，在一些实施方案中，组合物具有约1.30至约1.40的折射率，该折射率优选介于约1.30至1.60之间，并且更优选介于约1.33和1.36之间。
当然，也可以调整本文描述的组合物的各种特征以与特定个体内发现的具体的眼睛晶状体特征最佳匹配。例如，可选择弹性和折射率与特定的眼睛晶状体的参数相对应，从而使得当将本组合物施用至眼睛晶状体时不会过度影响眼睛晶状体的功能。也可选择各组分以调节组合物的非量化特征。例如，在一些实施方案中，选择并结合各组分，使得所得组合物可平滑地展开，所得组合物是粘着的且不会与眼睛晶状体分离，并且可以被平整成期望形状。就这点而言，通过调整本发明组合物的特征以满足某些参数，该组合物可以微创方式例如通过注射放置在眼睛晶状体上，但仍然提供稳定的、生物相容的组合物，然后该组合物能够防止或减少对眼睛晶状体的氧化损伤。
本公开主题还提供了用于合成本文描述的组合物的方法。在一些实施方案中，提供了一种方法，其中首先提供一定量的水(例如，超纯去离子水)并加热至沸，以便除去存在于水中的任何二氧化碳，其充当干扰组合物的最终透明度的缓冲系统。煮沸后，然后将缓冲剂加入到水中，从而形成缓冲溶液(例如，磷酸盐缓冲盐水或2-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]乙磺酸(HEPES)。然后将聚(乙二醇)和粘弹性聚合物混合到缓冲液中以形成反应混合物。随后将引发剂(如果必要或需要)和所需类型和量的抗氧化剂加入到反应混合物中。在一些实施方案中，抗氧化剂可通过以下方式以颗粒的形式提供，即首先喷雾干燥该抗氧化剂颗粒的溶液(例如，通过使用BuchiB-90的纳米喷雾干燥器，Buchi公司，NewCastle，DE)，以在将其引入反应混合物中之前产生亚微米直径(例如，100-200nm)的颗粒。在将各种成分添加入反应混合物之后，然后混合混合物，以除去悬浮的气泡，悬浮的气泡可能损害组合物的物理或光学特性且有可能将眼睛晶状体暴露于氧气，然后离心足够的时间以从组合物中除去气泡。
在本文所述的合成方法的一些实施方案中，然后使反应混合物进行反应以形成凝胶，或换言之，形成本公开主题的聚合物组合物。然而，如上所述，在使用为反应混合物提供聚合能力的引发剂的一些实施方案中，然后激活引发剂，以便引发和促进化合物聚合。例如，在使用光引发剂的一些实施方案中，，从该组合物除去气泡后，可将反应混合物暴露于电磁辐射(例如，可见光、紫外线以及它们的组合)以聚合组合物。
本公开主题还提供了用于降低对个体眼睛晶状体氧化损伤的方法。在一些实施方案中，提供了降低氧化损伤的方法，其包括以下步骤：提供本公开主题的组合物，然后将该组合物施用至个体的眼睛晶状体。在一些实施方案中，所述组合物施用至玻璃体切除后的个体以降低对眼睛晶状体的氧化损伤，氧化损伤可能由个体在其它情况下经历且可能会潜在地导致白内障的发展。当然，本领域的技术人员会认识到，也可将本组合物放置在需要氧阻隔的任何组织或表面上，并且可用于降低对这些组织或表面的氧化损伤的量。
本文提到氧化损伤时使用的术语“降低(reduce)”、“降低(reducing)”、或“降低(reduction)”用于指对个体的组织如眼睛晶状体的氧化损伤的量或速率的任何下降或抑制。当然，应当理解下降的程度不必是完全的(即，抑制程度不必是完全防止氧化损伤)，且预期本公开主题会导致氧化损伤下降中间水平。这样，在一些实施方案中，氧化损伤的降低可以是约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约99％。
对于如本文所公开的组合物的施用，在一些实施方案中，可以使用各种不同的施用器包括针，塑料、陶瓷或金属施用器等将本文描述的聚合物组合物施用至个体，并且其可以非聚合形式(例如，作为粘性液体)、部分聚合形式或者完全聚合形式来施用。例如，在一些实施方案中，通过使用小口径针如25或27号针将非聚合的组合物直接注射至个体眼内邻近或在眼睛晶状体的后面来将示例性组合物施用至个体。在一些实施方案中，一旦组合物被施用至表面上，然后可通过展开或平整该组合物来处理该组合物，并且，如果包括光引发剂，然后可通过使组合物与眼睛暴露于电磁辐射来聚合该组合物。作为另一实例，在一些实施方案中，组合物可通过以下方式来施用：首先使组合物成型并聚合成所需的形状，然后通过外科手术将成型的组合物直接放置至眼睛晶状体上。作为又一实例，在一些实施方案中，示例性组合物也可以通过以下施用至个体：使用少量非聚合凝胶使预形成的、聚合或部分聚合的凝胶融合或粘附至个体的眼睛晶状体。
