JP2014528465A - 眼の状態の予防及び治療 - Google Patents
眼の状態の予防及び治療 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2014528465A JP2014528465A JP2014535085A JP2014535085A JP2014528465A JP 2014528465 A JP2014528465 A JP 2014528465A JP 2014535085 A JP2014535085 A JP 2014535085A JP 2014535085 A JP2014535085 A JP 2014535085A JP 2014528465 A JP2014528465 A JP 2014528465A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- hydrogel
- pharmaceutical composition
- backbone reagent
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 CO*(C(CC1)=O)C1=O Chemical compound CO*(C(CC1)=O)C1=O 0.000 description 5
- WQGIOEFHXBODQW-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)Oc(cc1)ccc1[N+]([O-])=O Chemical compound CC(C)(C)Oc(cc1)ccc1[N+]([O-])=O WQGIOEFHXBODQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQHXVSXJCSJJQJ-UHFFFAOYSA-N COc(c(F)c(c(F)c1P)F)c1F Chemical compound COc(c(F)c(c(F)c1P)F)c1F NQHXVSXJCSJJQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVYZVNVPQRKDLW-UHFFFAOYSA-N COc(ccc([N+]([O-])=O)c1)c1[N+]([O-])=O Chemical compound COc(ccc([N+]([O-])=O)c1)c1[N+]([O-])=O CVYZVNVPQRKDLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
- A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6903—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being semi-solid, e.g. an ointment, a gel, a hydrogel or a solidifying gel
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/10—Ophthalmic agents for accommodation disorders, e.g. myopia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Description
破線は、分子の残りとの結合を示し、
bは、1、2、3又は4であり、
XHは、Cl、Br、I、又はFである)。
-(C=O)-XF
(式中、
XFは、式(f-i)、(f-ii)、(f-iii)、(f-iv)、(f-v)及び(f-vi)から選択される)を有する。
-N-(C=O)-XF
(式中、
XFは、式(f-i)、(f-ii)、(f-iii)、(f-iv)、(f-v)及び(f-vi)から選択される)を有する。
-O-(C=O)-XF
(式中、
XFは、式(f-i)、(f-ii)、(f-iii)、(f-iv)、(f-v)及び(f-vi)から選択される)を有する。
-S-(C=O)-XF
(式中、
XFは、式(f-i)、(f-ii)、(f-iii)、(f-iv)、(f-v)及び(f-vi)から選択される)を有する。
ここで、Tb、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル、及びC2〜50アルキニルは、同一又は異なる1個以上のRb10で場合によって置換されており、ここで、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル、及びC2〜50アルキニルは、Tb、-C(O)O-;-O-;-C(O)-;-C(O)N(Rb11)-;-S(O)2N(Rb11)-;-S(O)N(Rb11)-;-S(O)2-;-S(O)-;-N(Rb11)S(O)2N(Rb11a)-;-S-;-N(Rb11)-;-OC(O)Rb11;-N(Rb11)C(O)-;-N(Rb11)S(O)2-;-N(Rb11)S(O)-;-N(Rb11)C(O)O-;-N(Rb11)C(O)N(Rb11a)-;及び-OC(O)N(Rb11Rb11a);からなる群から選択される1種以上の基によって場合によって中断されており、
Rb9、Rb9a、Rb9bは、H;Tb;及びC1〜50アルキル;C2〜50アルケニル;及びC2〜50アルキニルからなる群から独立に選択され、
ここで、Tb、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル、及びC2〜50アルキニルは、同一又は異なる1個以上のRb10で場合によって置換されており、ここで、C1〜50アルキル;C2〜50アルケニル;及びC2〜50アルキニルは、Tb、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Rb11)-、-S(O)2N(Rb11)-、-S(O)N(Rb11)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Rb11)S(O)2N(Rb11a)-、-S-、-N(Rb11)-、-OC(O)Rb11、-N(Rb11)C(O)-、-N(Rb11)S(O)2-、-N(Rb11)S(O)-、-N(Rb11)C(O)O-、-N(Rb11)C(O)N(Rb11a)-、及び-OC(O)N(Rb11Rb11a)、からなる群から選択される1種以上の基によって場合によって中断されており、
Tbは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3〜10シクロアルキル、4から7員ヘテロシクリル、及び9から11員ヘテロビシクリルからなる群から選択され、ここで、Tbは、同一又は異なる1個以上のRb10で場合によって置換されており、
Rb10は、ハロゲン、CN、オキソ(=O)、COORb12、ORb12、C(O)Rb12、C(O)N(Rb12Rb12a)、S(O)2N(Rb12Rb12a)、S(O)N(Rb12Rb12a)、S(O)2Rb12、S(O)Rb12、N(Rb12)S(O)2N(Rb12aRb12b)、SRb12、N(Rb12Rb12a)、NO2、OC(O)Rb12、N(Rb12)C(O)Rb12a、N(Rb12)S(O)2Rb12a、N(Rb12)S(O)Rb12a、N(Rb12)C(O)ORb12a、N(Rb12)C(O)N(Rb12aRb12b)、OC(O)N(Rb12Rb12a)、又はC1〜6アルキル、であり、ここで、C1〜6アルキルは、同一又は異なる1個以上のハロゲンで場合によって置換されており、
Rb11、Rb11a、Rb12、Rb12a、Rb12bは、H;又はC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、ここで、C1〜6アルキルは、同一又は異なる1個以上のハロゲンで場合によって置換されている。
それぞれのmは、独立に、2から4の範囲の整数であり、
ヒドロゲルが、約15kDa未満の分子量を有する薬物のヒドロゲル結合プロドラッグのために使用される場合、qは3から100の整数であり、ヒドロゲルが、約15kDaより大きい分子量を有する薬物のヒドロゲル結合プロドラッグのために使用される場合、qは40から800の整数である)。
nが5から500の範囲であるペンタエリトリトールコア
から選択される多アームPEG誘導体である。
pは、5から50の整数であり、
qは、1又は2であり;
式中、-NH2部分は、バックボーン部分の重合性官能基である)。
pは、5から50の整数であり、
qは、1又は2である)。
(a)1:99から99:1の範囲にある、少なくとも1種のバックボーン試薬の少なくとも1種の架橋試薬に対する重量比で、
(a-i)1から100kDaの範囲の分子量を有し、少なくとも3個のアミン(-NH2及び/若しくは-NH-)を含む少なくとも1種のバックボーン試薬;
(a-ii)6から40kDaの範囲の分子量を有し、
(i)少なくとも2個のカルボニルオキシ基(-(C=O)-O-又は-O-(C=O)-)、及び、加えて
(ii)活性化エステル基、活性化カルバメート基、活性化カーボネート基及び活性化チオカーボネート基からなる群から選択される、少なくとも2個の活性化官能性末端基
を含み、PEGベースであり、少なくとも70%のPEGを含む、少なくとも1種の架橋試薬;及び
(a-iii)第1の溶媒及び第1の溶媒に不混和性である少なくとも1種の第2の溶媒
を含む混合物を用意するステップ;
(b)懸濁重合でステップ(a)の混合物を重合してヒドロゲルにするステップ;並びに
(c)場合によってヒドロゲルを後処理するステップ
を含むプロセスによって得ることができるヒドロゲルである。
(c1)重合反応から過剰な液体を除去するステップ、
(c2)ヒドロゲルを洗浄して重合中に使用された溶媒を除去するステップ、
(c3)ヒドロゲルを緩衝液中に移すステップ、
(c4)ヒドロゲルのサイズ分別/ふるい分けステップ、
(c5)ヒドロゲルを容器中に移すステップ、
(c6)ヒドロゲルを乾燥するステップ、
(c7)ヒドロゲルを、滅菌に適した特定の溶媒中に移すステップ、及び
(c8)好ましくはガンマ線でヒドロゲルを滅菌するステップ
の一つ以上を含む。
(c1)重合反応から過剰な液体を除去するステップ、
(c2)ヒドロゲルを洗浄して重合中に使用された溶媒を除去するステップ、
(c3)ヒドロゲルを緩衝液中に移すステップ、
(c4)ヒドロゲルのサイズ分別/ふるい分けステップ、
(c5)ヒドロゲルを容器中に移すステップ、
(c7)ヒドロゲルを、滅菌に適した特定の溶媒中に移すステップ、及び
(c8)好ましくはガンマ線でヒドロゲルを滅菌するステップ
の全てを含む。
式(I)の化合物
B(-(A0)x1-(SP)x2-A1-P-A2-Hyp1)x (I)
[式中、
Bは、分岐コアであり、
SPは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から選択されるスペーサー部分であり、
Pは、少なくとも80%のPEG、好ましくは少なくとも85%のPEG、より好ましくは少なくとも90%のPEG、最も好ましくは少なくとも95%のPEGを含むPEGベースのポリマー鎖であり、
Hyp1は、アミン(-NH2及び/又は-NH-)を含む部分又は少なくとも2個のアミン(-NH2及び/又は-NH-)を含むポリアミンであり、
xは、3から16の整数であり、
x1、x2は、互いに独立に0又は1であり、但し、x2が0である場合、x1は、0であり、
A0、A1、A2は、互いに独立に、
からなる群から選択される];
式(II)の化合物
Hyp2-A3-P-A4-Hyp3 (II)
[式中、
Pは、式(I)の化合物において上記のとおり定義されており、
Hyp2、Hyp3は、互いに独立に、少なくとも2個のアミン(-NH2及び/又は-NH-)を含むポリアミンであり、
A3及びA4は、
からなる群から独立に選択される];
式(III)の化合物
P1-A5-Hyp4 (III)
[式中、
P1は、少なくとも80%のPEG、好ましくは少なくとも85%のPEG、より好ましくは少なくとも90%のPEG、最も好ましくは少なくとも95%のPEGを含むPEGベースのポリマー鎖であり、
Hyp4は、少なくとも3個のアミン(-NH2及び/又は-NH)を含むポリアミンであり、
A5は、
からなる群から選択される];
並びに
式(IV)の化合物
T1-A6-Hyp5 (IV)
[式中、
Hyp5は、少なくとも3個のアミン(-NH2及び/又は-NH)を含むポリアミンであり、
A6は、
T1は、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル又はC2〜50アルキニルからなる群から選択され、このフラグメントは、-NH-、-N(C1〜4アルキル)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)N(C1〜4アルキル)-、-O-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、4から7員ヘテロシクリル、フェニル又はナフチルから選択される1個以上の基によって場合によって中断されている)
からなる群から選択される]
からなる群から選択される。
破線は、A0との結合を示し、又はx1及びx2が両方とも0である場合は、A1との結合を示し、
tは、1又は2であり;好ましくは、tは、1であり、
vは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13又は14であり;好ましくは、vは、2、3、4、5、6であり;より好ましくは、vは、2、4又は6であり;最も好ましくは、vは、2である]
から選択される。
破線は、SPとの結合を示し、又はx1及びx2が両方とも0である場合は、Pとの結合を示す)
から選択される。
の構造を有する。
nは、6から900の範囲にあり、より好ましくは、nは、20から700の範囲にあり、最も好ましくは、nは、20から250の範囲にあり;
T0は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から選択され、これは、-NH、-N(C1〜4アルキル)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)N(C1〜4アルキル)-、-O-C(O)-、-S(O)-又は-S(O)2-から選択される1個以上の基によって場合によって中断されている)
の構造を有する。
z1、z2、z3、z4、z5、z6は、互いに独立に、1、2、3、4、5、6、7又は8である)
の部分を含む。
p1は、1から5の整数であり、好ましくは、p1は、4であり、
破線は、バックボーン試薬が式(I)の構造を有する場合は、A2との結合を示し、バックボーン試薬が式(II)の構造を有する場合は、A3又はA4との結合を示す];
式(e-ii)の部分
p2、p3及びp4は、同一又は異なり、それぞれは、互いに独立に、1から5の整数であり、好ましくは、p2、p3及びp4は、4であり、
破線は、バックボーン試薬が式(I)の構造を有する場合は、A2との結合を示し、バックボーン試薬が式(II)の構造を有する場合は、A3又はA4との結合を示し、バックボーン試薬が式(III)の構造を有する場合は、A5との結合を示し、バックボーン試薬が式(IV)の構造を有する場合は、A6との結合を示す];
式(e-iii)の部分
p5からp11は、同一又は異なり、それぞれは、互いに独立に、1から5の整数であり、好ましくはp5からp11は、4であり、
破線は、バックボーン試薬が式(I)である場合は、A2との結合を示し、バックボーン試薬が式(II)である場合は、A3又はA4との結合を示し、バックボーン試薬が式(III)である場合は、A5との結合を示し、バックボーン試薬が式(IV)である場合は、A6との結合を示す];
式(e-iv)の部分
p12からp26は、同一又は異なり、それぞれは、互いに独立に、1から5の整数であり、好ましくは、p12からp26は、4であり、
破線は、バックボーン試薬が式(I)の構造を有する場合は、A2との結合を示し、バックボーン試薬が式(II)の構造を有する場合は、A3又はA4との結合を示し、バックボーン試薬が式(III)の構造を有する場合は、A5との結合を示し、バックボーン試薬が式(IV)の構造を有する場合は、A6との結合を示す];
式(e-v)の部分
p27及びp28は、同一又は異なり、それぞれは、互いに独立に、1から5の整数であり、好ましくは、p27及びp28は、4であり、
qは、1から8の整数であり、好ましくは、qは、2又は6であり、最も好ましくは、1は、6であり、
破線は、バックボーン試薬が式(I)の構造を有する場合は、A2との結合を示し、バックボーン試薬が式(II)の構造を有する場合は、A3又はA4との結合を示し、バックボーン試薬が式(III)の構造を有する場合は、A5との結合を示し、バックボーン試薬が式(IV)の構造を有する場合は、A6との結合を示す];
式(e-vi)の部分
p29及びp30は、同一又は異なり、それぞれは、互いに独立に、2から5の整数であり、好ましくは、p29及びp30は、3であり、
破線は、バックボーン試薬が式(I)の構造を有する場合は、A2との結合を示し、バックボーン試薬が式(II)の構造を有する場合は、A3又はA4との結合を示し、バックボーン試薬が式(III)の構造を有する場合は、A5との結合を示し、バックボーン試薬が式(IV)の構造を有する場合は、A6との結合を示す];
式(e-vii)の部分
p31からp36は、同一又は異なり、それぞれは、互いに独立に、2から5の整数であり、好ましくは、p31からp36は、3であり、
破線はバックボーン試薬が式(I)の構造を有する場合は、A2との結合を示し、バックボーン試薬が式(II)の構造を有する場合は、A3又はA4との結合を示し、バックボーン試薬が式(III)の構造を有する場合は、A5との結合を示し、バックボーン試薬が式(IV)の構造を有する場合は、A6との結合を示す];
式(e-viii)の部分
p37からp50は、同一又は異なり、それぞれは、互いに独立に、2から5の整数であり、好ましくは、p37からp50は、3であり、
破線は、バックボーン試薬が式(I)の構造を有する場合は、A2との結合を示し、バックボーン試薬が式(II)の構造を有する場合は、A3又はA4との結合を示し、バックボーン試薬が式(III)の構造を有する場合は、A5との結合を示し、バックボーン試薬が式(IV)の構造を有する場合は、A6との結合を示す];
