发明内容
本发明提供医疗装置,尤其用于治疗白内障的医疗装置,特别地,用于预防和/或治疗后发性白内障的人工晶状体,更具体地,具有一个或多个附加部分的人工晶状体,其可以结合尖锐直角边人工晶状体设计、人工晶状体载药、光动力疗法等一种或多种治疗手段于一体,解决了人工晶状体上皮细胞不易彻底清除的问题,可以解决目前后发障预防及治疗技术上的难题。
本发明涉及医疗装置,尤其是用于预防和/或治疗后发障的人工晶状体,其包括:
a)人工晶状体主体部分;
b)一个或多个附加部分,其位于在人工晶状体主体部分上并与人工晶状体主体部分相连接,附加部分宽度为0.05至3.5mm, 优选0.1至1.5mm,更优选0.2至0.8mm; 附加部分厚度为0.01至2mm,优选0.01至1mm,更优选0.01至0.7mm,
其中,附加部分的内沿距人工晶状体中心距离大于2mm。
根据本发明另一种具体实施方式,人工晶状体主体部分与附加部分通过物理方式或化学方式结合。
根据本发明另一种具体实施方式,物理方式选自镶嵌、粘结、喷涂、印刷、蒸镀。
根据本发明另一种具体实施方式,化学方式选自分步共聚成型、接枝修饰。
根据本发明另一种具体实施方式,所述附加部分位于人工晶状体主体部分的后表面。
根据本发明另一种具体实施方式,人工晶状体主体部分具有一个或多个凹槽,附加部分被嵌入人工晶状体主体部分凹槽内。
根据本发明另一种具体实施方式,所述附加部分具有药物或活性试剂的部分。在本发明中,活性试剂可以是任何类型可以使用于本人工晶状体的活性试剂,其可以根据产品的最终用途进行选择。
根据本发明另一种具体实施方式,人工晶状体主体部分具有至少两个尖锐边缘。
根据本发明另一种具体实施方式,人工晶状体主体部分中,支撑袢与人工晶体光学平面呈一定角度;支撑袢的后表面的近端处具有直角边缘台阶式结构;支撑袢的后表面的远端处具有直角边缘台阶式结构,其中支撑袢后表面台阶式结构的近端处厚度大于远端处厚度。
根据本发明另一种具体实施方式,支撑袢后表面远端处的直角边缘台阶式结构的台阶落差高度为0.1-5毫米,优选0.1-1毫米,更优选0.2-0.5毫米,其中支撑袢后表面台阶式结构的近端处厚度大于远端处厚度。
根据本发明另一种具体实施方式,在支撑袢后表面近端处的直角边缘台阶式结构的台阶落差是0.1-5毫米,优选0.3-3毫米,更优选0.5-2毫米,其中支撑袢后表面台阶式结构的近端处厚度大于远端处厚度。
根据本发明另一种具体实施方式,所述人工晶状体主体部分的光学部的后表面为凸形球面且其曲率半径在6.6毫米-80.0毫米的范围内。
根据本发明另一种具体实施方式,所述人工晶状体主体部分的光学部的后表面的曲率半径为所述光学部的前表面的曲率半径的17.8%-60.0%。
根据本发明另一种具体实施方式,所述人工晶状体由下述材料制备获得,所述材料包括由包含丙烯酸酯类的可聚合单体共聚制备获得的共聚物,其中包含丙烯酸酯类的可聚合单体包含亲水性丙烯酸酯类单体和疏水性丙烯酸酯类单体,其中,亲水性丙烯酸酯类单体和疏水性丙烯酸酯类单体的摩尔比为20:80-80:20,优选30:70-70:30,更优选40:60-60:40,所述材料具有下述性质:
a、35℃下含水率为5-15wt%,优选6-13wt%,更优选7-12wt%;
b、35℃下折光率(湿态)为1.49-1.54,优选1.49-1.53,更优选1.50-1.52。
根据本发明另一种具体实施方式,亲水性丙烯酸酯类单体选自具有亲水性基团的丙烯酸酯类单体,符合下式:
其中,R1是H或C1-6烷基,优选H或CH3;
R2是直链或支链的、饱和或不饱和C1-20烷基或C6-20芳基烷基,或直链或C6-20杂芳基烷基;
X可以是O、S或NR4,其中R4是H、直链或支链的、饱和或不饱和C1-20烷基或C6-20芳基烷基,或C6-20杂芳基烷基,或C3-20杂环基烷基;
R3是CnH2n+1Om,其中m或n 等于0或选自大于1的整数, 且m ≤ n,或C3-20杂环基烷基或C3-20环烷基。
根据本发明另一种具体实施方式,疏水性丙烯酸酯类单体选自具有疏水性基团的丙烯酸酯类单体,符合下式:
其中,R1是H或C1-6烷基,优选H或CH3;
R5是直链或支链的、饱和或不饱和C1-20烷基或C6-20芳基烷基,或C6-20杂芳基烷基,或C6-20杂环基烷基或C3-20环烷基;
Y可以是H,或Z-R6,其中Z可以存在或不存在,可以选自杂原子例如O或S,
R6是C6-20芳基烷基,或C6-20杂芳基烷基。
根据本发明另一种具体实施方式,亲水性丙烯酸酯类单体选自:甲基丙烯酸羟基乙酯、丙烯酸羟基乙酯、甲基丙烯酸羟丙酯、丙烯酸羟丙酯、乙烯基吡咯烷酮、甲基丙烯酸乙氧基乙氧基乙酯、丙烯酸乙氧基乙氧基乙酯、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、丙烯酸乙氧基乙酯、甲基丙烯酸甲氧乙酯、丙烯酸甲氧乙酯、二甲基丙烯酸(1,3-丁二醇)酯、二甲基丙烯酸乙二醇酯、聚乙二醇甲基丙烯酸酯、聚乙二醇200二甲基丙烯酸酯(例如AGEFLEX™ PEG200DMA)、聚乙二醇丙烯酸酯、聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯、聚乙二醇甲醚丙烯酸酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、丙烯酸缩水甘油酯、丙烯酸、甲基丙烯酸、2-(三氟甲基)丙烯酸、苯基丙烯酸、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、N-羟甲基丙烯酰胺、N-羟甲基甲基丙烯酰胺,或上述物质的衍生物,或上述物质的混合物,优选甲基丙烯酸羟乙酯。
根据本发明另一种具体实施方式,疏水性丙烯酸酯类单体选自甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸己酯、丙烯酸己酯、甲基丙烯酸异丙酯、丙烯酸异丙酯、甲基丙烯酸异丁酯、丙烯酸异丁酯、甲基丙烯酸叔丁酯、丙烯酸叔丁酯、甲基丙烯酸异辛酯、丙烯酸异辛酯、丙烯酸异癸酯、甲基丙烯酸异癸酯、甲基丙烯酸月桂酯、丙烯酸月桂酯、甲基丙烯酸十八烷基酯、丙烯酸十八烷基酯、甲基丙烯酸-9-蒽甲酯、烯酸-9-蒽甲酯、甲基丙烯酸环己酯、丙烯酸环己酯、丙烯酸二甲基氨基乙酯、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯、N,N-二甲基甲基丙烯酰胺、N,N-二甲基丙烯酰胺、丙烯酸 N,N-二乙基氨基乙酯、甲基丙烯酸 N,N-二乙基氨基乙酯、N-叔丁基丙烯酰胺、N-叔丁基甲基丙烯酰胺、N-异丙基丙烯酰胺、N-异丙基甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酸四氢糠基酯、丙烯酸四氢糠基酯、甲基丙烯酸三氟乙酯、丙烯酸三氟乙酯、甲基丙烯酸六氟丁酯、丙烯酸六氟丁酯、2-全氟癸基丙烯酸乙酯、2-全氟癸基甲基丙烯酸乙酯、2-(全氟辛基)乙基甲基丙烯酸酯、2-(全氟辛基)乙基丙烯酸酯、甲基丙烯酸丙酮缩甘油酯、丙烯酸丙酮缩甘油酯、丙烯酸四氢呋喃酯、甲基丙烯酸四氢呋喃酯、甲基丙烯酸苯酯、丙烯酸苯酯、甲基丙烯酸苯基乙酯、丙烯酸苯基乙酯、甲基丙烯酸苯氧基乙酯、丙烯酸苯氧基乙酯、甲基丙烯酸苄基酯、丙烯酸苄基酯、乙酰乙酸基甲基丙烯酸乙酯、乙酰乙酸基丙烯酸乙酯、双丙酮丙烯酰胺、双丙酮甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酸烯丙酯、丙烯酸苯氧基乙酯,或上述物质的衍生物,或上述物质的混合物,优选丙烯酸乙酯、丙烯酸苯氧乙酯。