不管本公开主题的方法所用的特定施用模式如何，本文描述的聚合物组合物通常以实现期望反应(即，氧化损伤降低)的有效量施用。因此，术语“有效量”在本文中用于指治疗组合物(例如，聚合物组合物)足以产生可测量的生物反应(例如，氧化损伤降低)的量。本公开主题的治疗组合物中活性成分(例如，抗氧化剂)的实际剂量水平可以变化，从而施用有效实现特定个体和/或应用所需的治疗反应的量的聚合物组合物。抗氧化剂和聚合物组合物的其它组分的选定剂量水平和用量将取决于多种因素，包括：抗氧化剂的活性、制剂、给药途径、与其他药物或治疗的联用、待治疗病症的严重程度和待治疗个体的身体状况和先前病史。优选施用最小剂量，并且在没有剂量限制性毒性的情况下逐渐增加剂量至最小有效量。医学领域技术人员知晓治疗有效剂量的确定和调整以及评价何时和如何进行这种调整。
除了能够用于降低个体眼睛氧化损伤的方法，在一些实施方案中，本文描述的组合物还可用于提供其他治疗益处。例如，因为本文描述的聚合物组合物的折射率与个体晶状体的折射率相似，在一些实施方案中，聚合物组合物一旦聚合，就可以对其后表面进行造型以改变已有个体晶状体的折光力。就这点而言，考虑到美国总人口的25％患有近视，同时受影响人口的30％有高度(大于-6D)近视，凝胶的物理化学性质可用于为这些人口提供增强的折射特性。就这点而言，且不希望受到任何特定理论或机制的束缚，可以进一步认为这样做是有利的，由于聚合物组合物的施用会将其置于更接近眼睛的结点(opticalnodalpoint)，因此允许更好和更多地进行近视的生理矫正，以提高晶状体调节特性的保持以及避免背驮式人工晶状体(piggybackintraocularlenses)等的眼部并发症。
作为本文描述的聚合物组合物的治疗应用的另一实例，在一些实施方案中，聚合物组合物还可与一种或多种另外的治疗剂联用，使得该组合物可用于将治疗剂以缓释方式直接递送至眼内媒介。就这点而言，考虑到该组合物通常被配置为在玻璃体切除术术中施用，治疗剂的常规术后治疗方案(例如，类固醇、NSAIDS、睫状肌麻痹剂和抗生素)可被结合入组合物中并在术后随该组合物一起递送。当然，可被结合入这种聚合物组合物的治疗剂不限于此类术后剂，其也可包括治疗剂，如用于视网膜血管病变的抗VEGF药物和/或抗肿瘤剂、抗纤维化剂、抗炎剂、免疫调节剂、包被细胞和/或用于治疗个体中的许多疾病或病症的遗传材料。
本文所用的术语“个体”包括人类和动物个体。因此，根据本公开主题提供了兽医用途，且本公开主题提供了预防哺乳动物氧化损伤的方法，哺乳动物例如人，以及因濒临灭绝而重要的那些哺乳动物如西伯利亚虎，经济重要性的那些哺乳动物如农场饲养供人类消耗的动物，和/或对人类有社会重要性的动物如作为宠物或在动物园中饲养的动物。这类动物的实例包括但不限于：食肉动物如猫和狗；猪属(swine)，包括家猪(pig)、肥猪(hog)和野猪；反刍动物和/或有蹄类动物如家牛、公牛、绵羊、长颈鹿、梅花鹿、山羊、野牛和骆驼；以及马。还提供了鸟类的治疗，包括对濒临灭绝和/或在动物园中饲养的那些种类的鸟的治疗，以及飞禽、更特别是驯养的飞禽(domesticatedfowl)，即家禽(poultry)，如火鸡、鸡、鸭、鹅、珍珠鸡等，因为它们对人类也具有经济重要性。因此还提供了对家畜的治疗，包括但不限于：驯养的猪、反刍动物、有蹄类动物、马(包括赛马)、家禽等。
本公开的主题通过以下具体的但非限制性的实施例进一步说明。
实施例
实施例1-氧阻隔组合物的合成