式(e-ix)の部分
p51からp80は、同一又は異なり、それぞれは、互いに独立に、2から5の整数であり、好ましくは、p51からp80は、3であり、
破線は、バックボーン試薬が式(I)の構造を有する場合は、A2との結合を示し、バックボーン試薬が式(II)の構造を有する場合は、A3又はA4との結合を示し、バックボーン試薬が式(III)の構造を有する場合は、A5との結合を示し、バックボーン試薬が式(IV)の構造を有する場合は、A6との結合を示す]
からなる群から選択され;
ここで、部分(e-i)から(e-v)は、それぞれのキラル中心において、R又はS配置のいずれかにあってよく、好ましくは、部分(e-i)から(e-v)の全てのキラル中心は、同じ配置にある。
破線は、Pとの結合を示し;
E1は、式(e-i)から(e-ix)から選択される]
の部分である。
破線は、Pとの結合を示し;
E1は、式(e-i)から(e-ix)から選択される)
の部分である。
破線は、P1との結合を示し;
E1は、式(e-i)から(e-ix)から選択される]
の部分である。
nは、10から40、好ましくは10から30、より好ましくは10から20の範囲にある)
を有する。
D1、D2、D3及びD4は、同一又は異なり、それぞれは、互いに独立に、O、NR5、S及びCR5R5aからなる群から選択され、
R1、R1a、R2、R2、R3、R3a、R4、R4a、R5及びR5aは、同一又は異なり、それぞれは、互いに独立に、H及びC1〜6アルキルからなる群から選択され;場合によって、ペアR1/R1a、R2/R2a、R3/R3a、R4/R4a、R1/R2、R3/R4、R1a/R2a、及びR3a/R4aの一つ以上は、化学結合を形成し、又は、それらが結合している原子と一緒になってC3〜8シクロアルキルを形成し、又は環Aを形成し、又は、それらが結合している原子と一緒になって、4から7員ヘテロシクリル若しくは8から11員ヘテロビシクリル若しくはアダマンチルを形成し;
Aは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル及びテトラリニルからなる群から選択され;
P2は、
mは、120から920、好ましくは120から460、より好ましくは120から230の範囲にあり、
r1、r2、r7、r8は、独立に0又は1であり;
r3、r6は、独立に0、1、2、3、又は4であり;
r4、r5は、独立に1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10であり;
s1、s2は、独立に1、2、3、4、5又は6であり;
Y1、Y2は、同一又は異なり、それぞれは、互いに独立に、式(f-i)から(f-vi)まで:
破線は、分子の残りとの結合を示し、
bは、1、2、3又は4であり、
XHは、Cl、Br、I、又はFである)
から選択される]
の化合物である。
それぞれの架橋試薬は、適切な場合には、そのラセミ混合物の形態であってもよく;
m、Y1及びY2は、上記に定義されている)。
Dは、-O-(C=O)-N-;-O-(C=S)-N-;-S-(C=O)-N-;又は-S-(C=S)-N-リンケージを形成することによって、式(II)又は(III)に示された下位構造の残りに結合しているアミン含有生物活性部分であり;
Xは、スペーサー部分R5-Y6であり;
Y1及びY2は、それぞれ独立にO、S又はNR6であり;
Y3は、O又はSであり;
Y4は、O、NR6、又は-C(R7)(R8)-であり;
Y5は、O又はSであり;
Y6は、O、S、NR6、スクシンイミド、マレイミド、不飽和炭素-炭素結合若しくは遊離電子対を含有する任意のヘテロ原子であり、又は存在せず;
R2及びR3は、水素、置換又は非置換直鎖状、分岐又は環状アルキル又はヘテロアルキル基、アリール、置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、アルキルカルボニル基及びカルボキサミドアルキル基からなる群から独立に選択され;
R4は、水素、置換又は非置換直鎖状、分岐又は環状アルキル又はヘテロアルキル、アリール、置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換直鎖状、分岐又は環状アルコキシ、置換又は非置換直鎖状、分岐又は環状ヘテロアルキルオキシ、アリールオキシ又はヘテロアリールオキシ、シアノ基及びハロゲンからなる群から選択され;
R5は、置換又は非置換直鎖状、分岐又は環状アルキル又はヘテロアルキル、アリール、置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリールから選択され;
R6は、水素、置換又は非置換直鎖状、分岐又は環状アルキル又はヘテロアルキル、アリール、置換アリール、及び置換又は非置換ヘテロアリールから選択され;
R7及びR8は、それぞれ独立に、水素、置換又は非置換直鎖状、分岐又は環状アルキル又はヘテロアルキル、アリール、置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、カルボキシアルキル基、アルキルカルボニル基、カルボキサミドアルキル基、シアノ基、及びハロゲンからなる群から選択され;
Wは、置換又は非置換直鎖状、分岐又は環状アルキル、アリール、置換アリール、置換又は非置換直鎖状、分岐又は環状ヘテロアルキル、置換又は非置換ヘテロアリールから選択され;
Nuは、求核基であり;
mは、0、1、2、3、4、5、又は6であり、
Arは、多置換芳香族炭化水素又は多置換芳香族複素環である)
のための好ましい実施形態である。
の一つから選択される。
Dは、アミン含有生物活性部分であり;
Xは、スペーサーR13-Y1であり;
Y1は、O、S、NR6、スクシンイミド、マレイミド、不飽和炭素-炭素結合若しくは遊離電子対を含有する任意のヘテロ原子であり、又は、Y1は、存在せず;
R2及びR3は、水素、アシル基、及びヒドロキシル基のための保護基から独立に選択され;
R4からR12は、水素、置換又は非置換直鎖状、分岐又は環状アルキル又はヘテロアルキル、アリール、置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、シアノ、ニトロ、ハロゲン、カルボキシ、及びカルボキサミドから独立に選択され;
R13は、置換又は非置換直鎖状、分岐又は環状アルキル又はヘテロアルキル、アリール、置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリールから選択される)
のための好ましい実施形態である。
-Dは、第1級アミン又は第2級アミン含有生物活性部分であり;
-Lは、式(VII)によって表される非生物活性リンカー部分-L1であり、
Xは、C(R4R4a); N(R4); O; C(R4R4a)-C(R5R5a); C(R5R5a)-C(R4R4a); C(R4R4a)-N(R6); N(R6)-C(R4R4a); C(R4R4a)-O;又はO-C(R4R4a)であり;
X1は、C;又はS(O)であり;
X2は、C(R7、R7a);又はC(R7、R7a)-C(R8、R8a)であり;
R1、R1a、R2、R2a、R3、R3a、R4、R4a、R5、R5a、R6、R7、R7a、R8、R8aは、H;及びC1〜4アルキルからなる群から独立に選択され;又は
場合によって、ペアR1a/R4a、R1a/R5a、R4a/R5a、R4a/R5a、R7a/R8aの一つ以上は、化学結合を形成し;
場合によって、ペアR1/R1a、R2/R2a、R4/R4a、R5/R5a、R7/R7a、R8/R8aの一つ以上は、それらが結合している原子と一緒になってC3〜7シクロアルキル;又は4から7員ヘテロシクリルを形成し;
場合によって、ペアR1/R4、R1/R5、R1/R6、R4/R5、R7/R8、R2/R3の一つ以上は、それらが結合している原子と一緒になって環Aを形成し;
場合によって、R3/R3aは、それらが結合している窒素原子と一緒になって4から7員複素環を形成し;
Aは、フェニル;ナフチル;インデニル;インダニル;テトラリニル; C3〜10シクロアルキル; 4から7員ヘテロシクリル;及び9から11員ヘテロビシクリルからなる群から選択され;
ここで、L1は、式(VII)中の星印の付いた水素が置換基で置換されないことを条件として、1個の基L2-Zで置換されており、場合によってさらに置換されており;
ここで、
L2は、単化学結合又はスペーサーであり;
Zは、ヒドロゲル結合プロドラッグのヒドロゲルである。
ここで、T、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル、及びC2〜50アルキニルは、同一又は異なる1個以上のR10で場合によって置換されており、ここで、C1〜50アルキル; C2〜50アルケニル;及びC2〜50アルキニルは、T、-C(O)O-;-O-;-C(O)-;-C(O)N(R11)-;-S(O)2N(R11)-;-S(O)N(R11)-;-S(O)2-;-S(O)-;-N(R11)S(O)2N(R11a)-;-S-;-N(R11)-;-OC(O)R11;-N(R11)C(O)-;-N(R11)S(O)2-;-N(R11)S(O)-;-N(R11)C(O)O-;-N(R11)C(O)N(R11a)-;及び-OC(O)N(R11R11a);からなる群から選択される1個以上の基によって場合によって中断されており;
Tは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3〜10シクロアルキル、4から7員ヘテロシクリル、及び9から11員ヘテロビシクリルからなる群から選択され、ここで、Tは、同一又は異なる1個以上のR10で場合によって置換されており、
R9、R9a、R9bは、H; T;及びC1〜50アルキル; C2〜50アルケニル;及びC2〜50アルキニルからなる群から独立に選択され、
R10は、ハロゲン、CN、オキソ(=O)、COOR12、OR12、C(O)R12、C(O)N(R12R12a)、S(O)2N(R12R12a)、S(O)N(R12R12a)、S(O)2R12、S(O)R12、N(R12)S(O)2N(R12aR12b)、SR12、N(R12R12a)、NO2、OC(O)R12、N(R12)C(O)R12a、N(R12)S(O)2R12a、N(R12)S(O)R12a、N(R12)C(O)OR12a、N(R12)C(O)N(R12aR12b)、OC(O)N(R12R12a)、又はC1〜6アルキル、であり、ここで、C1〜6アルキルは、1個以上のハロゲン(これらは、同一又は異なっている)で場合によって置換されており、
R11、R11a、R12、R12a、R12bは、H;又はC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、ここで、C1〜6アルキルは、1個以上のハロゲン(これらは、同一又は異なっている)で場合によって置換されている。
破線は、式(VII)のDとの結合を示し;
Rは、H又はC1〜4アルキルであり;
Yは、NH、O又はSであり;
R1、R1a、R2、R2a、R3、R3a、R4、X、X1、X2は、式(VII)において示された意味を有する)
からなる群から選択される。
破線は、式(VII)のDとの結合を示し、
Rは、H又はC1〜4アルキルである)
からなる群から選択される。
Xは、H又はC1〜50アルキルであり、-NH-、-C(C1〜4アルキル)-、-O-、-C(O)-又は-C(O)NH-から選択される1個以上の基によって場合によって中断されており;
R1及びR1aは、H及びC1〜4アルキルからなる群から独立に選択され;
ここで、L1は、1個の基L2-Zで置換されており、場合によって、さらに置換されており;ここで、
L2は、単化学結合又はスペーサーであり;
Zは、ヒドロゲル結合プロドラッグのヒドロゲルである。
-Dは、生物活性部分であり;
-Lは、式(IX)
式中、破線は、アミド結合を形成することによる芳香族アミン含有生物活性部分Dの芳香族アミン基との結合を示し;ここで、式(IX)のX1、X2、R2及びR2aは、以下の意味を有し、
X1は、C(R1R1a)又はC3〜7シクロアルキル、4から7員ヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、及び9から11員ヘテロビシクリルから選択される環状フラグメントであり、
X2は、化学結合であり又はC(R3R3a)、N(R3)、O、C(R3R3a)-C(R4R4a)、C(R3R3a)-N(R4)、N(R3)-C(R4R4a)、C(R3R3a)-O、及びO-C(R3R3a)から選択され、
ここで、X1が環状フラグメントである場合、X2は、化学結合、C(R3R3a)、N(R3)又はOであり、
場合によって、X1が、環状フラグメントであり、X2が、C(R3R3a)である場合、式(IX)に示されたX1フラグメント及びX2フラグメントの順序は、変えることができ、
R1、R3及びR4は、H、C1〜4アルキル及び-N(R5R5a)からなる群から独立に選択され、
R1a、R2、R2a、R3a、R4a及びR5aは、H、及びC1〜4アルキルからなる群から独立に選択され、
場合によって、ペアR2a/R2、R2a/R3a、R2a/R4aの一つは、一緒になって、4から7員の少なくとも部分的に飽和した複素環を形成し、
R5は、C(O)R6であり、
R6は、C1〜4アルキルであり、
場合によって、ペアR1a/R4a、R3a/R4a又はR1a/R3aの一つは、化学結合を形成し;
ここで、L1は、1個の基L2-Zで置換されており、場合によってさらに置換されており;ここで、
L2は、単化学結合又はスペーサーであり;
Zは、ヒドロゲル結合プロドラッグのヒドロゲルである。
R1及びR2は、式(IX)において定義されたとおりに使用される)
から選択される。
-Dは、生物活性部分であり;
-Lは、式(X)
ここで、破線は、芳香族アミン含有生物活性部分Dの芳香族アミン基との結合を示し;ここで、式(X)のX1、X2、及びR2は、以下の意味を有し、
X1は、C(R1R1a)又はC3〜7シクロアルキル、4から7員ヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、及び9から11員ヘテロビシクリルから選択される環状フラグメントであり;
ここで、X1が、環状フラグメントである場合、前記環状フラグメントは、2個の隣接する環原子によって組み込まれており、X1の環原子(これは、アミド結合の炭素原子に隣接している)も炭素原子であり;
X2は、化学結合であり、又はC(R3R3a)、N(R3)、O、C(R3R3a)-C(R4R4a)、C(R3R3a)-N(R4)、N(R3)-C(R4R4a)、C(R3R3a)-O、及びO-C(R3R3a)から選択され;
ここで、X1が、環状フラグメントである場合、X2は、化学結合、C(R3R3a)、N(R3)又はOであり;
場合によって、X1が、環状フラグメントであり、X2が、C(R3R3a)である場合、式(X)に示されたX1フラグメント及びX2フラグメントの順序は、変えることができ、環状フラグメントは、2個の隣接する環原子によって式(X)の下位構造に組み込まれており;
R1、R3及びR4は、H、C1〜4アルキル及び-N(R5R5a)からなる群から独立に選択され;
R1a、R2、R3a、R4a及びR5aは、H、及びC1〜4アルキルからなる群から独立に選択され;
R5は、C(O)R6であり;
R6は、C1〜4アルキルであり;
場合によって、式(X)における星印の付いた水素が置換されないことを条件として、ペアR1a/R4a、R3a/R4a又はR1a/R3aの一つは、化学結合を形成し;
ここで、L1は、式(X)における星印の付いた水素が置換されないことを条件として、1個の基L2-Zで置換されており、場合によってさらに置換されており;ここで、
L2は、単化学結合又はスペーサーであり;
Zは、ヒドロゲル結合プロドラッグのヒドロゲルである。
R1、R1a、R2、R3、及びR5は、式(X)に定義されたとおり使用されている)
からなる群から選択される。
ここで、X1が、環状フラグメントである場合、前記環状フラグメントは、2個の隣接する環原子を介して式(X)のL1中に組み込まれており;
X2は、化学結合であり、又はC(R3R3a)、N(R3)、O、C(R3R3a)-O又はC(R3R3a)-C(R4R4a)から選択され;
R1、R3及びR4は、H、C1〜4アルキル及び-N(R5R5a)から独立に選択され;
R1a、R3a、R4a及びR5aは、H及びC1〜4アルキルから独立に選択され;
R2は、C1〜4アルキルであり;
R5は、C(O)R6であり;
R6は、C1〜4アルキルであり;
より好ましくは、式(X)のL1は、以下の式(i)から(xxix)まで:
R5は、C(O)R6であり、
R1、R1a、R2、R3及びR6は、互いに独立にC1〜4アルキルである)
から選択される。
Dは、前記ヒドロキシル基の酸素を介して部分Z0に結合している、式(XI)のOを含むヒドロキシル含有生物活性部分であり、ここで、式(XI)のZ0は、次の意味を有し、
Z0は、C(O)-X0-Z1;C(O)O-X0-Z1;S(O)2-X0-Z1;C(S)-X0-Z1;S(O)2O-X0-Z1;S(O)2N(R1)-X0-Z1;CH(OR1)-X0-Z1;C(OR1)(OR2)-X0-Z1;C(O)N(R1)-X0-Z1;P(=O)(OH)O-X0-Z1;P(=O)(OR1)O-X0-Z1;P(=O)(SH)O-X0-Z1;P(=O)(SR1)O-X0-Z1;P(=O)(OR1)-X0-Z1;P(=S)(OH)O-X0-Z1;P(=S)(OR1)O-X0-Z1;P(=S)(OH)N(R1)-X0-Z1;P(=S)(OR1)N(R2)-X0-Z1;P(=O)(OH)N(R1)-X0-Z1;又はP(=O)(OR1)N(R2)-X0-Z1;であり;
R1、R2は、C1〜6アルキルからなる群から独立に選択され;又は
R1、R2は、一緒になってC1〜6アルキレン架橋基を形成し;
X0は、(X0A)m1-(X0B)m2であり;
m1及びm2は、独立に0又は1であり;
X0Aは、T0であり;
X0Bは、置換されていないか、又は同一若しくは異なる1個以上のR3で置換された分岐又は非分岐C1〜10アルキレン基であり;
R3は、ハロゲン;CN;C(O)R4;C(O)OR4;OR4;C(O)R4;C(O)N(R4R4a);S(O)2N(R4R4a);S(O)N(R4R4a);S(O)2R4;S(O)R4;N(R4)S(O)2N(R4aR4b);SR4;N(R4R4a);NO2;OC(O)R4;N(R4)C(O)R4a;N(R4)SO2R4a;N(R4)S(O)R4a;N(R4)C(O)N(R4aR4b);N(R4)C(O)OR4a;OC(O)N(R4R4a);又はT0;であり;
