JP2013500950A - 生物分解性ポリエチレングリコール系水不溶性ヒドロゲル - Google Patents

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Abstract

本発明は、加水分解的に分解可能な結合によって相互に連結されているバックボーン部分(ここで、該バックボーン部分は、さらに、反応性官能基を含んでいる)を含んでいる生物分解性ポリエチレングリコール系水不溶性ヒドロゲルに関し、ここで、前記水不溶性ヒドロゲルは、分解可能な結合の加水分解によって前記ヒドロゲルが1以上のバックボーン部分を含んでいる水溶性分解産物に完全に分解されるための時間と前記ヒドロゲルの中のバックボーン部分の総量に基づいて1以上のバックボーン部分を含んでいる水溶性分解産物の最初の10mol-%が放出されるための時間の間の比率が1より大きく且つ2以下であるということをさらに特徴とする。本発明は、さらに、そのようなヒドロゲルとリガンド又は連結基(ligating group)のコンジュゲート、プロドラッグ及び医薬組成物、さらに、薬物中におけるそれらの使用にも関する。
【選択図】図１

Description

本発明は、生物分解性ポリエチレングリコール系水不溶性ヒドロゲルに関する。本発明は、さらに、そのような生物分解性ヒドロゲルとアフィニティーリガンド又はキレート基(chelating group)又はイオン交換基とのコンジュゲート、本発明の生物分解性ヒドロゲルが担体である担体結合プロドラッグ並びにその医薬組成物及び薬物中におけるその使用にも関する。
ポリ(エチレングリコール)(PEG)系ヒドロゲルは、創縫合、組織工学及び薬物送達などの薬学的な用途に関して興味深い。PEG系ヒドロゲルは、大量の水を吸収することが可能な架橋された三次元分子ネットワークである。PEG系ヒドロゲルは、典型的には、高い割合のポリ(エチレングリコール)鎖を含んでいる。PEG系ヒドロゲルは、当技術分野において知られている。
非PEGポリマーが実質的に存在していないPEG系ヒドロゲルは、WO-A 99/14259に記載されている。ここでは、制御された半減期を示す分解可能なPEG系ヒドロゲルが記載されている。
生物分解性PEG系ヒドロゲルは、多くのインビボ用途に関して、有利である。ヒトにおいて使用することが意図されている場合、特に安全上の理由で、PEGヒドロゲルに生物分解性を導入する(engineer)ことは非常に好ましい。生物分解性は、水性のインビボ環境中において自発的又は酵素的な加水分解を受けるエステル結合によってヒドロゲルに導入することができる。
実際の重合段階を実施するためには種々のタイプの反応を用いることが可能であり、重合化学の選択によって、マクロマー(macromer)出発物質の構造が決まる。例えば、ラジカル重合は、PEG系樹脂の製造において、及び、生体適合性ヒドロゲルを創造するために、広く用いられてきた(例えば、以下のものを参照されたい：EP-A 0627911)。さらにまた、PEG系マクロマーからのヒドロゲルの重合においては、付加反応も適用されてきた(WO-A 2008/125655)。
あるいは、エステル、カルバメート、カルボネート又はイミンの形成に依存するヒドロゲル重合のための縮合タイプ又はライゲーションタイプの反応も、既に記載されている。不安定な芳香族カルバメート類(WO-A 01/47562)又はカルボネート類(US-A 2003/0023023)、エステル類若しくはイミン類(WO-A 99/14259)を用いてヒドロゲルに分解性を導入する(engineer)ために、前記結合を用いることができる。
重合段階の間に加水分解的に不安定な結合を形成させることとは対照的に、マクロマー出発物質のうちの1種類の中に加水分解的に不安定なエステル結合を存在させることによって、生物分解性をPEG系ヒドロゲルに導入する(engineer)ことが可能である。そのようなエステル含有マクロマーを使用する場合、ヒドロゲルを形成させるのに使用される効率的な反応は、アミド結合の形成である。このようにして、加水分解的に安定なアミド結合によって形成される三次元ネットワークを生じさせる活性化カルボキシルとアミン官能性の間の縮合反応によって、ヒドロゲルを生成させる。その後、ヒドロゲルネットワークの中に組み込まれた出発物質のうちの少なくとも1種類によって提供されるエステル基の加水分解を通して、生物的分解が進行し得る。
アミド結合の形成を介して生成される生物分解性PEG系ヒドロゲルは、2種類の異なったマクロマー出発物質(バックボーン試薬として適している3つ以上のアミノ官能性を提供するマクロマー、及び、少なくとも2つのカルボキシル官能性を提供する通常クロスリンカー試薬と称される別のマクロマー)から調製することができる。生物分解性エステル結合は、マクロマーのうちの1種類(例えば、クロスリンカー試薬)の中に組み込むことができる。そのような系においては、ヒドロゲルの分解速度論は、当該ヒドロゲルからの分解不可能なマクロマー部分の放出を経時的にプロットすることによって記録することができる。放出された分解不可能なマクロマーは、分解可能なエステル含有マクロマーのエステル-加水分解によって誘発される分解において残存している基にアミド結合を介してコンジュゲートされると理解される。
Zhao及びHarrisら〔J. Pharmaceutical Sciences 87 (1998) 1450-1458〕は、PEG系ヒドロゲルの分解速度論について記載している。ヒドロゲルを形成させるために、エステルを含んでいてアミン反応性を有するPEG誘導体が1種類のマクロマーとして用いられ、分枝鎖PEGアミン又はタンパク質が2番目の分解不可能なマクロマーとして用いられた。ZhaoとHarrisの論文の図3は、分解可能なPEG系ヒドロゲルからの蛍光標識されたウシ血清アルブミンマクロマーの放出について詳述している。その研究において、標識されたウシ血清アルブミンは、4-アームPEGテトラアミン又は8-アームPEGオクタアミン又はヒト血清アルブミンと一緒に前駆物質として使用された。分解プロフィールは、バッファー(pH7、37℃)の中で経時的に記録され、そして、分解の後期における「バースト(burst)」を特徴とする。このバースト相の間に、分解不可能なマクロマーのうちの40%から最大で60%までが極めて短い時間内(即ち、数時間内)に放出されたのが、それに対して、その前のヒドロゲル分解のラグ相は100時間から最大で400時間まで続いた。この研究においては、「望ましくない後期バースト」が回避され得るようにヒドロゲルを製造することに焦点が当てられた。著者は、ヒドロゲル形成中のゲル化時間を短縮することによってその努力を成し遂げ、分解不可能なマクロマーの殆どゼロ次放出プロフィールを達成した。
しかしながら、ヒドロゲルに関するそのような分解プロフィールは、そのようなヒドロゲルに基づくプロドラッグによる薬物の放出の間に長時間にわたるヒドロゲルの分解があるので、プロドラッグ送達の分野においては不利である。
国際公開第99/14259号 欧州特許出願公開第0627911号 国際公開第2008/125655号 国際公開第01/47562号 米国特許出願公開第2003/0023023号 国際公開第99/14259号
J. Pharmaceutical Sciences 87 (1998) 1450-1458
従って、本発明の1つの目的は、従来技術において記述された分解性ヒドロゲルよりも便利な分解プロフィールを示すヒドロゲルを提供することである。
この目的は、加水分解的に分解可能な結合によって相互に連結されているバックボーン部分(ここで、該バックボーン部分は、さらに、反応性官能基を含んでいる)を含んでいる生物分解性ポリエチレングリコール系水不溶性ヒドロゲルであって、前記水不溶性ヒドロゲルが、分解可能な結合の加水分解によって前記ヒドロゲルが1以上のバックボーン部分を含んでいる水溶性分解産物に完全に分解されるための時間と前記ヒドロゲルの中のバックボーン部分の総量に基づいて1以上のバックボーン部分を含んでいる水溶性分解産物の最初の10mol-%が放出されるための時間の間の比率が1より大きく且つ2以下(好ましくは、1より大きく又は1.5以下)であるということをさらに特徴とする、前記生物分解性ポリエチレングリコール系水不溶性ヒドロゲルによって達成される。
特に薬物送達の分野において、高分子担体物質は、意図された治療効果を達成するのに必要な量の薬物を放出するのに要する時間よりも著しく長い時間にわたっては存在しないのが望ましいということが分かった。例えば、PEGヒドロゲルを担体結合プロドラッグ用の高分子担体として使用する場合、その薬物がロードしているヒドロゲルをヒドロゲル物質の分解が起こる前に激減させることが望ましい。従って、ヒドロゲルが分解する間に極めて顕著なバースト効果を示すヒドロゲルを用いることは、それらのヒドロゲルが、分解可能な結合の加水分解によって前記ヒドロゲルが1以上のバックボーン部分を含んでいる水溶性分解産物に完全に分解されるための時間が前記ヒドロゲルの中の反応性官能基の総量に基づいて反応性官能基の最初の10mol-%が放出されるための時間の最大で2倍以下であるという点で、上記分解プロフィールを示すので、極めて有利であろう。
驚くべきことに、バックボーン部分の最初の10%が放出される先行するラグ相と比較して官能基を有しているバックボーン部分の放出(90%以上)が極めて短い時間枠内で起こるように、反応性を有する生物分解性PEGヒドロゲルを作ることができるということが見いだされた。
代表的なバックボーン試薬を示す図である〔○付きＣ：分枝コア；黒い細線：PEG系ポリマー鎖；「Hyp」/長円形：高分岐樹枝状部分；白い小円：重合可能な官能基；破線は示されていないより大きな部分に結合していることを示している〕。 代表的なクロスリンカー試薬を示す図である〔白い小円：重合可能な官能基；白い矢印：生物分解性結合；星印：バックボーン部分に連結しており且つその反対側は架橋用部分に連結しているスペーサー部分〕。 反応性生物分解性ヒドロゲルにおいて2つのバックボーン部分を相互に連結し得る種々の方法についての概略図を示す図である〔「Hyp」/長円形：高分岐樹枝状部分；黒い点：反応性官能基；白い菱形：永久的な結合；星印：バックボーン部分に連結しており且つその反対側は架橋用部分に連結しているスペーサー部分；白い矢印：相互に連結されている官能基；#：クロスリンカー部分；黒い細線：PEG系ポリマー鎖；破線は示されていないより大きな部分に結合していることを示している〕。 修飾された反応性生物分解性ヒドロゲルの概略図を示す図である〔「Hyp」/長円形：高分岐樹枝状部分；半月形構造を有する黒い点：スペーサー分子、遮断基又は保護基で修飾された反応性官能基；白い矢印：相互に連結されている官能基；黒い細線：PEG系ポリマー鎖；白い矢印：相互に連結されている官能基；星印：バックボーン部分に連結しており且つその反対側は架橋用部分に連結しているスペーサー部分；#：クロスリンカー部分；破線は示されていないより大きな部分に結合していることを示している〕。 コンジュゲート官能基を含んでいる本発明のヒドロゲルの概略図を示す図である〔「Hyp」/長円形：高分岐樹枝状部分；黒い長円形：コンジュゲート官能基；白い菱形：永久的な結合；星印：バックボーン部分に連結しており且つその反対側は架橋用部分に連結しているスペーサー部分；#：クロスリンカー部分；黒い細線：PEG系ポリマー鎖；破線は示されていないより大きな部分に結合していることを示している〕。 一時的なプロドラッグリンカーに対する直接的な永久的な結合(図6a)又はスペーサー部分を介する間接的な永久的な結合(図6b)を含んでいるヒドロゲルの概略図を示す図である〔「Hyp」/長円形：高分岐樹枝状部分；白い菱形：永久的な結合；星印：バックボーン部分に連結しており且つその反対側は架橋用部分に連結しているスペーサー部分；白い長方形：スペーサー；白い矢印：相互に連結されている官能基；黒い矢印：リンカー；白い大円：薬物；#：クロスリンカー部分；破線は示されていないより大きな部分に結合していることを示している〕。 コンジュゲート官能基を含んでいる生物分解性ヒドロゲルの分解に由来する分解産物(図7a)又はヒドロゲルプロドラッグの分解に由来する分解産物(図7b)の概略図を示す図である〔○付きＣ：分枝コア；黒い細線：PEG系ポリマー鎖；「Hyp」/長円形：高分岐樹枝状部分；白い菱形：永久的な結合；星印：バックボーン部分に連結しており且つその反対側は架橋用部分に連結しているスペーサー部分；黒い長円形：コンジュゲート官能基；白い長方形：スペーサー；黒い矢印：リンカー；破線は示されていないより大きな部分に結合していることを示している〕。 pH7.4で37℃における化合物(9)のインビトロ放出速度論を示す図である。 pH9で37℃における化合物(15)のインビトロ分解を示す図である。 pH7.4で37℃における化合物(15)のインビトロ分解(2反復)を示す図である。 pH9で37℃における化合物(5)のインビトロ分解を示す図である。 pH9で37℃における化合物(19a)のインビトロ分解を示す図である。 ラットにおける化合物(19c)の薬物動態学を示す図である。 ラットにおける化合物(19e)の薬物動態学を示す図である。 30Gの注射針を使用した場合の力対流れをプロットしたグラフを示す図である〔データポイント：黒い正方形 = エチレングリコール；黒い三角形 = 水；黒い点 = ヒドロゲルインスリンプロドラッグ〕。
用語「ヒドロゲル」は、大量の水を吸収することが可能な親水性又は両親媒性の三次元高分子ネットワークを意味する。そのようなネットワークは、ホモポリマー又はコポリマーで構成させることが可能であり、また、そのようなネットワークは、共有結合性の化学的又は物理的(イオン性、疎水的相互作用、絡み合い)架橋の存在に起因して、不溶性である。そのような架橋が、ネットワーク構造及び物理的一体性を提供する。ヒドロゲルは水との熱力学的適合性を示すが、それにより、ヒドロゲルは、水性媒体に中で膨潤することができる。ネットワークの鎖は、細孔が存在し且つそのような細孔のかなりの部分が1nm〜100nmの寸法を有するように連結されている。
用語「加水分解的に分解可能な(hydrolytically degradable)」、「生物分解性(biodegradable)」、又は、「加水分解的に切断可能な(hydrolytically cleavable)」、「切断可能な(cleavable)」、「自己切断可能な(auto-cleavable)」、又は、「自己切断(self-cleavage)」、「自己切断可能な(self-cleavable)」、「可逆的な(reversible)」、「一時的な(transient)」、又は、「一時的な(temporary)」は、本発明に関連して、生理学的な条件(pH7.4の水性バッファー、37℃)の下で非酵素的に加水分解的に分解可能な又は切断可能な、1時間から3ヶ月までの半減期を有する結合(bond)及び結合(linkage)に関連し、ここで、そのような結合としては、限定するものではないが、アコニチル類、アセタール類、アミド類、カルボン酸無水物類、エステル類、イミン類、ヒドラゾン類、マレアミド酸アミド類、オルトエステル類、ホスファミド類、ホスホエステル類、ホスホシリルエステル類、シリルエステル類、スルホン酸エステル類、芳香族カルバメート類及びそれらの組合せなどがある。
本発明によるヒドロゲルの中に分解可能な相互に連結されている官能基として存在している場合、好ましい生物分解性結合は、カルボン酸エステル類、カルボネート類、ホスホエステル類及びスルホン酸エステル類であり、最も好ましいのは、カルボン酸エステル類又はカルボネート類である。
インビトロでの研究に関しては、実用的な目的のために促進条件(例えば、pH9、37℃、水性バッファー)を使用することができるということは、理解される。pHのみが異なっている2種類の比較試験(それぞれ、pH7.4、又は、pH9)を実施することによって、pH9で実施される将来の実験において使用可能な因子を計算してpH7.4で実施される実験の相当する反応速度論を計算することができる。
永久的な結合は、生理学的な条件(pH7.4の水性バッファー、37℃)の下で非酵素的に加水分解的に分解可能で、6ヶ月以上の半減期を有する(例えば、アミド類)。
用語「試薬」は、本発明の生物分解性ヒドロゲル、コンジュゲート及びプロドラッグをもたらすアセンブリプロセスにおいて使用される中間体又は出発試薬を意味する。
用語「化学的官能基」は、カルボン酸及び活性化誘導体、アミノ、マレイミド、チオール及び誘導体、スルホン酸及び誘導体、カルボネート及び誘導体、カルバメート及び誘導体、ヒドロキシル、アルデヒド、ケトン、ヒドラジン、イソシアネート、イソチオシアネート、リン酸及び誘導体、ホスホン酸及び誘導体、ハロアセチル、アルキルハロゲン化物、アクリロイル及び別のα-β不飽和マイケル受容体、アリール化剤(例えば、フッ化アリール)、ヒドロキシルアミン、ジスルフィド(例えば、ピリジルジスルフィド)、ビニルスルホン、ビニルケトン、ジアゾアルカン、ジアゾアセチル化合物、オキシラン及びアジリジンを意味する。
化学的官能基が別の化学的官能基に結合する場合、生じた化学的構造は、「結合(linkage)」と称される。例えば、アミン基とカルボキシル基の反応によって、アミド結合が生じる。
「反応性官能基」は、高分岐部分に連結される、バックボーン部分の化学的官能基である。
「官能基」は、「反応性官能基」、「分解可能な相互に連結されている官能基」又は「コンジュゲート官能基」に対して使用される集合語である。
「分解可能な相互に連結されている官能基」は、一端においてバックボーン部分に連結しているスペーサー部分に連結しており且つ他端において架橋部分に連結している生物分解性結合を含んでいる結合である。用語「分解可能な相互に連結されている官能基」、「生物分解性の相互に連結されている官能基」、「相互に連結されている生物分解性官能基」及び「相互に連結されている官能基」は、同じ意味で使用される。
「コンジュゲート官能基」は、アフィニティーリガンド又はキレート基又はイオン交換基とアフィニティーリガンド又はキレート基をバックボーン部分の高分岐部分に連結する永久的な結合を含んでいる。
用語「遮断基(blocking group)」又は「キャッピング基(capping grpoup)」は、同じ意味で使用され、そして、反応性官能基が例えば化学的官能基などと反応できないようにするためにその反応性官能基に不可逆的に(特に、永久的に)連結される部分構造を意味する。
用語「保護基(protecting group)」又は「保護基(protective group)」は、反応性官能基が例えば別の化学的官能基などと反応できないようにするためにその反応性官能基に可逆的に連結される部分構造を意味する。
用語「相互に連結可能な(interconnectable)官能基」は、ラジカル重合反応に関与し且つクロスリンカー試薬又はバックボーン試薬の一部分である、化学的官能基を意味する。