为了合成示例性氧阻隔组合物，在一些实施方案中，通过以下步骤制备1mL组合物，即首先使100mL超纯去离子水(18MΩ电阻)煮沸半小时来制备缓冲液，然后将2-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]乙磺酸(HEPES，游离酸形式)添加到去离子水中使其终浓度为10mM。然后使用最小量的氢氧化钠将该溶液的pH值调节到7.2。然后通过在浴超声发生器中超声处理30分钟使6.4μL曙红Y溶液溶解在10mL超纯去离子水(18MΩ电阻)中来制备单独的曙红Y溶液。同时，通过在超纯去离子水(18MΩ电阻)中混合1g海藻糖和0.025w/v％吐温20(18MΩ电阻)来制备亚微米尺寸的海藻糖颗粒。然后用5.5μm网眼的BuchiB-90纳米喷雾干燥器(Labortechnik,Flawil,Switzerland)于80℃在100升/分钟的气流下以快速的流速和百分之百的喷雾量对该混合物进行喷雾干燥，直到所有的溶液都被喷雾。然后将所得海藻糖颗粒用(E.I.DuPontDeNemoursandCompany,Wilmington,De)抹刀从收集鼓上取下，并存储在-20℃下待用。
一旦制得前述每种溶液和颗粒，然后通过将100mg/mL聚乙二醇二丙烯酸酯(PEG-DA)和10mg/mL透明质酸加入1mLHEPES缓冲液中并使用顶置式搅拌器搅拌1小时来合成氧阻隔组合物。然后将N-乙烯基吡咯烷酮(3.5μl/ml)、曙红Y溶液(10μl/ml)和三乙醇胺(8.9μl/ml)加入到PEG-DA混合物中，并用抹刀混合该混合物1分钟。然后加入7.5w/v％的海藻糖颗粒并用抹刀再次混合该混合物1分钟。然后通过在300RPM离心该混合物1-2分钟从混合物中除去气泡。然后将混合物放置在孔板的一个单独的孔中，并将其暴露于发射具有520nm波长且能量为约50mW/cm2的光的LED光源60至90秒。此时，聚合反应充分完成并且形成具有下列配方的氧阻隔组合物：100mg/mL聚(乙二醇)-二丙烯酸酯(PEG-DA)；10mg/mL透明质酸(HA)；7.5w/v％通过喷雾干燥生产的海藻糖亚微米颗粒；以及用于光引发目的的N-乙烯基吡咯烷酮(NVP，3.5μL/ml)，三乙醇胺(TEA，8.9μL/ml)，和曙红Y(曙红Y原液10μL/ml)。
实施例2–氧阻隔组合物的表征和分析
为了表征和分析实施例1中制备的合成的氧阻隔组合物，并且为了确定所合成的氧阻隔组合物是否具有期望的光学和物理特性使其可用于防止对眼睛晶状体的氧化损伤，进行了多次测定。基于这些测定，如果需要的话，可改变和调整组合物的组分，以产生具有期望特性(例如，光学、生物相容性等)的氧阻隔组合物。
在表征该组合物时，首先在5004MICRO-OSMETTETM自动高灵敏50μL渗压计(PrecisionSystems,Inc.)中使用50μL样品评估预凝胶组合物的同渗容摩。计算的同渗容摩为来自渗压计的5个读数(280MOS、289MOS、312MOS、296MOS、334MOS)的平均值，且被测定为302.2±21.3mOsm，其接近或与通常在人眼睛玻璃体中观察到的同渗容摩匹配。
由于透明质酸和海藻糖的存在，导致形成氧阻隔组合物的凝胶吸收光，因此使用48孔板中形成的凝胶和单波长模式下工作的BioTek板读数器(Winooski,VT)来评价通过该组合物的透光性。在这些实验中，通过凝胶的透光性在光波长范围为400-700nm时超过95％(图1)。使用具有底片夹附件的Cary100UV-可见分光计(AgilientTechnologies,SantaClara,CA)进一步确认读数，观察到由于组合物中HA和海藻糖成分导致的显著UV光吸收。
除了测定同渗容摩和透光性外，还使用液滴法测定组合物的表面能，发现为约1达因/厘米，由于用于测量的接触角过小，因此假定为0-1达因/厘米。还使用HaakeCaber外延流变仪(ThermoFisherScientific,Inc.,Waltham,MA)测定该组合物的预凝胶制剂的弹性，发现通过将原始数据拟合到用于最佳配合的功率模型时其弹性为41.5pa。
还使用AntonPaar(Ashland,VA)Abbemat折光仪对组合物进行折射率测量。发现光聚合凝胶的折射率在1.33-1.36的优选范围内，其相当于个体眼睛的天然晶状体的折射率(1.338-1.357)。还观察到凝胶的折射率在25-40℃的宽温度变化范围内保持稳定(图2)。