R4、R4a、R4bは、H; T0; C1〜4アルキル; C2〜4アルケニル;及びC2〜4アルキニルからなる群から独立に選択され、ここで、C1〜4アルキル; C2〜4アルケニル;及びC2〜4アルキニルは、同一又は異なる1個以上のR5で場合によって置換されており;
R5は、ハロゲン;CN;C(O)R6;C(O)OR6;OR6;C(O)R6;C(O)N(R6R6a);S(O)2N(R6R6a);S(O)N(R6R6a);S(O)2R6;S(O)R6;N(R6)S(O)2N(R6aR6b);SR6;N(R6R6a);NO2;OC(O)R6;N(R6)C(O)R6a;N(R6)SO2R6a;N(R6)S(O)R6a;N(R6)C(O)N(R6aR6b);N(R6)C(O)OR6a;OC(O)N(R6R6a);であり;
R6、R6a、R6bは、H; C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル;及びC2〜6アルキニルからなる群から独立に選択され、ここで、C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル;及びC2〜6アルキニルは、同一又は異なる1個以上のハロゲンで場合によって置換されており;
T0は、フェニル;ナフチル;アズレニル;インデニル;インダニル; C3〜7シクロアルキル; 3から7員ヘテロシクリル;又は8から11員ヘテロビシクリルであり、ここで、T0は、同一又は異なる1個以上のR7で場合によって置換されており;
R7は、ハロゲン;CN;COOR8;OR8;C(O)R8;C(O)N(R8R8a);S(O)2N(R8R8a);S(O)N(R8R8a);S(O)2R8;S(O)R8;N(R8)S(O)2N(R8aR8b);SR8;N(R8R8a);NO2;OC(O)R8;N(R8)C(O)R8a;N(R8)S(O)2R8a;N(R8)S(O)R8a;N(R8)C(O)OR8a;N(R8)C(O)N(R8aR8b);OC(O)N(R8R8a);オキソ(=O)、であり、ここで、環は、少なくとも部分飽和した、C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル;又はC2〜6アルキニルであり、ここで、C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル;及びC2〜6アルキニルは、同一又は異なる1個以上のR9で場合によって置換されており;
R8、R8a、R8bは、H; C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル;及びC2〜6アルキニルからなる群から独立に選択され、ここで、C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル;及びC2〜6アルキニルは、同一又は異なる1個以上のR10で場合によって置換されており;
R9、R10は、ハロゲン;CN;C(O)R11;C(O)OR11;OR11;C(O)R11;C(O)N(R11R11a);S(O)2N(R11R11a);S(O)N(R11R11a);S(O)2R11;S(O)R11;N(R11)S(O)2N(R11aR11b);SR11;N(R11R11a);NO2;OC(O)R11;N(R11)C(O)R11a;N(R11)SO2R11a;N(R11)S(O)R11a;N(R11)C(O)N(R11aR11b);N(R11)C(O)OR11a;及びOC(O)N(R11R11a);からなる群から独立に選択され;
R11、R11a、R11bは、H; C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル;及びC2〜6アルキニルからなる群から独立に選択され、ここで、C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル;及びC2〜6アルキニルは、同一又は異なる1個以上のハロゲンで場合によって置換されており;
Z1は、ヒドロゲル結合プロドラッグのヒドロゲルであり、これは、X0に共有結合している)
によって示される。
Dは、芳香族ヒドロキシル基を含有する生物活性部分であり;
Lは、
i)式(XII)によって表される部分L1
R1は、C1〜4アルキル、ヘテロアルキル、C3〜7シクロアルキル、及び
それぞれのR2、それぞれのR2a、R3、R3aは、水素、置換又は非置換直鎖状、分岐又は環状C1〜4アルキル又はヘテロアルキルから独立に選択され、
mは、2、3又は4である)、
ii)化学結合又はスペーサーであり、ヒドロゲル結合プロドラッグのヒドロゲルに結合している部分L2
を含有する非生物活性リンカーであり、
ここで、L1は、1つのL2部分で置換されている。
式中、
Dは、脂肪族アミン含有生物活性部分であり;
Lは、
i)式(XIII)によって表される部分L1、
X1は、O、S及びCH-R1aから選択され;
R1及びR1aは、H、OH、及びCH3から独立に選択され;
R2、R2a、R4及びR4aは、H及びC1〜4アルキルから独立に選択され;
R3、R3aは、H、C1〜4アルキル、及びR5から独立に選択され、
R5は、
ii)化学結合又はスペーサーであり、Z(ヒドロゲル結合プロドラッグのヒドロゲルである)に結合している部分L2
を含有する非生物活性リンカーであり;
ここで、L1は、1つのL2部分で置換されており、
場合によって、Lは、さらに置換されている。
式中、
Dは、芳香族アミン含有生物活性部分であり;
Lは、
i)式(XIV)によって表される部分L1
R1、R1a、R2、R3、R3a、R4及びR4aは、H及びC1〜4アルキルから独立に選択され、
場合によって、R1、R1a、R2、R3、R3a、R4及びR4aのいずれか二つは、C3〜7シクロアルキル、4から7員ヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、又は9から11員ヘテロビシクリルから選択される1個以上の環状フラグメントを独立に形成することができ、
場合によって、R1、R1a、R2、R3、R3a、R4及びR4aは、さらに置換されており;好適な置換基は、アルキル、アルケン、アルキン、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケン、ヘテロアルキン、ヘテロアリール又はハロゲン部分である)、
ii)化学結合又はスペーサーであり、Z(ヒドロゲル結合プロドラッグのヒドロゲルである)に結合している部分L2
を含有する非生物活性リンカーであり;
ここで、L1は、一つの部分L2で置換されており、
場合によって、Lは、さらに置換されている。
Dは、アミン、カルボキシル、ホスフェート、ヒドロキシル又はメルカプト基を含む生物活性部分であり;
Lは、
i)式(XV)によって表される部分L1
R1及びR2は、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アルカリル、アラルキル、ハロゲン、ニトロ、-SO3H、-SO2NHR5、アミノ、アンモニウム、カルボキシル、PO3H2、及びOPO3H2からなる群から独立に選択され;
R3、R4、及びR5は、水素、アルキル、及びアリールからなる群から独立に選択される);
ii)化学結合又はスペーサーであり、ヒドロゲル結合プロドラッグのヒドロゲルに結合している部分L2
を含有する非生物活性リンカーであり;
ここで、L1は、一つのL2部分で置換されている。
(式中、式(XVI)のD、X、y、Ar、L1、Y1、Y2、R1、R2、R3、R4、R5、R6は、次のとおり定義され、
Dは、生物活性部分であり;
L1は、二官能性結合基であり;
Y1及びY2は、独立にO、S又はNR7であり;
R1は、ヒドロゲルであり;
R2〜7は、水素、C1〜6アルキル、C3〜12分岐アルキル、C3〜8シクロアルキル、C1〜6置換アルキル、C3〜8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、C1〜6ヘテロアルキル、置換C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6アルコキシ、フェノキシ、及びC1〜6ヘテロアルコキシからなる群から独立に選択され;
Arは、式XI中に含まれる場合、多置換芳香族炭化水素又は多置換複素環基を形成する部分であり;
Zは、化学結合若しくは標的細胞に能動的に輸送される部分、疎水性部分、又はそれらの組合せのいずれかであり;
yは、0又は1であり;
Xは、化学結合若しくは標的細胞に能動的に輸送される部分、疎水性部分、又はそれらの組合せのいずれかである)。
(式中、式(XVII)のD、L、z及びArは、以下の意味を有し、
Dは、NHを含むアミン含有生物活性部分であり;
Lは、共有結合リンケージ、好ましくは加水分解に安定なリンケージであり;
Arは、芳香族基であり;
zは、ヒドロゲルである)。
(式中、式(XVIII)のR1、L1、Y1、p及びDは、以下の意味を有し、
Dは、Dのヘテロ芳香族アミン基を介して、式(XVIII)の下位構造の残りに結合しているヘテロ芳香族アミン含有生物活性部分であり;
Y1は、O、S、又はNR2であり;
pは、0又は1であり;
L1は、二官能性リンカー、例えば、-NH(CH2CH2O)m(CH2)mNR3-、-NH(CH2CH2O)mC(O)-、-NH(CR4R5)mOC(O)-、-C(O)(CR4R5)mNHC(O)(CR8R7)qNR3、-C(O)O(CH2)mO-、-C(O)(CR4R5)mNR3-、-C(O)NH(CH2CH2O)m(CH2)mNR3-、-C(O)O-(CH2CH2O)mNR3-、-C(O)NH(CR4R5)mO-、-C(O)O(CR4R5)mO、-C(O)NH(CH2CH2O)m-、
R2、R3、R4、R5、R7及びR8は、水素、C1〜6アルキル、C3〜12分岐アルキル、C3〜8シクロアルキル、C1〜6置換アルキル、C3〜8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、C1〜6ヘテロアルキル、置換C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6アルコキシ、フェノキシ及びC1〜6ヘテロアルコキシからなる群から独立に選択され;
R6は、水素、C1〜6アルキル、C3〜12分岐アルキル、C3〜8シクロアルキル、C1〜6置換アルキル、C3〜8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、C1〜6ヘテロアルキル、置換C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6アルコキシ、フェノキシ及びC1〜6ヘテロアルコキシ、NO2、ハロアルキル及びハロゲンからなる群から選択され;
m及びqは、互いに独立に選択され、それぞれ、正の整数である)。
(式中、式(XIX)のD、R1、R2、R3、R4、Y1及びnは、以下の意味を有し、
Dは、カルボキシル含有生物活性部分であり、
R1は、非置換アルキル;置換アルキル;非置換フェニル;置換フェニル;非置換ナフチル;置換ナフチル;非置換インデニル;置換インデニル;非置換インダニル;置換インダニル;非置換テトラリニル;置換テトラリニル;非置換C3〜10シクロアルキル;置換C3〜10シクロアルキル;非置換4から7員ヘテロシクリル;置換4から7員ヘテロシクリル;非置換9から11員ヘテロビシクリル;及び置換9から11員ヘテロビシクリルの群から選択され;
R2は、H、非置換アルキル、及び置換アルキルから選択され;
R3及びR4は、H、非置換アルキル、及び置換アルキルからなる群から独立に選択され;
Qは、スペーサー部分であり;
nは、0又は1であり、
場合によって、R1及びR3は、それらが結合している原子と一緒になって環Aを形成し、
Aは、C3〜10シクロアルキル; 4から7員脂肪族ヘテロシクリル;及び9から11員脂肪族ヘテロビシクリルからなる群から選択され、ここで、Aは、置換されていなく又は置換されており;
Y1は、ヒドロゲルである)。
Dは、式(XX)のOを含むカルボキシル含有生物活性部分であり、
Wは、直鎖状C1〜15アルキルから選択され;
Y1は、ヒドロゲル結合プロドラッグのヒドロゲルである)
によって示される。
(i)緩衝剤: (pHを所望の範囲に維持するための生理的に許容される緩衝剤、例えば、リン酸ナトリウム、重炭酸塩、コハク酸塩、ヒスチジン、クエン酸塩及び酢酸塩、硫酸塩、硝酸塩、塩化物、ピルビン酸塩。Mg(OH)2又はZnCO3などの制酸剤も使用することができる。緩衝能力は、pH安定性に最も影響を受ける条件に合致するよう調節することができる);
(ii)等張性調節剤: (注射デポー剤における浸透圧差による細胞損傷によって生じ得る痛みを最小化するためのもの。グリセリン及び塩化ナトリウムが例である。有効濃度は、血清についての285〜315mOsmol/kgの仮定オスモル濃度を使用して浸透圧法によって決定することができる);
(iii)保存剤及び/又は抗菌剤: (多回用量非経口製剤は、患者が注射によって感染する危険を最小化するために十分な濃度における保存剤の添加を必要とし、対応する規制上の要件が確立されている。典型的な保存剤には、m-クレゾール、フェノール、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、クロロブタノール、ベンジルアルコール、硝酸フェニル水銀、チメロゾル(thimerosol)、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、安息香酸、クロロクレゾール、及び塩化ベンザルコニウムが含まれる);
(iv)安定剤: (安定化は、タンパク質安定化力の強化によって、変性状態の不安定化によって、又は賦形剤のタンパク質との直接結合によって達成される。安定剤は、アラニン、アルギニン、アスパラギン酸、グリシン、ヒスチジン、リジン、プロリンなどのアミノ酸、ブドウ糖、ショ糖、トレハロースなどの糖、グリセロール、マンニトール、ソルビトールなどのポリオール、リン酸カリウム、硫酸ナトリウムなどの塩、EDTA、ヘキサホスフェートなどのキレート剤、二価金属イオン(亜鉛、カルシウムなど)などの配位子、フェノール誘導体などの他の塩又は有機分子であってよい。加えて、シクロデキストリン、デキストラン、デンドリマー、PEG又はPVP又はプロタミン又はHSAなどのオリゴマー又はポリマーを使用することができる);
(v)吸着防止剤: (主として、イオン性若しくは非イオン界面活性剤又は他のタンパク質若しくは可溶性ポリマーが、組成物の又は組成物の容器の内面を競争的に被覆又は吸着するために使用される。好適な界面活性剤は、例えば、アルキル硫酸塩、例えばラウリル硫酸アンモニウム及びラウリル硫酸ナトリウム;アルキルエーテル硫酸塩、例えばラウレス硫酸ナトリウム及びミレス硫酸ナトリウム;スルホン酸塩、例えばスルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ペルフルオロオクタンスルホン酸塩、ペルフルオロブタンスルホン酸塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩;リン酸塩、例えばアルキルアリールエーテルリン酸塩及びアルキルエーテルリン酸塩;カルボン酸塩、例えば脂肪酸塩(石鹸)又はステアリン酸ナトリウム、ラウロイルサルコシン酸ナトリウム、ペルフルオロノナン酸塩、ペルフルオロオクタン酸塩;オクテニジン二塩酸塩;第4級アンモニウム陽イオン、例えば臭化セチルトリメチルアンモニウム、塩化セチルトリメチルアンモニウム、塩化セチルピリジニウム、ポリエトキシル化獣脂アミン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、5-ブロモ-5-ニトロ-1,3-ジオキサン、ジメチルジオクタデシルアンモニウムクロリド、ジオクタデシルジメチルアンモニウムブロミド;両性イオン性界面活性剤、例えば3-[(3-コラミドプロピル)ジメチルアンモニオ]-1-プロパンスルホネート、コカミドプロピルヒドロキシスルタイン、アミノ酸、イミノ酸、コカミドプロピルベタイン、レシチン;脂肪アルコール、例えばセチルアルコール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、オレイルアルコール;ポリオキシエチレングリコールアルキルエーテル、例えばオクタエチレングリコールモノドデシルエーテル、ペンタエチレングリコールモノドデシルエーテル;ポリオキシプロピレングリコールアルキルエーテル;グルコシドアルキルエーテル、例えばデシルグルコシド、ラウリルグルコシド、オクチルグルコシド;ポリオキシエチレングリコールオクチルフェノールエーテル、例えばTriton X-100;ポリオキシエチレングリコールアルキルフェノールエーテル、例えばノノキシノール9;グリセロールアルキルエステル、例えばグリセリルラウレート;ポリオキシエチレングリコールソルビタンアルキルエステル、例えばポリソルベート;ソルビタンアルキルエステル;コカミドMEA及びコカミドDEA;ドデシルジメチルアミンオキシド;ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールのブロックコポリマー、例えばポロキサマー(Pluronic F-68)、PEGドデシルエーテル(Brij 35)、ポリソルベート20及び80であり;他の吸着防止剤は、デキストラン、ポリエチレングリコール、PEG-ポリヒスチジン、BSA及びHAS及びゼラチンである。選択される濃度及び賦形剤のタイプは、回避すべき影響によって決まるが、典型的には、単層の界面活性剤が、CMC値のすぐ上の界面に形成される);
(vi)凍結乾燥及び/又は凍結保護剤: (凍結又は噴霧乾燥中に、賦形剤は、水素結合破壊及び水分除去に起因する不安定効果を中和し得る。この目的のために、糖及びポリオールを使用することができるが、同様のプラス効果が、界面活性剤、アミノ酸、非水溶媒、及び他のペプチドについても観察されている。トレハロースは、水分によって誘発される凝集を低減する上で特に有効であり、同様に、タンパク質の疎水基の水への暴露に起因し得る熱安定性を改善する。マンニトール及びショ糖は、凍結乾燥/凍結保護剤単独で又は、マンニトール:ショ糖のより高い割合が、凍結乾燥ケークの物理的安定性を強化することが知られている場合に、互いに組み合わせてのいずれかで同様に使用することができる。マンニトールは、トレハロースと組み合わせることもできる。トレハロースは、ソルビトールとも組み合わせることができ、又はソルビトールを唯一の保護剤として使用することができる。デンプン又はデンプン誘導体も使用することができる);