根据本发明另一种具体实施方式,本发明所述制备人工晶状体的材料的玻璃化转变温度(干态,由DSC测试而得)为10-35℃,优选15-30℃,更优选20-25℃。
根据本发明另一种具体实施方式,本发明所述制备人工晶状体的材料的断裂伸长率(湿态)>180%,其断裂强度(湿态)>2.5 MPa。
根据本发明另一种具体实施方式,附加部分还包括至少一种药物、荧光剂和/或至少一种光敏剂;
其中,药物、荧光剂和/或光敏剂与所述共聚物的结合方式选自:
- 药物、荧光剂和/或光敏剂在所述共聚物成型过程中参与聚合;
- 药物、荧光剂和/或光敏剂在所述共聚物成型过程中通过物理分散添加到共聚物材料内;
- 药物、荧光剂和/或光敏剂以表面接枝、表面修饰方式固定在所述共聚物表面;和/或
- 药物、荧光剂和/或光敏剂以表面涂覆方式固定在所述共聚物表面。
发明详述
本发明所述人工晶状体主体部分可以是本领域已知的任何形式的人工晶状体主体部分,其包括光学部件和至少一个支撑袢组成,其中光学部件和支撑袢是由不同材料制成然后分步成型或由同种材料制成的一个整体。光学部件分为前表面和后表面。前表面和/或后表面可以根据使用者的情况和/或要求包含任何光学设备,比如,选自非球面设备、多焦点设备、复曲面设备、无色散设备、变焦点设备、光过滤设备或本领域常规合适的各种设备。
根据本发明一种具体实施方式,人工晶状体主体部分的后表面由中央区和周边区组成,其中周边区可能比中央区的边缘要厚至少0.2毫米,以便在支撑袢的后表面靠近光学部件处设置一个直角边缘台阶式结构。直角边缘台阶式结构的台阶落差是0.1-5毫米,优选0.3-3毫米,最优选0.5-2毫米。这种直角边缘台阶式结构有利于阻挡晶体上皮细胞的增殖迁移至光学部件的后表面,从而降低后囊混浊的几率。
根据本发明一种具体实施方式,人工晶状体主体部分的支撑袢与人工晶体光学平面(光学平面与光学轴是垂直的)成一定角度,一般任何合适的角度都可以,优选1-20度,最优选5-10度。具有上述角度的支撑袢,能保证人工晶体装置在受到囊挤压作用力时,光学部件向眼后方凸出或移动。支撑袢的近端(即,支撑袢靠近光学部件的一端),设置开口槽,用以作为一个传力支点。当支撑袢受到周边囊挤压时,会以开口槽为支点轴向转动,而不会将应力传到光学部件,从而保证了光学部件在眼内的稳定性。支撑袢的后表面的远端(即,支撑袢远离光学部件的一端)处,离近端处直角边缘结构至少1.5毫米处,另外设置了直角边缘台阶式结构。直角边缘台阶式结构的台阶落差为0.1-5毫米,优选0.1-1毫米,最优选0.2-0.5毫米。直角边缘台阶式结构能进一步阻挡晶体上皮细胞向后表面的增殖迁移,而且能在支撑袢和后囊之间制造一个支撑点,提高了人工晶体装置在囊中的稳定性。另外,当人工晶体装置在折叠时,这种台阶式结构能在其光学部件和支撑袢之间造成一定的空间,从而降低它们之间的粘着力,有利于支撑袢在人工晶体装置植入后自动张开。
本发明附加部分可以由任何本领域已知的适用于制备本发明医疗设备(尤其眼科医疗设备,如人工晶状体)的材料制备获得;特别地,由适合制造微切口人工晶体的具有合适含水率和合适折光率的眼科医用材料制备获得。其中,所述制备附加部分的材料与制备人工晶状体主体的材料可相同或不同。
根据本发明另一种具体实施方式,附加部分是主要的功能区域,依据本发明达到的功能,不限定附加部分的形状,附加部分可以是环状、方形、梯形、间断或不间断的附加部分、三角形、扇形等任何形状,任何可能达到本发明功能的附加部分的形状都在本发明的保护范围之内。
本发明的附加部分优选由含有药物、光敏剂和/或荧光剂的材料制备获得,或可以携带药物和(或)光敏剂和(或)滤光染料,光敏剂固定在附加部分材料内部或表面,同时附加部分边缘可以与人工晶状体光学部光学面成90°尖锐直角边,并且附加部分可以位于晶状体光学部的前表面和/或后表面,可以预防和治疗前囊混浊、后囊混浊、及术后眼内炎症等病症。
根据本发明另一种具体实施方式,本发明所述附加部分包含治疗药物,其中,所述药物包括各类抗生素、甾体抗炎药及非甾体抗炎药,防止术后炎症,及微生物感染。也可以携带抗代谢类药物及有丝分裂抑制剂、抑制炎症反应的药物免疫毒素及细胞毒素、抑制细胞与细胞外基质粘附的药物、诱导细胞凋亡药物来消除LEC或抑制上皮细胞的有丝分裂,预防和治疗后囊混浊。如氧氟沙星、抗坏血酸、阿司匹林、秋水仙碱、利多卡因、奈帕芬胺、酮咯酸、溴芬酸、重组水蛭素、甲胺喋呤、5-氟尿嘧啶、紫杉酚、阿霉素、柔红霉素、肥皂草素,以及其他已知或未知的具有相似功能的药物或组合物。
根据本发明另一种具体实施方式,本发明所述附加部分包含光敏剂,其中光敏剂是被活化波长范围为300~1100纳米的任何光敏染料,优选,活化波长范围选自500~1000纳米;特别地,活化波长范围选自600~900纳米;尤其地,活化波长范围选自700~900纳米或活化波长范围选自800~1100纳米。光敏剂选自选自卟啉、卟吩、叶绿素、紫红素、荧光素、酞菁、金属酞菁、吲哚菁绿、三碳菁、纳米金、金属纳米粒子、金属氧化物纳米粒子、金属硫化物纳米粒子、金属碳化物纳米粒子、碳纳米管、石墨烯等,以及上述化合物的衍生产物,或上述化合物的降解产物,或上述化合物的盐形式,或其混合物。
根据本发明另一种具体实施方式,本发明所述人工晶状体附加部分可含有滤光染料,滤光染料选自对特定波长范围具有滤过性功能的化合物,如附加部分包含蓝光吸收剂,其中,蓝光吸收剂选自对波长范围为400~500 nm范围内的蓝光具有选择性滤过功能的化合物。优选分子结构式中含有偶氮基团的黄色染料类化合物。更优选含有可聚合基团的黄色染料化合物,可聚合基团选自乙烯基、烯丙基、丁烯基、乙炔基、丙烯酰氧基、甲基丙烯酰氧基、丙烯酰胺基、甲基丙烯酰胺基、乙烯醚基,等。
由于本发明附加部分包含药物、光敏剂和/或荧光剂或附加部分上固定有药物、光敏剂和/或荧光剂,所述人工晶状体植入后一方面可以起到预防的作用,另一方面当该组织或部位一旦发病,也无需再次进行手术即可接受激光治疗;更为特别地,本发明提供的材料具有重复作用的效果,当一次激光治疗完成后,由于光敏剂并不被消除而依然存在于病变部位,当该部位再次或多次发生后发性病变时,无需多次注射光敏剂即可再次或多次接受激光治疗,具有治疗的可重复性。具体地,本发明提供的用于预防和/或治疗后发性白内障的人工晶状体含有光敏剂,该人工晶状体在白内障手术中植入患者眼内后,在选定激光眼外照射的条件下,光敏剂被激活,通过产生具有细胞毒性的活性氧,或产生高温热,可以杀死晶状体囊中晶状体上皮细胞,达到预防或治疗后发性白内障的效果。具体地,本发明的人工晶状体附加部分含有光敏剂,具有光热作用。具有光热作用的附加部分通过物理方式或化学方式结合晶状体主体部分,其中物理方式选自浇铸、镶嵌、粘结、喷涂、印刷、蒸镀;化学方式选自分步共聚成型、接枝修饰。该人工晶状体在选定波长(例如300-1100纳米)的激光照射下,可以杀死后囊晶体上皮细胞,达到预防和/或治疗后发性白内障的功效。特别地,由于晶体上皮细胞延光学区周边生成导致后发障,同时光敏剂区域也位于晶体光学区周边,因此,所述人工晶状体进行光热治疗时,能够在杀死残留晶体上皮细胞的同时,不损伤其它区域组织的正常细胞,副作用小。更特别地,由于光敏剂区域位于光学区周边,未触及晶体光学成像区域,所以晶体具有与正常人工晶状体一致的可见光透过率,无光能损失,不影响病人在任何场景状态的视觉感受,无眩光情况。