为了评估并微调组合物的光学纯度，还进行大量实验，在实验中评价了各种缓冲系统。分析来自这些实验的结果后，观察到“低钠”HEPES缓冲液是优选的，因为含有增加的钠含量的缓冲液会导致凝胶浑浊。此外，发现优选使用超纯水(18mOhms电阻)来制备HEPES缓冲液。还发现，优选煮沸HEPES缓冲液约30分钟，因为经此时间的煮沸允许在将缓冲液调节至所需的pH前去除气体，该过程进而通过从水中除去溶解的二氧化碳(CO2)使pH的调节最小化。
已知抗坏血酸以高浓度存在于眼睛的房水中，因此，进行进一步的实验以确定组合物对会在眼内液体中发现的高抗坏血酸水平的抗性。简言之，在37℃将凝胶化组合物在1.4mM抗坏血酸中存储2个月，同时每天将抗坏血酸溶液更换为新鲜溶液。在此期间，通过将每个凝胶置于白色背景下，然后将该凝胶与无抗血酸暴露的对照凝胶进行比较，来肉眼评价黄化程度。通过分析这些结果，观察到该组合物在含有高抗坏血酸(1.4mM)的溶液中保持透明和透光性达两个月以上，这表明该组合物对通常会在眼内液体中发现的抗坏血酸含量有抗性。
为了评价可能引入组合物中而不会干扰组合物的光聚合能力的海藻糖颗粒的量，使用上述合成步骤将浓度上升的海藻糖引入预凝胶组合物中，然后尝试每种组合物的光聚合。在这些实验中，观察到约6％至约10w/v％的抗氧化剂可被引入组合物中而不干扰光聚合，发现7.5w/v％是可引入到凝胶制剂中作为抗氧化剂而不干扰光聚合的海藻糖的优选浓度。
为了进一步分析氧阻隔组合物，使用扫描电子显微镜(SEM)。在这些实验中，如上文所述首先形成凝胶，随后对其冻干过夜以除去水。然后使用导电碳涂料将干燥的凝胶附着到不锈钢样品座上。然后使用溅射涂布机对样品凝胶涂布金/钯合金的薄(约0.2nm)涂层，随后使用在2KV束电压下工作的ZeissSupra35场发射扫描电子显微镜对样品进行成像。所得凝胶显示与水凝胶(其中海藻糖颗粒嵌入水凝胶的孔中)的结构和形态一致(图3-5)。
进一步对于海藻糖颗粒，且不希望受到任何特定理论的束缚，认为海藻糖颗粒相对于海藻糖粉末形式更适于用作抗氧化剂，因为海藻糖颗粒被认为可提供缓释的抗氧化剂。为了进一步检验该观点，按照标准协议使用二苯基苦基苯肼(DPPH)试验测定海藻糖粉末和海藻糖颗粒的抗氧化能力。更具体而言，在该试验中，以通过530nm下DPPH吸光度的衰减进行测量，来评价组合物样品猝灭DPPH中稳定有机自由基的能力。测定24小时和48小时后溶液中的样品，基于观察结果，发现海藻糖颗粒与海藻糖粉末具有大约相同的抗氧化能力，但海藻糖颗粒允许延长的反应(图6)。
然后，为了评价在不影响组合物的情况下所述组合物中PEG-DA与HA的比例可以变化的程度，使用50/30、75/30、50/40和75/40的PEG-DA与HA的比例按照上述合成方法来合成氧阻隔组合物，并且用Metricon2010/M棱镜耦合器(MetriconCorporation,Pennington,NJ)测定每种凝胶的折射率。发现PEG-DA与HA的比例变化时凝胶的折射率变化并不很大(图7)。其中使用手持式折射计测试各种浓度的海藻糖以及各种缓冲液的类似实验中，还观察到海藻糖的添加并没有改变所得凝胶组合物的折射率(表1)。
表1
为了进一步评价凝胶组合物，特别是评价用于有效充当氧阻隔的凝胶组合物的能力，使用该凝胶组合物涂布附着到Beckman500系列溶氧计的溶氧探针(BeckmanCoulter,Inc.,Brea,CA)。在涂布该探针并将其放入去离子水中后，观察到该凝胶涂层能够在9分钟的时间里将测定的溶解氧从10％降低至0.2％(表2)，因此表明该凝胶组合物可有效用作氧阻隔。
表2
为了评价是否能够通过针(例如，通常用于将溶液注入到眼内的25号针)将该组合物施用至个体的眼睛，通过将1mL凝胶化组合物置入BrookfieldDV-II旋转粘度计(Middleboro,Ma)中来测定制剂的粘度。发现该制剂的粘度处于8000-12000cP的范围内，这允许通过25G套管施用该组合物，且还允许该组合物与常规玻璃体切除术仪器一起使用。