用語「重合可能な官能基」は、ライゲーションタイプの重合反応に関与し且つクロスリンカー試薬又はバックボーン試薬の一部分である、化学的官能基を意味する。
バックボーン部分は、一端においてバックボーン部分に連結されており且つ他端において架橋部分に連結されているスペーサー部分を含み得る。
用語「誘導体」は、保護基及び/若しくは活性化基で適切に置換されている化学的官能基を意味するか、又は、当業者には知られている対応する化学的官能基の活性化形態を意味する。例えば、カルボキシル基の活性化形態としては、限定するものではないが、以下のものなどがある：活性エステル類、例えば、スクシンイミジルエステル、ベンゾトリアジルエステル、ニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、アザベンゾトリアジルエステル、ハロゲン化アシル、混合無水物又は対称無水物、アシルイミダゾール。
用語「非酵素的的に切断可能なリンカー」は、酵素的活性がない生理学的な条件下において加水分解的に分解可能なリンカーを意味する。
「生物学的に不活性なリンカー(non-biologically active linker)」は、生物学的に活性な部分から誘導された薬物(D-H)の薬理効果を示さないリンカーを意味する。
用語「スペーサー」、「スペーサー基」、「スペーサー分子」及び「スペーサー部分」は、交換可能に使用され、そして、2つの部分を連結するのに適した任意の部分、例えば、C1-50アルキル、C2-50アルケニル又はC2-50アルキニル〔ここで、該フラグメントは、-NH-、-N(C1-4アルキル)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)N(C1-4アルキル)-、-O-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、4〜7員のヘテロシクリル、フェニル又はナフチルから選択される1以上の基で場合により中断されていてもよい〕などを意味する。
用語「末端(terminal)」、「末端(terminus)」又は「遠位末端(distal end)」は、分子又は部分の中の官能基又は結合の位置を示しており、ここで、当該官能基は化学的官能基であることができ、及び、当該結合は分解可能な結合又は永久的な結合であることができ、これらは、2つの部分の間の結合に隣接して若しくはその結合の中に位置しているか、又は、オリゴマー鎖若しくはポリマー鎖の末端に位置していることを特徴とする。
用語「薬物」、「薬物部分」、「生物学的に活性な分子」、「生物学的に活性な部分」及び「生物学的に活性な作用薬」などは、同じ意味で使用され、そして、生物学的有機体(これには、限定するものではないが、ウイルス、細菌、真菌、植物、動物及びヒトが包含される)の物理的又は生化学的な任意の特性に作用し得る任意の物質を意味する。特に、本明細書中で使用される場合、生物学的に活性な分子には、ヒト若しくは別の動物における疾患の診断、療法、緩和、治療若しくは予防を対象とする任意の物質、又は、ヒト若しくは動物の肉体的若しくは精神的な状態をさらに良くするための任意の物質が包含される。生物学的に活性な分子の例としては、限定するものではないが、ペプチド、タンパク質、酵素、小分子薬物(例えば、非ペプチド薬物)、染料、脂質、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、核酸、細胞、ウイルス、リポソーム、微粒子及びミセルなどを挙げることができる。本発明で使用するのに適している種類の生物学的に活性な作用薬としては、限定するものではないが、抗生物質、殺菌剤、抗ウイルス薬、抗炎症薬、抗腫瘍薬、心臓血管作用薬、抗不安薬、ホルモン、成長因子及びステロイド薬などがある。
表現「束縛された形態で」又は「部分」は、より大きな分子の一部分である下位構造を意味する。表現「束縛された形態で」は、当業者にはよく知られている試薬類、出発物質又は仮説上の出発物質の名前を挙げる又はそれらを列挙することによって部分への参照を容易にするために使用され、ここで、「束縛された形態で」は、当該試薬又は出発物質の中に存在している例えば1以上の水素基(-H)又は1以上の活性化基若しくは保護基が当該部分の中に存在していないことを意味する。
高分子部分を含んでいる全ての試薬及び部分は、分子量、鎖長若しくは重合度又は官能基の数に関してばらつきを示すことが知られている巨大分子物質を意味するものと理解される。従って、バックボーン試薬、バックボーン部分、クロスリンカー試薬及びクロスリンカー部分に関して示されている構造は、代表的な例に過ぎない。
用語「水溶性」は、水不溶性分解産物から濾過によって分離された本発明の生物分解性ヒドロゲルの分解産物を意味する。
試薬又は部分は、直鎖であり得るか又は分枝鎖であり得る。該試薬又は部分が2つの末端基を有している場合、それは、直鎖の試薬又は部分と称される。該試薬又は部分が3つ以上の末端基を有している場合、それは、分枝鎖の又は多官能性の試薬又は部分であると考えられる。
出発物質
本発明の生物分解性ヒドロゲルは、ラジカル重合又はイオン重合又はライゲーション反応のいずれかによって重合させることができる。
本発明の生物分解性ヒドロゲルをラジカル重合又はイオン重合によって調製する場合、本発明の生物分解性ヒドロゲルのための少なくとも2種類の出発物質は、架橋用マクロモノマー又は架橋用モノマー(これらは、クロスリンカー試薬と称される)及び多官能性マクロモノマー(これは、バックボーン試薬と称される)である。クロスリンカー試薬は少なくとも2つの相互に連結可能な官能基を有しており、バックボーン試薬は少なくとも1つの相互に連結可能な官能基と重合段階に関与することは意図されていない少なくとも1つの化学的官能基を有している。さらなる希釈用モノマーは、存在させてもよいし、又は、存在させなくてもよい。
有用な相互に連結可能な官能基としては、限定するものではないが、ラジカル重合可能な基、例えば、ビニル、ビニル-ベンゼン、アクリレート、アクリルアミド、メタクリレート及びメタクリルアミド、並びに、イオン重合可能な基、例えば、オキセタン、アジリジン及びオキシランなどを挙げることができる。
代替的な調製方法においては、本発明による生物分解性ヒドロゲルは、化学的ライゲーション反応によって生成させる。そのような反応においては、その出発物質は、縮合反応又は付加反応などの反応を受ける相補的な官能性を有している少なくとも1種類の巨大分子出発物質である。一代替法においては、1種類のみの巨大分子出発物質を使用し、これは、多数の重合可能な官能基を含んでいるヘテロ多官能性バックボーン試薬である。
あるいは、2種類以上の巨大分子出発物質を使用する場合、それら出発物質のうちの1種類は、少なくとも2つの同じ重合可能な官能基を有するクロスリンカー試薬であり、もう1種類の出発物質は、同様に多数の重合可能な官能基を含んでいるホモ多官能性又はヘテロ多官能性のバックボーン試薬である。
クロスリンカー試薬上に存在する適切な重合可能な官能基としては、第1級アミノ及び第2級アミノ、カルボン酸及び誘導体、マレイミド、チオール、ヒドロキシル及び別のα,β不飽和マイケル受容体(例えば、ビニルスルホン基)などがあり、好ましくは、末端第1級アミノ又は末端第2級アミノ、カルボン酸及び誘導体、マレイミド、チオール、ヒドロキシル及び別のα,β不飽和マイケル受容体(例えば、ビニルスルホン基)などがある。バックボーン試薬中に存在する適切な重合可能な官能基としては、限定するものではないが、第1級アミノ及び第2級アミノ、カルボン酸及び誘導体、マレイミド、チオール、ヒドロキシル及び別のα,β不飽和マイケル受容体(例えば、ビニルスルホン基)などがある。
優先的に、バックボーン部分は、そこから少なくとも3つのPEG系ポリマー鎖が延びている分枝コアを有していることを特徴とする。従って、本発明の好ましい態様においては、該バックボーン試薬は、そこから少なくとも3つのPEG系ポリマー鎖が延びている分枝コアを含んでいる。そのような分枝コアは、束縛された形態で、ポリアルコール類若しくはオリゴアルコール類、好ましくは、ペンタエリトリトール、トリペンタエリトリトール、ヘキサグリセリン、スクロース、ソルビトール、フルクトース、マンニトール、グルコース、セルロース、アミロース類、デンプン類、ヒドロキシアルキルデンプン類、ポリビニルアルコール類、デキストラン類、ヒアルロナン(hyualuronan)類を含むことができるか、又は、分枝コアは、束縛された形態で、ポリアミン類若しくはオリゴアミン類、例えば、オルニチン、ジアミノ酪酸、トリリシン、テトラリシン、ペンタリシン、ヘキサリシン、ヘプタリシン、オクタリシン、ノナリシン、デカリシン、ウンデカリシン、ドデカリシン、トリデカリシン、テトラデカリシン、ペンタデカリシン若しくはオリゴリシン類、ポリエチレンイミン類、ポリビニルアミン類を含むことができる。
好ましくは、該分枝コアからは、3〜16のPEG系ポリマー鎖が延びており、さらに好ましくは、4〜8のPEG系ポリマー鎖が延びている。好ましい分枝コアは、ペンタエリトリトール、トリリシン、テトラリシン、ペンタリシン、ヘキサリシン、ヘプタリシン又はオリゴリシン、低分子量PEI、ヘキサグリセリン、トリペンタエリトリトールを束縛された形態で含むことができる。好ましくは、該分枝コアからは、3〜16のPEG系ポリマー鎖が延びており、さらに好ましくは、4〜8のPEG系ポリマー鎖が延びている。好ましくは、PEG系ポリマー鎖は、適切に置換されているポリ(エチレングリコール)誘導体である。
用語「ポリ(エチレングリコール)系ポリマー鎖」又は「PEG系鎖」は、オリゴ分子鎖又はポリ分子鎖を意味する。
好ましくは、該ポリ(エチレングリコール)系ポリマー鎖は分枝コアに連結されており、それは、その一端が分枝コアに連結されていて且つ他端が高分岐樹枝状部分に連結されている線状ポリ(エチレングリコール)鎖である。PEG系鎖が、ヘテロ原子及び化学的官能基で場合により置換されていてもよいアルキル基又はアリール基で末端部が形成されてもよいか又は中断されてもよいということは、理解される。
用語「ポリ(エチレングリコール)系ポリマー鎖」がクロスリンカー試薬に関連して使用される場合、それは、少なくとも20重量%のエチレングリコール部分を含んでいるクロスリンカー部分又はクロスリンカー鎖のことを示している。
バックボーン試薬に適した分枝コアから延びているPEG系ポリマー鎖を含んでいる好ましい構造は、マルチアームPEG誘導体〔これは、例えば、「JenKem Technology, USA」の製品一覧(2009年7月28日に「www.jenkemusa.com」からダウンロードすることによりアクセスした)の中に詳述されている〕、4アーム-PEG誘導体(ペンタエリトリトールコア)、8アーム-PEG誘導体(ヘキサグリセリンコア)及び8アーム-PEG誘導体(トリペンタエリトリトールコア)である。最も好ましいのは、以下のものである：4アームPEGアミン(ペンタエリトリトールコア)及び4アームPEGカルボキシル(ペンタエリトリトールコア)、8アームPEGアミン(ヘキサグリセリンコア)、8アームPEGカルボキシル(ヘキサグリセリンコア)、8アームPEGアミン(トリペンタエリトリトールコア)及び8アームPEGカルボキシル(トリペンタエリトリトールコア)。バックボーン試薬の中のそのようなマルチアームPEG-誘導体の好ましい分子量は、1kDa〜20kDaであり、さらに好ましくは、1kDa〜15kDaであり、一層さらに好ましくは、1kDa〜10kDaである。末端アミン基がさらにコンジュゲートされてバックボーン部分の相互に連結されている官能基及び反応性官能基を提供することは理解される。
用語「分枝コア」及び「コア」は交換可能に使用される。
高分岐樹枝状部分は重合可能な官能基を提供する。好ましくは、各樹枝状部分は、0.4kDa〜4kDaの範囲内にある分子量を有しており、さらに好ましくは、0.4kDa〜2kDaの範囲内にある分子量を有している。好ましくは、各樹枝状部分は、少なくとも3の分枝と少なくとも4の重合可能な官能基、及び、最大で63の分枝と64の重合可能な官能基を有しており、好ましくは、少なくとも7の分枝と少なくとも8の重合可能な官能基、及び、最大で31の分枝と32の重合可能な官能基を有している。
そのような樹枝状部分の例は、トリリシン、テトラリシン、ペンタリシン、ヘキサリシン、ヘプタリシン、オクタリシン、ノナリシン、デカリシン、ウンデカリシン、ドデカリシン、トリデカリシン、テトラデカリシン、ペンタデカリシン、ヘキサデカリシン、ヘプタデカリシン、オクタデカリシン、ノナデカリシン、オルニチン及びジアミノ酪酸である。好ましいそのような樹枝状部分の例は、トリリシン、テトラリシン、ペンタリシン、ヘキサリシン、ヘプタリシンであり、最も好ましいのは、束縛された形態にあるトリリシン、ペンタリシン又はヘプタリシンである。
該クロスリンカー試薬は、直鎖分子であることができるか、又は、分枝鎖分子であることができ、好ましくは、直鎖分子である。該クロスリンカー試薬が2つの重合可能な官能基を有している場合、それは、「直鎖クロスリンカー試薬」と称され；該クロスリンカー試薬が3つ以上の重合可能な官能基を有している場合、それは、「分枝鎖クロスリンカー試薬」であると考えられる。
クロスリンカー試薬は、2つの重合可能な官能基によって末端部が形成され、そして、生物分解性基を含んでいなくてもよいか、又は、少なくとも1の生物分解性結合を含んでいてもよい。好ましくは、該クロスリンカー試薬は、少なくとも1の生物分解性結合を含んでいる。
一実施形態では、クロスリンカー試薬はポリマーで構成される。好ましくは、クロスリンカー試薬は、60Da〜5kDaの範囲内にある分子量を有しており、さらに好ましくは、0.5kDa〜4kDa、一層さらに好ましくは、1kDa〜4kDa、一層さらに好ましくは、1kDa〜3kDaの範囲内にある分子量を有している。
特に生物分解性ヒドロゲルを形成させるのに親水性高分子量バックボーン部分が使用される場合は、オリゴマー架橋用試薬又は高分子架橋用試薬に加えて、低分子量架橋用試薬も使用することができる。
一実施形態では、クロスリンカー試薬は、生物分解性結合によって連結されているモノマーを含んでいる。即ち、該クロスリンカー試薬は、生物分解性結合によって連結されているモノマーから形成される。そのような高分子クロスリンカー試薬は、当該クロスリンカー試薬の分子量及び当該モノマー単位の分子量に応じて、最大で100又はそれ以上の生物分解性結合を含んでいることができる。そのようなクロスリンカー試薬の例としては、ポリ(乳酸)系ポリマー又はポリ(グリコール酸)系ポリマーなどを挙げることができる。
好ましくは、該クロスリンカー試薬はPEG系であり、好ましくは、1つのみのPEG系分子鎖によって表される。好ましくは、該ポリ(エチレングリコール)系クロスリンカー試薬は、連結されたエチレングリコール単位を含んでいる炭化水素鎖であり、ここで、該ポリ(エチレングリコール)系クロスリンカー試薬は、少なくとも、それぞれm個のエチレングリコール単位を含んでおり、ここで、mは、3〜100の範囲内の整数であり、好ましくは、10〜70の範囲内の整数である。好ましくは、該ポリ(エチレングリコール)系クロスリンカー試薬は、0.5kDa〜5kDaの範囲内にある分子量を有している。
使用されている技術用語について例証するために、簡略化されたバックボーン試薬の例が図1に示されている。中央の分枝コア(○付きＣ)から4つのPEG系ポリマー鎖(黒い細線)が延びており、その末端に、高分岐樹枝状部分(「Hyp」；長円形)が付いている。その高分岐樹枝状部分は重合可能な官能基(白い小円)を有しており、ここでは、重合可能な官能基のうちで選択されたもののみが示されている。即ち、高分岐樹枝状部分は、図1に示されているものよりも多くの反応性官能基を含んでいる。
図2は、4種類の代表的なクロスリンカー試薬を示している。それらの重合可能な官能基(白い小円)に加えて、架橋用試薬は、生物分解性結合(bond)を含んでいる1以上の生物分解性結合(linkage)(白い矢印)を含み得る。
クロスリンカー試薬2Aは、生物分解性結合(bond)を含んでいない。生物分解性ヒドロゲルの合成にそのようなクロスリンカー試薬が使用される場合、生物分解性結合(linkage)は、クロスリンカー試薬の重合可能な官能基とバックボーン試薬の重合可能な官能基の反応によって形成される。
クロスリンカー試薬2Bは1つの生物分解性結合(linkage)を含んでおり、クロスリンカー試薬2Cは2つの生物分解性結合(linkage)を含んでおり、クロスリンカー試薬2Dは4つの生物分解性結合(linkage)を含んでいる。
重合可能な基と1番目の生物分解性結合(bond)の間の部分はスペーサーと称され、適切な場合には、種々のクロスリンカー部分において星印によって示されている。
反応性生物分解性ヒドロゲル
本発明の反応性生物分解性ヒドロゲルは多官能基化された物質であり、これは、本発明の反応性生物分解性ヒドロゲルが水中で膨潤可能な三次元架橋マトリックスの中に反応性官能基及び相互に連結されている官能基を含んでいることを意味する。
該反応性生物分解性ヒドロゲルは加水分解的に分解可能な結合によって相互に連結されているバックボーン部分で構成されており、該バックボーン部分はクロスリンカー部分を介して結合し得る。
一実施形態では、反応性生物分解性ヒドロゲルのバックボーン部分は、直接に(即ち、クロスリンカー部分無しで)結合され得る。そのような反応性生物分解性ヒドロゲルの2つのバックボーン部分の高分岐樹枝状部分は、2つの高分岐樹枝状部分を連結させる相互に連結されている官能基を介して直接に結合され得る。あるいは、2つの異なったバックボーン部分の2つの高分岐樹枝状部分は、相互に連結されている官能性部分によって分離されている2つのスペーサー部分を介して相互に連結され得る。
好ましくは、該反応性生物分解性ヒドロゲルは加水分解的に分解可能な結合によって相互に連結されているバックボーン部分で構成されており、該バックボーン部分はクロスリンカー部分を介して結合している。
用語「生物分解性又は加水分解的に分解可能な結合」は、生理学的な条件(pH7.4の水性バッファー、37℃)の下で非酵素的に加水分解的に分解可能な、1時間から3ヶ月までの半減期を有する結合を表し、ここで、そのような結合としては、限定するものではないが、アコニチル類、アセタール類、カルボン酸無水物類、エステル類、イミン類、ヒドラゾン類、マレアミド酸アミド類、オルトエステル類、ホスファミド類、ホスホエステル類、ホスホシリルエステル類、シリルエステル類、スルホン酸エステル類、芳香族カルバメート類及びそれらの組合せなどがある。好ましい生物分解性結合は、エステル類、カルボネート類、ホスホエステル類及びスルホン酸エステル類であり、最も好ましいのは、エステル類又はカルボネート類である。