本发明人工晶状体主体部分和/或附加部分可以由任何本领域已知的适用于制备本发明医疗设备(尤其眼科医疗设备,如人工晶状体)的材料制备获得。特别优选地,由适合制造微切口人工晶体的具有合适含水率和合适折光率的眼科医用材料制备获得,其由丙烯酸酯类单体共聚制备,其中丙烯酸酯类单体包含亲水性丙烯酸酯类单体和疏水性丙烯酸酯类单体,其中,亲水性单体和疏水性单体的摩尔比为20:80-80:20,优选30:70-70:30,更优选40:60-60:40,所述材料具体下述性质:
a、35℃下含水率为5-15wt%,优选6-13wt%,更优选7-12wt%,甚至8-11wt%,尤其9-11wt%;
b、35℃下折光率(湿态)为1.49-1.54,优选1.49-1.53,更优选1.50-1.52。
本发明中所述的亲水性丙烯酸酯类单体选自具有亲水性基团的丙烯酸酯类单体,符合下式:
R1是H或C1-6烷基,优选H或CH3;
R2是直链或支链的、饱和或不饱和C1-20烷基或C6-20芳基烷基,或直链或C6-20杂芳基烷基;
X可以是O、S或NR4,其中R4是H、直链或支链的、饱和或不饱和C1-20烷基或C6-20芳基烷基,或C6-20杂芳基烷基,或C3-20杂环基烷基;
R3是CnH2n+1Om,其中m或n 等于0或选自大于1的整数, 且m ≤ n,或C3-20杂环基烷基或C3-20环烷基。
本发明中亲水性丙烯酸酯是具有亲水性基团的丙烯酸酯类,其例如选自甲基丙烯酸羟基乙酯、丙烯酸羟基乙酯、甲基丙烯酸羟丙酯、丙烯酸羟丙酯、乙烯基吡咯烷酮、甲基丙烯酸乙氧基乙氧基乙酯、丙烯酸乙氧基乙氧基乙酯、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、丙烯酸乙氧基乙酯、甲基丙烯酸甲氧乙酯、丙烯酸甲氧乙酯、二甲基丙烯酸(1,3-丁二醇)酯、二甲基丙烯酸乙二醇酯、聚乙二醇甲基丙烯酸酯、聚乙二醇200二甲基丙烯酸酯(例如AGEFLEX™PEG200DMA)、聚乙二醇丙烯酸酯、聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯、聚乙二醇甲醚丙烯酸酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、丙烯酸缩水甘油酯、丙烯酸、甲基丙烯酸、2-(三氟甲基)丙烯酸、苯基丙烯酸、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、N-羟甲基丙烯酰胺、N-羟甲基甲基丙烯酰胺,或上述物质的衍生物,或上述物质的混合物。优选甲基丙烯酸羟乙酯。
本发明中疏水性丙烯酸酯类单体选自具有疏水性基团的丙烯酸酯类单体,符合下式:
R1是H或C1-6烷基,优选H或CH3;
R5是直链或支链的、饱和或不饱和C1-20烷基或C6-20芳基烷基,或C6-20杂芳基烷基,或C6-20杂环基烷基或C3-20环烷基;
Y可以是H,或Z-R6,其中Z可以存在或不存在,可以选自杂原子例如O或S,
R6是C6-20芳基烷基,或C6-20杂芳基烷基。
本发明中所述的疏水性丙烯酸酯是具有疏水性基团的丙烯酸酯类,其例如选自甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸己酯、丙烯酸己酯、甲基丙烯酸异丙酯、丙烯酸异丙酯、甲基丙烯酸异丁酯、丙烯酸异丁酯、甲基丙烯酸叔丁酯、丙烯酸叔丁酯、甲基丙烯酸异辛酯、丙烯酸异辛酯、丙烯酸异癸酯、甲基丙烯酸异癸酯、甲基丙烯酸月桂酯、丙烯酸月桂酯、甲基丙烯酸十八烷基酯、丙烯酸十八烷基酯、甲基丙烯酸-9-蒽甲酯、烯酸-9-蒽甲酯、甲基丙烯酸环己酯、丙烯酸环己酯、丙烯酸二甲基氨基乙酯、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯、N,N-二甲基甲基丙烯酰胺、N,N-二甲基丙烯酰胺、丙烯酸 N,N-二乙基氨基乙酯、甲基丙烯酸 N,N-二乙基氨基乙酯、N-叔丁基丙烯酰胺、N-叔丁基甲基丙烯酰胺、N-异丙基丙烯酰胺、N-异丙基甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酸四氢糠基酯、丙烯酸四氢糠基酯、甲基丙烯酸三氟乙酯、丙烯酸三氟乙酯、甲基丙烯酸六氟丁酯、丙烯酸六氟丁酯、2-全氟癸基丙烯酸乙酯、2-全氟癸基甲基丙烯酸乙酯、2-(全氟辛基)乙基甲基丙烯酸酯、2-(全氟辛基)乙基丙烯酸酯、甲基丙烯酸丙酮缩甘油酯、丙烯酸丙酮缩甘油酯、丙烯酸四氢呋喃酯、甲基丙烯酸四氢呋喃酯、甲基丙烯酸苯酯、丙烯酸苯酯、甲基丙烯酸苯基乙酯、丙烯酸苯基乙酯、甲基丙烯酸苯氧基乙酯、丙烯酸苯氧基乙酯、甲基丙烯酸苄基酯、丙烯酸苄基酯、乙酰乙酸基甲基丙烯酸乙酯、乙酰乙酸基丙烯酸乙酯、双丙酮丙烯酰胺、双丙酮甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酸烯丙酯、丙烯酸苯氧基乙酯,或上述物质的衍生物,或上述物质的混合物。优选丙烯酸乙酯和/或丙烯酸苯氧乙酯。
本发明用于制备人工晶状体的材料,在必要的情况下,还应包含一种或几种添加剂,如交联剂、紫外吸收剂、蓝光吸收剂等。
本发明用于制备人工晶状体的材料可含有交联剂,其中,交联剂选自具有两个或两个以上官能度的可聚合单体,包括:二甲基丙烯酸乙二醇酯、二丙烯酸乙二醇酯、二甲基丙烯酸丁二醇酯、二丙烯酸丁二醇酯、二甲基丙烯酸己二醇酯、二丙烯酸己二醇酯、二甲基丙烯酸二乙二醇酯、二丙烯酸二乙二醇酯、二甲基丙烯酸三乙二醇酯、二丙烯酸三乙二醇酯、二甲基丙烯酸多聚乙二醇酯、二丙烯酸多聚乙二醇酯、三羟甲基丙烷三丙烯酸酯、三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯、三羟乙基丙烷三丙烯酸酯、三羟乙基丙烷三甲基丙烯酸酯、双酚A丙三醇双甲基丙烯酸酯、双酚A丙三醇双丙烯酸酯、戊二醇二丙烯酸酯、戊二醇二甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸酐、丙烯酸酐、N,N′-亚甲基双丙烯酰胺、N,N′-亚甲基双甲基丙烯酰胺、二乙烯基苯,或上述物质的衍生物,或上述物质的混合物。优选二甲基丙烯酸乙二醇酯。
本发明用于制备人工晶状体的材料可含有紫外吸收剂,其中,紫外吸收剂选自对波长范围在380 nm以下的紫外线具有高效的吸收功能的化合物。优选安全性高的二苯甲酮类化合物和/或苯并三唑类化合物。更优选含有可聚合基团的二苯甲酮类化合物和/或苯并三唑类化合物化合物,可聚合基团选自乙烯基、烯丙基、丁烯基、乙炔基、丙烯酰氧基、甲基丙烯酰氧基、丙烯酰胺基、甲基丙烯酰胺基、乙烯醚基,等。
本发明用于制备人工晶状体的材料可含有蓝光吸收剂,其中,蓝光吸收剂选自对波长范围为400~500 nm范围内的蓝光具有选择性滤过功能的化合物。优选分子结构式中含有偶氮基团的黄色染料类化合物。更优选含有可聚合基团的黄色染料化合物,可聚合基团选自乙烯基、烯丙基、丁烯基、乙炔基、丙烯酰氧基、甲基丙烯酰氧基、丙烯酰胺基、甲基丙烯酰胺基、乙烯醚基,等。