在前述实验过程中，通过在4℃下储存1年后用抹刀处理凝胶进行测量，观察到该组合物通常保持其完整性和物理化学性质且能够保持一年以上。但是，聚合后，观察到该组合物由于吸水而溶胀。在将凝胶化组合物浸泡于水中然后测量不同时间点凝胶的重量之后，获得这些观察结果。浸泡导致凝胶重量增加2.2±0.13倍(图8)，且大部分溶胀发生在第24-48小时内(图9)。
当将凝胶放置在个体的眼内时，还进行实验以评价灭菌的适当方法和凝胶化组合物的蛋白吸附程度。为确定用于灭菌的适当方法，在重构凝胶前首先使用透明质酸的γ-辐射；然而，该γ-辐射会改变凝胶的物理化学性质，因此被放弃。然后使用环氧乙烷(EtO)评价HA的气体灭菌，同时剩余组分用于使用0.2微米孔径的过滤器对凝胶进行过滤灭菌。观察到该组合物与气体灭菌的透明质酸和过滤灭菌的组分聚合，且凝胶化组合物通常保持其物理化学性质。使用粘度计测得EtO灭菌后HA的粘度略微增加，这与通过凝胶渗透色谱法测得的聚合物分子量略微下降有关。然而，未由灭菌检测到残余化合物或对HA的化学修饰，且该组合物容易凝胶并保持透明。
为了评估凝胶上的蛋白吸附程度，通过将水凝胶浸泡在10-100μg/μl的BSA溶液中达24至72小时，然后用BCA蛋白测定检查凝胶上吸附的BSA来进行研究。这些研究表明，在凝胶溶胀期间，蛋白随水一起浸入凝胶中，但并没有纳入凝胶本身，因此未保留在凝胶结构中且不会影响凝胶的光学透明度。还观察到，吸附的蛋白质会随时间从凝胶中浸出。
最后，用凝胶进一步进行细胞附着研究，以分析一旦植入个体的眼内各种细胞是否会附着至凝胶。就这点而言，将10000个ARPE-19细胞(即，视网膜色素上皮细胞系)和成纤维细胞接种在凝胶上，该凝胶在含有用于这些细胞的标准培养基的血清中保持24小时。然后用相差显微镜和MTS测定来确定细胞附着。记录显示在24小时的时候两种类型的细胞均无细胞附着。
实施例3-离体分析
为了分析如上所述制备的组合物的功效和生物相容性，进行离体分析，其中将组合物施用至离体的眼睛晶状体。在这些实验中，使用获得的猪晶状体。然而，由于新(小于6小时)获得的猪晶状体通常在HEPES缓冲液离体培养48小时内变得浑浊(参见，例如图10)，开发出改进的晶状体培养法以使晶状体透明并允许它们用于评价组合物的透明度和其它特性。简言之，在这些实验中，发现补充有4％无菌过滤的猪血清、100单位/ml青霉素和100μg/ml链霉素并附加5.96g/LHEPES的M199培养基(#11043-023,withoutPhenolred,Invitrogen,Carlsbad,CA)是优选的。在该改进的培养基中，晶状体最初变得浑浊，但随后于常氧条件下7至10天内会变透明。此期间后，晶状体保持透明并可用于实验。
一旦确立了晶状体的培养条件，即创建高氧条件并用于测试凝胶化组合物在防止氧化损伤和白内障形成方面的功效。简言之，在这些实验中，使用两种方法来测试组合物在预防晶状体氧化损伤方面的功效。最初，采用通过在晶状体培养基中加入过氧化氢而产生超氧自由基的氧化损伤。在最初的这些实验中，发现白内障的引发和白内障的程度依赖于H2O2的浓度。特别是，在1mMH2O2的情况下，在24小时首先出现晶状体混浊，并且至第5天时变为完全白内障(图11)，而在0.5mMH2O2的情况下，在第3天晶状体开始混浊且在第14天达到90％(图12)，且在0.4mMH2O2的情况下，在第5天晶状体开始混浊，且至第14天时覆盖晶状体区域的60％。作为这些实验的结果，发现用于实验的优选浓度为0.3mM的H2O2，其在第9天时开始影响晶状体的透明度并至第14天时40％的晶状体区域经历浑浊化。低于0.3mM的H2O2浓度的情况下，在离体培养长达28天时仍未引起任何晶状体浑浊。当然，由于用过氧化氢对晶状体直接沐浴产生了超药理量的氧自由基，这导致晶状体在几天内混浊，与人体条件下需要几年形成白内障不同，前述每个实验都在密闭室中进行，这允许对环境氧的量以微量增量进行调整，并允许晶状体连续沐浴在含氧媒介中，同时用量氧计连续监测溶解氧。