本発明の反応性生物分解性ヒドロゲルにおいて、バックボーン部分とクロスリンカー部分の間の生物分解性結合の加水分解速度は、相互に連結されている官能基と高分岐部分の間のスペーサー部分の中の連結されている原子の数及び種類によって影響を受けるか又は決定される。例えば、クロスリンカーPEGエステルを形成させるためにコハク酸、アジピン酸又はグルタル酸から選択することによって、反応性生物分解性ヒドロゲルの分解半減期を変えることが可能である。
各クロスリンカー部分は、加水分解的に分解可能な結合のうちの少なくとも2によって末端部が形成される。クロスリンカー部分は、末端にある生物分解性結合に加えて、さらなる生物分解性結合を含み得る。かくして、バックボーン部分に結合しているクロスリンカー部分の各末端は、加水分解的に分解可能な結合を含み、及び、付加的な生物分解性結合がクロスリンカー部分の中に場合により存在し得る。
該反応性生物分解性ヒドロゲルは、1以上の異なったタイプのクロスリンカー部分、好ましくは、1つのクロスリンカー部分を含み得る。該クロスリンカー部分は、直鎖分子であることができるか、又は、分枝鎖分子であることができ、好ましくは、直鎖分子である。本発明の好ましい実施形態では、該クロスリンカー部分は、少なくとも2つの生物分解性結合によってバックボーン部分に連結されている。
好ましくは、クロスリンカー部分は、60Da〜5kDaの範囲内にある分子量を有しており、さらに好ましくは、0.5kDa〜4kDa、一層さらに好ましくは、1kDa〜4kDa、一層さらに好ましくは、1kDa〜3kDaの範囲内にある分子量を有している。一実施形態では、クロスリンカー部分は、ポリマーで構成されている。
あるいは、特に反応性生物分解性ヒドロゲルを形成させるのに親水性高分子量バックボーン部分が使用される場合は、低分子量クロスリンカー部分を使用することができる。
一実施形態では、高分子クロスリンカー部分を構成するモノマーは、生物分解性結合によって連結されている。そのような高分子クロスリンカー部分は、当該クロスリンカー部分の分子量及び当該モノマー単位の分子量に応じて、最大で100又はそれ以上の生物分解性結合を含んでいることができる。そのようなクロスリンカー部分の例は、又はポリ(グリコール酸)系ポリマーである。そのようなポリ(乳酸)鎖又はポリ(グリコール酸)鎖がアルキル基又はアリール基で末端部が形成されてもよいか又は中断されてもよいということ及びそれらがヘテロ原子及び化学的官能基で場合により置換されていてもよいということは、理解される。
好ましくは、該クロスリンカー部分はPEG系であり、好ましくは、1つのみのPEG系分子鎖によって表される。好ましくは、該ポリ(エチレングリコール)系クロスリンカー部分はエチレングリコール単位を含んでいる炭化水素鎖(これは、場合により、さらなる化学的官能基を含んでいてもよい)であり、ここで、該ポリ(エチレングリコール)系クロスリンカー部分は、少なくとも、それぞれm個のエチレングリコール単位を含んでおり、ここで、mは、3〜100の範囲内の整数であり、好ましくは、10〜70の範囲内の整数である。好ましくは、該ポリ(エチレングリコール)系クロスリンカー部分は、0.5kDa〜5kDaの範囲内にある分子量を有している。
クロスリンカー部分又は分枝コアに連結されているPEG系ポリマー鎖に関連して使用される場合、用語「PEG系(PEG-based)」は、少なくとも20重量%のエチレングリコール部分を含んでいるクロスリンカー部分又はEG系ポリマー鎖を意味する。
PEG系ポリマー鎖が、ヘテロ原子及び化学的官能基で場合により置換されていてもよいアルキル基又はアリール基で末端部が形成されてもよいか又は中断されてもよいということは、理解される。
本発明の好ましい実施形態では、クロスリンカー部分はPEGで構成され、これは、永久的なアミド結合で高分岐樹枝状部分に連結されているバックボーン部分によって提供される2つのα，ω-脂肪族ジカルボン酸スペーサーにエステル結合を介して対称的に連結されている。
該スペーサー部分のジカルボン酸は、3〜12個の炭素原子(最も好ましくは、5〜8個の炭素原子)で構成され、そして、1以上の炭素原子において置換され得る。好ましい置換基は、アルキル基、ヒドロキシル基若しくはアミド基又は置換されているアミノ基である。該脂肪族ジカルボン酸のメチレン基のうちの1以上は、O若しくはNHで場合により置換されていてもよいか又はアルキルで置換されているNで場合により置換されていてもよい。好ましいアルキルは、1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキルである。
優先的に、バックボーン部分は、そこから少なくとも3つのPEG系ポリマー鎖が延びている分枝コアを有していることを特徴とする。従って、本発明の好ましい態様においては、該バックボーン部分は、そこから少なくとも3つのPEG系ポリマー鎖が延びている分枝コアを含んでいる。そのような分枝コアは、束縛された形態で、ポリアルコール類若しくはオリゴアルコール類、好ましくは、ペンタエリトリトール、トリペンタエリトリトール、ヘキサグリセリン、スクロース、ソルビトール、フルクトース、マンニトール、グルコース、セルロース、アミロース類、デンプン類、ヒドロキシアルキルデンプン類、ポリビニルアルコール類、デキストラン類、ヒアルロナン(hyualuronan)類を含むことができるか、又は、分枝コアは、束縛された形態で、ポリアミン類若しくはオリゴアミン類、例えば、トリリシン、テトラリシン、ペンタリシン、ヘキサリシン、ヘプタリシン、オクタリシン、ノナリシン、デカリシン、ウンデカリシン、ドデカリシン(dedecalysine)、トリデカリシン、テトラデカリシン、ペンタデカリシン若しくはオリゴリシン類、ポリエチレンイミン類、ポリビニルアミン類を含むことができる。
好ましくは、該分枝コアからは、3〜16のPEG系ポリマー鎖が延びており、さらに好ましくは、4〜8のPEG系ポリマー鎖が延びている。好ましい分枝コアは、ペンタエリトリトール、オルニチン、ジアミノ酪酸(diaminobuyric acid)、トリリシン、テトラリシン、ペンタリシン、ヘキサリシン、ヘプタリシン又はオリゴリシン、低分子量PEI、ヘキサグリセリン、トリペンタエリトリトールを束縛された形態で含むことができる。好ましくは、該分枝コアからは、3〜16のPEG系ポリマー鎖が延びており、さらに好ましくは、4〜8のPEG系ポリマー鎖が延びている。好ましくは、PEG系ポリマー鎖は、適切に置換されているポリ(エチレングリコール)誘導体である。
好ましくは、分枝コアに連結されているそのようなPEG系ポリマー鎖は、その一端が分枝コアに連結されていて且つ他端が高分岐樹枝状部分に連結されている線状ポリ(エチレングリコール)鎖である。PEG系鎖が、ヘテロ原子及び化学的官能基で場合により置換されていてもよいアルキル基又はアリール基で末端部が形成されてもよいか又は中断されてもよいということは、理解される。
バックボーン試薬に適した分枝コアから延びているPEG系ポリマー鎖を含んでいる好ましい構造は、マルチアームPEG誘導体〔これは、例えば、「JenKem Technology, USA」の製品一覧(2009年7月28日に「www.jenkemusa.com」からダウンロードすることによりアクセスした)の中に詳述されている〕、4アーム-PEG誘導体(ペンタエリトリトールコア)、8アーム-PEG誘導体(ヘキサグリセリンコア)及び8アーム-PEG誘導体(トリペンタエリトリトールコア)である。最も好ましいのは、以下のものである：4アームPEGアミン(ペンタエリトリトールコア)及び4アームPEGカルボキシル(ペンタエリトリトールコア)、8アームPEGアミン(ヘキサグリセリンコア)、8アームPEGカルボキシル(ヘキサグリセリンコア)、8アームPEGアミン(トリペンタエリトリトールコア)及び8アームPEGカルボキシル(トリペンタエリトリトールコア)。バックボーン試薬の中のそのようなマルチアームPEG-誘導体の好ましい分子量は、1kDa〜20kDaであり、さらに好ましくは、1kDa〜15kDaであり、一層さらに好ましくは、1kDa〜10kDaである。上記マルチアーム分子の末端アミン基がバックボーン部分の中に束縛された形態で存在してバックボーン部分のさらなる相互に連結されている官能基と反応性官能基を提供することは、理解される。
そのような付加的な官能基は、樹枝状部分によって提供され得る。好ましくは、各樹枝状部分は、0.4kDa〜4kDaの範囲内にある分子量を有しており、さらに好ましくは、0.4kDa〜2kDaの範囲内にある分子量を有している。好ましくは、各樹枝状部分は、少なくとも3の分枝と少なくとも4の反応性官能基、及び、最大で63の分枝と64の反応性官能基を有しており、好ましくは、少なくとも7の分枝と少なくとも8の反応性官能基、及び、最大で31の分枝と32の反応性官能基を有している。
そのような樹枝状部分の例としては、束縛された形態にあるトリリシン、テトラリシン、ペンタリシン、ヘキサリシン、ヘプタリシン、オクタリシン、ノナリシン、デカリシン、ウンデカリシン、ドデカリシン、トリデカリシン、テトラデカリシン、ペンタデカリシン、ヘキサデカリシン、ヘプタデカリシン、オクタデカリシン、ノナデカリシンなどを挙げることができる。好ましいそのような樹枝状部分の例としては、束縛された形態にあるトリリシン、テトラリシン、ペンタリシン、ヘキサリシン、ヘプタリシンなどを挙げることができ、最も好ましいのは、束縛された形態にあるトリリシン、ペンタリシン又はヘプタリシンである。
バックボーン部分の相互に連結されている官能基と反応性官能基の総量が分枝コアから延びているPEG系ポリマー鎖の数で均分されるのが好ましい。例えば、32の相互に連結されている官能基と反応性官能基が存在する場合、好ましくは各PEG系ポリマー鎖の末端に結合している樹枝状部分を用いて、コアから延びている4つのPEG系ポリマー鎖のそれぞれによって8つの基が提供され得る。あるいは、コアから延びている8つのPEG系ポリマー鎖のそれぞれによって4つの基が提供され得るか、又は、16のPEG系ポリマー鎖のそれぞれによって2つの基が提供され得る。
分枝コアから延びているPEG系ポリマー鎖の数によって等しく分配することができない場合、PEG系ポリマー鎖1つ当たりの相互に連結されている官能基と反応性官能基の総量の平均数からの偏差を最少に維持することが好ましい。
該反応性官能基は、アフィニティーリガンド、キレート基、イオン交換基、薬物、プロドラッグ、担体結合プロドラッグ、遮断基又はキャッピング基などの直接的な結合又は間接的な結合に対する結合点として機能し得る。
理想的には、該反応性官能基は、当該反応性生物分解性ヒドロゲル全体に均一に分散され、そして、その反応性生物分解性ヒドロゲルの表面上には存在していてもよいし又は存在していなくてもよい。そのような反応性官能基の非限定的な例としては、限定するものではないが、高分岐樹枝状部分に連結されている以下の化学的官能基を挙げることができる：カルボン酸及び活性化誘導体、アミノ、マレイミド、チオール及び誘導体、スルホン酸及び誘導体、カルボネート及び誘導体、カルバメート及び誘導体、ヒドロキシル、アルデヒド、ケトン、ヒドラジン、イソシアネート、イソチオシアネート、リン酸及び誘導体、ホスホン酸及び誘導体、ハロアセチル、アルキルハロゲン化物、アクリロイル及び別のα-β不飽和マイケル受容体、アリール化剤(例えば、フッ化アリール)、ヒドロキシルアミン、ジスルフィド(例えば、ピリジルジスルフィド)、ビニルスルホン、ビニルケトン、ジアゾアルカン、ジアゾアセチル化合物、オキシラン並びにアジリジン。好ましい反応性官能基としては、チオール、マレイミド、アミノ、カルボン酸及び誘導体、カルボネート及び誘導体、カルバメート及び誘導体、アルデヒド並びにハロアセチルなどがある。好ましくは、該反応性官能基は、第1級アミノ基又はカルボン酸であり、最も好ましいのは、第1級アミノ基である。
そのような反応性官能基は、別の官能基の存在下において化学選択的にアドレス可能であることを特徴とし、また、さらに、そのような反応性生物分解性ヒドロゲルの中の反応性官能基の濃度が当該反応性生物分解性ヒドロゲルが完全に分解されるのに必要な時間の最初の半分の間に殆ど一定であることも特徴とする。
「殆ど一定」であるためには、当該反応性官能基の重量濃度は、反応性生物分解性ヒドロゲルが完全に分解されるのに必要な時間の最初の半分の間、最初の濃度の90%を下回らない。
反応性官能基は、適切な保護試薬でキャップすることができる。
最も好ましくは、本発明の反応性生物分解性ヒドロゲルは、そのバックボーン部分が、式 C(A-Hyp)4〔式中、各Aは、独立して、末端が永久的な共有結合によって当該第4級炭素に結合しているポリ(エチレングリコール)系ポリマー鎖であって、そのPEG系ポリマー鎖の遠位末端は樹枝状部分Hypに共有結合的に結合しており、ここで、各樹枝状部分Hypは、相互に連結されている官能基及び反応性官能基を表す少なくとも4つの官能基を有している〕で表される第4級炭素を有していること、を特徴とする。
好ましくは、各Aは、独立して、式 -(CH2)n1(OCH2CH2)nX-〔式中、n1は、1又は2であり；nは、5〜50の範囲内の整数であり；及び、Xは、AとHypを共有結合的に結合させる化学的官能基である〕から選択される。
好ましくは、AとHypは、アミド結合によって共有結合的に結合されている。
好ましくは、該樹枝状部分Hypは高分岐ポリペプチドである。好ましくは、該高分岐ポリペプチドは束縛された形態にあるリシンで構成されている。好ましくは、各樹枝状部分Hypは、0.4kDa〜4kDaの範囲内にある分子量を有している。バックボーン部分 C(A-Hyp)4 が同一の樹枝状部分Hyp又は異なった樹枝状部分Hypで構成され得ること及び各Hypが独立して選択され得ることは理解される。各部分Hypは、5〜32のリシンで構成されており、好ましくは、少なくとも7のリシンで構成されている。即ち、各部分Hypは、束縛された形態にある5〜32のリシンで構成され、好ましくは、束縛された形態にある少なくとも7のリシンで構成されている。最も好ましくは、Hypは、ヘプタリシニルで構成されている。
好ましくは、高分岐樹枝状部分とスペーサー部分の間に永久的なアミド結合が存在している。
好ましくは、C(A-Hyp)4 は、1kDa〜20kDaの範囲内にある分子量を有しており、さらに好ましくは、1kDa〜15kDa、一層さらに好ましくは、1kDa〜10kDaの範囲内にある分子量を有している。
本発明による反応性生物分解性ヒドロゲルにおいては、バックボーン部分は、相互に連結されている生物分解性基と反応性官能基からなる多数の官能基によって特徴付けられる。好ましくは、相互に連結されている生物分解性基と反応性官能基の総量は、16以上であり、好ましくは、16〜128であり、好ましいのは20〜100であり、同様に好ましいのは20〜40であり、さらに好ましいのは24〜80であり、同様にさらに好ましいのは28〜32であり、一層さらに好ましいのは30〜60であり；最も好ましいのは30〜32である。相互に連結されている官能基と反応性官能基に加えて、保護基も存在させることができるということは理解される。
図3は、本発明の反応性生物分解性ヒドロゲルにおいて2つのバックボーン部分を相互に連結し得る種々の方法についての概略図を表している。高分岐樹枝状部分(「Hyp」、長円形)は、多数の反応性官能基(黒い点)及び永久的な結合(白い菱形)を含んでいる。各高分岐部分が図3に示されているものよりも多くの反応性官能基及び永久的な結合を含んでいること、及び、図3が例証する目的のみで使用されるということは理解される。
スペーサー部分は星印を付けて示されており、相互に連結されている官能基は白い矢印として示されている。破線は、図示されていないさらに大きな部分に結合していることを示している。
図3aは、個々のバックボーン部分が生物分解性結合を含んでいる相互に連結されている官能基によって直接的に相互に連結されている反応性生物分解性ヒドロゲルの断面を例示している。
図3bにおいては、2つの異なったバックボーン部分の高分岐樹枝状部分が、スペーサー部分によって分離されている2つの相互に連結されている官能基で、相互に連結されている。
図3cにおいては、2つの異なったバックボーン部分の高分岐樹枝状部分が、2つのスペーサー部分と1つの相互に連結されている官能基で、相互に連結されている。
図3d及び図3eは、2つの高分岐樹枝状部分がクロスリンカー部分(これは「#」が付けられている)で相互に連結されている反応性生物分解性ヒドロゲルの断面を示している。該クロスリンカー部分は、少なくとも1つの相互に連結されている官能基を含んでいてもよいし、又は、含んでいなくてもよい(それぞれ、図3d及び図3eを参照されたい)。
黒い細線は、分枝コア(示されていない)から延びているPEG系ポリマー鎖を示している。
修飾された反応性生物分解性ヒドロゲル
本発明の別の態様は、本発明の修飾された反応性生物分解性ヒドロゲルを含んでいるコンジュゲートであり、これは、加水分解的に分解可能な結合によって相互に連結されているバックボーン部分で構成されていること、及び、スペーサー分子、遮断基、保護基又は多官能性部分への永久的な結合を付加的に有していることを特徴とする。
反応性生物分解性ヒドロゲルのバックボーン部分の反応性官能基は、スペーサー分子、遮断基、保護基又は多官能性部分に対する結合点として機能する。
保護基は、当技術分野においては知られており、合成プロセスに際して化学的官能基を可逆的に保護するために使用される。アミン官能性に対する適切な保護基は、fmoc基である。
1種類のみの保護基を使用することができるということ、又は、例えば直交保護(orthogonal protection)(即ち、異なった保護基は異なった条件下において除去することができる)を提供するために、2種類以上の異なった保護基を使用することができるということは理解される。
本発明による修飾された反応性生物分解性ヒドロゲルは、同じ反応性官能基を有しているスペーサーを用いて官能基化することができる。例えば、アミノ基は、ヘテロ二官能性スペーサー(例えば、適切に活性化された COOH-(EG)6-NH-fmoc(EG=エチレングリコール))をカップリングさせ、fmoc-保護基を除去することによって、修飾された反応性生物分解性ヒドロゲルに導入することができる。そのような反応性生物分解性ヒドロゲルは、異なった官能基(例えば、マレイミド基)を有しているスペーサーにさらに連結させることができる。適宜に修飾された反応性生物分解性ヒドロゲルは、リンカー部分に反応性チオール基を有している薬物-リンカー試薬にさらにコンジュゲートさせることができる。
そのような修飾された反応性生物分解性ヒドロゲルにおいては、残存している全ての反応性官能基は、適切な遮断試薬を用いてキャップすることができる。