根据本发明另一种具体实施方式,本发明用于制备人工晶状体的材料是由疏水性丙烯酸酯单体和亲水性丙烯酸酯单体,任选添加剂如交联剂、紫外吸收剂、蓝光吸收剂等,通过聚合方式得到的。其中,聚合方式选自本体聚合,优选自由基本体聚合方式。自由基聚合引发剂可选择本领域常见的自由基聚合引发剂,其例如选自偶氮类引发剂,和/或过氧类引发剂,优选过氧化双月桂酰、双(4-叔丁基环己基)过氧化二碳酸酯、过氧化二(十六烷基)二碳酸酯、过氧化二碳酸双十四烷基酯、偶氮二异丁腈、偶氮二异戊腈、偶氮二异庚腈、过氧化二异丙苯、过氧化苯甲酰、2,5-二甲基-2,5-二(叔丁基过氧基)己烷、叔丁基过氧化碳酸-2-乙基己酯、过氧化叔戊基-2-乙基己酸酯、过氧化(2-乙基己基)碳酸叔戊酯、2,5-二甲基-2,5-双(2-乙基己酸过氧化)己烷、2,5-二甲基-2,5-二叔丁基过氧基-3-己炔、过氧化(2-乙基己酸)叔丁酯、1,1-二叔丁基过氧化环己烷、新癸过氧酸叔丁酯、过氧化新戊酸叔丁酯、2-乙基丁烷过氧羧酸叔丁酯、1,1-二叔丁基过氧化-3,3,5-三甲基环己烷、3,6,9-三乙基-3,6,9-三甲基-1,4,7-三过氧壬烷、双(3,5,5-三甲基己酰)过氧化物、过氧化2-乙基己酸1,1,3,3-四甲基丁酯、叔丁基过氧化-3,5,5-三甲基己酸酯、叔丁基过氧化氢、过氧化二叔丁烷、过氧化苯甲酸叔丁酯、叔丁基过氧异丙基甲酸酯、过氧化二(2-乙基己基)二碳酸酯、过氧化乙酸叔丁酯、过氧化羟基异丙苯、过氧化氢二异丙苯、过氧化叔丁基异丙苯、特戊基过氧化氢,或上述物质的混合物。优选偶氮二异丁腈。
本发明用于制备人工晶状体的材料具有适中的含水率,为人工晶体适用于微切口手术提供所必需的润滑性和柔韧性,而同时对人工晶体的折光率及机械性能不造成严重的负向影响。因此,本发明材料(例如制备人工晶状体的材料),其在模拟人眼内状态下(35 ℃生理盐水)饱和含水率选自5~15重量%,优选6~13重量%,更优选7~12重量%,甚至8-11wt%,尤其9-11wt%。
本发明用于制备人工晶状体的材料具有适中的折光率,加工成同等屈光度人工晶状体,可以做到比较薄,从而更适合于微切口植入手术;而同时又克服折光率过高所导致的色散效应,从而避免人工晶体植入后产生眩光。因此,本发明材料(例如制备人工晶状体的材料),其在模拟人眼内状态下(35 ℃生理盐水)折光率选自1.49~1.54,优选1.49~1.53,更优选1.50~1.52。
本发明用于制备人工晶状体的材料具有特殊的机械性能,在干态室温或室温以下环境中呈现为坚硬材料,可以被加工成人工晶体;而在湿态(完全水合后)室温或模拟人眼(35 ℃)环境中呈现为柔软材料,可以被折叠从而通过狭小通道进入人眼囊袋中,然后能够自动地、缓慢地恢复至人工晶体原状,并且能够在囊袋中保持稳定的工作状态。因此,本发明材料(例如制备人工晶状体的材料),其干态玻璃化转变温度选自10~35 ℃,优选15~30℃,更优选20~25 ℃;本发明材料(例如制备人工晶状体的材料),具有适中的力学机械强度,其湿态(完全水合后)室温环境中断裂伸长率至少为180%,断裂强度至少为2.5 MPa,即可满足微切口手术植入的要求,又避免了人工晶状体在植入过程中发生折襻、断裂等情况发生,保证术中安全性。
本发明发明人发现可以通过单体的选择和配比,最终得到的本发明用于制备人工晶状体的材料即可具备如上述综合性能,如同时具有下述性质:
a、35℃下含水率为5-15wt%,优选6-13wt%,更优选7-12wt%;
b、35℃下折光率(湿态)为1.49-1.54,优选1.49-1.53,更优选1.50-1.52。本发明材料(例如制备人工晶状体的材料),亲水性单体和疏水性单体的摩尔比为20:80~80:20,,优选25:75-75:25,优选30:70~70:30,,优选35:65-65:35,优选40:60-60:40,更优选45:55~55:45,甚至约50:50。
本发明用于制备人工晶状体的材料(特别用于制备附加部分的材料)还可以进一步包括至少一种药物、荧光剂和/或至少一种光敏剂。
根据本发明另一种具体实施方式,本发明用于制备人工晶状体的材料包含荧光剂时,荧光剂固定在最终材料内部或表面。荧光剂稳定的结合在最终材料中,此时可以利用本发明材料所具有的荧光性,可以进行例如医学检测,具体地,在裂隙灯光源或Pentero显微镜下使得材料发荧光,眼科医生能够清晰、清楚的判断材料与角膜的适配性,由于材料接触角膜不使角膜染色,彻底的摆脱外源性角膜荧光染色剂,使得使用本发明材料进行医学检测而无需添加任何额外的试剂(包括荧光剂)。
根据本发明另一种具体实施方式,本发明用于制备人工晶状体的材料包含光敏剂时,光敏剂固定在最终材料内部或表面,通过手术将所述材料植入病变部位,当需要对病变部位进行治疗时,对其照射选定波长的激光;当治疗结束后,仅需要移去激光。由于光敏剂被束缚在材料内部或表面,不能自由经由血液或其他体液进入人体其他组织中,因此光敏剂本身的毒性可以被忽略,而光敏剂的选择范围也不再受到局限。特别地,本发明提供的材料可以伴随其他眼部手术被预先地植入到可能发病的组织或部位中,一方面可以起到预防的作用,另一方面当该组织或部位一旦发病,也无需再次进行手术即可接受激光治疗;更为特别地,本发明提供的材料具有重复作用的效果,当一次激光治疗完成后,由于光敏剂并不被消除而依然存在于病变部位,当该部位再次或多次发生后发性病变时,无需多次注射光敏剂即可再次或多次接受激光治疗,具有治疗的可重复性。
本发明用于制备人工晶状体的材料中,当由丙烯酸酯类单体共聚制备获得的共聚物作为共聚物材料,进一步包括至少一种药物、荧光剂和/或至少一种光敏剂时,药物、荧光剂和/或光敏剂与共聚物材料的结合方式选自:
- 药物、荧光剂和/或光敏剂在共聚物材料成型过程中参与聚合;
- 药物、荧光剂和/或光敏剂在共聚物材料成型过程中通过物理分散添加到共聚物材料内;
- 药物、荧光剂和/或光敏剂以表面接枝、表面修饰方式固定在共聚物材料表面;和/或
- 药物、荧光剂和/或光敏剂以表面涂覆方式固定在共聚物材料表面。
当(1)药物、荧光剂和/或光敏剂与共聚物材料的结合方式是药物、荧光剂和/或光敏剂在共聚物材料成型过程中参与聚合时,药物、荧光剂和/或光敏剂包含可聚合单体的材料。
当(2)药物、荧光剂和/或光敏剂与共聚物材料的结合方式是药物、荧光剂和/或光敏剂在在共聚物材料成型过程中通过物理分散添加到共聚物材料内时,药物、荧光剂和/或光敏剂可以是任何合适的药物、荧光剂和/或光敏剂,任选包含可聚合单体。
当(3)药物、荧光剂和/或光敏剂与共聚物材料的结合方式是药物、荧光剂和/或光敏剂以表面接枝、表面修饰方式固定在已成型的共聚物材料表面时,共聚物材料是已成型的材料,但是在共聚物材料表面包含可聚合基团。
本文中可聚合基团可以是,例如:乙烯基、烯丙基、丁烯、丙烯酰氧基、甲基丙烯酰氧基、丙烯酰胺基、甲基丙烯酰胺基、乙烯醚基、炔基、羟基、巯基、氨基、亚氨基、羧基、酸酐、醛基、异氰酸酯基、硅氧烷基、环氧基、环氮基,等。
当(4)药物、荧光剂和/或光敏剂与共聚物材料的结合方式是药物、荧光剂和/或光敏剂以表面涂覆方式固定在已成型的共聚物材料表面时,共聚物材料是已成型的材料。