在将用本文描述的组合物涂覆的晶状体暴露于高氧条件前，一旦确定了将猪晶状体暴露于高氧条件的参数，就首先评价常氧条件下用组合物涂覆晶状体的效果。在这些实验中，将未聚合的组合物放置在晶状体上，进行光聚合，然后通过对比涂覆的晶状体和未涂覆的对照晶状体评价8天内晶状体的透明度。在整个实验过程中，观察到该组合物(即，晶状体涂层)没有导致培养的猪晶状体的任何浑浊(图13)，且也不影响晶状体上皮细胞活力。
为了确定用组合物涂覆晶状体对氧扩散的影响，用FireSting氧探针(PyroScience,Aachen,Germany)测定在空气和M199培养基中的氧含量，随后测定涂覆有本文所述的1mM组合物的晶状体的晶状体皮质和该晶状体深层皮质中的氧含量。使用带有数码相机的解剖显微镜确认探针的位置。使用FireSting量氧计，观察到用组合物涂布晶状体导致扩散至晶状体的氧的量降低了约4倍(图14)。
然后用组合物涂覆晶状体并将其暴露于高氧条件(0.3mM的H2O2)。在实验过程中防止了涂覆的晶状体混浊化(图15)。
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本文中提到多篇参考文献。所有这类文献包括以下列出的那些均通过引用并入本文。
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Claims (66)

1.聚合物组合物，其包含聚(乙二醇)、粘弹性聚合物和抗氧化剂，其中聚合形式时所述组合物的折射率为约1.30至约1.40。
2.根据权利要求1所述的组合物，还包括用于促进所述聚(乙二醇)和所述粘弹性聚合物聚合的引发剂。
3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述引发剂是光引发剂或酶。
4.根据权利要求3所述的组合物，其中所述引发剂是光引发剂，且其中所述光引发剂选自下组：2-羟基-4'-(2-羟基乙氧基)-2-甲基苯丙酮、曙红Y、三乙醇胺、1-乙烯基-2-吡咯烷酮及其组合。
5.根据权利要求3所述的组合物，其中所述引发剂是光引发剂，且其中所述粘弹性聚合物包括光交联部分。
6.根据权利要求1所述的组合物，其中所述聚(乙二醇)是聚(乙二醇)二丙烯酸酯。
7.根据权利要求1所述的组合物，其中所述聚(乙二醇)的分子量为约2,000Da至约20,000Da。
8.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物中包含的所述聚(乙二醇)的浓度为约50mg/mL至约150mg/mL。
9.根据权利要求1所述的组合物，其中所述粘弹性聚合物选自下组：透明质酸或其盐、羟甲基丙基纤维素、硫酸软骨素、聚丙烯酰胺、胶原、葡聚糖、肝素、琼脂糖、壳聚糖及其组合。
10.根据权利要求9所述的组合物，其中所述粘弹性聚合物是透明质酸或其盐，且其中所述组合物中包含的所述透明质酸或其盐的浓度为约8mg/mL至约12mg/mL。
11.根据权利要求9所述的组合物，其中所述粘弹性聚合物是羟甲基丙基纤维素，且其中所述组合物中包含的所述羟甲基丙基纤维素的浓度为约1mg/mL至约40mg/mL。
12.根据权利要求11所述的组合物，其中于20℃水中且2％的浓度下，所述羟甲基丙基纤维素的粘度为约200cP至约5600cP。
13.根据权利要求11所述的组合物，其中所述羟甲基丙基纤维素的分子量为约200,000Da。
14.根据权利要求1所述的组合物，其中聚合形式时，所述聚(乙二醇)和所述粘弹性聚合物为互穿聚合物、交联聚合物或其组合。
15.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物中包含的所述聚(乙二醇)和所述粘弹性聚合物的比例为约5:3、约5:2、约5:1、约6:1、约7:1、约8:1、约9:1、约10:1、约11:1、约12:1、约13:1、约14:1、约15:1、约16:1、约17:1、约18:1、约19:1或约20:1。
16.根据权利要求1所述的组合物，其中所述抗氧化剂选自下组：海藻糖、烟酰胺、抗坏血酸、N-乙酰半胱氨酸、叠氮化钠、吡哆醇、α-生育酚、生育酚、肼、谷胱甘肽、硫醇、β-胡萝卜素、番茄红素、虾青素、硫氧还蛋白、生育色原烷醇(tocochromanol)、塑性醌醇(plastoquinol)、花青、歧化酶、酶、过氧化氢酶、二价阳离子、锌、镁或其组合。