(vii)酸化保護剤:抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、エクトイン、メチオニン、グルタチオン、モノチオグリセロール、モリン、ポリエチレンイミン(PEI)、没食子酸プロピル、ビタミンE、キレート剤、例えばクエン酸、EDTA、ヘキサホスフェート、チオグリコール酸;
(viii)展着剤又は拡散剤: (これは、限定はされないが、結合組織の細胞間隙に見いだされるヒアルロン酸、多糖などの、組織内間隙における細胞外基質の成分の加水分解によって結合組織の透過性を調節する。限定はされないが、ヒアルロニダーゼなどの展着剤は、一時的に、細胞外基質の粘度を減少させ、注射した薬物の拡散を促進する);
(ix)他の助剤: (例えば、湿潤剤、粘度調節剤、抗生剤、ヒアルロニダーゼ。塩酸及び水酸化ナトリウムなどの酸及び塩基は、製造におけるpH調節のために必要な助剤である);
からなる群から選択される1種以上の賦形剤を含有することができる。
乾燥医薬組成物を復元溶液と接触させるステップ
を含む方法である。
(i)ヒドロゲル結合プロドラッグを、場合によって、1種以上の賦形剤と混合するステップ、
(ii)単回又は多回用量に相当する量を好適な容器に移すステップ、
(iii)前記容器中で医薬組成物を乾燥させるステップ、及び
(iv)容器を密閉するステップ
によって作られる。
アミノ4アームPEG 5kDaを、JenKem Technology、Beijing、中国から得た。Cithrol(商標)DPHSを、Croda International Pic、Cowick Hall、英国から得た。
Fmoc脱保護:
Fmoc保護基の除去については、樹脂を、2/2/96(v/v/v)ピペリジン/DBU/DMFと共に撹拌(2回、毎回10分)し、DMF(10回)で洗浄した。
RP-HPLCは、特に指定のない限り、Waters 600 HPLCシステム及びWaters 2487吸光度検出器に接続された100×20mm又は100×40mm C18 ReproSil-Pur 300 ODS-3 5μmカラム(Dr. Maisch、Ammerbuch、ドイツ)で行った。溶液A(H2O中の0.1% TFA)及び溶液B(アセトニトリル中の0.1% TFA)の線形勾配を使用した。生成物を含有するHPLC画分を集め凍結乾燥した。
フラッシュクロマトグラフィー精製を、Biotage KP-Silシリカカートリッジ及び、溶離液としてn-ヘプタン、酢酸エチル、及びメタノールを使用して、Biotage AB(スウェーデン)製のIsolera Oneシステムで実施した。生成物を254nmにおいて検出した。240nmより上で吸光度を示さない生成物について、画分をLC/MSによってふるい分けした。
化合物1bの合成のために、250mLのiPrOH(無水物)中の4アームPEG5000テトラアミン(1a)(50.0g、10.0mmol)の懸濁液に、boc-Lys(boc)-OSu(26.6g、60.0mmol)及びDIEA(20.9mL、120mmol)を45℃で添加し、この混合物を30分間撹拌した。
MS: m/z 937.4=[M+7H]7+(計算値=937.6)。
MS: m/z 960.1=[M+6H]6+(計算値=960.2)。
MS: m/z 1405.4=[M+6H]6+(計算値=1405.4)。
MS: m/z 679.1=[M+10H]10+(計算値=679.1)。
架橋試薬2dの合成
架橋試薬2dを、以下のスキームに従ってアジピン酸モノベンジルエステル(英国、Arthur R.ら、Journal of Medicinal Chemistry、1990年、33巻(1号)、344〜347頁)及びPEG2000から調製した。
遊離アミノ基を含有するヒドロゲルビーズ3の調製
28.6mL DMSO中の1200mgの1g及び3840mgの2eの溶液を、100mLヘプタン中の425mgのArlacel P135(Croda International Plc)の溶液に添加した。この混合物を、じゃま板を備えた250ml反応器において、25℃で10分間、プロペラ撹拌機で、650rpmで撹拌して懸濁液を形成した。4.3mL TMEDAを添加して重合を実施した。2時間後、撹拌速度を400rpmに減じ、混合物を、さらに16時間撹拌した。6.6mLの酢酸を添加し、次いで10分後に、50mLの水及び50mLの飽和塩化ナトリウム水溶液を添加した。5分後、撹拌機を停止し、水相を排出した。
インビトロ放出速度論
ベタメタゾンリンカーヒドロゲル6のアリコートを、フィルターフリットを備えたシリンジ中に移し、pH7.4のリン酸緩衝液(60mM、3mM EDTA、0.01% Tween-20)で5回洗浄する。ヒドロゲルを、同じ緩衝液中に懸濁し、37℃でインキュベートする。規定の時点で(それぞれ1〜7日のインキュベーション時間の後)、上澄みを交換し、遊離ベタメタゾンを、215nmにおいてRP-HPLCによって定量化する。遊離ベタメタゾンに相関するUVシグナルを積分し、インキュベーション時間に対してプロットする。
アセチル化ヒドロゲル8の合成
ヒドロゲル3(0.5g、62μmolアミノ基)を、フィルターフリットを備えた20mLシリンジ中に供給し、NMPを添加し(15mL)、シリンジを5分間、オービタルシェーカーに置いた。上澄みを放出し、1mLアシル化混合物(417mM無水酢酸、NMP中の833mM N,N-ジイソプロピルエチルアミン)を、シリンジ中に吸い込み、30分間、オービタルシェーカーに置いた。上澄みを放出し、アシル化反応を上述のとおり繰り返した。アシル化ヒドロゲル8を、NMPで10回、0.1%酢酸で10回、NMPで10回洗浄した。
硝子体内注射のためのアセチル化ヒドロゲル懸濁液9の調製
フィルターフリットを備えた20mLシリンジ中のアセチル化ヒドロゲル8(0.5g)を、NMPで満たして10mL懸濁液にし、ガンマ滅菌(34kGy)にかけた。無菌条件下で、無菌ヒスチジン緩衝液(10mMヒスチジン、10%α,α-トレハロース二水和物、0.01%ポリソルベート20、5M HClでpH5.5に調節してある)で15回洗浄することによってNMPを除去した。最後の洗浄の後、注射緩衝液を添加して、約80mgのアセチル化ヒドロゲル/mLを含有する6mLヒドロゲル懸濁液6を調製した。
ウサギにおける硝子体内注射後のヒドロゲルの局所耐性研究
50μLのヒドロゲル懸濁液9を、30G針によって12匹の麻酔をかけたオスのニュージーランドホワイトウサギの右眼に硝子体内注射した。50μl対照アイテムヒスチジン緩衝液を左眼に硝子体内注射した。投与後1、3、7及び14日に、それぞれ3匹の動物を安楽死させた。眼を切り取り、凍結し、ヘマトキシリン及びエオシン(H&E)で染色した。組織を光学顕微鏡検査で評価した。
ウサギにおけるベタメタゾンリンカーヒドロゲルの硝子体内注射後のベタメタゾンの薬物動態及び網膜分布
50μLのヒドロゲル懸濁液6を、両眼において28G針により18匹の麻酔をかけたオスのニュージーランドホワイトウサギの右眼に硝子体内注射する。投与後1及び8時間及び1、3、7、14、21、28及び42日に、それぞれ2匹の動物を安楽死する。麻酔下で中央耳動脈又は心臓出血から全血を集める。硝子体液及び房水を両眼から集める。ベタメタゾンを、文献(Pereira Ados S、Oliveira LS, Mendes GD、Gabbai JJ、De Nucci G. Quantification of betamethasone in human plasma by liquid chromatography-tandem mass spectrometry using atmospheric pressure photoionization in negative mode、J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2005 Dec 15;828巻(1-2号):27〜32頁)に従って液体クロマトグラフィー直列質量分析によって定量化する。
遊離アミノ基を含有するヒドロゲルビーズ14a、14b、14c、及び14dの調製
じゃま板を備えた、直径60mmの、底部出口を備えた円筒形250mL反応器において、100mLウンデカン中の218mg Cithrol(商標)DPHSの乳濁液を、周囲温度で580rpmにおいて直径50mmのisojet撹拌機で撹拌した。22.1g DMSO中の250mg 12a及び2205mg 13dの溶液を添加し、室温で10分間撹拌して懸濁液を形成した。1.1mL TMEDAを添加して重合を実施した。混合物を16時間撹拌した。1.7mLの酢酸を添加し、次いで10分後、100mLの塩化ナトリウム15重量%水溶液を添加した。10分後、撹拌機を停止し、相を分離させた。2時間後、ヒドロゲルを含有する水相を排出した。
Fmoc-L-Asp(OtBu)-OH(1.00g、2.43mmol)を、DCC(0.70g、3.33mmol)と共にDCM(25mL)に溶解した。Oxyma pure(0.51g、3.58mmol)及びコリジン(0.50mL、3.58mmol)を、一度に添加し、DCM(15mL)中のN-Boc-エチレンジアミン(0.41g、2.56mmol)の溶液を、ゆっくりと添加した。室温で90分間、混合物を撹拌した後、形成された沈殿を濾過し、濾液を水性HCl(0.1M、50mL)で洗浄した。水層をDCM(2×20mL)で抽出し、合わせた有機画分を、飽和水性NaHCO3(3×25mL)及びブライン(1×50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗製固体をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。中間体N-boc-N'-(N-fmoc-4-tert.-ブチル-L-アスパルトイル)-エチレンジアミンが、白色固体(0.98g、1.77mmol、73%)として得られた。
6-アセチルチオヘキサン酸(0.37g、1.95mmol)を、DCM(19.5mL)に溶解し、Oxyma pure(0.35g、2.48mmol)及びDCC(0.40g、1.95mmol)を一度に添加した。溶液を室温で30分間撹拌し、濾過し、濾液をDCM(10.5mL)中の15a(0.61g、1.77mmol)の溶液に添加した。DIPEA(0.46mL、2.66mmol)を溶液に添加し、反応物を室温で2時間撹拌した。溶液を、水性H2SO4(0.1M、2×30mL)、飽和水性NaHCO3(2×20mL)及びブライン(1×20mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色固体としてN-boc-N'-(N-6-アセチルチオヘキシル-4-tert.-ブチル-L-アスパルトイル)-エチレンジアミン(0.65g、1.30mmol、2ステップで73%)を得た。
15b(TFA塩、0.38g、0.80mmol)をDMF(5mL)に溶解し、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソル-4-イル)-メチル4-ニトロフェニルカーボネート(0.26g、0.88mmol)及びDIPEA(0.28mL、1.6mmol)を添加した。得られた懸濁液をDCM(5mL)で希釈し、室温で3時間撹拌した。さらにDIPEA(0.28mL 1.6mmol)を添加し、2時間撹拌を続けた。DCMを真空中で濃縮し、残渣をH2O/ACN 3:1で希釈し、RP-HPLCによって精製して無色の油としてN-(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソル-4-イル)-メチル-オキソカルボニル-N'-(N-6-アセチルチオヘキシル-L-アスパルチル)-エチレンジアミン(0.31g、0.62mmol、77%)を得た。
マレイミド官能化ヒドロゲルビーズ16aの調製
259.3 mgの乾燥ヒドロゲルビーズ14aを、NMP中の10mLの1% n-プロピルアミン中で15分間インキュベートし、続いてNMP中の1% n-プロピルアミンで2回、NMP中の2% DIPEAで2回洗浄した。171mgのマレイミド-NH-PEG12-PFEを、1mL NMPに溶解し、洗浄したヒドロゲルビーズ14aに添加した。ヒドロゲル懸濁液を室温で2時間インキュベートした。得られたマレイミド官能化ヒドロゲルビーズ16aを、NMP、20mMコハク酸塩、1mM Na2EDTA、0.01% Tween20、pH3.0、水,及び0.1%酢酸、0.01% Tween20でそれぞれ5回洗浄した。
一時的ルセンティス-リンカー-ヒドロゲルプロドラッグ17cの合成
4.6mg ルセンティス(ルセンティス-NH2として以下のスキームに示されている)(10mMヒスチジン、10重量%α,α-トレハロース、0.01% Tween20、pH5.5中の460μLの10mg/mL ルセンティス)を、10mMリン酸ナトリウム、2.7mM塩化カリウム、140mM塩化ナトリウム、pH7.4に緩衝液交換し、ルセンティスの濃度を16.4mg/mLに調節した。6mgのリンカー試薬15cを、100μL DMSOに溶解して100mMの濃度にした。ルセンティスの量に対して1モル当量のリンカー試薬15cをルセンティス溶液に添加した。反応混合物を注意深く混合し、室温で5分間インキュベートした。続いて、追加の2モル当量のリンカー試薬15cを、1モル当量ずつルセンティス溶液に添加し、各当量の添加後、反応混合物を、室温で5分間インキュベートして、未修飾のルセンティス及び保護されたルセンティス-リンカーモノコンジュゲート17aの混合物を得た。
インビトロ放出速度論-インビトロ半減期の測定
ルセンティス-リンカー-ヒドロゲルプロドラッグ17c(約1mgのルセンティスを含有している)を、60mMリン酸ナトリウム、3mM Na2EDTA、0.01% Tween20、pH7.4で5回洗浄し、最終的に1mLの前述の緩衝液中に懸濁した。懸濁液を37℃でインキュベートした。懸濁液の緩衝液を様々な時間間隔の後に交換し、220nmにおけるHPLC-SECによって分析した。遊離ルセンティスに相当するピークを積分し、遊離ルセンティスの合計を、合計インキュベーション時間に対してプロットした。曲線適合ソフトウェアを使用して一次開裂速度を求めた。
Ac アセチル
ACN アセトニトリル
AcOH 酢酸
AcOEt 酢酸エチル
Asp アスパルテート
Bn ベンジル
Boc t-ブチルオキシカルボニル
DBU 1,3-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン
DCC N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM ジクロロメタン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP ジメチルアミノ-ピリジン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DTT DLジチオトレイトール
EDC 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
EDTA エチレンジアミン四酢酸
eq 化学量論当量
EtOH エタノール
Fmoc 9-フルオレニルメトキシカルボニル
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
HOBt N-ヒドロキシベンゾトリアゾール
iPrOH 2-プロパノール
LCMS 質量分析接続液体クロマトグラフィー
Mal 3-マレイミドプロピル
Maleimide-NH-PEG12-PFE N-(3-マレイミドプロピル)-39-アミノ-4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37-ドデカオキサ-ノナトリアコンタン酸ペンタフルオロフェニルエステル
Mal-PEG6-NHS N-(3-マレイミドプロピル)-21-アミノ-4,7,10,13,16,19-ヘキサオキサ-ヘンエイコサン酸NHSエステル
Me メチル
MeOAc 酢酸メチル
MeOH メタノール
Mmt 4-メトキシトリチル
MS 質量スペクトル/質量分析
MTBE メチルtert.-ブチルエーテル
MW 分子量
NHS N-ヒドロキシスクシンイミド
Oxyma Pure エチル2-シアノ-2-(ヒドロキシイミノ)アセテート
PEG ポリ(エチレングリコール)
PyBOP ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-tris-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
RP-HPLC 逆相高速液体クロマトグラフィー
rpm 毎分回転数
RT 室温
SEC サイズ排除クロマトグラフィー
tBu tert.-ブチル
TAN 1,5,9-トリアザノナン
TCEP tris(2-カルボキシエチル)ホスフィン塩酸塩
TES トリエチルシラン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TMEDA N,N,N'N'-テトラメチルエチレンジアミン
Trt トリフェニルメチル、トリチル
TSTU O-(N-スクシニミジル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
UPLC 超高速液体クロマトグラフィー
V 体積
Ac アセチル
ACN アセトニトリル
AcOH 酢酸
AcOEt 酢酸エチル
Asp アスパルテート
Bn ベンジル
Boc t-ブチルオキシカルボニル
DBU 1,3-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン
DCC N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM ジクロロメタン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP ジメチルアミノ-ピリジン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DTT DLジチオトレイトール