本発明の代替的な実施形態では、例えば本発明による生物分解性ヒドロゲルへの薬物のローディングを増大させることを可能とする反応性官能基の数を増加させるために、重合された反応性生物分解性ヒドロゲルの反応性官能基に多官能性部分をカップリングさせる。そのような多官能性部分は、束縛された形態にあるリシン、ジリシン、トリリシン、テトラリシン、ペンタリシン、ヘキサリシン、ヘプタリシン又はオリゴリシン、低分子量PEIで構成され得る。好ましくは、該多官能性部分は、束縛された形態にあるリシンで構成させることができる。場合により、そのような多官能性部分は、保護基で保護することができる。
そのような修飾されている反応性生物分解性ヒドロゲルにおいては、残存している全ての反応性官能基は、適切な遮断試薬でキャップすることができる。
図4は、修飾された反応性生物分解性ヒドロゲルの断面の概略図を示している。高分岐部分(長円形、「Hyp」)は、スペーサー分子又は遮断基(半月形構造を有する黒い点)で修飾された多くの反応性官能基を含んでいる。黒い細線は分枝コア(示されていない)から延びているPEG系ポリマー鎖を示しており、黒い太線は永久的な結合(白い菱形)で高分岐部分に結合しているスペーサー部分を示している。白い矢印は、相互に連結されている官能基を示している。
破線は、簡単にするために完全には描かれていないより大きな部分に結合していることを示している。
コンジュゲート官能基を含んでいる生物分解性ヒドロゲル
本発明の別の態様は、本発明の生物分解性ヒドロゲルを含んでいるコンジュゲートであり、これは、加水分解的に分解可能な結合によって相互に連結されているバックボーン部分で構成されていること及びコンジュゲート官能基(ここで、コンジュゲート官能基は、例えば、リガンド又はキレート基又はイオン交換基などを含んでいる)に対する永久的な結合を付加的に有していることを特徴とする。従って、コンジュゲート官能基を含んでいる本発明の生物分解性ヒドロゲルは、加水分解的に分解可能な結合によって相互に連結されているバックボーン部分を含んでおり、及び、コンジュゲート官能基(ここで、コンジュゲート官能基は、例えば、リガンド又はキレート基又はイオン交換基などを含んでいる)に対する永久的な結合を付加的に有している。
反応性生物分解性ヒドロゲル及び修飾された反応性生物分解性ヒドロゲルのバックボーン部分の反応性官能基は、アフィニティーリガンド又はキレート基又はイオン交換基又はそれらを組み合わせたものが直接的又は間接的に結合するための結合点として機能する。理想的には、該リガンド又はキレート基又はイオン交換基は、本発明によるヒドロゲルの全体に均一に分散され、そして、本発明によるヒドロゲルの表面上には存在していてもよいし又は存在していなくてもよい。
アフィニティーリガンド基又はキレート基又はイオン交換基に連結されていない残存する反応性官能基、適切な遮断試薬を用いてキャップすることができる。
そのようなアフィニティーリガンド又はキレート基又はイオン交換基は、本発明のそのようなヒドロゲルの中のアフィニティーリガンド又はキレート基又はイオン交換基の濃度が本発明の当該ヒドロゲルが完全に分解されるのに必要な時間の最初の半分の間に殆ど一定であることを特徴とする。
「殆ど一定」であるためには、当該アフィニティーリガンド又はキレート基又はイオン交換基の重量濃度は、本発明のヒドロゲルが完全に分解されるのに必要な時間の最初の半分の間、最初の濃度の90%を下回らない。
アフィニティーリガンド又はキレート基又はイオン交換基を有している本発明のヒドロゲルにおいては、バックボーン部分は、相互に連結されている官能基とアフィニティーリガンド又はキレート基又はイオン交換基を含んでいるコンジュゲート官能基からなる多数の官能基によって特徴付けられる。好ましくは、相互に連結されている官能基とアフィニティーリガンド又はキレート基又はイオン交換基を有しているコンジュゲート官能基の総量は16〜128であり、好ましいのは20〜100であり、さらに好ましいのは24〜80であり、最も好ましいのは30〜60である。相互に連結されている官能基と反応性官能基に加えて、遮断基も存在させることができるということは理解される。
好ましくは、バックボーン部分の相互に連結されている官能基とアフィニティーリガンド又はキレート基又はイオン交換基を有しているコンジュゲート官能基の総量は、分枝コアから延びているPEG系ポリマー鎖の数で均分される。例えば、32の相互に連結されている官能基とコンジュゲート官能基(これは、アフィニティーリガンド又はキレート基又はイオン交換基を有している)が存在する場合、好ましくは各PEG系ポリマー鎖の末端に結合している樹枝状部分を用いて、コアから延びている4つのPEG系ポリマー鎖のそれぞれによって8つの基が提供され得る。あるいは、コアから延びている8つのPEG系ポリマー鎖のそれぞれによって4つの基が提供され得るか、又は、16のPEG系ポリマー鎖のそれぞれによって2つの基が提供され得る。分枝コアから延びているPEG系ポリマー鎖の数によって等しく分配することができない場合、PEG系ポリマー鎖1つ当たりの相互に連結されている官能基とコンジュゲート官能基(これは、アフィニティーリガンド又はキレート基又はイオン交換基を有している)の総量の平均数からの偏差を最少に維持することが好ましい。
同様に好ましくは、相互に連結されている生物分解性官能基とコンジュゲート官能基(これは、リガンド又はキレート基又はイオン交換基を有している)に対する永久的な結合又は場合によりスペーサー分子又は遮断基の総数は、16以上であり、好ましいのは20〜40であり、さらに好ましいのは28〜32であり、最も好ましいのは30〜32である。
最も単純な場合には、イオン交換基を有しているヒドロゲルは、反応性生物分解性ヒドロゲルと一致している。
本発明のコンジュゲート官能基を含んでいる生物分解性ヒドロゲルの中に束縛された形態で存在している適切なリガンドは、例えば、ビオチンなどのアフィニティーリガンドである。さらなるリガンドは、例えば、以下のもののようなアフィニティーリガンドである：4-アミノベンズアミジン、3-(2'-アミノベンズヒドリルオキシ)トロパン、ε-アミノカプロイル-p-クロロベンジルアミド、1-アミノ-4-[3-(4,6-ジクロロトリアジン-2-イルアミノ)-4-スルホフェニルアミノ]アントラキノン-2-スルホン酸、2-(2'-アミノ-4'-メチルフェニルチオ)-N,N-ジメチルベンジルアミン二塩酸塩、アンギオポイエチン-1、アプタマー類、アロチノイド酸(arotinoid acid)、アビジン、ビオチン、カルモジュリン、コカエチレン、サイトスポロンB、N,N-ジヘキシル-2-(4-フルオロフェニル)インドール-3-アセトアミド、N,N-ジプロピル-2-(4-クロロフェニル)-6,8-ジクロロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-アセトアミド、5-フルオロ-2'-デオキシウリジン 5'-(p-アミノフェニル)モノホスフェート、S-ヘキシル-L-グルタチオン、(S,S)-4-フェニル-α-(4-フェニルオキサゾリジン-2-イリデン)-2-オキサゾリン-2-アセトニトリル、Pro-Leu-Gly ヒドロキサメート、2-(4-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキサミド)安息香酸、トリメチル(m-アミノフェニル)アンモニウムクロリド、ウロコルチン III、補因子、例えば、アデノシントリホスフェート、s-アデノシルメチオニン、アスコルビン酸、コバラミン、補酵素A、補酵素B、補酵素M、補酵素Q、補酵素F420、シチジントリホスフェート、フラビンモノヌクレオチド、フラビンアデニンジヌクレオチド、グルタチオン、ヘム、リポアミド、メナキノン、メタノフラン、メチルコバラミン、モリブドプテリン、NAD+、NADP+、ヌクレオチド糖類、3'-ホスホアデノシン-5'-ホスホスルフェート、ピリドキサルホスフェート、ポリヒスチジン類、ピロロキノリンキノン、リボフラビン、ストレプトアビジン、テトラヒドロビオプテリン、テトラヒドロメタノプテリン、テトラヒドロ葉酸、ビオチンカルボキシルキャリヤータンパク質(BCCP)、キチン結合タンパク質、FK506結合タンパク質(FKBP)、FLAGタグ、緑色蛍光タンパク質、グルタチオン-S-トランスフェラーゼ、赤血球凝集素(HA)、マルトース結合タンパク質、mycタグ、NusA、タンパク質Cエピトープ、S-タグ、strep-タグ、チオレドキシン類、トリアジン類(好ましくは、2,4,6-三置換トリアジン類)、アフィニティー骨格タンパク質(例えば、抗体フラグメント)。
本発明のコンジュゲート官能基を含んでいる生物分解性ヒドロゲルの中に束縛された形態で存在している適切なキレート基は、例えば、イオン交換物質の形態にあるような基質と相互作用することが可能なイオン性基である。キレート基の別の例は、錯化基である。別のタイプのキレート基は、以下のものである：例えば、2,2'-ビピリジル、1,2-ビス(2-アミノフェノキシ)エタン-N,N,N',N'-テトラ酢酸、メシル酸デフェロキサミン、デフェリフェリクローム、ジエチレントリアミン、2,3-ジメルカプト-1-プロパノール、ジメルカプトコハク酸、ジメチルグリオキシン、2,2'-ジピリジル、エチレンジアミン、エチレンジアミンテトラ(メチレンホスホン酸)、1,2-ビス(2-アミノ-5-ブロモフェノキシ)エタン-N,N,N',N'-テトラ酢酸、8-ヒドロキシキノリン、イミノジアセテート、イミノジ(メチルホスホン酸)、L-ミモシン、ニトリロトリアセテート、オキサレート、1,10-フェナントロリン、フィチン酸、タルタレート、1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-テトラアセテート、N,N,N',N'-テトラキス(2-ピリジルメチル)エチレンジアミン、トリアミノトリエチルアミン、イミノジ酢酸、チオ尿素、2-ピコリルアミン。
本発明のコンジュゲート官能基を含んでいる生物分解性ヒドロゲルの中に束縛された形態で存在しているイオン交換基は、イオン交換樹脂に結合させて一般に使用される化学的官能基、例えば、以下のものである：強酸性基、例えば、スルホン酸基、例えば、プロピルスルホン酸；強塩基性基、例えば、第4級アミノ基、例えば、トリメチルアンモニウム基、例えば、プロピルトリメチルアンモニウムクロリド；弱酸性基、例えば、アルキルカルボン酸基；又は、弱塩基性基、例えば、第1級、第2級及び/若しくは第3級のアルキルアミノ基。
図5は、コンジュゲート官能基を含んでいるヒドロゲルの関連する断面の概略図を示している。高分岐部分(長円形、「Hyp」)は、アフィニティーリガンド又はキレート基(黒い長円形)又はスペーサー部分(黒い太線)などのいずれかのコンジュゲートに対する多数の永久的な結合(白い菱形)を含んでいる。星印はスペーサー部分を示しており；#はクロスリンカー部分を示しており；破線は、示されていないより大きな部分に結合していることを示している。黒い細線は、分枝コア(示されていない)から延びているPEG系ポリマー鎖を示している。
ヒドロゲルプロドラッグ
本発明の別の態様は、本発明の生物分解性ヒドロゲルを担体として含んでいる担体結合プロドラッグであり、ここで、バックボーン部分に対する多くの永久的な結合が、生物学的に活性な部分が共有結合的に結合している一時的なプロドラッグリンカーと一緒に存在している。
「プロドラッグ」は、生体内変換を受けた後にその薬理効果を示す任意の化合物である。かくして、プロドラッグは、親分子における望ましくない特性を変えるか又は排除するために一時的に使用される特殊化された無毒性保護基を含んでいる薬物であると考えることができる。このことは、当該薬物の望ましい特性を強化すること及び望ましくない特性を抑制することも、明瞭に包含する。
用語「担体結合プロドラッグ」、「担体プロドラッグ」は、改善された物理化学的又は薬物動態学な特性を生じさせ且つインビボで容易に除去され得る(通常は、加水分解的な切断による)一時的な担体基と所与の活性物質の一時的な結合を含んでいているプロドラッグを意味する。
反応性生物分解性ヒドロゲル又は修飾された反応性生物分解性ヒドロゲルの反応性官能基は、薬物、薬物-リンカーコンジュゲート、プロドラッグ又は担体結合プロドラッグなどの先に挙げた永久的な結合による直接的な結合のための結合点として機能し得る。理想的には、ヒドロゲルが連結している薬物-リンカーコンジュゲートは、当該ヒドロゲル全体に均一に分散され、そして、本発明によるヒドロゲルの表面上には、存在していてもよいし、又は、存在していなくてもよい。
一時的なプロドラッグリンカーに連結されていない残存する反応性官能基又は一時的なプロドラッグリンカーに連結されているスペーサーに連結されていない残存する反応性官能基は、適切な遮断試薬でキャップすることができる。
好ましくは、バックボーン部分によって提供される反応性官能基とプロドラッグリンカーの間に形成される共有結合は、永久的な結合である。プロドラッグリンカーを本発明によるヒドロゲルに結合させるための適切な官能基としては、限定するものではないが、カルボン酸及び誘導体、カルボネート及び誘導体、ヒドロキシル、ヒドラジン、ヒドロキシルアミン、マレアミド酸及び誘導体、ケトン、アミノ、アルデヒド、チオール並びにジスルフィドなどがある。
本発明による薬物-リンカーコンジュゲートを有しているヒドロゲルにおいて、バックボーン部分は、多くの薬物-リンカーコンジュゲート(これは、ヒドロゲルが連結されている)及び官能基(これは、相互に連結されている生物分解性官能基を含んでいる)及び場合によりキャッピング基によって特徴付けられる。好ましくは、相互に連結されている生物分解性官能基と薬物-リンカーコンジュゲートとキャッピング基の総量は、16〜128であり、好ましいのは20〜100であり、さらに好ましいのは24〜80であり、最も好ましいのは3〜60である。
好ましくは、バックボーン部分の相互に連結されている官能基とヒドロゲルが連結されている薬物-リンカーコンジュゲートとキャッピング基の総量は、分枝コアから延びているPEG系ポリマー鎖の数で均分される。例えば、32の相互に連結されている官能基とヒドロゲルが連結されている薬物-リンカーコンジュゲートとキャッピング基が存在する場合、好ましくは各PEG系ポリマー鎖の末端に結合している樹枝状部分を用いて、コアから延びている4つのPEG系ポリマー鎖のそれぞれによって8つの基が提供され得る。あるいは、コアから延びている8つのPEG系ポリマー鎖のそれぞれによって4つの官能基が提供され得るか、又は、16のPEG系ポリマー鎖のそれぞれによって2つの基が提供され得る。分枝コアから延びているPEG系ポリマー鎖の数によって等しく分配することができない場合、PEG系ポリマー鎖1つ当たりの相互に連結されている官能基とヒドロゲルが連結されている薬物-リンカーコンジュゲートとキャッピング基の総量の平均数からの偏差を最少に維持することが好ましい。
本発明によるそのような担体結合プロドラッグにおいて、バックボーン部分の有意な量(<10%)の放出が起こる前に殆ど全ての薬物(>90%)が放出されるのが望ましい。これは、ヒドロゲルの分解速度論に対して担体結合プロドラッグの半減期を調節することによって達成することができる。
連結剤(linking agent)は、好ましくは、リンカーが切断された後で生物学的に活性な部分が修飾されていない形態で放出されるように、生物学的に活性な部分に対する可逆的な結合を形成するのが好ましい。この目的のために使用することが可能なさまざまな異なった連結剤(linking agent)又は連結基(linking group)は、B.Testaら(B. Testa, J. Mayer, Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Wiley-VCH、2003)によって記載されている。
「リンカー」、「連結基(linking group)」、「リンカー構造」又は「連結剤(linking agent)」は、その一方の末端において可逆的結合によって薬物部分に結合しており且つもう一方の末端において永久的な結合によってスペーサー分子(これは、高分岐樹枝状部分に永久的に結合している)に結合しているか又は永久的な結合によって高分岐樹枝状部分に直接結合している部分を意味する。
生物学的に活性な部分との生物分解性結合が切断された後で、リンカー構造の大部分が本発明によるヒドロゲルに結合したままで残るのも好ましい。当該リンカーがカスケードプロドラッグリンカーである場合、活性化基は、本発明によるヒドロゲに安定的に結合したままで残るのが好ましい。
好ましくは、一時的なプロドラッグリンカーは、自己切断可能な官能基によって生物学的に活性な部分に結合している。好ましくは、該リンカーは、自己切断可能な特性を有しており、結果として、該ヒドロゲル-リンカー-薬物は、放出が主にリンカーの自己切断に依存するようにコンジュゲートから薬物を放出することが可能な担体結合プロドラッグである。
用語「自己切断可能な」又は「加水分解的に分解可能な」は、同じ意味で使用される。
好ましくは、プロドラッグ-リンカーと生物活性部分の間の結合は、生理学的な条件(pH7.4の水性バッファー、37℃)の下で1時間から3ヶ月までの半減期で加水分解的に分解可能であり、ここで、そのような結合としては、限定するものではないが、アコニチル類、アセタール類、アミド類、カルボン酸無水物類、エステル類、イミン類、ヒドラゾン類、マレアミド酸アミド類、オルトエステル類、ホスファミド類、ホスホエステル類、ホスホシリルエステル類、シリルエステル類、スルホン酸エステル類、芳香族カルバメート類及びそれらの組合せなどがある。第1級アミノ基又は芳香族アミノ基を介する一時的な結合は意図されていない、プロドラッグリンカーと生物学的に活性な部分の間の好ましい生物分解性結合は、エステル類、カルボネート類、ホスホエステル類及びスルホン酸エステル類であり、最も好ましいのは、エステル類又はカルボネート類である。第1級アミノ基又は芳香族アミノ基を介する一時的な結合が意図されている、プロドラッグリンカーと生物学的に活性な部分の間の好ましい生物分解性結合は、アミド類又はカルバメート類である。
「自己切断可能な官能基」は、加水分解的に分解可能な結合を含んでいる。
生物学的に活性な部分の第1級アミノ基又は芳香族アミノ基と一緒に自己切断可能な結合が形成される場合、カルバメート基又はアミド基が好ましい。
本発明によるマレイミド基含有ヒドロゲルに薬物-リンカーコンジュゲートをローディングした後、望ましくない副反応を防止するために、残存している全ての官能基に適切なキャッピング試薬を用いてキャップする。
図6は、生物学的に活性な部分が共有結合的に結合している一時的なプロドラッグリンカーを有するバックボーン部分の永久的な結合を含んでいる本発明によるヒドロゲルの関連する断面の概略図を示している。高分岐部分(長円形、「Hyp」)は、一時的なプロドラッグリンカー(黒い矢印)又はスペーサー部分(黒い太線)に対する永久的な結合(白い菱形)を含んでいる。黒い細線は、分枝コア(示されていない)から延びているPEG系ポリマー鎖を示している。破線は、完全には描かれていないより大きな部分に結合していることを示している。