17.根据权利要求16所述的组合物，其中所述抗氧化剂是海藻糖。
18.根据权利要求16所述的组合物，其中所述组合物中包含的所述抗氧化剂的浓度为约0.001wt％至约10wt％。
19.根据权利要求16所述的组合物，其中所述组合物中包含的所述抗氧化剂为多个抗氧化剂颗粒。
20.根据权利要求19所述的组合物，其中所述抗氧化剂颗粒的直径为约50nm至约1000nm。
21.根据权利要求1所述的组合物，其还包含乳化剂、非离子表面活性剂或两者。
22.根据权利要求1所述的组合物，其中所述折射率为约1.33至约1.36。
23.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物的表面能小于约4达因/厘米或大于约40达因/厘米。
24.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物的弹性为约50N/m至约1000N/m。
25.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物的同渗容摩为约281mOsm至约350mOsm。
26.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物的透氧性为约1％至约80％。
27.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物在约33℃至约37℃之间的温度下是热稳定的。
28.合成组合物的方法，包括：
加热一定量的水；
将缓冲剂加入到所述水中，从而形成缓冲液；
将聚(乙二醇)和粘弹性聚合物混合到所述缓冲液中，以形成反应混合物；
将抗氧化剂添加到所述反应混合物中；以及
从所述反应混合物中除去悬浮的气泡。
29.根据权利要求28所述的方法，还包括向所述反应混合物添加引发剂的步骤，所述引发剂选自下组：光引发剂、酶及其组合。
30.根据权利要求28所述的方法，其中所述缓冲液包括磷酸盐缓冲盐水或2-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]乙磺酸(HEPES)。
31.根据权利要求29所述的方法，其中所述引发剂是光引发剂，并且其中所述方法还包括在所述除去悬浮的气泡的步骤后将所述反应混合物暴露于电磁辐射。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述电磁辐射是可见光、紫外线或其组合。
33.根据权利要求28所述的方法，其中所述抗氧化剂选自下组：海藻糖、烟酰胺、抗坏血酸、N-乙酰半胱氨酸、叠氮化钠、吡哆醇、α-生育酚、生育酚、肼、谷胱甘肽、硫醇、β-胡萝卜素、番茄红素、虾青素、硫氧还蛋白、生育色原烷醇、塑性醌醇、花青、歧化酶、酶、过氧化氢酶、二价阳离子、锌、镁或其组合。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述抗氧化剂的浓度为约0.001wt％至约10wt％。
35.根据权利要求33所述的方法，其中所述抗氧化剂是海藻糖。
36.根据权利要求28所述的方法，其中所述聚(乙二醇)是聚(乙二醇)二丙烯酸酯。
37.根据权利要求28所述的方法，其中所述聚(乙二醇)的分子量为约2000Da至约20000Da。
38.根据权利要求28所述的方法，其中所述组合物中包含的所述聚(乙二醇)的浓度为约50mg/mL至约150mg/mL。
39.根据权利要求28所述的方法，其中所述粘弹性聚合物选自下组：透明质酸或其盐、羟甲基丙基纤维素、硫酸软骨素、聚丙烯酰胺、胶原、葡聚糖、肝素、琼脂糖、壳聚糖及其组合。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述组合物中包含的所述羟甲基丙基纤维素的浓度为约1mg/mL至约40mg/mL。