EDC 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
EDTA エチレンジアミン四酢酸
eq 化学量論当量
EtOH エタノール
Fmoc 9-フルオレニルメトキシカルボニル
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
HOBt N-ヒドロキシベンゾトリアゾール
iPrOH 2-プロパノール
LCMS 質量分析接続液体クロマトグラフィー
Mal 3-マレイミドプロピル
Maleimide-NH-PEG12-PFE N-(3-マレイミドプロピル)-39-アミノ-4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37-ドデカオキサ-ノナトリアコンタン酸ペンタフルオロフェニルエステル
Mal-PEG6-NHS N-(3-マレイミドプロピル)-21-アミノ-4,7,10,13,16,19-ヘキサオキサ-ヘンエイコサン酸NHSエステル
Me メチル
MeOAc 酢酸メチル
MeOH メタノール
Mmt 4-メトキシトリチル
MS 質量スペクトル/質量分析
MTBE メチルtert.-ブチルエーテル
MW 分子量
NHS N-ヒドロキシスクシンイミド
Oxyma Pure エチル2-シアノ-2-(ヒドロキシイミノ)アセテート
PEG ポリ(エチレングリコール)
PyBOP ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-tris-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
RP-HPLC 逆相高速液体クロマトグラフィー
rpm 毎分回転数
RT 室温
SEC サイズ排除クロマトグラフィー
tBu tert.-ブチル
TAN 1,5,9-トリアザノナン
TCEP tris(2-カルボキシエチル)ホスフィン塩酸塩
TES トリエチルシラン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TMEDA N,N,N'N'-テトラメチルエチレンジアミン
Trt トリフェニルメチル、トリチル
TSTU O-(N-スクシニミジル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
UPLC 超高速液体クロマトグラフィー
V 体積
本発明の実施形態として以下を挙げることができる。
[1]
眼の状態の予防、診断及び/又は治療における使用のための、ヒドロゲル結合プロドラッグを含む医薬組成物。
[2]
眼内注射のための使用のための、ヒドロゲル結合プロドラッグを含む医薬組成物。
[3]
眼の状態の予防、診断及び/又は治療における眼内注射のための使用のための、ヒドロゲル結合プロドラッグを含む医薬組成物。
[4]
眼の状態が、特に前眼部状態又は後眼部状態である、[1]又は[3]に記載の使用のための医薬組成物。
[5]
前眼部状態が、無水晶体、偽水晶体、乱視、眼瞼痙攣、白内障、結膜疾患、結膜炎、角膜疾患、角膜潰瘍、ドライアイ症候群、眼瞼疾患、涙器疾患、涙道閉塞症、近視、老眼、瞳孔障害、屈折障害、緑内障及び斜視からなる群から選択される、[4]に記載の使用のための医薬組成物。
[6]
後眼部状態が、急性黄斑神経網膜症;ベーチェット病;脈絡膜血管新生;糖尿病性ブドウ膜炎;ヒストプラスマ症;感染症、例えば真菌性又はウイルス性感染症;黄斑変性、例えば急性黄斑変性、非滲出性加齢性黄斑変性症及び滲出性加齢性黄斑変性症;浮腫、(黄斑浮腫、類嚢胞黄斑浮腫及び糖尿病性黄斑浮腫;多巣性脈絡膜炎;後眼部位又は位置に影響を与える眼外傷;眼腫瘍;網膜障害、例えば網膜中心静脈閉塞症、糖尿病性網膜症(増殖性糖尿病網膜症を含む)、増殖性硝子体網膜症(PVR)、網膜動脈閉塞性疾患、網膜剥離、ブドウ膜炎網膜疾患;交感神経性眼炎; Vogt-小柳-原田(VKH)症候群;ブドウ膜拡散;眼のレーザー治療に起因する又はその影響を受けた後眼部状態;光線力学的療法に起因する又はその影響を受けた後眼部状態、光凝固、放射線網膜症、網膜上膜障害、網膜静脈分枝閉塞症、前部虚血性視神経症、非網膜症糖尿病性網膜機能不全、網膜色素変性、及び緑内障からなる群から選択される、[4]に記載の使用のための医薬組成物。
[7]
注射器具との係合に適する容器に入れられた、[1]から[6]のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
[8]
ヒドロゲルが、生分解性ヒドロゲルである、[1]から[7]のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
[9]
ヒドロゲルが、PEGベースのヒドロゲルである、[8]に記載の使用のための医薬組成物。
[10]
ヒドロゲル結合プロドラッグが、ビーズ形状をしている、[1]から[9]のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
[11]
ビーズが、1から1000μmの直径を有する、[1]から[10]のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
[12]
ヒドロゲルが、
(a)1:99から99:1の範囲にある、少なくとも1種のバックボーン試薬の少なくとも1種の架橋試薬に対する重量比で、
(a-i)1から100kDaの範囲の分子量を有し、少なくとも3個のアミン(-NH 2 及び/若しくは-NH-)を含む少なくとも1種のバックボーン試薬;
(a-ii)6から40kDaの範囲の分子量を有し、
(i)少なくとも2個のカルボニルオキシ基(-(C=O)-O-又は-O-(C=O)-)、及び、加えて
(ii)活性化エステル基、活性化カルバメート基、活性化カーボネート基及び活性化チオカーボネート基からなる群から選択される、少なくとも2個の活性化官能性末端基
を含み、PEGベースであり、少なくとも70%のPEGを含む、少なくとも1種の架橋試薬;及び
(a-iii)第1の溶媒及び第1の溶媒に不混和性である少なくとも1種の第2の溶媒
を含む混合物を用意するステップ;
(b)懸濁重合でステップ(a)の混合物を重合してヒドロゲルにするステップ;並びに
(c)場合によってヒドロゲルを後処理するステップ
を含むプロセスによって得ることができるヒドロゲルである、[1]から[11]のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
[13]
ステップ(a)の混合物が、洗剤をさらに含む、[12]に記載の使用のための医薬組成物。
[14]
ステップ(b)における重合が、塩基を添加することによって開始される、[12]又は[13]に記載の使用のための医薬組成物。
[15]
ステップ(a)の混合物が、乳濁液である、[12]から[14]のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
[16]
少なくとも1種のバックボーン試薬が、
式(I)の化合物
B(-(A 0 ) x1 -(SP) x2 -A 1 -P-A 2 -Hyp 1 ) x (I)
[式中、
Bは、分岐コアであり、
SPは、C 1〜6 アルキル、C 2〜6 アルケニル及びC 2〜6 アルキニルからなる群から選択されるスペーサー部分であり、
Pは、少なくとも80%のPEG、好ましくは少なくとも85%のPEG、より好ましくは少なくとも90%のPEG、最も好ましくは少なくとも95%のPEGを含むPEGベースのポリマー鎖であり、
Hyp 1 は、アミン(-NH 2 及び/又は-NH-)を含む部分又は少なくとも2個のアミン(-NH 2 及び/又は-NH-)を含むポリアミンであり、
xは、3から16の整数であり、
x1、x2は、互いに独立に0又は1であり、但し、x2が0である場合、x1は0であり、
A 0 、A 1 、A 2 は、互いに独立に、
からなる群から選択される];
式(II)の化合物
Hyp 2 -A 3 -P-A 4 -Hyp 3 (II)
[式中、
Pは、式(I)の化合物において上記のとおり定義されており、
Hyp 2 、Hyp 3 は、互いに独立に、少なくとも2個のアミン(-NH 2 及び/又は-NH-)を含むポリアミンであり、
A 3 及びA 4 は、
からなる群から独立に選択される];
式(III)の化合物
P 1 -A 5 -Hyp 4 (III)
[式中、
P 1 は、少なくとも80%のPEG、好ましくは少なくとも85%のPEG、より好ましくは少なくとも90%のPEG、最も好ましくは少なくとも95%のPEGを含むPEGベースのポリマー鎖であり、
Hyp 4 は、少なくとも3個のアミン(-NH 2 及び/又は-NH)を含むポリアミンであり、
A 5 は、
からなる群から選択される];
並びに
式(IV)の化合物
T 1 -A 6 -Hyp 5 (IV)
[式中、
Hyp 5 は、少なくとも3個のアミン(-NH 2 及び/又は-NH)を含むポリアミンであり、
A 6 は、
からなる群から選択され;
T 1 は、C 1〜50 アルキル、C 2〜50 アルケニル又はC 2〜50 アルキニルからなる群から選択され、このフラグメントは、-NH-、-N(C 1〜4 アルキル)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)N(C 1〜4 アルキル)-、-O-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2 -、4から7員ヘテロシクリル、フェニル又はナフチルから選択される1個以上の基によって中断されていてもよい]
からなる群から選択される、[12]から[15]のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
[17]
Hyp 1 、Hyp 2 、Hyp 3 、Hyp 4 、及びHyp 5 が、
式(e-i)の部分
p1は、1から5の整数であり、好ましくは、p1は、4であり、
破線は、バックボーン試薬が式(I)の構造を有する場合は、A 2 との結合を示し、バックボーン試薬が式(II)の構造を有する場合は、A 3 又はA 4 との結合を示す];
式(e-ii)の部分
p2、p3及びp4は、同一又は異なり、それぞれは、互いに独立に、1から5の整数であり、好ましくは、p2、p3及びp4は、4であり、
破線は、バックボーン試薬が式(I)の構造を有する場合は、A 2 との結合を示し、バックボーン試薬が式(II)の構造を有する場合は、A 3 又はA 4 との結合を示し、バックボーン試薬が式(III)の構造を有する場合は、A 5 との結合を示し、バックボーン試薬が式(IV)の構造を有する場合は、A 6 との結合を示す];
式(e-iii)の部分
p5からp11は、同一又は異なり、それぞれは、互いに独立に、1から5の整数であり、好ましくはp5からp11は、4であり、
破線は、バックボーン試薬が式(I)である場合は、A 2 との結合を示し、バックボーン試薬が式(II)である場合は、A 3 又はA 4 との結合を示し、バックボーン試薬が式(III)である場合は、A 5 との結合を示し、バックボーン試薬が式(IV)である場合は、A 6 との結合を示す];
式(e-iv)の部分
p12からp26は、同一又は異なり、それぞれは、互いに独立に、1から5の整数であり、好ましくは、p12からp26は、4であり、
破線は、バックボーン試薬が式(I)の構造を有する場合は、A 2 との結合を示し、バックボーン試薬が式(II)の構造を有する場合は、A 3 又はA 4 との結合を示し、バックボーン試薬が式(III)の構造を有する場合は、A 5 との結合を示し、バックボーン試薬が式(IV)の構造を有する場合は、A 6 との結合を示す];
式(e-v)の部分
p27及びp28は、同一又は異なり、それぞれは、互いに独立に、1から5の整数であり、好ましくは、p27及びp28は、4であり、
qは、1から8の整数であり、好ましくは、qは、2又は6であり、最も好ましくは、1は、6であり、
破線は、バックボーン試薬が式(I)の構造を有する場合は、A 2 との結合を示し、バックボーン試薬が式(II)の構造を有する場合は、A 3 又はA 4 との結合を示し、バックボーン試薬が式(III)の構造を有する場合は、A 5 との結合を示し、バックボーン試薬が式(IV)の構造を有する場合は、A 6 との結合を示す];
式(e-vi)の部分
p29及びp30は、同一又は異なり、それぞれは、互いに独立に、2から5の整数であり、好ましくは、p29及びp30は、3であり、
破線は、バックボーン試薬が式(I)の構造を有する場合は、A 2 との結合を示し、バックボーン試薬が式(II)の構造を有する場合は、A 3 又はA 4 との結合を示し、バックボーン試薬が式(III)の構造を有する場合は、A 5 との結合を示し、バックボーン試薬が式(IV)の構造を有する場合は、A 6 との結合を示す];
式(e-vii)の部分
p31からp36は、同一又は異なり、それぞれは、互いに独立に、2から5の整数であり、好ましくは、p31からp36は、3であり、
破線は、バックボーン試薬が式(I)の構造を有する場合は、A 2 との結合を示し、バックボーン試薬が式(II)の構造を有する場合は、A 3 又はA 4 との結合を示し、バックボーン試薬が式(III)の構造を有する場合は、A 5 との結合を示し、バックボーン試薬が式(IV)の構造を有する場合は、A 6 との結合を示す];
式(e-viii)の部分
p37からp50は、同一又は異なり、それぞれは、互いに独立に、2から5の整数であり、好ましくは、p37からp50は、3であり、
破線は、バックボーン試薬が式(I)の構造を有する場合は、A 2 との結合を示し、バックボーン試薬が式(II)の構造を有する場合は、A 3 又はA 4 との結合を示し、バックボーン試薬が式(III)の構造を有する場合は、A 5 との結合を示し、バックボーン試薬が式(IV)の構造を有する場合は、A 6 との結合を示す];及び
式(e-ix)の部分
p51からp80は、同一又は異なり、それぞれは、互いに独立に、2から5の整数であり、好ましくは、p51からp80は、3であり、
破線は、バックボーン試薬が式(I)の構造を有する場合は、A 2 との結合を示し、バックボーン試薬が式(II)の構造を有する場合は、A 3 又はA 4 との結合を示し、バックボーン試薬が式(III)の構造を有する場合は、A 5 との結合を示し、バックボーン試薬が式(IV)の構造を有する場合は、A 6 との結合を示す]
からなる群から選択され;
ここで、部分(e-i)から(e-v)は、それぞれのキラル中心において、R又はS配置のいずれかにあってよく、好ましくは、部分(e-i)から(e-v)の全てのキラル中心は、同じ配置にある、[12]から[16]のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
[18]
バックボーン試薬が、式(I)の化合物である、[12]から[17]のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
[19]
分岐コアBが、以下の構造:
破線は、A 0 との結合を示し、又はx1及びx2が両方とも0である場合は、A 1 との結合を示し、
tは、1又は2であり;好ましくは、tは、1であり、
vは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13又は14であり;好ましくは、vは、2、3、4、5、6であり;より好ましくは、vは、2、4又は6であり;最も好ましくは、vは、2である]
から選択される、[12]から[18]のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
[20]
Bが、式(a-xiv)を有する、[12]から[19]のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
[21]
A 0 が、
[22]
x1及びx2が、0である、[12]から[21]のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
[23]
Pが、式(c-i):
の構造を有する、[12]から[22]のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
[24]
部分-A 2 -Hyp 1 が、式
破線は、Pとの結合を示し;
E 1 は、式(e-i)から(e-ix)までから選択される]
の部分である、[12]から[23]のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
[25]
バックボーン試薬が、以下の式:
nは、10から40、好ましくは10から30、より好ましくは10から20の範囲にある)
を有する、[12]から[24]のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
[26]
バックボーン試薬が、その酸性塩の形態で存在する、[12]から[25]のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
[27]
架橋試薬が、式(V):
D 1 、D 2 、D 3 及びD 4 は、同一又は異なり、それぞれは、互いに独立に、O、NR 5 、S及びCR 5 R 5a からなる群から選択され、
R 1 、R 1a 、R 2 、R 2 、R 3 、R 3a 、R 4 、R 4a 、R 5 及びR 5a は、同一又は異なり、それぞれは、互いに独立に、H及びC 1〜6 アルキルからなる群から選択され;ペアR 1 /R 1a 、R 2 /R 2a 、R 3 /R 3a 、R 4 /R 4a 、R 1 /R 2 、R 3 /R 4 、R 1a /R 2a 、及びR 3a /R 4a の一つ以上は、化学結合を形成し、又は、それらが結合している原子と一緒になってC 3〜8 シクロアルキルを形成し、又は環Aを形成し、又は、それらが結合している原子と一緒になって、4から7員ヘテロシクリル若しくは8から11員ヘテロビシクリル若しくはアダマンチルを形成していてもよく;
Aは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル及びテトラリニルからなる群から選択され;
P 2 は、