在本发明一个实施方式中,本发明荧光剂选自:荧光素类(钠),菁类荧光染料,异硫氰酸荧光素,具有荧光特性的罗丹明类物质,具有荧光特性的镧系螯合物,藻红蛋白(P-phycoerythrin,PE),酶作用后产生荧光的物质如多甲藻叶绿素蛋白(PerCP),碘化丙啶以及其它在300-850纳米具有发射波长基于以上荧光剂修饰或改性的衍生物、或将以上化合物合理负载到纳米材料中形成的荧光剂,或其混合物。
在本发明一个实施方式中,本发明光敏剂选自光动力型光敏剂或光热型光敏剂。本发明光敏剂是被活化的激光光源的波长范围为300~1100纳米的任何光敏剂。优选,激光光源的波长范围选自500~1000纳米;优选,激光光源的波长范围选自600~900纳米;优选,激光光源的波长范围选自700~900纳米或激光光源的波长范围选自800~1100纳米。
在本发明一个实施方式中,本发明含有光动力型光敏剂的材料在选定波长(例如300~1100纳米)的激光照射下,材料中的光敏剂被激发,生成具有细胞毒性的活性氧,可以杀死病变部位细胞,达到治疗的效果。
在本发明另一个实施方式中,本发明含有光热型光敏剂的材料在选定波长(例如300~1100纳米)的激光照射下,材料中的光敏剂被激发,光能被转换成热,使周围环境温度升高以杀死病变组织细胞。当病变组织区域温度达到43℃时可以抑制DNA、RNA和蛋白质合成,正常细胞的安全界限为45℃,因此在优选的方案中,含有光热型光敏剂的材料在激光照射下能够发热,使温度升高4~20℃;在更优选的方案中,含有光热型光敏剂的材料在激光照射下能够发热,使环境温度升高6~12℃;在更优选的方案中,含有光热型光敏剂的材料在激光照射下能够发热,使环境温度升高8~10℃。例如升高温度大于38℃,大于39℃,优选大于40℃,优选大于41℃,优选大于42℃,优选大于43℃,优选大于44℃,优选大于45℃,优选大于46℃,优选大于47℃,优选大于50℃,而小于55℃,优选大于56℃,优选大于57℃,优选大于58℃,优选大于59℃,优选大于60℃,优选大于61℃,优选大于62℃,优选大于63℃,优选大于64℃,优选大于65℃,而优选小于66℃,优选小于65℃,优选小于64℃,优选小于63℃,优选小于62℃,优选小于61℃,优选小于60℃,优选小于59℃,优选小于58℃,优选小于57℃,优选小于56℃,优选小于55℃,优选小于54℃,优选小于53℃,优选小于52℃,优选小于51℃,优选小于50℃,优选小于49℃,优选小于48℃,优选小于47℃,优选小于46℃。
在本发明另一个实施方式中,适用于本发明的光敏剂选自卟啉、金属卟啉、卟吩、叶绿素、紫红素、荧光素、酞菁、金属酞菁、吲哚菁绿、三碳菁、纳米金颗粒、金属纳米粒子、金属氧化物纳米粒子、金属硫化物纳米粒子、金属碳化物纳米粒子、碳纳米管、石墨烯等,以及上述化合物的衍生产物,或上述化合物的降解产物,或上述化合物的盐形式。优选的方案中,光敏剂选自吲哚单菁(一甲川菁),吲哚碳菁(三甲川菁),吲哚二碳菁(五甲川菁),吲哚三碳菁(七甲川菁),三碳花菁染料、苯并吲哚半菁染料、吲哚方酸菁染料,酞菁、叶绿素衍生物、脱镁叶绿素、脱镁叶绿酸a及其衍生物,二氢卟吩e6及其衍生物,紫红素18,二氢卟吩p6及其衍生物,二氢卟吩e4及其衍生物,二氢卟吩f及其衍生物,原卟啉及其衍生物,苯并叶绿卟啉,金属卟啉、血卟啉衍生物(HpD)、卟吩姆钠、癌光啉(PSD-007),纳米金、纳米钨氧化物、纳米铜硫化物、纳米铁氧化物、纳米镍碳化物、纳米钼氧化物、以及其它基于以上光敏剂修饰或改性的水溶性或脂溶性的衍生物。
在本发明另一个实施方式中,光敏剂可以是被活化的激光光源的波长范围为400~600nm的光敏剂,如荧光素;光敏剂可以是被活化的激光光源的波长范围为600~750nm的光敏剂,如紫红素18;光敏剂可以是被活化的激光光源的波长范围为700~900nm的光敏剂,如吲哚菁绿ICG;光敏剂可以是被活化的激光光源的波长范围为800~1100nm的光敏剂,如纳米金。
在本发明另一个实施方式中,药物、荧光剂和/或光敏剂分子结构中含有活泼基团,例如:羟基、巯基、氨基、亚氨基、羧基、酸酐、醛基、异氰酸酯基、硅氧烷基、环氧基、环氮基,等,可以与共聚物材料分子侧链上的基团发生接枝反应,光敏剂分子以共价键形式与共聚物材料分子链结合在一起,光敏剂被固定在共聚物材料内部或其表面上,同样不能自由进入血液或其他体液中。
在本发明一个实施方式中,当药物、荧光剂和/或光敏剂分子结构中含有可聚合基团,例如:乙烯基、烯丙基、丁烯、丙烯酰氧基、甲基丙烯酰氧基、丙烯酰胺基、甲基丙烯酰胺基、乙烯醚基、炔基、羟基、巯基、氨基、亚氨基、羧基、酸酐、醛基、异氰酸酯基、硅氧烷基、环氧基、环氮基,等,可以与共聚物材料的可聚合单体一起发生共聚反应,药物、荧光剂和/或光敏剂分子以共价键形式存在于共聚物材料分子链中,药物、荧光剂和/或光敏剂被固定在共聚物材料中,因此药物、荧光剂和/或光敏剂本身的毒性完全可以被忽略。
在本发明另一个实施方式中,当药物、荧光剂和/或光敏剂以共混或掺杂等方式分散在共聚物材料中,药物、荧光剂和/或光敏剂分子与共聚物材料分子链以氢键或范德华力作用结合在一起,药物、荧光剂和/或光敏剂分子被束缚在共聚物材料中,不能自由进入血液或其他体液中。
在本发明另一个实施方式中,当药物、荧光剂和/或光敏剂以表面接枝、表面修饰方式固定在共聚物材料表面时,共聚物材料选自可聚合共聚物材料,优选在表面上包含生物相容性好的可聚合基团,例如:乙烯基、烯丙基、丁烯、丙烯酰氧基、甲基丙烯酰氧基、丙烯酰胺基、甲基丙烯酰胺基、乙烯醚基、炔基、羟基、巯基、氨基、亚氨基、羧基、酸酐、醛基、异氰酸酯基、硅氧烷基、环氧基、环氮基,等,其中药物、荧光剂和/或光敏剂可以与共聚物材料发生接枝反应,共聚物材料与药物、荧光剂和/或光敏剂分子以共价键形式结合在一起,药物、荧光剂和/或光敏剂被固定在共聚物材料内部或其表面上,同样不能自由进入血液或其他体液中。
在另一个优选的方案中,药物、荧光剂和/或光敏剂以溶解、悬浊、乳化等方式分散在其他助剂(例如:助溶剂、乳化剂、润滑剂、亲水涂层、载药、色母、紫外吸收剂、交联剂、偶联剂、pH调节剂、抗静电剂、脱模剂,等)中,并涂覆在共聚物材料的表面,药物、荧光剂和/或光敏剂分子与共聚物材料分子链以氢键或范德华力作用结合在一起,荧光剂和/或光敏剂被束缚在共聚物材料的表面,不能自由进入血液或其他体液中。
在另一个优选的方案中,为了增强药物、荧光剂和/或光敏剂分子与共聚物材料分子之间的亲和力,药物、荧光剂和/或光敏剂分子可以在不改变光活性的前提下进行化学改性;共聚物材料也可以进行活化处理,包括但不局限于,等离子体处理、电晕处理、火焰处理、强酸处理、强碱处理等。