図6aは、一時的なプロドラッグリンカーの高分岐部分に対する直接的な結合を示しており、一方、図6bは、一時的なプロドラッグリンカーの高分岐部分に対する間接的な結合を示している。図6bにおいて、一時的なプロドラッグリンカーはスペーサー部分(灰色の太線)を介して高分岐部分に結合しており、ここで、該スペーサー部分は永久的な結合(白い菱形)を介して一時的なプロドラッグリンカーに結合している。いずれの場合にも、薬物部分(白い大円)は生物分解性結合(白い矢印)を介して一時的なプロドラッグリンカーに結合している。
分解生成物(degradants) - 水溶性分解産物
本発明によるヒドロゲルの分解は、多数の分解可能な結合が切断されて水溶性又は水不溶性であり得る分解産物を生じる多段階反応である。しかしながら、水不溶性分解産物は、分解可能な結合をさらに含むことができ、それらが切断されて水溶性分解産物が得られ得る。これらの水溶性分解産物は、1以上のバックボーン部分を含み得る。放出されたバックボーン部分が、例えば、スペーサー基若しくは遮断基若しくはリンカー基又はアフィニティー基及び/又はプロドラッグリンカー分解産物に永久的にコンジュゲートされているということ、並びに、水溶性分解産物も分解可能な結合を含み得るということは理解される。
分枝コア、PEG系ポリマー鎖、高分岐樹枝状部分及び高分岐樹枝状部分に結合している部分の構造は、本発明の種々のヒドロゲルについて論じている節において提供されている対応する記載から推測することができる。分解生成物の構造が分解を受ける本発明のヒドロゲルのタイプに依存するということは理解される。
バックボーン部分の総量は、本発明によるヒドロゲルが完全に分解した後で溶液状態で測定することが可能であり、並びに、分解の最中に、可溶性バックボーン分解産物のフラクションを、本発明による不溶性ヒドロゲルから分離することが可能であり、及び、本発明によるヒドロゲルから放出された別の可溶性分解産物からの妨害を受けることなく定量化することが可能である。ヒドロゲル目的物は、生理的浸透圧を有するバッファーの過剰な水から、沈澱又は遠心分離によって、分離することができる。遠心分離は、上清が膨潤した本発明によるヒドロゲルの少なくとも10体積%を提供するように、実施することができる。可溶性ヒドロゲル分解産物は、そのような沈澱段階又は遠心分離段階の後で、水性の上清の中に残留する。
好ましくは、水溶性分解産物は、0.45μmのフィルターを通して濾過することにより水不溶性分解産物から分離することができ、その後、水溶性分解産物は、フロースルーの中に見いだすことができる。水溶性分解産物は、さらにまた、遠心分離段階と濾過段階の組合せによっても、水不溶性分解産物から分離することができる。
1以上のバックボーン部分を含んでいる水溶性分解産物は、当該上清のアリコートを適切な分離及び/又は分析方法に付すことによって、検出することができる。例えば、バックボーン部分は、他の分解産物がUV吸収を示さない波長においてUV吸収を示す基を有することができる。そのような選択的にUVを吸収する基は、バックボーン部分の構造成分(例えば、アミド結合)であり得るか、又は、芳香族環系(例えば、インドリル基)を用いてバックボーンの反応性官能基に結合させることによってバックボーンに導入することができる。
図7は、種々の分解産物の概略図を示している。図7aの代表的な分解産物は、コンジュゲート官能基を有している生物分解性ヒドロゲルの分解に由来する。中央の分枝コア(○付きＣ)から4つのPEG系ポリマー鎖(黒い細線)が延びており、その末端に、高分岐樹枝状部分(「Hyp」；長円形)が付いている。当該高分岐樹枝状部分は、スペーサー部分(星印)又はコンジュゲート(例えば、アフィニティーリガンド又はキレート基)(黒い長円形)に対する多数の永久的な結合(白い菱形)を含んでいる。破線は、示されていないより大きな部分に結合していることを示している。
図7bの代表的な分解産物は、プロドラッグを有しているヒドロゲルの分解に由来する。中央の分枝コア(○付きＣ)から4つのPEG系ポリマー鎖(黒い細線)が延びており、その末端に、高分岐樹枝状部分(「Hyp」；長円形)が付いている。当該高分岐樹枝状部分は、スペーサー部分(星印)又は一時的なプロドラッグリンカー(黒い矢印)に連結しているスペーサー部分(白い長方形)に対する多数の永久的な結合を含んでいる。該スペーサー部分が任意であること及びヒドロゲル製品に依存することは理解される。破線は、示されていないより大きな部分に結合していることを示している。
分解産物の高分岐樹枝状部分が、図7a及び図7bにおいて示されているものよりも多くのスペーサー部分又はコンジュゲート又は一時的なプロドラッグリンカーに対する永久的な結合を含んでいるということは理解される。
本発明は、生物分解性ポリ(エチレングリコール)(PEG)系水不溶性ヒドロゲルを提供する。用語「PEG系(PEG based)」又は「PEG系(PEG-based)」は、本発明における理解では、本発明によるヒドロゲルの中のPEG鎖の質量比が本発明によるヒドロゲルの総重量に基づいて少なくとも10重量%、好ましくは少なくとも25%であることを意味する。その残部は、別のポリマーで構成され得る。用語「ポリマー」は、化学結合によって線状に、円形に、分枝状に、架橋状に若しくは樹枝状に又はそれらを組み合わせた状態に連結された反復構造単位で構成される、合成に由来し得るか又は生物に由来し得るか又はそれらの組合せに由来し得る分子を表す。その例としては、限定するものではないが、以下のものを挙げることができる：ポリ(アクリル酸)、ポリ(アクリレート)、ポリ(アクリルアミド)、ポリ(アルキルオキシ)ポリマー、ポリ(アミド)、ポリ(アミドアミン)、ポリ(アミノ酸)、ポリ(無水物)、ポリ(アスパルドアミド)、ポリ(酪酸)、ポリ(カプロラクトン)、ポリ(カルボネート)、ポリ(シアノアクリレート)、ポリ(ジメチルアクリルアミド)、ポリ(エステル)、ポリ(エチレン)、ポリ(エチレングリコール)、ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(エチルオキサゾリン)、ポリ(グリコール酸)、ポリ(ヒドロキシエチルアクリレート)、ポリ(ヒドロキシエチルオキサゾリン)、ポリ(ヒドロキシプロピルメタクリルアミド)、ポリ(ヒドロキシプロピルメタクリレート)、ポリ(ヒドロキシプロピルオキサゾリン)、ポリ(イミノカルボネート)、ポリ(N-イソプロピルアクリルアミド)、ポリ(乳酸)、ポリ(乳酸-コ-グリコール酸)、ポリ(メタクリルアミド)、ポリ(メタクリレート)、ポリ(メチルオキサゾリン)、ポリ(プロピレンフマレート)、ポリ(オルガノホスファゼン)、ポリ(オルトエステル)、ポリ(オキサゾリン)、ポリ(プロピレングリコール)、ポリ(シロキサン)、ポリ(ウレタン)、ポリ(ビニルアルコール)、 ポリ(ビニルアミン)、ポリ(ビニルメチルエーテル)、ポリ(ビニルピロリドン)、シリコーン、リボ核酸、デゾキシ核酸、アルブミン、抗体及びそのフラグメント、血漿タンパク質、コラーゲン、エラスチン、ファスチン、フィブリン、ケラチン、ポリアスパルテート、ポリグルタメート、プロラミン、トランスフェリン、シトクロム、フラボタンパク質、糖タンパク質、ヘムタンパク質、リポタンパク質、金属タンパク質、フィトクロム、リンタンパク質、オプシン、寒天、アガロース、アルギネート、アラビナン、アラビノガラクタン、カラギーナン、セルロース、カルボメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び別の炭水化物系ポリマー、キトサン、デキストラン、デキストリン、ゼラチン、ヒアルロン酸及び誘導体、マンナン、ペクチン、ラムノガラクツロナン、デンプン、ヒドロキシアルキルデンプン、キシラン、並びに、これらのコポリマー及び官能基化誘導体。
ポリマーがプロドラッグ内でプロ成分(promoiety)として存在している場合、それは、用語「担体」によって参照し得る。
さらに、用語「水溶性」は、本発明によるヒドロゲルを形成している膨潤可能な三次元的に架橋されている分子ネットワークを意味する。本発明によるヒドロゲルは、大過剰量の水又は生理的浸透圧の水性バッファーに懸濁されている場合、実質的な量の水(例えば、重量基準で10倍までの水)を吸収することが可能であり、従って、膨潤可能であるが、余分な水を除去した後、ゲル状態及び形状の物理的安定性を依然として保持している。そのような形状は任意の形状であることができ、そして、本発明によるそのような個々のヒドロゲル目的物が、各成分が化学結合によって他のそれぞれの成分に連結しているような成分からなる単一の分子であると見なされることは理解される。
出発物質
本発明の生物分解性ヒドロゲルは、ラジカル重合又はイオン重合又はライゲーション反応のいずれかによって重合させることができる。
本発明の生物分解性ヒドロゲルをラジカル重合又はイオン重合によって調製する場合、本発明の生物分解性ヒドロゲルのための少なくとも2種類の出発物質は、架橋用マクロモノマー又は架橋用モノマー(これらは、クロスリンカー試薬と称される)及び多官能性マクロモノマー(これは、バックボーン試薬と称される)である。クロスリンカー試薬は少なくとも2つの相互に連結可能な官能基を有しており、バックボーン試薬は少なくとも1つの相互に連結可能な官能基と重合段階に関与することは意図されていない少なくとも1つの化学的官能基を有している。さらなる希釈用モノマーは、存在させてもよいし、又は、存在させなくてもよい。
有用な相互に連結可能な官能基としては、限定するものではないが、ラジカル重合可能な基、例えば、ビニル、ビニル-ベンゼン、アクリレート、アクリルアミド、メタクリレート及びメタクリルアミド、並びに、イオン重合可能な基、例えば、オキセタン、アジリジン及びオキシランなどを挙げることができる。
代替的な調製方法においては、本発明による生物分解性ヒドロゲルは、化学的ライゲーション反応によって生成させる。そのような反応においては、その出発物質は、縮合反応又は付加反応などの反応を受ける相補的な官能性を有している少なくとも1種類の巨大分子出発物質である。一代替法においては、1種類のみの巨大分子出発物質を使用し、これは、多数の重合可能な官能基を含んでいるヘテロ多官能性バックボーン試薬である。
あるいは、2種類以上の巨大分子出発物質を使用する場合、それら出発物質のうちの1種類は、少なくとも2つの同じ重合可能な官能基を有するクロスリンカー試薬であり、もう1種類の出発物質は、同様に多数の重合可能な官能基を含んでいるホモ多官能性又はヘテロ多官能性のバックボーン試薬である。
クロスリンカー試薬上に存在する適切な重合可能な官能基としては、第1級アミノ及び第2級アミノ、カルボン酸及び誘導体、マレイミド、チオール、ヒドロキシル及び別のα,β不飽和マイケル受容体(例えば、ビニルスルホン基)などがあり、好ましくは、末端第1級アミノ又は末端第2級アミノ、カルボン酸及び誘導体、マレイミド、チオール、ヒドロキシル及び別のα,β不飽和マイケル受容体(例えば、ビニルスルホン基)などがある。バックボーン試薬中に存在する適切な重合可能な官能基としては、限定するものではないが、第1級アミノ及び第2級アミノ、カルボン酸及び誘導体、マレイミド、チオール、ヒドロキシル及び別のα,β不飽和マイケル受容体(例えば、ビニルスルホン基)などがある。
優先的に、バックボーン試薬は、そこから少なくとも3つのPEG系ポリマー鎖が延びている分枝コアを有していることを特徴とする。従って、本発明の好ましい態様においては、該バックボーン試薬は、そこから少なくとも3つのPEG系ポリマー鎖が延びている分枝コアを含んでいる。そのような分枝コアは、束縛された形態にあるポリアルコール類若しくはオリゴアルコール類、好ましくは、ペンタエリトリトール、トリペンタエリトリトール、ヘキサグリセリン、スクロース、ソルビトール、フルクトース、マンニトール、グルコース、セルロース、アミロース類、デンプン類、ヒドロキシアルキルデンプン類、ポリビニルアルコール類、デキストラン類、ヒアルロナン(hyualuronan)類で構成され得るか、又は、分枝コアは、束縛された形態にあるポリアミン類若しくはオリゴアミン類、例えば、オルニチン、ジアミノ酪酸、トリリシン、テトラリシン、ペンタリシン、ヘキサリシン、ヘプタリシン、オクタリシン、ノナリシン、デカリシン、ウンデカリシン、ドデカリシン(dedecalysine)、トリデカリシン、テトラデカリシン、ペンタデカリシン若しくはオリゴリシン類、ポリエチレンイミン類、ポリビニルアミン類で構成され得る。
好ましくは、該分枝コアからは、3〜16のPEG系ポリマー鎖が延びており、さらに好ましくは、4〜8のPEG系ポリマー鎖が延びている。好ましい分枝コアは、束縛された形態にあるペンタエリトリトール、トリリシン、テトラリシン、ペンタリシン、ヘキサリシン、ヘプタリシン又はオリゴリシン、低分子量PEI、ヘキサグリセリン、トリペンタエリトリトールで構成され得る。好ましくは、該分枝コアからは、3〜16のPEG系ポリマー鎖が延びており、さらに好ましくは、4〜8のPEG系ポリマー鎖が延びている。好ましくは、PEG系ポリマー鎖は、適切に置換されているポリ(エチレングリコール)誘導体である。
好ましくは、分枝コアに連結されているそのようなPEG系ポリマー鎖は、その一端が分枝コアに連結されていて且つ他端が高分岐樹枝状部分に連結されている線状ポリ(エチレングリコール)鎖である。高分子PEG系鎖が、ヘテロ原子及び化学的官能基で場合により置換されていてもよいアルキル基又はアリール基で末端部が形成されてもよいか又は中断されてもよいということは、理解される。
クロスリンカー試薬に関連して又は分枝コアに連結されているPEG系ポリマー鎖に関連して使用される場合、用語「PEG系」は、少なくとも20重量%のエチレングリコール部分を含んでいるクロスリンカー部分又はPEG系ポリマー鎖を意味する。
バックボーン試薬に適した分枝コアから延びているPEG系ポリマー鎖を含んでいる好ましい構造は、マルチアームPEG誘導体〔これは、例えば、「JenKem Technology, USA」の製品一覧(2009年7月28日に「www.jenkemusa.com」からダウンロードすることによりアクセスした)の中に詳述されている〕、4アーム-PEG誘導体(ペンタエリトリトールコア)、8アーム-PEG誘導体(ヘキサグリセリンコア)及び8アーム-PEG誘導体(トリペンタエリトリトールコア)である。最も好ましいのは、以下のものである：4アームPEGアミン(ペンタエリトリトールコア)及び4アームPEGカルボキシル(ペンタエリトリトールコア)、8アームPEGアミン(ヘキサグリセリンコア)、8アームPEGカルボキシル(ヘキサグリセリンコア)、8アームPEGアミン(トリペンタエリトリトールコア)及び8アームPEGカルボキシル(トリペンタエリトリトールコア)。バックボーン試薬の中のそのようなマルチアームPEG-誘導体の好ましい分子量は、1kDa〜20kDaであり、さらに好ましくは、1kDa〜15kDaであり、一層さらに好ましくは、1kDa〜10kDaである。末端アミン基がさらにコンジュゲートされてバックボーン部分の相互に連結されている官能基及び反応性官能基を提供することは理解される。
用語「分枝コア」及び「コア」は交換可能に使用される。
高分岐樹枝状部分は重合可能な官能基を提供する。好ましくは、各樹枝状部分は、0.4kDa〜4kDaの範囲内にある分子量を有しており、さらに好ましくは、0.4kDa〜2kDaの範囲内にある分子量を有している。好ましくは、各樹枝状部分は、少なくとも3の分枝と少なくとも4の重合可能な官能基、及び、最大で63の分枝と64の重合可能な官能基を有しており、好ましくは、少なくとも7の分枝と少なくとも8の重合可能な官能基、及び、最大で31の分枝と32の重合可能な官能基を有している。
そのような樹枝状部分の例は、トリリシン、テトラリシン、ペンタリシン、ヘキサリシン、ヘプタリシン、オクタリシン、ノナリシン、デカリシン、ウンデカリシン、ドデカリシン、トリデカリシン、テトラデカリシン、ペンタデカリシン、ヘキサデカリシン、ヘプタデカリシン、オクタデカリシン、ノナデカリシン、オルニチン及びジアミノ酪酸である。好ましいそのような樹枝状部分の例は、トリリシン、テトラリシン、ペンタリシン、ヘキサリシン、ヘプタリシンであり、最も好ましいのは、束縛された形態にあるトリリシン、ペンタリシン又はヘプタリシン、オルニチン、ジアミノ酪酸である。
該クロスリンカー試薬は、直鎖分子であることができるか、又は、分枝鎖分子であることができ、好ましくは、直鎖分子である。該クロスリンカー試薬が2つの重合可能な官能基を有している場合、それは、「直鎖クロスリンカー試薬」と称され；該クロスリンカー試薬が3つ以上の重合可能な官能基を有している場合、それは、「分枝鎖クロスリンカー試薬」であると考えられる。
クロスリンカー試薬は、2つの重合可能な官能基によって末端部が形成され、そして、生物分解性基を含んでいなくてもよいか、又は、少なくとも1の生物分解性結合を含んでいてもよい。好ましくは、該クロスリンカー試薬は、少なくとも1の生物分解性結合を含んでいる。
一実施形態では、クロスリンカー試薬はポリマーで構成される。好ましくは、クロスリンカー試薬は、60Da〜5kDaの範囲内にある分子量を有しており、さらに好ましくは、0.5kDa〜4kDa、一層さらに好ましくは、1kDa〜4kDa、一層さらに好ましくは、1kDa〜3kDaの範囲内にある分子量を有している。
特に本発明による生物分解性ヒドロゲルを形成させるのに親水性高分子量バックボーン部分が使用される場合は、オリゴマー架橋用試薬又は高分子架橋用試薬に加えて、低分子量架橋用試薬も使用することができる。
一実施形態では、クロスリンカー試薬は、生物分解性結合によって連結されているモノマーを含んでいる。そのような高分子クロスリンカー試薬は、当該クロスリンカー試薬の分子量及び当該モノマー単位の分子量に応じて、最大で100又はそれ以上の生物分解性結合を含んでいることができる。そのようなクロスリンカー試薬の例としては、ポリ(乳酸)系ポリマー又はポリ(グリコール酸)系ポリマーなどを挙げることができる。
好ましくは、該クロスリンカー試薬はPEG系であり、好ましくは、1つのみのPEG系分子鎖によって表される。好ましくは、該ポリ(エチレングリコール)系クロスリンカー試薬は、エチレングリコール単位を含んでいる炭化水素鎖であり、ここで、該ポリ(エチレングリコール)系クロスリンカー試薬は、少なくとも、それぞれm個のエチレングリコール単位を含んでおり、ここで、mは、3〜100の範囲内の整数であり、好ましくは、10〜70の範囲内の整数である。好ましくは、該ポリ(エチレングリコール)系クロスリンカー試薬は、0.5kDa〜5kDaの範囲内にある分子量を有している。