mは、120から920、好ましくは120から460、より好ましくは120から230の範囲にあり、
r1、r2、r7、r8は、独立に0又は1であり;
r3、r6は、独立に0、1、2、3、又は4であり;
r4、r5は、独立に1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10であり;
s1、s2は、独立に1、2、3、4、5又は6であり;
Y 1 、Y 2 は、同一又は異なり、それぞれは、互いに独立に、式(f-i)から(f-vi)まで:
破線は、分子の残りとの結合を示し、
bは、1、2、3又は4であり、
X H は、Cl、Br、I、又はFである)
から選択される]
の化合物である、[12]から[26]のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
[28]
架橋試薬が、式(V-1)から(V-53):
それぞれの架橋試薬は、適切な場合、そのラセミ混合物の形態であってもよく;
mは、120から920、好ましくは120から460、より好ましくは120から230の範囲にあり;
Y 1 、Y 2 は、同一又は異なり、それぞれは、互いに独立に、式(f-i)から(f-vi)まで:
破線は、分子の残りとの結合を示し、
bは、1、2、3又は4であり、
X H は、Cl、Br、J、又はFである)
から選択される]
を有する、[12]から[27]のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
[29]
重合によって得られるヒドロゲルが、造形品である、[12]から[28]のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
[30]
ヒドロゲルが、1から500マイクロメートルの直径を有する微小粒子ビーズの形態である、[12]から[29]のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
[31]
ヒドロゲル結合プロドラッグが、麻酔剤及び鎮痛剤、抗アレルギー剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、抗癌剤、抗生剤、抗感染薬、抗菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、細胞輸送/運動切迫剤、抗緑内障薬、抗高血圧剤、充血除去剤、免疫応答調節剤、免疫抑制剤、ペプチド及びタンパク質、ステロイド化合物(ステロイド)、難溶性ステロイド、炭酸脱水酵素阻害剤、診断用薬、抗アポトーシス剤、遺伝子療法剤、金属イオン封鎖剤、還元剤、抗透過性剤、アンチセンス化合物、抗増殖剤、抗体及び抗体コンジュゲート、血流増加剤、駆虫剤、非ステロイド性抗炎症剤、栄養素及びビタミン、酵素阻害剤、抗酸化剤、抗白内障薬、アルドース還元酵素阻害剤、細胞保護剤、サイトカイン、サイトカイン阻害剤、及びサイトカイン保護剤、UV遮断剤、肥満細胞安定剤、並びにマトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤及び血管内皮成長因子(VEGF)調節剤のような血管新生阻害剤などの抗血管新生剤、神経保護剤、縮瞳薬及び抗コリンエステラーゼ、散瞳薬、人工涙液/ドライアイ治療、抗TNFα剤、IL-1受容体アンタゴニスト、タンパク質キナーゼC-β阻害剤、ソマトスタチン類似体及び交感神経様作用薬からなる群から選択される生物活性部分を含む、[1]から[30]のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
[32]
[1]から[31]のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む眼科用送達器具。
[33]
眼病を予防、診断及び/又は治療する方法であって、それを必要とする患者に、[1]から[31]のいずれか一項に記載の医薬組成物の治療有効量を投与するステップを含む方法。
[34]
医薬組成物が、眼内注射によって投与される、[33]に記載の方法。
Claims (34)
- 眼の状態の予防、診断及び/又は治療における使用のための、ヒドロゲル結合プロドラッグを含む医薬組成物。
- 眼内注射のための使用のための、ヒドロゲル結合プロドラッグを含む医薬組成物。
- 眼の状態の予防、診断及び/又は治療における眼内注射のための使用のための、ヒドロゲル結合プロドラッグを含む医薬組成物。
- 眼の状態が、特に前眼部状態又は後眼部状態である、請求項1又は3に記載の使用のための医薬組成物。
- 前眼部状態が、無水晶体、偽水晶体、乱視、眼瞼痙攣、白内障、結膜疾患、結膜炎、角膜疾患、角膜潰瘍、ドライアイ症候群、眼瞼疾患、涙器疾患、涙道閉塞症、近視、老眼、瞳孔障害、屈折障害、緑内障及び斜視からなる群から選択される、請求項4に記載の使用のための医薬組成物。
- 後眼部状態が、急性黄斑神経網膜症;ベーチェット病;脈絡膜血管新生;糖尿病性ブドウ膜炎;ヒストプラスマ症;感染症、例えば真菌性又はウイルス性感染症;黄斑変性、例えば急性黄斑変性、非滲出性加齢性黄斑変性症及び滲出性加齢性黄斑変性症;浮腫、(黄斑浮腫、類嚢胞黄斑浮腫及び糖尿病性黄斑浮腫;多巣性脈絡膜炎;後眼部位又は位置に影響を与える眼外傷;眼腫瘍;網膜障害、例えば網膜中心静脈閉塞症、糖尿病性網膜症(増殖性糖尿病網膜症を含む)、増殖性硝子体網膜症(PVR)、網膜動脈閉塞性疾患、網膜剥離、ブドウ膜炎網膜疾患;交感神経性眼炎; Vogt-小柳-原田(VKH)症候群;ブドウ膜拡散;眼のレーザー治療に起因する又はその影響を受けた後眼部状態;光線力学的療法に起因する又はその影響を受けた後眼部状態、光凝固、放射線網膜症、網膜上膜障害、網膜静脈分枝閉塞症、前部虚血性視神経症、非網膜症糖尿病性網膜機能不全、網膜色素変性、及び緑内障からなる群から選択される、請求項4に記載の使用のための医薬組成物。
- 注射器具との係合に適する容器に入れられた、請求項1から6のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- ヒドロゲルが、生分解性ヒドロゲルである、請求項1から7のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- ヒドロゲルが、PEGベースのヒドロゲルである、請求項8に記載の使用のための医薬組成物。
- ヒドロゲル結合プロドラッグが、ビーズ形状をしている、請求項1から9のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- ビーズが、1から1000μmの直径を有する、請求項1から10のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- ヒドロゲルが、
(a)1:99から99:1の範囲にある、少なくとも1種のバックボーン試薬の少なくとも1種の架橋試薬に対する重量比で、
(a-i)1から100kDaの範囲の分子量を有し、少なくとも3個のアミン(-NH2及び/若しくは-NH-)を含む少なくとも1種のバックボーン試薬;
(a-ii)6から40kDaの範囲の分子量を有し、
(i)少なくとも2個のカルボニルオキシ基(-(C=O)-O-又は-O-(C=O)-)、及び、加えて
(ii)活性化エステル基、活性化カルバメート基、活性化カーボネート基及び活性化チオカーボネート基からなる群から選択される、少なくとも2個の活性化官能性末端基
を含み、PEGベースであり、少なくとも70%のPEGを含む、少なくとも1種の架橋試薬;及び
(a-iii)第1の溶媒及び第1の溶媒に不混和性である少なくとも1種の第2の溶媒
を含む混合物を用意するステップ;
(b)懸濁重合でステップ(a)の混合物を重合してヒドロゲルにするステップ;並びに
(c)場合によってヒドロゲルを後処理するステップ
を含むプロセスによって得ることができるヒドロゲルである、請求項1から11のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。 - ステップ(a)の混合物が、洗剤をさらに含む、請求項12に記載の使用のための医薬組成物。
- ステップ(b)における重合が、塩基を添加することによって開始される、請求項12又は13に記載の使用のための医薬組成物。
- ステップ(a)の混合物が、乳濁液である、請求項12から14のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- 少なくとも1種のバックボーン試薬が、
式(I)の化合物
B(-(A0)x1-(SP)x2-A1-P-A2-Hyp1)x (I)
[式中、
Bは、分岐コアであり、
SPは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から選択されるスペーサー部分であり、
Pは、少なくとも80%のPEG、好ましくは少なくとも85%のPEG、より好ましくは少なくとも90%のPEG、最も好ましくは少なくとも95%のPEGを含むPEGベースのポリマー鎖であり、
Hyp1は、アミン(-NH2及び/又は-NH-)を含む部分又は少なくとも2個のアミン(-NH2及び/又は-NH-)を含むポリアミンであり、
xは、3から16の整数であり、
x1、x2は、互いに独立に0又は1であり、但し、x2が0である場合、x1は0であり、
A0、A1、A2は、互いに独立に、
からなる群から選択される];
式(II)の化合物
Hyp2-A3-P-A4-Hyp3 (II)
[式中、
Pは、式(I)の化合物において上記のとおり定義されており、
Hyp2、Hyp3は、互いに独立に、少なくとも2個のアミン(-NH2及び/又は-NH-)を含むポリアミンであり、
A3及びA4は、
からなる群から独立に選択される];
式(III)の化合物
P1-A5-Hyp4 (III)
[式中、
P1は、少なくとも80%のPEG、好ましくは少なくとも85%のPEG、より好ましくは少なくとも90%のPEG、最も好ましくは少なくとも95%のPEGを含むPEGベースのポリマー鎖であり、
Hyp4は、少なくとも3個のアミン(-NH2及び/又は-NH)を含むポリアミンであり、
A5は、
からなる群から選択される];
並びに
式(IV)の化合物
T1-A6-Hyp5 (IV)
[式中、
Hyp5は、少なくとも3個のアミン(-NH2及び/又は-NH)を含むポリアミンであり、
A6は、
からなる群から選択され;
T1は、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル又はC2〜50アルキニルからなる群から選択され、このフラグメントは、-NH-、-N(C1〜4アルキル)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)N(C1〜4アルキル)-、-O-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、4から7員ヘテロシクリル、フェニル又はナフチルから選択される1個以上の基によって中断されていてもよい]
からなる群から選択される、請求項12から15のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。 - Hyp1、Hyp2、Hyp3、Hyp4、及びHyp5が、
式(e-i)の部分
p1は、1から5の整数であり、好ましくは、p1は、4であり、
破線は、バックボーン試薬が式(I)の構造を有する場合は、A2との結合を示し、バックボーン試薬が式(II)の構造を有する場合は、A3又はA4との結合を示す];
式(e-ii)の部分
p2、p3及びp4は、同一又は異なり、それぞれは、互いに独立に、1から5の整数であり、好ましくは、p2、p3及びp4は、4であり、
破線は、バックボーン試薬が式(I)の構造を有する場合は、A2との結合を示し、バックボーン試薬が式(II)の構造を有する場合は、A3又はA4との結合を示し、バックボーン試薬が式(III)の構造を有する場合は、A5との結合を示し、バックボーン試薬が式(IV)の構造を有する場合は、A6との結合を示す];
式(e-iii)の部分
p5からp11は、同一又は異なり、それぞれは、互いに独立に、1から5の整数であり、好ましくはp5からp11は、4であり、
破線は、バックボーン試薬が式(I)である場合は、A2との結合を示し、バックボーン試薬が式(II)である場合は、A3又はA4との結合を示し、バックボーン試薬が式(III)である場合は、A5との結合を示し、バックボーン試薬が式(IV)である場合は、A6との結合を示す];
式(e-iv)の部分
p12からp26は、同一又は異なり、それぞれは、互いに独立に、1から5の整数であり、好ましくは、p12からp26は、4であり、
破線は、バックボーン試薬が式(I)の構造を有する場合は、A2との結合を示し、バックボーン試薬が式(II)の構造を有する場合は、A3又はA4との結合を示し、バックボーン試薬が式(III)の構造を有する場合は、A5との結合を示し、バックボーン試薬が式(IV)の構造を有する場合は、A6との結合を示す];
式(e-v)の部分
p27及びp28は、同一又は異なり、それぞれは、互いに独立に、1から5の整数であり、好ましくは、p27及びp28は、4であり、
qは、1から8の整数であり、好ましくは、qは、2又は6であり、最も好ましくは、1は、6であり、
破線は、バックボーン試薬が式(I)の構造を有する場合は、A2との結合を示し、バックボーン試薬が式(II)の構造を有する場合は、A3又はA4との結合を示し、バックボーン試薬が式(III)の構造を有する場合は、A5との結合を示し、バックボーン試薬が式(IV)の構造を有する場合は、A6との結合を示す];
式(e-vi)の部分
p29及びp30は、同一又は異なり、それぞれは、互いに独立に、2から5の整数であり、好ましくは、p29及びp30は、3であり、
破線は、バックボーン試薬が式(I)の構造を有する場合は、A2との結合を示し、バックボーン試薬が式(II)の構造を有する場合は、A3又はA4との結合を示し、バックボーン試薬が式(III)の構造を有する場合は、A5との結合を示し、バックボーン試薬が式(IV)の構造を有する場合は、A6との結合を示す];
式(e-vii)の部分
p31からp36は、同一又は異なり、それぞれは、互いに独立に、2から5の整数であり、好ましくは、p31からp36は、3であり、
破線は、バックボーン試薬が式(I)の構造を有する場合は、A2との結合を示し、バックボーン試薬が式(II)の構造を有する場合は、A3又はA4との結合を示し、バックボーン試薬が式(III)の構造を有する場合は、A5との結合を示し、バックボーン試薬が式(IV)の構造を有する場合は、A6との結合を示す];
式(e-viii)の部分
p37からp50は、同一又は異なり、それぞれは、互いに独立に、2から5の整数であり、好ましくは、p37からp50は、3であり、
破線は、バックボーン試薬が式(I)の構造を有する場合は、A2との結合を示し、バックボーン試薬が式(II)の構造を有する場合は、A3又はA4との結合を示し、バックボーン試薬が式(III)の構造を有する場合は、A5との結合を示し、バックボーン試薬が式(IV)の構造を有する場合は、A6との結合を示す];及び
式(e-ix)の部分
p51からp80は、同一又は異なり、それぞれは、互いに独立に、2から5の整数であり、好ましくは、p51からp80は、3であり、
破線は、バックボーン試薬が式(I)の構造を有する場合は、A2との結合を示し、バックボーン試薬が式(II)の構造を有する場合は、A3又はA4との結合を示し、バックボーン試薬が式(III)の構造を有する場合は、A5との結合を示し、バックボーン試薬が式(IV)の構造を有する場合は、A6との結合を示す]
からなる群から選択され;
ここで、部分(e-i)から(e-v)は、それぞれのキラル中心において、R又はS配置のいずれかにあってよく、好ましくは、部分(e-i)から(e-v)の全てのキラル中心は、同じ配置にある、請求項12から16のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。 - バックボーン試薬が、式(I)の化合物である、請求項12から17のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- Bが、式(a-xiv)を有する、請求項12から19のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- x1及びx2が、0である、請求項12から21のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- バックボーン試薬が、その酸性塩の形態で存在する、請求項12から25のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- 架橋試薬が、式(V):
D1、D2、D3及びD4は、同一又は異なり、それぞれは、互いに独立に、O、NR5、S及びCR5R5aからなる群から選択され、
R1、R1a、R2、R2、R3、R3a、R4、R4a、R5及びR5aは、同一又は異なり、それぞれは、互いに独立に、H及びC1〜6アルキルからなる群から選択され;ペアR1/R1a、R2/R2a、R3/R3a、R4/R4a、R1/R2、R3/R4、R1a/R2a、及びR3a/R4aの一つ以上は、化学結合を形成し、又は、それらが結合している原子と一緒になってC3〜8シクロアルキルを形成し、又は環Aを形成し、又は、それらが結合している原子と一緒になって、4から7員ヘテロシクリル若しくは8から11員ヘテロビシクリル若しくはアダマンチルを形成していてもよく;
Aは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル及びテトラリニルからなる群から選択され;
P2は、
mは、120から920、好ましくは120から460、より好ましくは120から230の範囲にあり、
r1、r2、r7、r8は、独立に0又は1であり;
r3、r6は、独立に0、1、2、3、又は4であり;
r4、r5は、独立に1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10であり;
s1、s2は、独立に1、2、3、4、5又は6であり;
Y1、Y2は、同一又は異なり、それぞれは、互いに独立に、式(f-i)から(f-vi)まで:
破線は、分子の残りとの結合を示し、
bは、1、2、3又は4であり、
XHは、Cl、Br、I、又はFである)
から選択される]