能用于本发明的其它可聚合单体包括:丁二烯、苯乙烯、α-甲基苯乙烯、苯乙烯磺酸钠、乙烯基甲苯、丙烯腈、甲基丙烯腈、α-氯代丙烯腈、乙基丙烯腈、甲基乙烯基醚、异丙基乙烯基醚、正丁基乙烯基醚、异丁基乙烯基醚、叔丁基乙烯基醚、2-乙基己基乙烯基醚、4-羟丁基乙烯基醚、1,4-丁二醇二乙烯基醚、二甘醇二乙烯基醚、乙烯基酯如,乙酸乙烯基酯、烷羟羧酸乙烯基酯、丙酸乙烯酯、丁酸乙烯酯、异丁酸乙烯基酯、己酸乙烯基酯、2-乙基己糖酸乙烯酯以及癸酸乙烯基酯;烯丙基氯、甲基烯丙基氯、二氯乙烯、氯乙烯、氟乙烯、二氟乙烯、乙烯基磺酸钠、丁基乙烯基磺酸盐、苯基乙烯基砜、甲基乙烯基砜、N-乙烯基吡咯烷二酮、N-乙烯基噁唑烷二酮、丙烯醛、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、N,N-二甲基(甲基)丙烯酰胺、羟甲基丙烯酰胺,N-丁氧基(甲基)丙烯酰胺、异丁氧基(甲基)丙烯酰胺等、等;其它的烯属不饱和羧酸及其酯如,二元与三元羧酸(如衣康酸等)的二烷基酯和三烷基酯,包括马来酸二(2-乙基己基)酯、马来酸二丁基酯、富马酸二甲酯、衣康酸二甲酯、柠康酸二乙基酯、乌头酸三甲基酯、中康酸二乙基酯、衣康酸二(2-乙基己基)酯、衣康酸二(2-氯乙基)酯、马来酸、马来酸酐、富马酸、衣康酸;以及烯烃如,二异丁烯、1-辛烯、1-癸烯、1-十六烯等,或其混合物。
在本发明一个实施方式中,药物、荧光剂和/或光敏剂与共聚物材料聚合获得本发明材料时,或当药物、荧光剂和/或光敏剂分散在共聚物材料中获得本发明材料时,本发明材料可以通过包括下述步骤的方法制备:
1)将可聚合单体与任选添加剂如热交联剂、引发剂、紫外吸收剂等混合;
2)加入药物、荧光剂和/或光敏剂,并使其溶解,然后聚合。
更具体地,本发明用于制备人工晶状体的材料可以通过包括下述步骤的方法制备:
1)将可聚合单体与热引发剂、交联剂和/或紫外吸收剂混合;
2)加入药物、荧光剂和/或光敏剂,使其溶解;
3)将2)获得的反应体系放置于模具中;
4)进行聚合,例如水浴聚合;
5)干燥器内再次聚合。
在本发明另一个实施方式中,当药物、荧光剂和/或光敏剂以表面接枝、表面修饰方式固定在共聚物材料表面时,本发明材料可以通过包括下述步骤的方法制备:
1)将可聚合单体与任选添加剂如交联剂、热引发剂、紫外吸收剂等混合,然后聚合,得到共聚物材料;
2)加入药物、荧光剂和/或光敏剂,并使其溶解,例如将药物、荧光剂和/或光敏剂用合适的助剂(例如可聚合单体)溶解,然后进行聚合如接枝聚合或表面修饰或转移印刷。
更具体地,本发明材料可以通过包括下述步骤的方法制备:
1)将可聚合单体与热引发剂、交联剂和/或紫外吸收剂混合;
2) 将1)获得的反应体系转移至模具中;
4)进行聚合,例如水浴聚合;
5)干燥器内再次聚合;
6)溶解药物、荧光剂和/或光敏剂,例如,将药物、荧光剂和/或光敏剂用合适的可聚合单体溶解;
7)将上述获得的体系再次聚合如接枝聚合或表面修饰或转移印刷。
在本发明另一个实施方式中,当药物、荧光剂和/或光敏剂以表面涂覆方式固定在共聚物材料表面时,本发明材料可以通过包括下述步骤的方法制备:
1)获得合适的共聚物材料;
2)将药物、荧光剂和/或光敏剂,例如将药物、荧光剂和/或光敏剂用一种合适的溶剂溶解,涂覆在共聚物材料表面。
本发明用于制备人工晶状体的材料也可以用于制造医学治疗装置、医学检测装置,例如:用来制造角膜接触镜、角膜塑形镜、虹膜拉钩、眼内镜、人工角膜、角膜内环、囊袋张力环、角膜内透镜、青光眼引流阀、药物缓释载体、眼内填充物、眼底填充物、眼镜、护目镜、医疗设备透镜或当其包含治疗剂和/或光敏剂时可用于制造医学治疗装置(如治疗眼科疾病的装置),例如治疗后发障的装置(如治疗后发障的人工晶体),或当其包含荧光剂时可用于制造医学检测装置(使所得制品可利用荧光特性进行检测,尤其地,眼科设备,如,具有荧光特性的镜片,尤其是眼科镜片、具有荧光特性的人工晶状体、角膜接触镜、角膜塑形镜、虹膜拉钩、眼内镜、人工角膜、角膜内环、囊袋张力环、角膜内透镜、青光眼引流阀、药物缓释载体、眼内填充物、眼底填充物、眼镜、护目镜、医疗设备透镜、望远镜、观测镜等)等其它眼科设备或耗材。
本发明还涉及本发明用于制备人工晶状体的材料在制备上述装置或设备(如医学治疗装置、医学检测装置)中的用途,例如:人工晶体,角膜接触镜、角膜塑形镜、虹膜拉钩、眼内镜、人工角膜、角膜内环、囊袋张力环、角膜内透镜、青光眼引流阀、药物缓释载体、眼内填充物、眼底填充物、眼镜、护目镜、医疗设备透镜或当其包含治疗剂和/或光敏剂时可用于制造医学治疗装置(如治疗眼科疾病的装置),例如治疗后发障的装置,或当其包含荧光剂时可用于制造医学检测装置(使所得制品可利用荧光特性进行检测,尤其地,眼科设备,如,具有荧光特性的镜片,尤其是眼科镜片、具有荧光特性的人工晶状体、角膜接触镜、角膜塑形镜、虹膜拉钩、眼内镜、人工角膜、角膜内环、囊袋张力环、角膜内透镜、青光眼引流阀、药物缓释载体、眼内填充物、眼底填充物、眼镜、护目镜、医疗设备透镜、望远镜、观测镜等)等其它眼科设备或耗材。
本文所用的术语“烷基”是指含有1至500个碳原子或1至100个碳原子或1至50个碳原子、或1至20个碳原子、或1至10个碳原子、或1至8个碳原子、1至6个碳原子、1至4个碳原子或1至3个碳原子(除非另有规定)的直链或支链烃。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基。当“烷基”基团为两个其它部分之间的连接基团时,则其也可能为直链或支链;实例包括但不限于-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH(CH3)-、-CH2CH(CH2CH3)CH2-。
本文所用的术语“芳基”是指苯基(即,单环芳基)或者是含有至少一个苯环的双环系统或在芳族双环系统中只含有碳原子的芳族双环。双环芳基可以是薁基(azulenyl)、萘基或稠合到单环环烷基、单环环烯基或单环杂环基的苯基。双环芳基通过双环系统的苯基部分内含有的任何碳原子或萘基或薁基环的任何碳原子连接到母体分子部分。双环芳基的稠合单环环烷基或单环杂环基部分任选被一或两个氧代和/或硫杂基团取代。双环芳基的代表性实例包括但不限于薁基、萘基、二氢茚-1-基、二氢茚-2-基、二氢茚-3-基、二氢茚-4-基、2,3-二氢吲哚-4-基、2,3-二氢吲哚-5-基、2,3-二氢吲哚-6-基、2,3-二氢吲哚-7-基、茚-1-基、茚-2-基、茚-3-基、茚-4-基、二氢萘-2-基、二氢萘-3-基、二氢萘-4-基、二氢萘-1-基、5,6,7,8-四氢萘-1-基、5,6,7,8-四氢萘-2-基、2,3-二氢苯并呋喃-4-基、2,3-二氢苯并呋喃-5-基、2,3-二氢苯并呋喃-6-基、2,3-二氢苯并呋喃-7-基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基、2H-色稀-2-酮-5-基、2H-色稀-2-酮-6-基、2H-色稀-2-酮-7-基、2H-色稀-2-酮-8-基、异吲哚啉-1,3-二酮-4-基、异吲哚啉-1,3-二酮-5-基、茚-1-酮-4-基、茚-1-酮-5-基、茚-1-酮-6-基、茚-1-酮-7-基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-5-基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-6-基、2H-苯并[b][1,4]噁嗪3(4H)-酮-5-基、2H-苯并[b][1,4]噁嗪3(4H)-酮-6-基、2H-苯并[b][1,4]噁嗪3(4H)-酮-7-基、2H-苯并[b][1,4]噁嗪3(4H)-酮-8-基、苯并[d]噁嗪-2(3H)-酮-5-基、苯并[d]噁嗪-2(3H)-酮-6-基、苯并[d]噁嗪-2(3H)-酮-7-基、苯并[d]噁嗪-2(3H)-酮-8-基、喹唑啉-4(3H)-酮-5-基、喹唑啉-4(3H)-酮-6-基、喹唑啉-4(3H)-酮-7-基、喹唑啉-4(3H)-酮-8-基、喹噁啉-2(1H)-酮-5-基、喹噁啉-2(1H)-酮-6-基、喹噁啉-2(1H)-酮-7-基、喹噁啉-2(1H)-酮-8-基、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮-4-基、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮-5-基、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮-6-基和苯并[d]噻唑-2(3H)-酮-7-基。在某些实施方案中,双环芳基是稠合到5或6元单环环烷基、5或6元单环环烯基或5或6元单环杂环基的(i)萘基或(ii)苯基环,其中稠合的环烷基、环烯基和杂环基基团任选被一或两个独立地为氧代或硫杂的基团取代。