使用されている技術用語について例証するために、簡略化されたバックボーン試薬の例が図1に示されている。中央の分枝コア(○付きＣ)から4つのPEG系ポリマー鎖(黒い細線)が延びており、その末端に、高分岐樹枝状部分(「Hyp」；長円形)が付いている。その高分岐樹枝状部分は重合可能な官能基(白い小円)を有しており、ここでは、重合可能な官能基のうちで選択されたもののみが示されている。即ち、高分岐樹枝状部分は、図1に示されているものよりも多くの反応性官能基を含んでいる。
図2は、4種類の代表的なクロスリンカー試薬を示している。それらの重合可能な官能基(白い小円)に加えて、架橋用試薬は、生物分解性結合(bond)を含んでいる1以上の生物分解性結合(linkage)(白い矢印)を含み得る。
クロスリンカー試薬2Aは、生物分解性結合(bond)を含んでいない。本発明によるヒドロゲルの合成にそのようなクロスリンカー試薬が使用される場合、生物分解性結合(linkage)は、クロスリンカー試薬の重合可能な官能基とバックボーン試薬の重合可能な官能基の反応によって形成される。
クロスリンカー試薬2Bは1つの生物分解性結合(linkage)を含んでおり、クロスリンカー試薬2Cは2つの生物分解性結合(linkage)を含んでおり、クロスリンカー試薬2Dは4つの生物分解性結合(linkage)を含んでいる。
重合可能な基と1番目の生物分解性結合(bond)の間の部分はスペーサー部分と称され、これは、バックボーン部分に連結されており且つその反対側は架橋用部分に連結されており、そして、適切な場合には、種々のクロスリンカー部分において星印によって示されている。
反応性生物分解性ヒドロゲル
一実施形態では、本発明のヒドロゲルは、多官能基化された物質、即ち、水中で膨潤可能な三次元架橋マトリックスの中に反応性官能基及び相互に連結されている官能基を含んでいる生物分解性ヒドロゲルである。そのようなヒドロゲルは、反応性生物分解性ヒドロゲルとも称される。該反応性官能基は、アフィニティーリガンド、キレート基、イオン交換基、薬物、プロドラッグ、担体結合プロドラッグ、遮断基又はキャッピング基などの直接的な結合又は間接的な結合に対する結合点として機能し得る。
理想的には、該反応性官能基は本発明によるヒドロゲルの全体に均一に分散され、そして、その反応性生物分解性ヒドロゲルの表面上には存在していてもよいし又は存在していなくてもよい。そのような反応性官能基の非限定的な例としては、限定するものではないが、高分岐樹枝状部分に連結されている以下の化学的官能基を挙げることができる：カルボン酸及び活性化誘導体、アミノ、マレイミド、チオール及び誘導体、スルホン酸及び誘導体、カルボネート及び誘導体、カルバメート及び誘導体、ヒドロキシル、アルデヒド、ケトン、ヒドラジン、イソシアネート、イソチオシアネート、リン酸及び誘導体、ホスホン酸及び誘導体、ハロアセチル、アルキルハロゲン化物、アクリロイル及び別のα-β不飽和マイケル受容体、アリール化剤(例えば、フッ化アリール)、ヒドロキシルアミン、ジスルフィド(例えば、ピリジルジスルフィド)、ビニルスルホン、ビニルケトン、ジアゾアルカン、ジアゾアセチル化合物、オキシラン並びにアジリジン。好ましい反応性官能基としては、チオール、マレイミド、アミノ、カルボン酸及び誘導体、カルボネート及び誘導体、カルバメート及び誘導体、アルデヒド並びにハロアセチルなどがある。好ましくは、該反応性官能基は、第1級アミノ基又はカルボン酸であり、最も好ましいのは、第1級アミノ基である。
そのような反応性官能基は、別の官能基の存在下において化学選択的にアドレス可能であることを特徴とし、また、さらに、そのような反応性生物分解性ヒドロゲルの中の反応性官能基の濃度が本発明のヒドロゲルが完全に分解されるのに必要な時間の最初の半分の間に殆ど一定であることも特徴とする。
「殆ど一定」であるためには、当該反応性官能基の重量濃度は、反応性生物分解性ヒドロゲルが完全に分解されるのに必要な時間の最初の半分の間、最初の濃度の90%を下回らない。
反応性官能基は、適切な保護試薬でキャップすることができる。
本発明によれば、該ヒドロゲルは加水分解的に分解可能な結合によって相互に連結されているバックボーン部分で構成されており、該バックボーン部分はクロスリンカーを介して結合し得る。
好ましくは、該バックボーン部分は、1kDa〜20kDaの範囲内にある分子量を有しており、さらに好ましくは、1kDa〜15kDa、一層さらに好ましくは、1kDa〜10kDaの範囲内にある分子量を有している。該バックボーン部分は、好ましくは、1以上のPEG鎖を含んでいるPEG系でもある。
高分子PEG系鎖が、ヘテロ原子及び化学的官能基で場合により置換されていてもよいアルキル基又はアリール基で末端部が形成されてもよいか又は中断されてもよいということは、理解される。
本発明による反応性生物分解性ヒドロゲルにおいては、バックボーン部分は、相互に連結されている生物分解性基と反応性官能基からなる多数の官能基によって特徴付けられる。好ましくは、相互に連結されている生物分解性基と反応性官能基の総量は、16以上であり、好ましくは、16〜128であり、好ましいのは20〜100であり、同様に好ましいのは20〜40であり、さらに好ましいのは24〜80であり、同様にさらに好ましいのは28〜32であり、一層さらに好ましいのは30〜60であり；最も好ましいのは30〜32である。相互に連結されている官能基と反応性官能基に加えて、保護基も存在させることができるということは理解される。
優先的に、バックボーン部分は、そこから少なくとも3つのPEG系ポリマー鎖が延びている分枝コアを有していることを特徴とする。従って、本発明の好ましい態様においては、該バックボーン試薬は、そこから少なくとも3つのPEG系ポリマー鎖が延びている分枝コアを含んでいる。そのような分枝コアは、束縛された形態にあるポリアルコール類若しくはオリゴアルコール類、好ましくは、ペンタエリトリトール、トリペンタエリトリトール、ヘキサグリセリン、スクロース、ソルビトール、フルクトース、マンニトール、グルコース、セルロース、アミロース類、デンプン類、ヒドロキシアルキルデンプン類、ポリビニルアルコール類、デキストラン類、ヒアルロナン(hyualuronan)類で構成され得るか、又は、分枝コアは、束縛された形態にあるポリアミン類若しくはオリゴアミン類、例えば、オルニチン、ジアミノ酪酸、トリリシン、テトラリシン、ペンタリシン、ヘキサリシン、ヘプタリシン、オクタリシン、ノナリシン、デカリシン、ウンデカリシン、ドデカリシン、トリデカリシン、テトラデカリシン、ペンタデカリシン若しくはオリゴリシン類、ポリエチレンイミン類、ポリビニルアミン類で構成され得る。
好ましくは、該分枝コアからは、3〜16のPEG系ポリマー鎖が延びており、さらに好ましくは、4〜8のPEG系ポリマー鎖が延びている。好ましい分枝コアは、束縛された形態にある ペンタエリトリトール、オルニチン、ジアミノ酪酸、トリリシン、テトラリシン、ペンタリシン、ヘキサリシン、ヘプタリシン又はオリゴリシン、低分子量PEI、ヘキサグリセリン、トリペンタエリトリトールで構成され得る。好ましくは、該分枝コアからは、3〜16のPEG系ポリマー鎖が延びており、さらに好ましくは、4〜8のPEG系ポリマー鎖が延びている。好ましくは、PEG系ポリマー鎖は、その一端が分枝コアに連結されていて且つ他端が高分岐樹枝状部分に連結されている線状ポリ(エチレングリコール)鎖である。高分子PEG系鎖が、ヘテロ原子及び化学的官能基で場合により置換されていてもよいアルキル基又はアリール基で末端部が形成されてもよいか又は中断されてもよいということは、理解される。
好ましくは、PEG系ポリマー鎖は、適切に置換されているポリエチレングリコール誘導体(PEG系)である。
バックボーン部分に含まれている分枝コアから延びている対応するPEG系ポリマー鎖に関する好ましい構造は、マルチアームPEG誘導体〔これは、例えば、「JenKem Technology, USA」の製品一覧(2009年7月28日に「www.jenkemusa.com」からダウンロードすることによりアクセスした)の中に詳述されている〕、4アーム-PEG誘導体(ペンタエリトリトールコア)、8アーム-PEG誘導体(ヘキサグリセリンコア)及び8アーム-PEG誘導体(トリペンタエリトリトールコア)である。最も好ましいのは、以下のものである：4アームPEGアミン(ペンタエリトリトールコア)及び4アームPEGカルボキシル(ペンタエリトリトールコア)、8アームPEGアミン(ヘキサグリセリンコア)、8アームPEGカルボキシル(ヘキサグリセリンコア)、8アームPEGアミン(トリペンタエリトリトールコア)及び8アームPEGカルボキシル(トリペンタエリトリトールコア)。バックボーン部分の中のそのようなマルチアームPEG-誘導体の好ましい分子量は、1kDa〜20kDaであり、さらに好ましくは、1kDa〜15kDaであり、一層さらに好ましくは、1kDa〜10kDaである。末端アミン基がさらにコンジュゲートされてバックボーン部分の相互に連結されている官能基及び反応性官能基を提供することは理解される。
バックボーン部分の相互に連結されている官能基と反応性官能基の総量が分枝コアから延びているPEG系ポリマー鎖の数で均分されるのが好ましい。分枝コアから延びているPEG系ポリマー鎖の数によって等しく分配することができない場合、PEG系ポリマー鎖1つ当たりの相互に連結されている官能基と反応性官能基の総量の平均数からの偏差を最少に維持することが好ましい。
さらに好ましくは、バックボーン部分の相互に連結されている官能基と反応性官能基の総量は、分枝コアから延びているPEG系ポリマー鎖の数で均分される。例えば、32の相互に連結されている官能基と反応性官能基が存在する場合、好ましくは各PEG系ポリマー鎖の末端に結合している樹枝状部分を用いて、コアから延びている4つのPEG系ポリマー鎖のそれぞれによって8つの基が提供され得る。あるいは、コアから延びている8つのPEG系ポリマー鎖のそれぞれによって4つの官能基が提供され得るか、又は、16のPEG系ポリマー鎖のそれぞれによって2つの基が提供され得る。
そのような付加的な官能基は、樹枝状部分によって提供される。好ましくは、各樹枝状部分は、0.4kDa〜4kDaの範囲内にある分子量を有しており、さらに好ましくは、0.4kDa〜2kDaの範囲内にある分子量を有している。好ましくは、各樹枝状部分は、少なくとも3の分枝と少なくとも4の反応性官能基、及び、最大で63の分枝と64の反応性官能基を有しており、好ましくは、少なくとも7の分枝と少なくとも8の反応性官能基、及び、最大で31の分枝と32の反応性官能基を有している。
そのような樹枝状部分の例は、束縛された形態にあるトリリシン、テトラリシン、ペンタリシン、ヘキサリシン、ヘプタリシン、オクタリシン、ノナリシン、デカリシン、ウンデカリシン、ドデカリシン、トリデカリシン、テトラデカリシン、ペンタデカリシン、ヘキサデカリシン、ヘプタデカリシン、オクタデカリシン、ノナデカリシンからなる。好ましいそのような樹枝状部分の例は、束縛された形態にあるトリリシン、テトラリシン、ペンタリシン、ヘキサリシン、ヘプタリシンからなり、最も好ましいのは、束縛された形態にあるトリリシン、ペンタリシン又はヘプタリシン、オルニチン、ジアミノ酪酸である。
最も好ましくは、本発明の反応性生物分解性ヒドロゲルは、そのバックボーン部分が、式 C(A-Hyp)4〔式中、各Aは、独立して、末端が永久的な共有結合によって当該第4級炭素に結合しているポリ(エチレングリコール)系ポリマー鎖であって、そのPEG系ポリマー鎖の遠位末端は樹枝状部分Hypに共有結合的に結合しており、ここで、各樹枝状部分Hypは、相互に連結されている官能基及び反応性官能基を表す少なくとも4つの官能基を有している〕で表される第4級炭素を有していること、を特徴とする。
好ましくは、各Aは、独立して、式 -(CH2)n1(OCH2CH2)nX-〔式中、n1は、1又は2であり；nは、5〜50の範囲内の整数であり；及び、Xは、AとHypを共有結合的に結合させる化学的官能基である〕から選択される。
好ましくは、AとHypは、アミド結合によって共有結合的に結合されている。
好ましくは、該樹枝状部分Hypは高分岐ポリペプチドである。好ましくは、該高分岐ポリペプチドは束縛された形態にあるリシンを含んでいる。好ましくは、各樹枝状部分Hypは、0.4kDa〜4kDaの範囲内にある分子量を有している。バックボーン部分 C(A-Hyp)4 が同一の樹枝状部分Hyp又は異なった樹枝状部分Hypで構成され得ること及び各Hypが独立して選択され得ることは理解される。各部分Hypは、5〜32のリシンで構成されており、好ましくは、少なくとも7のリシンで構成されている。即ち、各部分Hypは、束縛された形態にある5〜32のリシンで構成され、好ましくは、束縛された形態にある少なくとも7のリシンで構成されている。最も好ましくは、Hypは、ヘプタリシニルで構成されている。
重合可能な官能基とバックボーン試薬の反応によって、より特定的には、ポリエチレングリコール系クロスリンカー試薬の重合可能な官能基とHypの反応よって、永久的なアミド結合が生じる。
好ましくは、C(A-Hyp)4 は、1kDa〜20kDaの範囲内にある分子量を有しており、さらに好ましくは、1kDa〜15kDa、一層さらに好ましくは、1kDa〜10kDaの範囲内にある分子量を有している。
1つの好ましいバックボーン部分が、以下に示されており、破線は生物分解性結合がクロスリンカー部分に相互に連結されていることを示しており、nは5〜50の整数である：
：
Figure 2013500950
本発明によるヒドロゲルの生物分解性は、加水分解的に分解可能な結合を導入することによって達成される。
用語「加水分解的に分解可能な(hydrolytically degradable)」、「生物分解性(biodegradable)」、又は、「加水分解的に切断可能な(hydrolytically cleavable)」、「自己切断可能な(auto-cleavable)」、又は、「自己切断(self-cleavage)」、「自己切断可能な(self-cleavable)」、「一時的な(transient)」、又は、「一時的な(temporary)」は、本発明に関連して、生理学的な条件(pH7.4の水性バッファー、37℃)の下で非酵素的に加水分解的に分解可能な又は切断可能な、1時間から3ヶ月までの半減期を有する結合(bond)及び結合(linkage)に関連し、ここで、そのような結合としては、限定するものではないが、アコニチル類、アセタール類、アミド類、カルボン酸無水物類、エステル類、イミン類、ヒドラゾン類、マレアミド酸アミド類、オルトエステル類、ホスファミド類、ホスホエステル類、ホスホシリルエステル類、シリルエステル類、スルホン酸エステル類、芳香族カルバメート類及びそれらの組合せなどがある。
本発明によるヒドロゲルの中に分解可能な相互に連結されている官能基として存在している場合、好ましい生物分解性結合は、エステル類、カルボネート類、ホスホエステル類及びスルホン酸エステル類であり、最も好ましいのは、エステル類又はカルボネート類である。
永久的な結合は、生理学的な条件(pH7.4の水性バッファー、37℃)の下で非酵素的に加水分解的に分解可能で、6ヶ月以上の半減期を有する(例えば、アミド類)。
加水分解的に切断可能な結合を導入するために、生物分解性結合を用いてバックボーン部分を互いに直接結合させることができる。
一実施形態では、反応性生物分解性ヒドロゲルのバックボーン部分は、直接に(即ち、クロスリンカー部分無しで)結合され得る。そのような反応性生物分解性ヒドロゲルの2つのバックボーン部分の高分岐樹枝状部分は、2つの高分岐樹枝状部分を連結させる相互に連結されている官能基を介して直接に結合され得る。あるいは、2つの異なったバックボーン部分の2つの高分岐樹枝状部分は、相互に連結されている官能基によって分離されている2つのスペーサー部分(ここで、該スペーサー部分はバックボーン部分に連結されており、その反対側は架橋用部分に連結されている)を介して相互に連結され得る。
あるいは、バックボーン部分はクロスリンカー部分を介して互いに結合することができ、ここで、各クロスリンカー部分は、加水分解的に分解可能な結合のうちの少なくとも2によって末端部が形成される。クロスリンカー部分は、末端にある生物分解性結合に加えて、さらなる生物分解性結合を含み得る。かくして、バックボーン部分に結合しているクロスリンカー部分の各末端は、加水分解的に分解可能な結合を含み、及び、付加的な生物分解性結合がクロスリンカー部分の中に場合により存在し得る。
好ましくは、該反応性生物分解性ヒドロゲルは加水分解的に分解可能な結合によって相互に連結されているバックボーン部分で構成され、該バックボーン部分はクロスリンカー部分を介して互いに結合している。
該反応性生物分解性ヒドロゲルは、1以上の異なったタイプのクロスリンカー部分、好ましくは、1つのクロスリンカー部分を含み得る。該クロスリンカー部分は、直鎖分子であることができるか、又は、分枝鎖分子であることができ、好ましくは、直鎖分子である。本発明の好ましい実施形態では、該クロスリンカー部分は、少なくとも2つの生物分解性結合によってバックボーン部分に連結されている。
用語「生物分解性結合」は、生理学的な条件(pH7.4の水性バッファー、37℃)の下で非酵素的に加水分解的に分解可能な、1時間から3ヶ月までの半減期を有する結合を表し、ここで、そのような結合としては、限定するものではないが、アコニチル類、アセタール類、カルボン酸無水物類、エステル類、イミン類、ヒドラゾン類、マレアミド酸アミド類、オルトエステル類、ホスファミド類、ホスホエステル類、ホスホシリルエステル類、シリルエステル類、スルホン酸エステル類、芳香族カルバメート類及びそれらの組合せなどがある。好ましい生物分解性結合は、エステル類、カルボネート類、ホスホエステル類及びスルホン酸エステル類であり、最も好ましいのは、エステル類又はカルボネート類である。
好ましくは、クロスリンカー部分は、60Da〜5kDaの範囲内にある分子量を有しており、さらに好ましくは、0.5kDa〜4kDa、一層さらに好ましくは、1kDa〜4kDa、一層さらに好ましくは、1kDa〜3kDaの範囲内にある分子量を有している。一実施形態では、クロスリンカー部分は、ポリマーで構成されている。
特に本発明による生物分解性ヒドロゲルを形成させるのに親水性高分子量バックボーン部分が使用される場合は、オリゴマー架橋用部分又は高分子架橋用部分に加えて、低分子量架橋用部分も使用することができる。
好ましくは、該ポリ(エチレングリコール)系クロスリンカー部分はエチレングリコール単位を含んでいる炭化水素鎖(これは、場合により、さらなる化学的官能基を含んでいてもよい)であり、ここで、該ポリ(エチレングリコール)系クロスリンカー部分は、少なくとも、それぞれm個のエチレングリコール単位を含んでおり、ここで、mは、3〜100の範囲内の整数であり、好ましくは、10〜70の範囲内の整数である。好ましくは、該ポリ(エチレングリコール)系クロスリンカー部分は、0.5kDa〜5kDaの範囲内にある分子量を有している。