41.根据权利要求39所述的方法，其中于20℃水中且2％的浓度下，所述羟甲基丙基纤维素的粘度为约200cP至约5600cP。
42.根据权利要求39所述的方法，其中所述羟甲基丙基纤维素的分子量为约200,000Da。
43.根据权利要求39所述的方法，其中所述组合物中包含的所述透明质酸的浓度为约8mg/mL至约12mg/mL。
44.根据权利要求28所述的方法，其中所述组合物中包含的所述聚(乙二醇)和所述粘弹性聚合物的比例为约5:3、约5:2、约5:1、约6:1、约7:1、约8:1、约9:1、约10:1、约11:1、约12:1、约13:1、约14:1、约15:1、约16:1、约17:1、约18:1、约19:1或约20:1。
45.根据权利要求29所述的方法，其中所述引发剂是光引发剂，且其中所述光引发剂选自下组：2-羟基-4'-(2-羟基乙氧基)-2-甲基苯丙酮、曙红Y、三乙醇胺、1-乙烯基-2-吡咯烷酮及其组合。
46.根据权利要求28所述的方法，其还包括向所述反应混合物中添加乳化剂、非离子表面活性剂或两者。
47.降低对个体的眼睛晶状体的氧化损伤的方法，包括：
提供包含聚(乙二醇)、粘弹性聚合物和抗氧化剂的组合物，其中聚合形式时所述组合物的折射率为约1.30至约1.40；以及
将所述组合物施用至个体的眼睛晶状体。
48.根据权利要求47所述的方法，还包括在将所述组合物施用至个体的眼睛晶状体之后聚合所述组合物的步骤。
49.根据权利要求48所述的方法，其中所述组合物还包含光引发剂，且其中聚合所述组合物的步骤包括将所述组合物暴露于一定量的电磁辐射。
50.根据权利要求47所述的方法，其中所述施用所述组合物的步骤包括通过针将所述组合物注射入个体的眼内。
51.根据权利要求50所述的方法，其中所述针是25号至27号针。
52.根据权利要求47所述的方法，其中所述聚(乙二醇)是聚(乙二醇)二丙烯酸酯。
53.根据权利要求47所述的方法，其中所述粘弹性聚合物选自下组：透明质酸或其盐、羟甲基丙基纤维素、硫酸软骨素、聚丙烯酰胺、胶原、葡聚糖、肝素、琼脂糖、壳聚糖及其组合。
54.根据权利要求53所述的方法，其中所述组合物中包含的所述羟甲基丙基纤维素的浓度为约1mg/mL至约40mg/mL。
55.根据权利要求47所述的方法，其中所述组合物中包含的所述聚(乙二醇)和所述粘弹性聚合物的比例为约5:3、约5:2、约5:1、约6:1、约7:1、约8:1、约9:1、约10:1、约11:1、约12:1、约13:1、约14:1、约15:1、约16:1、约17:1、约18:1、约19:1或约20:1。
56.根据权利要求49所述的方法，其中所述光引发剂选自下组：2-羟基-4'-(2-羟基乙氧基)-2-甲基苯丙酮、曙红Y、三乙醇胺、1-乙烯基-2-吡咯烷酮及其组合。
57.根据权利要求47所述的方法，其中所述抗氧化剂选自下组：海藻糖、烟酰胺、抗坏血酸、N-乙酰半胱氨酸、叠氮化钠、吡哆醇、α-生育酚、生育酚、肼、谷胱甘肽、硫醇、β-胡萝卜素、番茄红素、虾青素、硫氧还蛋白、生育色原烷醇、塑性醌醇、花青、歧化酶、酶、过氧化氢酶、二价阳离子、锌、镁或其组合。
58.根据权利要求57所述的方法，其中所述抗氧化剂是海藻糖。
59.根据权利要求57所述的方法，其中所述组合物中包含的所述抗氧化剂的浓度为约0.001wt％至约10wt％。
60.根据权利要求47所述的方法，其中所述组合物还包含乳化剂、非离子表面活性剂或两者。
61.根据权利要求47所述的方法，其中所述折射率为约1.33至约1.36。
62.根据权利要求47所述的方法，其中所述组合物的表面能小于约4达因/厘米或大于约40达因/厘米。
63.根据权利要求47所述的方法，其中所述组合物的弹性为约50N/m至约1000N/m。
64.根据权利要求47所述的方法，其中所述组合物的同渗容摩为约281mOsm至约350mOsm。
65.根据权利要求47所述的方法，其中所述组合物的透氧性为约1％至约80％。
66.根据权利要求47所述的方法，其中所述组合物在约33℃至约37℃之间的温度下是热稳定的。
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