本文所用的术语“芳基烷基”或称为“烷基芳基”是指通过本文所定义的烷基基团连接到母体分子部分的本文所定义的芳基基团。芳基烷基的代表性实例包括但不限于苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基和2-萘-2-基乙基。
本文所用的术语“环烷基”是指单环或双环环烷基环系统。单环系统是含有3至8个碳原子的环烃基团,其中这种基团可以是饱和的或不饱和的,但不是芳族的。在某些实施方案中,环烷基基团是完全饱和的。单环环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。双环环烷基环系统是桥接的单环或稠合的双环。桥接的单环含有单环环烷基环,其中单环的两个非相邻碳原子通过一至三个额外碳原子的亚烷基桥连接(即,-(CH2)w-形式的桥接基团,其中w为1、2或3)。双环系统的代表性实例包括但不限于双环[3.1.1]庚烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷、双环[3.3.1]壬烷和双环[4.2.1]壬烷。稠合双环环烷基环系统含有稠合到苯基、单环环烷基、单环环烯基、单环杂环基或单环杂芳基的单环环烷基环。桥连或稠合的双环环烷基通过单环环烷基环内含有的任何碳原子连接到母体分子部分。环烷基基团任选被一或两个独立地为氧代或硫杂的基团取代。在某些实施方案中,稠合的双环环烷基是稠合到苯基环、5或6元单环环烷基、5或6元单环环烯基、5或6元单环杂环基或5或6元单环杂芳基的5或6元单环环烷基环,其中稠合的双环环烷基任选被一或两个独立地为氧代或硫杂的基团取代。
本文所用的术语“杂芳基”是指含有至少一个杂芳环的单环杂芳基或双环系统。单环杂芳基可以是5或6元环。5元环由两个双键和一、二、三或四个氮原子以及任选一个氧或硫原子组成。6元环由三个双键和一、二、三或四个氮原子组成。5或6元杂芳基通过杂芳基内含有的任何碳原子或任何氮原子连接到母体分子部分。单环杂芳基的代表性实例包括但不限于呋喃基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基和三嗪基。双环杂芳基由稠合到苯基、单环环烷基、单环环烯基、单环杂环基或单环杂芳基的单环杂芳基组成。双环杂芳基基团的稠合环烷基或杂环基部分任选被一或两个独立地为氧代或硫杂的基团取代。当双环杂芳基含有稠合的环烷基、环烯基或杂环基环时,则双环杂芳基基团通过双环系统的单环杂芳基部分内含有的任何碳或氮原子连接到母体分子部分。当双环杂芳基是稠合到苯基环的单环杂芳基时,则双环杂芳基基团通过双环系统内的任何碳原子或氮原子连接到母体分子部分。双环杂芳基的代表性实例包括但不限于苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并氧杂硫杂二唑基、苯并噻唑基、噌啉基、5,6-二氢喹啉-2-基、5,6-二氢异喹啉-1-基、呋喃并吡啶基、吲唑基、吲哚基、异喹啉基、萘啶基、喹啉基、嘌呤基、5,6,7,8-四氢喹啉-2-基、5,6,7,8-四氢喹啉-3-基、5,6,7,8-四氢喹啉-4-基、5,6,7,8-四氢异喹啉-1-基、噻吩并吡啶基、4,5,6,7-四氢苯并[c][1,2,5]噁二唑基和6,7-二氢苯并[c][1,2,5]噁二唑-4(5H)-酮基。在某些实施方案中,稠合的双环杂芳基是稠合到苯基环、5或6元单环环烷基、5或6元单环环烯基、5或6元单环杂环基或5或6元单环杂芳基的5或6元单环杂芳基环,其中稠合的环烷基、环烯基和杂环基基团任选被一或两个独立地为氧代或硫杂的基团取代。
本文所用的术语“杂芳基烷基”和“-烷基杂芳基”是指通过本文所定义的烷基基团连接到母体分子部分的本文所定义的杂芳基。杂芳基烷基的代表性实例包括但不限于呋喃-3-基甲基、1H-咪唑-2-基甲基、1H-咪唑-4-基甲基、1-(吡啶-4-基)乙基、吡啶-3-基甲基、吡啶-4-基甲基、嘧啶-5-基甲基、2-(嘧啶-2-基)丙基、噻吩-2-基甲基和噻吩-3-基甲基。
本文所用的术语“杂环基”是指单环杂环或双环杂环。单环杂环是3、4、5、6或7元环,含有至少一个独立地选自O、N和S的杂原子,其中环为饱和或不饱和的,但不是芳族的。3或4元环含有1个选自O、N和S的杂原子。5元环可含有零或一个双键和一、两或三个选自O、N和S的杂原子。6或7元环含有零、一或两个双键和一、两或三个选自O、N和S的杂原子。单环杂环通过单环杂环内含有的任何碳原子或任何氮原子连接到母体分子部分。单环杂环的代表性实例包括但不限于氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氮丙啶基、二氮杂环庚烷基、1,3-二噁烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,3-二硫杂环戊烷基、1,3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、吗啉基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、1,1-二氧化硫代吗啉基(硫代吗啉砜)、噻喃基和三噻烷基。双环杂环是稠合到苯基、单环环烷基、单环环烯基、单环杂环或单环杂芳基的单环杂环。双环杂环通过双环系统的单环杂环部分内含有的任何碳原子或任何氮原子连接到母体分子部分。双环杂环基的代表性实例包括但不限于2,3-二氢苯并呋喃-2-基、2,3-二氢苯并呋喃-3-基、二氢吲哚-1-基、二氢吲哚-2-基、二氢吲哚3-基、2,3-二氢苯并噻吩-2-基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、八氢-1H-吲哚基和八氢苯并呋喃基。杂环基基团任选被一或两个独立地为氧代或硫杂的基团取代。在某些实施方案中,双环杂环基是稠合到苯基环、5或6元单环环烷基、5或6元单环环烯基、5或6元单环杂环基或5或6元单环杂芳基的5或6元单环杂环基环,其中双环杂环基任选被一或两个独立地为氧代或硫杂的基团取代。