クロスリンカー部分に関連して又は分枝コアに連結されているPEG系ポリマー鎖に関連して使用される場合、用語「PEG系」は、少なくとも20重量%のエチレングリコール部分を含んでいるクロスリンカー部分又はPEG系ポリマー鎖を意味する。
一実施形態では、高分子クロスリンカー部分を構成するモノマーは、生物分解性結合によって連結されている。そのような高分子クロスリンカー部分は、当該クロスリンカー部分の分子量及び当該モノマー単位の分子量に応じて、最大で100又はそれ以上の生物分解性結合を含んでいることができる。そのようなクロスリンカー部分の例は、ポリ(乳酸)系ポリマー又はポリ(グリコール酸)系ポリマーである。そのようなポリ(乳酸)鎖又はポリ(グリコール酸)鎖がアルキル基又はアリール基で末端部が形成されてもよいか又は中断されてもよいということ及びそれらがヘテロ原子及び化学的官能基で場合により置換されていてもよいということは、理解される。
好ましくは、該クロスリンカー部分はPEG系であり、好ましくは、1つのみのPEG系分子鎖によって表される。好ましくは、該ポリ(エチレングリコール)系クロスリンカー部分はエチレングリコール単位を含んでいる炭化水素鎖(これは、場合により、さらなる化学的官能基を含んでいてもよい)であり、ここで、該ポリ(エチレングリコール)系クロスリンカー部分は、少なくとも、それぞれm個のエチレングリコール単位を含んでおり、ここで、mは、3〜100の範囲内の整数であり、好ましくは、10〜70の範囲内の整数である。好ましくは、該ポリ(エチレングリコール)系クロスリンカー部分は、0.5kDa〜5kDaの範囲内にある分子量を有している。
本発明の好ましい実施形態では、クロスリンカー部分はPEGで構成され、これは、永久的なアミド結合で高分岐樹枝状部分に連結されているバックボーン部分によって提供される2つのα，ω-脂肪族ジカルボン酸スペーサーにエステル結合を介して対称的に連結されている。
バックボーン部分に連結されており且つその反対側は架橋用部分に連結されているスペーサー部分のジカルボン酸は、3〜12個の炭素原子(最も好ましくは、5〜8個の炭素原子)で構成され、そして、1以上の炭素原子において置換され得る。好ましい置換基は、アルキル基、ヒドロキシル基若しくはアミド基又は置換されているアミノ基である。該脂肪族ジカルボン酸のメチレン基のうちの1以上は、O若しくはNHで場合により置換されていてもよいか又はアルキルで置換されているNで場合により置換されていてもよい。好ましいアルキルは、1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキルである。
好ましくは、バックボーン部分に連結されており且つその反対側は架橋用部分に連結されているスペーサー部分と高分岐樹枝状部分の間に永久的なアミド結合が存在している。
1つの好ましいクロスリンカー部分が、以下に示されており、破線は生物分解性結合がバックボーン部分に相互に連結されていることを示している：
Figure 2013500950
〔ここで、nは5〜50の整数である〕。
反応性生物分解性ヒドロゲルにおいて、バックボーン部分とクロスリンカー部分の間の生物分解性結合の加水分解速度は、PEG-エステルカルボキシ基に隣接した連結されている原子の数及び種類によって影響を受けるか又は決定される。例えば、PEGエステルを形成させるためにコハク酸、アジピン酸又はグルタル酸から選択することによって、本発明の生物分解性ヒドロゲルの分解半減期を変えることが可能である。
反応性生物分解性ヒドロゲルにおいて、反応性官能基の存在は、当技術分野においてよく知られている方法に準じて、例えば、固相ペプチド合成に関して当技術分野においてよく知られている方法に準じて、定量化することができる。水不溶性ヒドロゲル中の反応性官能基のそのような存在は、反応性生物分解性ヒドロゲル1g当たりの官能基のローディング(mol)として定量化することができる。
ヒドロゲルのアミノ基含有量は、fmoc-アミノ酸をヒドロゲル上の遊離アミノ基にコンジュゲートさせ、次いで、Gude, M., J. Ryfら「(2002) Letters in Peptide Science 9(4)： 203-206」によって記述されているようにしてfmocを測定することにより、確認することができる。
マレイミド含有量を確認するために、ヒドロゲルビーズのアリコートを凍結乾燥させて重さを計ることができる。ヒドロゲルの別のアリコートを過剰量のメルカプトエタノールと反応させることが可能であり(50mM リン酸ナトリウムバッファーの中で、室温で30分間)、そして、メルカプトエタノールの消費量をEllman試験(Ellman, G. L. et al., Biochem. Pharmacol., 1961, 7, 88-95)によって検出することが可能である。
好ましくは、反応性生物分解性ヒドロゲルにおいて、当該ローディングは、反応性生物分解性ヒドロゲル1g当たり、0.02〜2mmolであり、さらに好ましくは、0.05〜molである。
図3は、本発明の反応性生物分解性ヒドロゲルにおいて2つのバックボーン部分を相互に連結し得る種々の方法についての概略図を表している。高分岐樹枝状部分(「Hyp」、長円形)は、多数の反応性官能基(黒い点)及び永久的な結合(白い菱形)を含んでいる。各高分岐部分が図3に示されているものよりも多くの反応性官能基及び永久的な結合を含んでいること、及び、図3が例証する目的のみで使用されるということは理解される。
バックボーン部分に連結されており且つその反対側は架橋用部分に連結されているスペーサー部分は星印を付けて示されており、相互に連結されている官能基は白い矢印として示されている。破線は、示されていないさらに大きな部分に結合していることを示している。
図3aは、個々のバックボーン部分が生物分解性結合を含んでいる相互に連結されている官能基によって直接的に相互に連結されている反応性生物分解性ヒドロゲルの断面を例示している。
図3bにおいては、2つの異なったバックボーン部分の高分岐樹枝状部分が、スペーサー部分によって分離されている2つの相互に連結されている官能基で、相互に連結されている。
図3cにおいては、2つの異なったバックボーン部分の高分岐樹枝状部分が、2つのスペーサー部分(これらは、バックボーン部分に連結されており且つその反対側は架橋用部分に連結されている)と1つの相互に連結されている官能基で、相互に連結されている。
図3d及び図3eは、2つの高分岐樹枝状部分がクロスリンカー部分(これは「#」が付けられている)で相互に連結されている反応性生物分解性ヒドロゲルの断面を示している。該クロスリンカー部分は、少なくとも1つの相互に連結されている官能基を含んでいてもよいし、又は、含んでいなくてもよい(それぞれ、図3d及び図3eを参照されたい)。
黒い細線は、分枝コア(示されていない)から延びているPEG系ポリマー鎖を示している。
修飾された反応性生物分解性ヒドロゲル
本発明の別の態様は、本発明のヒドロゲルを含んでいるコンジュゲートであり、これは、加水分解的に分解可能な結合によって相互に連結されているバックボーン部分で構成されていること、及び、スペーサー分子、遮断基、保護基又は多官能性部分への永久的な結合を付加的に有していることを特徴とする。
反応性生物分解性ヒドロゲルのバックボーン部分の反応性官能基は、スペーサー分子、遮断基、保護基又は多官能性部分に対する結合点として機能する。
保護基は、当技術分野においては知られており、合成プロセスに際して化学的官能基を可逆的に保護するために使用される。アミン官能性に対する適切な保護基は、fmoc基である。
1種類のみの保護基を使用することができるということ、又は、例えば直交保護(orthogonal protection)(即ち、異なった保護基は異なった条件下において除去することができる)を提供するために、2種類以上の異なった保護基を使用することができるということは理解される。
本発明による修飾された反応性生物分解性ヒドロゲルは、同じ反応性官能基を有しているスペーサーを用いて官能基化することができる。例えば、アミノ基は、ヘテロ二官能性スペーサー(例えば、適切に活性化された COOH-(EG)6-NH-fmoc(EG=エチレングリコール))をカップリングさせ、fmoc-保護基を除去することによって、修飾された反応性生物分解性ヒドロゲルに導入することができる。そのような反応性生物分解性ヒドロゲルは、異なった官能基(例えば、マレイミド基)を有しているスペーサーにさらに連結させることができる。適宜に修飾された反応性生物分解性ヒドロゲルは、リンカー部分に反応性チオール基を有している薬物-リンカー試薬にさらにコンジュゲートさせることができる。
そのような修飾された反応性生物分解性ヒドロゲルにおいては、残存している全ての反応性官能基は、適切な遮断試薬を用いてキャップすることができる。
本発明の代替的な実施形態では、例えば本発明による生物分解性ヒドロゲルへの薬物のローディングを増大させることを可能とする反応性官能基の数を増加させるために、重合された反応性生物分解性ヒドロゲルの反応性官能基に多官能性部分をカップリングさせる。そのような多官能性部分は、束縛された形態にあるリシン、ジリシン、トリリシン、テトラリシン、ペンタリシン、ヘキサリシン、ヘプタリシン又はオリゴリシン、低分子量PEIで構成され得る。好ましくは、該多官能性部分は、束縛された形態にあるリシンを含んでいる。場合により、そのような多官能性部分は、保護基で保護することができる。
そのような修飾されている反応性生物分解性ヒドロゲルにおいては、残存している全ての反応性官能基は、適切な遮断試薬でキャップすることができる。
図4は、修飾された反応性生物分解性ヒドロゲルの断面の概略図を示している。高分岐部分(長円形、「Hyp」)は、スペーサー分子又は遮断基(半月形構造を有する黒い点)で修飾された多くの反応性官能基を含んでいる。黒い細線は分枝コア(示されていない)から延びているPEG系ポリマー鎖を示しており、黒い太線は、永久的な結合(白い菱形)で高分岐部分に結合しているスペーサー部分(これらは、バックボーン部分に連結されており且つその反対側は架橋用部分に連結されている)の一部を示している。白い矢印は、相互に連結されている官能基を示している。
破線は、簡単にするために完全には描かれていないより大きな部分に結合していることを示している。
コンジュゲート官能基を含んでいる生物分解性ヒドロゲル
本発明の別の態様は、本発明の生物分解性ヒドロゲルを含んでいるコンジュゲートであり、これは、加水分解的に分解可能な結合によって相互に連結されているバックボーン部分で構成されていること及びコンジュゲート官能基(ここで、コンジュゲート官能基は、例えば、リガンド又はキレート基又はイオン交換基などを含んでいる)に対する永久的な結合を付加的に有していることを特徴とする。従って、コンジュゲート官能基を含んでいる本発明の生物分解性ヒドロゲルは、加水分解的に分解可能な結合によって相互に連結されているバックボーン部分を含んでおり、及び、コンジュゲート官能基(ここで、コンジュゲート官能基は、例えば、リガンド又はキレート基又はイオン交換基などを含んでいる)に対する永久的な結合を付加的に有している。
反応性生物分解性ヒドロゲル及び修飾された反応性生物分解性ヒドロゲルのバックボーン部分の反応性官能基は、アフィニティーリガンド又はキレート基又はイオン交換基又はそれらを組み合わせたものが直接的又は間接的に結合するための結合点として機能する。理想的には、該リガンド又はキレート基又はイオン交換基は、本発明によるヒドロゲルの全体に均一に分散され、そして、本発明によるヒドロゲルの表面上には存在していてもよいし又は存在していなくてもよい。
アフィニティーリガンド基又はキレート基又はイオン交換基に連結されていない残存する反応性官能基、適切な遮断試薬を用いてキャップすることができる。
そのようなアフィニティーリガンド又はキレート基又はイオン交換基は、本発明のそのようなヒドロゲルの中のアフィニティーリガンド又はキレート基又はイオン交換基の濃度が当該ヒドロゲルが完全に分解されるのに必要な時間の最初の半分の間に殆ど一定であることを特徴とする。
「殆ど一定」であるためには、当該アフィニティーリガンド又はキレート基又はイオン交換基の重量濃度は、本発明のヒドロゲルが完全に分解されるのに必要な時間の最初の半分の間、最初の濃度の90%を下回らない。
本発明によれば、コンジュゲート官能基を含んでいる生物分解性ヒドロゲルは、加水分解的に分解可能な結合によって相互に連結されているバックボーン部分で構成されている。
アフィニティーリガンド又はキレート基又はイオン交換基を有している本発明のヒドロゲルにおいては、バックボーン部分は、相互に連結されている生物分解性官能基とアフィニティーリガンド又はキレート基又はイオン交換基を含んでいるコンジュゲート官能基からなる多数の官能基によって特徴付けられる。好ましくは、相互に連結されている生物分解性官能基とアフィニティーリガンド又はキレート基又はイオン交換基を有しているコンジュゲート官能基の総量は16〜128であり、好ましいのは20〜100であり、さらに好ましいのは24〜80であり、最も好ましいのは30〜60である。相互に連結されている官能基と反応性官能基に加えて、遮断基も存在させることができるということは理解される。
好ましくは、バックボーン部分の相互に連結されている官能基とアフィニティーリガンド又はキレート基又はイオン交換基を有しているコンジュゲート官能基の総量は、分枝コアから延びているPEG系ポリマー鎖の数で均分される。例えば、32の相互に連結されている官能基とコンジュゲート官能基(これは、アフィニティーリガンド又はキレート基又はイオン交換基を有している)が存在する場合、好ましくは各PEG系ポリマー鎖の末端に結合している樹枝状部分を用いて、コアから延びている4つのPEG系ポリマー鎖のそれぞれによって8つの基が提供され得る。あるいは、コアから延びている8つのPEG系ポリマー鎖のそれぞれによって4つの基が提供され得るか、又は、16のPEG系ポリマー鎖のそれぞれによって2つの基が提供され得る。分枝コアから延びているPEG系ポリマー鎖の数によって等しく分配することができない場合、PEG系ポリマー鎖1つ当たりの相互に連結されている官能基とコンジュゲート官能基(これは、アフィニティーリガンド又はキレート基又はイオン交換基を有している)の総量の平均数からの偏差を最少に維持することが好ましい。
同様に好ましくは、相互に連結されている生物分解性官能基とコンジュゲート官能基(これは、リガンド又はキレート基又はイオン交換基を有している)に対する永久的な結合又は場合によりスペーサー分子又は遮断基の総数は、16以上であり、好ましいのは20〜40であり、さらに好ましいのは28〜32であり、最も好ましいのは30〜32である。
最も単純な場合には、イオン交換基を有しているヒドロゲルは、反応性生物分解性ヒドロゲルと一致している。
好ましくは、コンジュゲート官能基を含んでいる生物分解性ヒドロゲルのバックボーン部分の各樹枝状部分は、少なくとも3の分枝と少なくとも4の生物分解性結合及び/又は永久的な結合を有しており、さらに好ましくは、5の分枝と6の生物分解性結合及び/又は永久的な結合を有しており、最も好ましくは、7の分枝と8の生物分解性結合及び/又は永久的な結合を有しており、又は、場合により、15の分枝と16の生物分解性結合及び/又は永久的な結合を有している。
本発明のコンジュゲート官能基を含んでいる生物分解性ヒドロゲルの中に束縛された形態で存在している適切なリガンドは、例えば、ビオチンなどのアフィニティーリガンドである。さらなるリガンドは、例えば、以下のもののようなアフィニティーリガンドである：4-アミノベンズアミジン、3-(2'-アミノベンズヒドリルオキシ)トロパン、ε-アミノカプロイル-p-クロロベンジルアミド、1-アミノ-4-[3-(4,6-ジクロロトリアジン-2-イルアミノ)-4-スルホフェニルアミノ]アントラキノン-2-スルホン酸、2-(2'-アミノ-4'-メチルフェニルチオ)-N,N-ジメチルベンジルアミン二塩酸塩、アンギオポイエチン-1、アプタマー類、アロチノイド酸(arotinoid acid)、アビジン、ビオチン、カルモジュリン、コカエチレン、サイトスポロンB、N,N-ジヘキシル-2-(4-フルオロフェニル)インドール-3-アセトアミド、N,N-ジプロピル-2-(4-クロロフェニル)-6,8-ジクロロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-アセトアミド、5-フルオロ-2'-デオキシウリジン 5'-(p-アミノフェニル)モノホスフェート、S-ヘキシル-L-グルタチオン、(S,S)-4-フェニル-α-(4-フェニルオキサゾリジン-2-イリデン)-2-オキサゾリン-2-アセトニトリル、Pro-Leu-Gly ヒドロキサメート、2-(4-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキサミド)安息香酸、トリメチル(m-アミノフェニル)アンモニウムクロリド、ウロコルチン III、補因子、例えば、アデノシントリホスフェート、s-アデノシルメチオニン、アスコルビン酸、コバラミン、補酵素A、補酵素B、補酵素M、補酵素Q、補酵素F420、シチジントリホスフェート、フラビンモノヌクレオチド、フラビンアデニンジヌクレオチド、グルタチオン、ヘム、リポアミド、メナキノン、メタノフラン、メチルコバラミン、モリブドプテリン、NAD+、NADP+、ヌクレオチド糖類、3'-ホスホアデノシン-5'-ホスホスルフェート、ピリドキサルホスフェート、ポリヒスチジン類、ピロロキノリンキノン、リボフラビン、ストレプトアビジン、テトラヒドロビオプテリン、テトラヒドロメタノプテリン、テトラヒドロ葉酸、ビオチンカルボキシルキャリヤータンパク質(BCCP)、キチン結合タンパク質、FK506結合タンパク質(FKBP)、FLAGタグ、緑色蛍光タンパク質、グルタチオン-S-トランスフェラーゼ、赤血球凝集素(HA)、マルトース結合タンパク質、mycタグ、NusA、タンパク質Cエピトープ、S-タグ、strep-タグ、チオレドキシン類、トリアジン類(好ましくは、2,4,6-三置換トリアジン類)、アフィニティー骨格タンパク質(例えば、抗体フラグメント)。
本発明のコンジュゲート官能基を含んでいる生物分解性ヒドロゲルの中に束縛された形態で存在している適切なキレート基は、例えば、イオン交換物質の形態にあるような基質と相互作用することが可能なイオン性基である。キレート基の別の例は、錯化基である。別のタイプのキレート基は、以下のものである：例えば、2,2'-ビピリジル、1,2-ビス(2-アミノフェノキシ)エタン-N,N,N',N'-テトラ酢酸、メシル酸デフェロキサミン、デフェリフェリクローム、ジエチレントリアミン、2,3-ジメルカプト-1-プロパノール、ジメルカプトコハク酸、ジメチルグリオキシン、2,2'-ジピリジル、エチレンジアミン、エチレンジアミンテトラ(メチレンホスホン酸)、1,2-ビス(2-アミノ-5-ブロモフェノキシ)エタン-N,N,N',N'-テトラ酢酸、8-ヒドロキシキノリン、イミノジアセテート、イミノジ(メチルホスホン酸)、L-ミモシン、ニトリロトリアセテート、オキサレート、1,10-フェナントロリン、フィチン酸、タルタレート、1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-テトラアセテート、N,N,N',N'-テトラキス(2-ピリジルメチル)エチレンジアミン、トリアミノトリエチルアミン、イミノジ酢酸、チオ尿素、2-ピコリルアミン。