の化合物である、請求項12から26のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。 - 重合によって得られるヒドロゲルが、造形品である、請求項12から28のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- ヒドロゲルが、1から500マイクロメートルの直径を有する微小粒子ビーズの形態である、請求項12から29のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- ヒドロゲル結合プロドラッグが、麻酔剤及び鎮痛剤、抗アレルギー剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、抗癌剤、抗生剤、抗感染薬、抗菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、細胞輸送/運動切迫剤、抗緑内障薬、抗高血圧剤、充血除去剤、免疫応答調節剤、免疫抑制剤、ペプチド及びタンパク質、ステロイド化合物(ステロイド)、難溶性ステロイド、炭酸脱水酵素阻害剤、診断用薬、抗アポトーシス剤、遺伝子療法剤、金属イオン封鎖剤、還元剤、抗透過性剤、アンチセンス化合物、抗増殖剤、抗体及び抗体コンジュゲート、血流増加剤、駆虫剤、非ステロイド性抗炎症剤、栄養素及びビタミン、酵素阻害剤、抗酸化剤、抗白内障薬、アルドース還元酵素阻害剤、細胞保護剤、サイトカイン、サイトカイン阻害剤、及びサイトカイン保護剤、UV遮断剤、肥満細胞安定剤、並びにマトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤及び血管内皮成長因子(VEGF)調節剤のような血管新生阻害剤などの抗血管新生剤、神経保護剤、縮瞳薬及び抗コリンエステラーゼ、散瞳薬、人工涙液/ドライアイ治療、抗TNFα剤、IL-1受容体アンタゴニスト、タンパク質キナーゼC-β阻害剤、ソマトスタチン類似体及び交感神経様作用薬からなる群から選択される生物活性部分を含む、請求項1から30のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- 請求項1から31のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む眼科用送達器具。
- 眼病を予防、診断及び/又は治療する方法であって、それを必要とする患者に、請求項1から31のいずれか一項に記載の医薬組成物の治療有効量を投与するステップを含む方法。
- 医薬組成物が、眼内注射によって投与される、請求項33に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP11184865 | 2011-10-12 | ||
EP11184865.1 | 2011-10-12 | ||
PCT/EP2012/070212 WO2013053856A1 (en) | 2011-10-12 | 2012-10-11 | Prevention and treatment of ocular conditions |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2014528465A true JP2014528465A (ja) | 2014-10-27 |
Family
ID=47019016
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014535085A Pending JP2014528465A (ja) | 2011-10-12 | 2012-10-11 | 眼の状態の予防及び治療 |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20150010634A1 (ja) |
EP (1) | EP2765986A1 (ja) |
JP (1) | JP2014528465A (ja) |
KR (1) | KR20140103099A (ja) |
CN (1) | CN104010626A (ja) |
AU (1) | AU2012322917B2 (ja) |
BR (1) | BR112014008789A2 (ja) |
CA (1) | CA2849192C (ja) |
HK (2) | HK1198357A1 (ja) |
IL (1) | IL231759A0 (ja) |
MX (1) | MX2014003993A (ja) |
MY (1) | MY171920A (ja) |
RU (1) | RU2014118642A (ja) |
SG (1) | SG11201400815TA (ja) |
WO (1) | WO2013053856A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201402615B (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2020515545A (ja) * | 2017-03-22 | 2020-05-28 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | ヒドロゲル架橋ヒアルロン酸プロドラッグ組成物及び方法 |
JP2020158527A (ja) * | 2015-08-19 | 2020-10-01 | アストラゼネカ・アクチエボラーグAstrazeneca Aktiebolag | 安定な抗ifnar1製剤 |
Families Citing this family (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2013347897A1 (en) | 2012-11-21 | 2015-07-09 | University Of Louisville Research Foundation, Inc | Compositions and methods for reducing oxidative damage |
EP2968239B1 (en) | 2013-03-14 | 2019-04-24 | The University of Massachusetts | Methods of inhibiting cataracts and presbyopia |
CA2924661A1 (en) * | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Ascendis Pharma Osteoarthritis Division A/S | Hydrogel-linked il-1ra prodrug |
CA2974611C (en) | 2014-02-27 | 2022-07-12 | Pharmalink Ab | Conjugates of hyaluronan hemiesters with pharmaceutically active substances |
JP6946182B2 (ja) | 2014-10-22 | 2021-10-06 | エクステンド バイオサイエンシズ インコーポレーテッドExtend Biosciences, Inc | 治療用ビタミンdコンジュゲート |
US11406591B2 (en) | 2015-02-09 | 2022-08-09 | University Of Louisville Research Foundation, Inc. | Ophthalmic compositions and methods for reducing oxidative damage to an eye lens |
AU2016280616B2 (en) * | 2015-06-18 | 2020-10-22 | Lenz Therapeutics, Inc. | Compositions for the improvement of distance vision and the treatment of refractive errors of the eye |
BR112018005737A2 (pt) | 2015-09-23 | 2018-10-09 | Genentech Inc | anticorpos, polinucleotídeo, vetor, célula hospedeira, método para produzir o anticorpo, para reduzir ou inibir a angiogênese, para tratar um distúrbio associado à angiogênese, para inibir a permeabilidade vascular, composição, conjugado de anticorpo, proteína de fusão, para identificar uma alteração de resíduos, utilização do anticorpo, utilização do conjugado e utilização da proteína |
EA035402B1 (ru) | 2015-11-13 | 2020-06-08 | Зе Юниверсити Оф Массачусеттс | Бифункциональные молекулы, содержащие полиэтиленгликоль, для подавления катаракт и пресбиопии |
US20200276276A1 (en) | 2016-03-01 | 2020-09-03 | Ascendis Pharma Bone Diseases A/S | PTH Prodrugs |
EP3463344A4 (en) * | 2016-06-01 | 2020-02-12 | Harold Richard Hellstrom | TREATMENT OF DRY EYE WITH PARASYMPATHIC AND ANTISYMPATHIC AGENTS |
FI3518960T3 (fi) | 2016-09-29 | 2023-10-04 | Ascendis Pharma Bone Diseases As | Annostusohjelma kontrolloidusti vapautuvalle PTH-yhdisteelle |
MX2019003182A (es) * | 2016-09-29 | 2019-08-05 | Ascendis Pharma Bone Diseases As | Compuestos de hormona paratiroidea con bajas relaciones pico - valle. |
CR20190481A (es) | 2017-03-22 | 2020-01-06 | Genentech Inc | Composiciones de anticuerpo optimizados para el tratamiento de trastornos oculares |
JOP20190245A1 (ar) | 2017-04-20 | 2019-10-15 | Novartis Ag | أنظمة توصيل إطلاق مستدام تتضمن روابط بلا أثر لنقطة الربط |
KR20230079489A (ko) | 2018-04-24 | 2023-06-07 | 알러간, 인코포레이티드 | 안구 증상의 치료를 위한 필로카르핀 염산염의 용도 |
US20210330798A1 (en) | 2018-09-26 | 2021-10-28 | Ascendis Pharma A/S | Treatment of infections |
US20210330807A1 (en) | 2018-09-26 | 2021-10-28 | Ascendis Pharma A/S | Novel hydrogel conjugates |
TW202027794A (zh) | 2018-10-03 | 2020-08-01 | 瑞士商諾華公司 | 血管生成素樣3多肽之持續遞送 |
BR112021009136A2 (pt) * | 2018-11-14 | 2021-08-10 | Zhuhai Qiwei Bio-Technology Ltd. | método de triagem, método para a produção de um modelo de mamíferos, modelo animal e seu método de preparação, uso de uma quantidade eficaz de um antibiótico, de um composto e de um extrato |
RU2714211C1 (ru) * | 2018-12-24 | 2020-02-13 | федеральное государственное автономное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр "Межотраслевой научно-технический комплекс "Микрохирургия глаза" имени академика С.Н. Федорова" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ прогнозирования риска окклюзий ретинальных вен у женщин после перенесенной преэклампсии |
JP2022516314A (ja) | 2019-01-04 | 2022-02-25 | アセンディス ファーマ オンコロジー ディヴィジョン エー/エス | 自然免疫アゴニストのための持続性局所性薬物レベル |
CA3125533A1 (en) * | 2019-01-04 | 2020-07-09 | Ascendis Pharma Oncology Division A/S | Conjugates of pattern recognition receptor agonists |
EP3906018A1 (en) | 2019-01-04 | 2021-11-10 | Ascendis Pharma Oncology Division A/S | Induction of sustained local inflammation |
CA3125541A1 (en) | 2019-01-04 | 2020-07-09 | Ascendis Pharma Oncology Division A/S | Minimization of systemic inflammation |
RU2711543C1 (ru) * | 2019-02-20 | 2020-01-17 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Производственное Объединение "Фарматрон" | Способ лечения экспериментальных химических ожогов и катаракты, смоделированных на кроликах породы Шиншилла |
US20200345805A1 (en) * | 2019-04-22 | 2020-11-05 | Allegro Ophthalmics, Llc | Compositions and methods useable for treatment of dry eye |
WO2020254607A1 (en) | 2019-06-21 | 2020-12-24 | Ascendis Pharma Oncology Division A/S | Anti-ctla4 compounds with localized pd properties |
EP3986479A1 (en) | 2019-06-21 | 2022-04-27 | Ascendis Pharma Oncology Division A/S | Anti-ctla4 conjugates |
WO2020254617A1 (en) | 2019-06-21 | 2020-12-24 | Ascendis Pharma Oncology Division A/S | Anti-ctla4 compounds with localized pk properties |
CN111905094B (zh) * | 2020-06-15 | 2022-08-09 | 华熙生物科技股份有限公司 | 一种眼用组合物及其在制备用于干眼症的药物中的用途 |
CN112679741B (zh) * | 2020-12-25 | 2022-08-16 | 复旦大学附属眼耳鼻喉科医院 | 一种聚多巴胺聚乙烯亚胺纳米颗粒、其制备和应用 |
US20230310380A1 (en) * | 2022-04-05 | 2023-10-05 | Alan Neil Glazier | Methods, devices, and systems for treating lens protein aggregation diseases |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS62103029A (ja) * | 1985-08-16 | 1987-05-13 | ボーシュ アンド ローム インコーポレイテイド | アミノ酸ポリマ−を含む持効性製剤 |
JP2010516814A (ja) * | 2007-01-31 | 2010-05-20 | アラーガン、インコーポレイテッド | 眼薬物送達用の新規生体材料ならびにその製造および使用方法 |
WO2011012715A1 (en) * | 2009-07-31 | 2011-02-03 | Ascendis Pharma As | Biodegradable polyethylene glycol based water-insoluble hydrogels |
Family Cites Families (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4144317A (en) | 1975-05-30 | 1979-03-13 | Alza Corporation | Device consisting of copolymer having acetoxy groups for delivering drugs |