本发明附加部分可以是可降解材料,如聚己内酯、聚丁二酸丁二醇酯、聚乳酸、聚羟基烷酸酯、脂肪族芳香族共聚酯、聚乙烯醇、二氧化碳共聚物、聚-β-羟基丁酸酯,或其混合物,或其共聚物,可降解材料是药物的理想载体,期缓释位置均匀,量均匀,缓释时间长。当可降解材料完全降解后,药物得到完全释放,根据可降解材料的不同可以持续1周-1年的时间,残留上皮细胞得以更彻底的清除。当完全释放后,晶状体光学区的凹槽形成类似尖锐直角方边的结构,同时具有预防的功效。当附加部分不采用可降解材料时,治疗药剂可以采用现有技术公开的任何表面涂覆及修饰技术,固定到环的表面,与其他涂覆不同的是,光学区中心无治疗药剂,清除上层细胞更有针对性,需要的剂量也相应减小,对其他正常组织细胞伤害小。
在本发明另一个实施方式中,附加部分及主体材料选自疏水型丙烯酸酯、丙烯酸酯水凝胶、硅胶、硅水凝胶、氟硅丙烯酸酯、聚苯乙烯和聚甲基丙烯酸甲酯、聚碳酸酯、聚硅氧烷,或其混合物。
在本发明另一个实施方式中,所述附加部分材料选自生物降解塑料,如聚己内酯、聚丁二酸丁二醇酯、聚乳酸、聚羟基烷酸酯、脂肪族芳香族共聚酯、聚乙烯醇、二氧化碳共聚物、聚-β-羟基丁酸酯,或其混合物,或其共聚物。
在本发明另一个实施方式中,附加部分可携带药物,可以携带各类抗生素、甾体抗炎药及非甾体抗炎药,防止术后炎症,及微生物感染。也可以携带抗代谢类药物及有丝分裂抑制剂、抑制炎症反应的药物免疫毒素及细胞毒素、抑制细胞与细胞外基质粘附的药物、诱导细胞凋亡药物来消除LEC或抑制上皮细胞的有丝分裂,预防和治疗后囊混浊,可降解材料降解过程中,药物得到缓释。
在本发明另一个实施方式中,附加部分与主体可以通过粘合剂进行连接,粘合剂选自但不限于α-氰基丙烯酸酯类医用粘合剂,如α-氰基丙烯酸正丁酯、α-氰基丙烯酸正辛酯、α-氰基丙烯酸异丁酯及其两种组分或三种组分的混合物。
在本发明另一个实施方式中,附加部分与人工晶状体主体部分的粘合剂选自医用有机硅粘合剂。如Nusil公司的 MED-1131、MED-1137、MED-1511、MED-1540、MED-1555、MED-2000、MED1-4213以及具有相同作用的医用有机硅粘合剂。
在本发明另一个实施方式中,本发明制备附加部分的材料与制备主体部分的材料可相同或不同,选自包含可聚合单体的主体材料或优选生物相容性好的任何合适的主体材料。其中,可聚合单体选自亲水型可聚合单体或疏水性可聚合单体,可以是单体的均聚物或多种单体的共聚物。同时可选自高分子生物可降解材料。
在本发明另一个实施方式中,制备主体部分的材料可以是,但不仅限于:上述适合制造微切口人工晶体的具有合适含水率和合适折光率的眼科医用材料、胶原、水凝胶、硅水凝胶、氟硅丙烯酸酯、硅酮、聚苯乙烯、甲基丙烯酸甲酯、硅氧烷、甲基硅氧烷、苯基硅氧烷、乙烯基硅氧烷、丙烯酸酯基硅氧烷、甲基丙烯酸酯基硅氧烷,或上述的混合物。
在本发明另一个实施方式中,水凝胶选自,包括但不局限于:胶原蛋白、明胶、角蛋白、弹性蛋白、植物蛋白、网状硬蛋白和季铵化蛋白等,或聚多糖、肝素、硫酸软骨素、透明质酸、阿拉伯胶、琼脂、角叉菜胺、果胶、瓜尔胶和海藻酸盐等,或改性淀粉、改性纤维素、羧甲基淀粉、醋酸淀粉、甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素等,或聚醋酸乙烯酯、聚甲基乙烯基醚、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚氧乙烯、聚丙烯酰胺(PAM)、水解聚丙烯酰胺(HPAM))、聚乙烯吡咯烷酮(PVP) 、聚乙烯亚胺(PEI),或上述的共混物。
在本发明另一个实施方式中,用于制备附加部分的材料还可以选自生物降解材料,包括但不限于聚己内酯、聚丁二酸丁二醇酯、聚乳酸、聚羟基烷酸酯、脂肪族芳香族共聚酯、聚乙烯醇、二氧化碳共聚物、聚-β-羟基丁酸酯,或其混合物,或其共聚物。
在本发明另一个实施方式中,附加部分包含治疗药物,包括激素类及非激素类抗炎药及广普抗菌药物及任何消除晶状体上皮细胞或抑制上皮细胞的有丝分裂的药物,如氧氟沙星、抗坏血酸、阿司匹林、秋水仙碱、利多卡因、奈帕芬胺、酮咯酸、溴芬酸、重组水蛭素、甲胺喋呤、5-氟尿嘧啶、紫杉酚、阿霉素、柔红霉素、肥皂草素,以及其他已知或未知的具有相似功能的药物或组合物。
在本发明另一个实施方式中,附加部分是环状的并且包括光敏剂。
在本发明另一个实施方式中,本发明人工晶状体主体部分具有至少两个尖锐边缘。
在本发明另一个实施方式中,人工晶状体主体部分中,支撑袢与人工晶体光学平面呈一定角度;支撑袢的后表面的近端处具有直角边缘台阶式结构;支撑袢的后表面的远端处具有直角边缘台阶式结构,其中支撑袢后表面台阶式结构的近端处厚度大于远端处厚度。
在本发明另一个实施方式中,支撑袢后表面远端处的直角边缘台阶式结构的台阶落差高度为0.1-5毫米,优选0.1-1毫米,更优选0.2-0.5毫米,其中支撑袢后表面台阶式结构的近端处厚度大于远端处厚度。
在本发明另一个实施方式中,在支撑袢后表面近端处的直角边缘台阶式结构的台阶落差是0.1-5毫米,优选0.3-3毫米,更优选0.5-2毫米,其中支撑袢后表面台阶式结构的近端处厚度大于远端处厚度。
根据本发明另外一种优选实施方案,人工晶状体主体部分中光学部件和支撑袢是由同种材料制成的一个整体。
根据本发明另外一种优选实施方案,人工晶状体主体部分中光学部件的前表面和/或后表面包含光学设备,比如,选自非球面设备、多焦点设备、复曲面设备、无色散设备、变焦点设备、光过滤设备或本领域常规合适的各种设备。
根据本发明另外一种优选实施方案,支撑袢的近端处具有开口槽。
本发明还涉及制备医疗装置(如人工晶状体)的方法,其包括下述步骤:
(A)(人工晶状体)主体部分制备:
1)由上述用于制备主体部分的材料制备获得主体部分;
2)制备含有凹槽的人工晶状体主体部分;
(B)含药物、光敏剂和/或荧光剂的环的制备:
1)将上述用于制备附加部分的材料制备获得附加部分,其包含药物、光敏剂和/或荧光剂,
(C)任选,加入粘合剂。
在本发明另一个实施方式中,为了人工晶状体主体与附加部分之间的亲和力,人工晶状体主体可以进行活化处理,包括但不局限于,等离子体处理、电晕处理、火焰处理、强酸处理、强碱处理等。或者在人工晶状体主体凹槽内涂覆底涂漆,增加附加部分与人工晶状体主体的附着力。
在本发明方法中,交联剂用量为可聚合单体的0.1-20重量%,优选0.5-15%,特别地1-5%。紫外吸收剂用量为可聚合单体的0-10重量%,优选0-5%,特别地0-1%。引发剂用量为可聚合单体的0.01-10重量%,优选0.01-5%,特别地0.05%-1%。
可用于本发明中的其它任选组分包括助溶剂、乳化剂、亲水涂层、载药、色母、交联剂、偶联剂、pH调节剂、抗静电剂、脱模剂、颜料、填料、分散剂、固化剂、润湿剂、消泡剂、紫外线吸收剂、抗氧化剂、灭菌剂以及稳定剂等等。
本发明还涉及以激光驱动的光疗法治疗眼科疾病的方法,其中该方法仅仅使用本发明所制备的医疗设备(人工晶体)就可以进行。具体地,例如,仅仅通过本发明所述的具有光敏剂人工晶体(无需额外加入光敏剂),在激光设备下,照射所需治疗的部位,由于本发明所制备的医疗设备具有光敏剂,光敏剂被激活,通过产生具有细胞毒性的活性氧,或产生高温热,可以杀死晶状体囊中晶状体上皮细胞,达到预防或治疗后发性白内障的效果。
由此可见,本发明所述材料和本发明所制备的医疗设备彻底的摆脱外源性光敏剂(无需预先服用光敏剂等),本发明方法无需添加任何额外的试剂(包括光敏剂),并具有非侵袭性、无毒性、高效性、可重复性等优势。