US4959217A (en) | 1986-05-22 | 1990-09-25 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Delayed/sustained release of macromolecules |
US4853224A (en) | 1987-12-22 | 1989-08-01 | Visionex | Biodegradable ocular implants |
US4997652A (en) | 1987-12-22 | 1991-03-05 | Visionex | Biodegradable ocular implants |
US5164188A (en) | 1989-11-22 | 1992-11-17 | Visionex, Inc. | Biodegradable ocular implants |
US5178635A (en) | 1992-05-04 | 1993-01-12 | Allergan, Inc. | Method for determining amount of medication in an implantable device |
US5443505A (en) | 1993-11-15 | 1995-08-22 | Oculex Pharmaceuticals, Inc. | Biocompatible ocular implants |
US6624142B2 (en) | 1997-12-30 | 2003-09-23 | Enzon, Inc. | Trimethyl lock based tetrapartate prodrugs |
US6413507B1 (en) | 1999-12-23 | 2002-07-02 | Shearwater Corporation | Hydrolytically degradable carbamate derivatives of poly (ethylene glycol) |
EP1494757A2 (en) | 2002-04-04 | 2005-01-12 | Enzon, Inc. | Polymeric acyl derivatives of indoles |
WO2004089280A2 (en) | 2003-04-08 | 2004-10-21 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Reversible pegylated drugs |
US8377917B2 (en) | 2004-03-23 | 2013-02-19 | Complex Biosystems Gmbh | Polymeric prodrug with a self-immolative linker |
US7968085B2 (en) | 2004-07-05 | 2011-06-28 | Ascendis Pharma A/S | Hydrogel formulations |
GB2427360A (en) | 2005-06-22 | 2006-12-27 | Complex Biosystems Gmbh | Aliphatic prodrug linker |
EP2109618A1 (en) | 2007-02-05 | 2009-10-21 | Nicox S.A. | Nitric oxide releasing steroids |
US20090081277A1 (en) * | 2007-09-21 | 2009-03-26 | Allergan, Inc. | Pharmaceutical formulations and methods for treating ocular conditions |
MX2010008024A (es) | 2008-02-01 | 2010-12-21 | Ascendis Pharma As | Profarmaco que comprende un enlazador que se puede separar por si mismo. |
US20120191039A1 (en) | 2009-07-31 | 2012-07-26 | Ascendis Pharma A/S | Carrier linked pramipexole prodrugs |
EP2459227B1 (en) | 2009-07-31 | 2021-03-17 | Ascendis Pharma A/S | Prodrugs containing an aromatic amine connected by an amide bond to a carrier |
US20130030359A1 (en) * | 2010-01-22 | 2013-01-31 | Ascendis Pharma A/S | Dipeptide-based prodrug linkers for aromatic amine-containing drugs |
US9561285B2 (en) | 2010-01-22 | 2017-02-07 | Ascendis Pharma As | Carrier-linked carbamate prodrug linkers |
US9062094B2 (en) | 2010-01-22 | 2015-06-23 | Ascendis Pharma As | Dipeptide-based prodrug linkers for aliphatic amine-containing drugs |
EP2438930A1 (en) * | 2010-09-17 | 2012-04-11 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Prodrugs comprising an exendin linker conjugate |
-
2012
- 2012-10-11 KR KR1020147012294A patent/KR20140103099A/ko not_active Application Discontinuation
- 2012-10-11 BR BR112014008789A patent/BR112014008789A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2012-10-11 AU AU2012322917A patent/AU2012322917B2/en active Active
- 2012-10-11 RU RU2014118642/15A patent/RU2014118642A/ru not_active Application Discontinuation
- 2012-10-11 MY MYPI2014000863A patent/MY171920A/en unknown
- 2012-10-11 SG SG11201400815TA patent/SG11201400815TA/en unknown
- 2012-10-11 CN CN201280050387.0A patent/CN104010626A/zh active Pending
- 2012-10-11 JP JP2014535085A patent/JP2014528465A/ja active Pending
- 2012-10-11 MX MX2014003993A patent/MX2014003993A/es unknown
- 2012-10-11 CA CA2849192A patent/CA2849192C/en active Active
- 2012-10-11 EP EP12772778.2A patent/EP2765986A1/en active Pending
- 2012-10-11 US US14/350,394 patent/US20150010634A1/en not_active Abandoned
- 2012-10-11 WO PCT/EP2012/070212 patent/WO2013053856A1/en active Application Filing
-
2014
- 2014-03-27 IL IL231759A patent/IL231759A0/en active IP Right Grant
- 2014-04-10 ZA ZA2014/02615A patent/ZA201402615B/en unknown
- 2014-11-24 HK HK14111864.4A patent/HK1198357A1/xx unknown
- 2014-12-02 HK HK14112150.5A patent/HK1198631A1/xx unknown
-
2017
- 2017-01-06 US US15/400,887 patent/US20170112939A1/en not_active Abandoned
-
2022
- 2022-10-03 US US17/937,564 patent/US20230116809A1/en active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS62103029A (ja) * | 1985-08-16 | 1987-05-13 | ボーシュ アンド ローム インコーポレイテイド | アミノ酸ポリマ−を含む持効性製剤 |
JP2010516814A (ja) * | 2007-01-31 | 2010-05-20 | アラーガン、インコーポレイテッド | 眼薬物送達用の新規生体材料ならびにその製造および使用方法 |
WO2011012715A1 (en) * | 2009-07-31 | 2011-02-03 | Ascendis Pharma As | Biodegradable polyethylene glycol based water-insoluble hydrogels |
JP2013500950A (ja) * | 2009-07-31 | 2013-01-10 | アセンディス ファーマ エー/エス | 生物分解性ポリエチレングリコール系水不溶性ヒドロゲル |
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
GAO YUAN, DRUG DEVELOPMENT AND INDUSTRIAL PHARMACY, vol. V36 N10, JPN5014011626, October 2010 (2010-10-01), US, pages 1131 - 1138, ISSN: 0003338383 * |
KANG DERWENT JENNIFER J: "THERMORESPONSIVE HYDROGELS AS A NEW OCULAR DRUG DELIVERY 以下省略", TRANSACTIONS OF THE AMERICAN OPHTHALMOLOGICAL SOCIETY, vol. V106, JPN5014011621, 2008, US, pages 206 - 213, ISSN: 0003338385 * |
MOHAMADNIA Z: "PH-SENSITIVE IPN HYDROGEL BEADS 以下省略", JOURNAL OF BIOACTIVE AND COMPATIBLE POLYMERS, vol. N3, JPN5014011625, May 2007 (2007-05-01), GB, pages 342 - 356, ISSN: 0003338382 * |
RIPAL GAUDANA, PHARMACEUTICAL RESEARCH, vol. V26 N5, JPN5014011622, 29 August 2008 (2008-08-29), NL, pages 1197 - 1216, ISSN: 0003338381 * |
SAKAI TSUTOMU, IOVS(INVESTIGATIVE OPHTHALMOLOGY &VISUAL SCIENCE), vol. V52 N3, JPN5014011624, March 2011 (2011-03-01), pages 1516 - 1521, ISSN: 0003338384 * |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2020158527A (ja) * | 2015-08-19 | 2020-10-01 | アストラゼネカ・アクチエボラーグAstrazeneca Aktiebolag | 安定な抗ifnar1製剤 |
JP7035119B2 (ja) | 2015-08-19 | 2022-03-14 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 安定な抗ifnar1製剤 |
JP2020515545A (ja) * | 2017-03-22 | 2020-05-28 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | ヒドロゲル架橋ヒアルロン酸プロドラッグ組成物及び方法 |
JP7216006B2 (ja) | 2017-03-22 | 2023-01-31 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | ヒドロゲル架橋ヒアルロン酸プロドラッグ組成物及び方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL231759A0 (en) | 2014-05-28 |
AU2012322917B2 (en) | 2016-11-03 |
HK1198357A1 (en) | 2015-04-10 |
US20150010634A1 (en) | 2015-01-08 |
NZ623439A (en) | 2016-06-24 |
HK1198631A1 (en) | 2015-05-22 |
US20230116809A1 (en) | 2023-04-13 |
CN104010626A (zh) | 2014-08-27 |
CA2849192A1 (en) | 2013-04-18 |
CA2849192C (en) | 2019-09-24 |
MX2014003993A (es) | 2014-08-08 |
SG11201400815TA (en) | 2014-09-26 |
AU2012322917A1 (en) | 2014-04-03 |
RU2014118642A (ru) | 2015-11-20 |
BR112014008789A2 (pt) | 2017-04-25 |
KR20140103099A (ko) | 2014-08-25 |
MY171920A (en) | 2019-11-07 |
WO2013053856A1 (en) | 2013-04-18 |
ZA201402615B (en) | 2015-04-29 |
EP2765986A1 (en) | 2014-08-20 |
US20170112939A1 (en) | 2017-04-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20230116809A1 (en) | Prevention and treatment of ocular conditions | |
US11660349B2 (en) | Non-linear multiblock copolymer-drug conjugates for the delivery of active agents | |
EP2906246B1 (en) | Vegf neutralizing prodrugs comprising ranibizumab for the treatment of ocular conditions characterized by ocular neovascularization | |
US9950072B2 (en) | Controlled release formulations for the delivery of HIF-1 inhibitors | |
ES2402744T3 (es) | Métodos y composiciones para administración intraocular para tratar afecciones oculares | |
US20160106587A1 (en) | Ocular gels or hydrogels and microinjectors | |
BRPI0608978A2 (pt) | terapia ocular usando agonistas de receptor alfa-2 adrenérgico possuindo taxas de depuração anterior realçadas | |
CN1694727A (zh) | 含与聚乙二醇结合的药物的眼组织注射剂 | |
JP2018503736A (ja) | 眼内圧を抑える抗緑内障剤の持続放出のための組成物 | |
NZ623439B2 (en) | Prevention and treatment of ocular conditions | |
JP2003171315A (ja) | 薬物−ポリエチレングリコール結合体を含有する眼組織内注入剤 | |
EP4259102A1 (en) | Compositions and methods for mucosal drug delivery |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20150813 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20160520 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160614 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20160805 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20161209 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20170509 |