本発明のコンジュゲート官能基を含んでいる生物分解性ヒドロゲルの中に束縛された形態で存在しているイオン交換基は、イオン交換樹脂に結合させて一般に使用される化学的官能基、例えば、以下のものである：強酸性基、例えば、スルホン酸基、例えば、プロピルスルホン酸；強塩基性基、例えば、第4級アミノ基、例えば、トリメチルアンモニウム基、例えば、プロピルトリメチルアンモニウムクロリド；弱酸性基、例えば、アルキルカルボン酸基；又は、弱塩基性基、例えば、第1級、第2級及び/若しくは第3級のアルキルアミノ基。
図5は、コンジュゲート官能基を含んでいるヒドロゲルの関連する断面の概略図を示している。高分岐部分(長円形、「Hyp」)は、アフィニティーリガンド又はキレート基(黒い長円形)又はスペーサー部分(これらは、バックボーン部分に連結されており且つその反対側は架橋用部分に連結されている)(黒い太線)などのいずれかのコンジュゲートに対する多数の永久的な結合(白い菱形)を含んでいる。星印はバックボーン部分に連結されており且つその反対側は架橋用部分に連結されているスペーサー部分を示しており；#はクロスリンカー部分を示しており；破線は、示されていないより大きな部分に結合していることを示している。黒い細線は、分枝コア(示されていない)から延びているPEG系ポリマー鎖を示している。
ヒドロゲルプロドラッグ
本発明の別の態様は、本発明の生物分解性ヒドロゲルを担体として含んでいる担体結合プロドラッグであり、ここで、バックボーン部分に対する多くの永久的な結合が、生物学的に活性な部分が共有結合的に結合している一時的なプロドラッグリンカーと一緒に存在している。
「プロドラッグ」は、生体内変換を受けた後にその薬理効果を示す任意の化合物である。かくして、プロドラッグは、親分子における望ましくない特性を変えるか又は排除するために一時的に使用される特殊化された無毒性保護基を含んでいる薬物であると考えることができる。このことは、当該薬物の望ましい特性を強化すること及び望ましくない特性を抑制することも、明瞭に包含する。
用語「担体結合プロドラッグ」、「担体プロドラッグ」は、改善された物理化学的又は薬物動態学な特性を生じさせ且つインビボで容易に除去され得る(通常は、加水分解的な切断による)一時的な担体基と生物学的に活性な所与の物質の一時的な結合を含んでいているプロドラッグを意味する。
反応性生物分解性ヒドロゲル又は修飾された反応性生物分解性ヒドロゲルの反応性官能基は、薬物、薬物-リンカーコンジュゲート、プロドラッグ又は担体結合プロドラッグなどの先に挙げた永久的な結合による直接的な結合のための結合点として機能し得る。理想的には、ヒドロゲルが連結している薬物-リンカーコンジュゲートは、本発明によるヒドロゲルの全体に均一に分散され、そして、本発明によるヒドロゲルの表面上には、存在していてもよいし、又は、存在していなくてもよい。
一時的なプロドラッグリンカーに連結されていない残存する反応性官能基又は一時的なプロドラッグリンカーに連結されているスペーサーに連結されていない残存する反応性官能基は、適切な遮断試薬でキャップすることができる。
好ましくは、バックボーン部分によって提供される反応性官能基とプロドラッグリンカーの間に形成される共有結合は、永久的な結合である。プロドラッグリンカーを本発明によるヒドロゲルに結合させるための適切な官能基としては、限定するものではないが、カルボン酸及び誘導体、カルボネート及び誘導体、ヒドロキシル、ヒドラジン、ヒドロキシルアミン、マレアミド酸及び誘導体、ケトン、アミノ、アルデヒド、チオール並びにジスルフィドなどがある。
マレイミド基含有ヒドロゲルに薬物-リンカーコンジュゲートをローディングした後、望ましくない副反応を防止するために、残存している全ての官能基に適切なキャッピング試薬を用いてキャップする。
本発明によれば、本発明による生物分解性ヒドロゲルは、加水分解的に分解可能な結合によって相互に連結されているバックボーン部分で構成されている。
本発明による薬物-リンカーコンジュゲートを有しているヒドロゲルにおいて、バックボーン部分は、多くの官能基(これは、相互に連結されている生物分解性官能基を含んでいる)及びヒドロゲルが連結されている薬物-リンカーコンジュゲート及び場合によりキャッピング基によって特徴付けられる。このことは、バックボーン部分が、多くの、ヒドロゲルが連結されている薬物-リンカーコンジュゲート、官能基(これは、相互に連結されている生物分解性官能基を含んでいる)及び場合によりキャッピング基によって特徴付けられることを意味する。好ましくは、相互に連結されている生物分解性官能基と薬物-リンカーコンジュゲートとキャッピング基の総量は、16〜128であり、好ましいのは20〜100であり、さらに好ましいのは24〜80であり、最も好ましいのは3〜60である。
好ましくは、バックボーン部分の相互に連結されている官能基とヒドロゲルが連結されている薬物-リンカーコンジュゲートとキャッピング基の総量は、分枝コアから延びているPEG系ポリマー鎖の数で均分される。例えば、32の相互に連結されている官能基とヒドロゲルが連結されている薬物-リンカーコンジュゲートとキャッピング基が存在する場合、好ましくは各PEG系ポリマー鎖の末端に結合している樹枝状部分を用いて、コアから延びている4つのPEG系ポリマー鎖のそれぞれによって8つの基が提供され得る。あるいは、コアから延びている8つのPEG系ポリマー鎖のそれぞれによって4つの官能基が提供され得るか、又は、16のPEG系ポリマー鎖のそれぞれによって2つの基が提供され得る。分枝コアから延びているPEG系ポリマー鎖の数によって等しく分配することができない場合、PEG系ポリマー鎖1つ当たりの相互に連結されている官能基とヒドロゲルが連結されている薬物-リンカーコンジュゲートとキャッピング基の総量の平均数からの偏差を最少に維持することが好ましい。
本発明によるそのような担体結合プロドラッグにおいて、バックボーン部分の有意な量(<10%)の放出が起こる前に殆ど全ての薬物(>90%)が放出されるのが望ましい。これは、本発明によるヒドロゲルの分解速度論に対して担体結合プロドラッグの半減期を調節することによって達成することができる。
「リンカー」、「連結基(linking group)」、「リンカー構造」又は「連結剤(linking agent)」は、その一方の末端において可逆的結合によって薬物部分に結合しており且つもう一方の末端において永久的な結合によってスペーサー分子(これは、高分岐樹枝状部分に永久的に結合している)に結合しているか又は永久的な結合によって高分岐樹枝状部分に直接結合している部分を意味する。
連結剤(linking agent)は、好ましくは、リンカーが切断された後で生物学的に活性な部分が修飾されていない形態で放出されるように、生物学的に活性な部分に対する可逆的な結合を形成するのが好ましい。この目的のために使用することが可能なさまざまな異なった連結剤(linking agent)又は連結基(linking group)は、B.Testaら(B. Testa, J. Mayer, Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Wiley-VCH、2003)によって記載されている。
生物学的に活性な部分との生物分解性結合が切断された後で、リンカー構造の大部分が本発明によるヒドロゲルに結合したままで残るのも好ましい。当該リンカーがカスケードプロドラッグリンカーである場合、活性化基は、本発明によるヒドロゲルに永久的に結合したままで残るのが好ましい。
好ましくは、一時的なプロドラッグリンカーは、自己切断可能な官能基によって生物学的に活性な部分に結合している。好ましくは、該リンカーは、自己切断可能な特性を有しており、結果として、該ヒドロゲル-リンカー-薬物は、放出が主にリンカーの自己切断に依存するようにコンジュゲートから薬物を放出することが可能な担体結合プロドラッグである。
用語「自己切断可能な」又は「加水分解的に分解可能な」は、同じ意味で使用される。
「自己切断可能な官能基」は、加水分解的に分解可能な結合を含んでいる。
生物学的に活性な部分の第1級アミノ基又は芳香族アミノ基と一緒に自己切断可能な結合が形成される場合、カルバメート基又はアミド基が好ましい。
そのような生物学的に活性な化合物又は薬物の例は、以下のものからなる群から選択される：中枢神経系活性化薬(central nervous system-active agent)、抗感染薬、抗アレルギー薬、免疫調節薬、抗肥満薬、抗凝血薬、抗糖尿病薬、抗腫瘍薬、抗細菌薬、抗真菌薬、鎮痛薬、避妊薬、抗炎症薬、ステロイド薬、血管拡張薬、血管収縮薬、及び、心臓血管作用薬。その例としては、限定するものではないが、以下のものを挙げることができる：ACTH、アデノシンデアミナーゼ、アガルシダーゼ、アルブミン、α-1 抗トリプシン(AAT)、α-1 プロテイナーゼ阻害薬(API)、アルグルコシダーゼ、アルテプラーゼ、アニストレプラーゼ、アンクロッドセリンプロテアーゼ(ancrod serine protease)、抗体(モノクローナル又はポリクローナル、及び、フラグメント又は融合)、抗トロンビン薬 III、抗トリプシン、アプロチニン、アスパラギナーゼ、ビファリン(biphalin)、骨形態形成タンパク質(bone-morphogenic protein)、カルシトニン(サケ)、コラゲナーゼ、DNアーゼ、エンドルフィン、エンフビルチド、エンケファリン、エリスロポエチン、VIIa因子、VIII因子、VIIIa因子、IX因子、フィブリノリシン、融合タンパク質、濾胞刺激ホルモン、顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)、ガラクトシダーゼ、グルカゴン、グルカゴン様ペプチド、例えば、GLP-1、グルコセレブロシダーゼ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)、絨毛性性腺刺激ホルモン(hCG)、ヘモグロビン、B型肝炎ワクチン、ヒルジン、ヒアルロニダーゼ、イズロニダーゼ(idurnonidase)、免疫グロブリン、インフルエンザワクチン、インターロイキン(1α、1β、2、3、4、6、10、11、12)、IL-1受容体拮抗薬(rhIL-1ra)、インスリン、インターフェロン(α2a、α2b、α2c、β1a、β1b、γ1a、γ1b)、ケラチノサイト成長因子(KGF)、ラクターゼ、ロイプロリド、レボチロキシン、黄体形成ホルモン、ライムワクチン、ナトリウム利尿ペプチド、パンクレリパーゼ、パパイン、副甲状腺ホルモン、PDGF、ペプシン、ホスホリパーゼ活性化タンパク質(PLAP)、血小板活性化因子アセチルヒドロラーゼ(PAF-AH)、プロラクチン、プロテインC、オクトレオチド、セクレチン、セルモレリン、スーパーオキシドジスムターゼ(SOD)、ソマトロピン(成長ホルモン)、ソマトスタチン、ストレプトキナーゼ、スクラーゼ、破傷風毒素フラグメント、チラクターゼ、トロンビン、チモシン、甲状腺刺激ホルモン、チロトロピン、形質転換増殖因子、腫瘍壊死因子(TNF)、TNF受容体-IgG Fc、組織プラスミノーゲン活性化因子(tPA)、トランスフェリン、TSH、尿酸オキシダーゼ、ウロキナーゼ、ワクチン、植物タンパク質、例えば、レクチン及びリシン、アカルボース、アシビシン、アラプロクラート、アレンドロナート、アマンタジン、アンブリセンタン、アミカシン、アミネプチン、アミノグルテチミド、アミスルプリド、アムロジピン、アモトサレン、アモキサピン、アモキシシリン、アンフェタミン、アンホテリシンB、アンピシリン、アンプレナビル、アムリノン、アナグレリド、アニレリジン、抗生物質、アプラクロニジン、アプラマイシン、酸化ヒ素(III)(arsen(III)-oxide)、アルチカイン、アテノロール、アトモキセチン、アビザホン(avizafone)、バクロフェン、ベナゼプリル、ベンセラジド、ベンゾカイン、ベタインアンヒドリクム(betaine anhydricum)、ベタキソロール、ブレオマイシン、ボセンタン、ブロムフェナク、ブロファロミン、ブスルファン、カルシトニン、カルベジロール、カシン、カチノン、カルブタミド、セファレキシン(cefalexine)、セレコキシブ(celexoxib)、シプロフロキサシン、クラドリビン(cladribin)、クリナフロキサシン、クロファラビン(clofarabin)、ダサチニブ、デフェロキサミン、デラビルジン、デシプラミン、ダウノルビシン、デクスメチルフェニデート、デクスメチルフェニデート、ジアフェニルスルホン、ジゾシルピン、ドーパミン(dopamin)、ドブタミン(dobutamin)、ドルゾラミド、ドキソルビシン、デュロキセチン、エフロールニチン、エナラプリル、エピネフリン、エピルビシン、エルゴリン、エルタペネム、エスモロール、エノキサシン、エタンブトール、フェンフルラミン、フェノルドパム、フェノテロール、フィンゴリモド、フレカイニド、フルボキサミン、葉酸、ホスアンプレナビル、フロバトリプタン、フロセミド、フルオエキセチン(fluoexetine)、ガバペンチン、ガチフロキサシン、ゲミフロカシン(gemiflocacin)、ゲンタマイシン、グレパフロキサシン、ヘキシルカイン、ヒドララジン、ヒドロクロロチアジド、イコフンギペン(icofungipen)、イダルビシン、イミキモド、インベルシン(inversine)、イソプロテレノール、イスラジピン、カナマイシンA、ケタミン(ketamin)、ラベタロール、ラミブジン、レボブノロール、レボドパ、レボチロキシン、リシノプリル、ロメフロキサシン、ロラカルベフ、マプロチリン、メフロキン、メルファラン、メマンチン、メロペネム、メサラジン、メスカリン、メチルドパ、メチレンジオキシメタンフェタミン、メトプロロール、ミルナシプラン、ミトキサントロン(mitoxantron)、モキシフロキサシン、ノルエピネフリン、ノルフロキサシン、ノルトリプチリン、ネオマイシンB、ニスタチン、オセルタミビル、パミドロン酸、パロキセチン、パズフロキサシン、ペメトレキセド、ペリンドプリル、フェンメトラジン、フェネルジン、プレガバリン、プロカイン、プソイドエフェドリン、プロトリプチリン、レボキセチン、リトドリン、サバルビシン(sabarubicin)、サルブタモール、セロトニン、セルトラリン、シタグリプチン、ソタロール、スペクチノマイシン、スルファジアジン(sulfadiazin)、スルファメラジン(sulfamerazin)、セルトラリン、スプレクチノマイシン(sprectinomycin)、スルファレン(sulfalen)、スルファメトキサゾール(sulfamethoxazol)、タクリン、タムスロシン、テルブタリン、チモロール、チロフィバン、トブラマイシン、トカイニド、トスフロキサシン、トランドラプリル、トラネキサム酸、トラニルシプロミン、トリメレキサート(trimerexate)、トロバフロキサシン、バラシクロビル、バルガンシクロビル、バンコマイシン、バイオマイシン、ビロキサジン、ビタミン類、及び、ザルシタビン。
好ましくは、プロドラッグ-リンカーと生物活性部分の間の結合は、生理学的な条件(pH7.4の水性バッファー、37℃)の下で1時間から3ヶ月までの半減期で加水分解的に分解可能であり、ここで、そのような結合としては、限定するものではないが、アコニチル類、アセタール類、アミド類、カルボン酸無水物類、エステル類、イミン類、ヒドラゾン類、マレアミド酸アミド類、オルトエステル類、ホスファミド類、ホスホエステル類、ホスホシリルエステル類、シリルエステル類、スルホン酸エステル類、芳香族カルバメート類及びそれらの組合せなどがある。好ましい生物分解性結合は、エステル類、カルボネート類、ホスホエステル類及びスルホン酸エステル類であり、最も好ましいのは、第1級アミノ基又は芳香族アミノ基を介する一時的な結合はなされていない生物学的に活性な部分又は薬物に対するエステル類又はカルボネート類である。
生物学的に活性な部分の第1級アミノ基又は芳香族アミノ基と一緒に自己切断可能な結合が形成される場合、カルバメート基又はアミド基が好ましい。
好ましい一時的なプロドラッグはWO-A 2005/099768に記載されており、かくして、それは、一般式(I)及び一般式(II)から選択される：
Figure 2013500950
Figure 2013500950
ここで、式(I)及び式(II)のX、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、R1、R2、R3、R4、Nu、W、n及びTは、以下の意味を有する：
Tは、-O-(C=O)-N-結合、-O-(C=S)-N-結合、-S-(C=O)-N-結合又は-S-(C=S)-N-結合を形成することによって式(I)及び式(II)の中に示されている構造の残部に結合している、アミンを含んでいる生物学的に活性な部分を表し；
Xは、スペーサー部分を表し；
Y1及びY2は、それぞれ独立して、O、S又はNR6を表し；
Y3は、O又はSを表し；
Y4は、O、NR6又は-C(R7)(R8)-であり；
Y5は、O又はSであり；
Y4は、O、NR6又は-C(R7)(R8)を表し；
R3は、水素、置換されているか若しくは置換されていない直鎖、分枝鎖若しくは環状のアルキル基若しくはヘテロアルキル基、アリール、置換されているアリール、置換されているか若しくは置換されていないヘテロアリール、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、アルキルカルボニル基又はカルボキサミドアルキル基からなる群から選択される部分を表し；
R4は、水素、置換されているか若しくは置換されていない直鎖、分枝鎖若しくは環状のアルキル若しくはヘテロアルキル、アリール、置換されているアリール、置換されているか若しくは置換されていないヘテロアリール、置換されているか若しくは置換されていない直鎖、分枝鎖若しくは環状のアルコキシ、置換されているか若しくは置換されていない直鎖、分枝鎖若しくは環状のヘテロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、シアノ基及びハロゲンからなる群から選択される部分を表し；
R7及びR8は、それぞれ独立して、水素、置換されているか若しくは置換されていない直鎖、分枝鎖若しくは環状のアルキル若しくはヘテロアルキル、アリール、置換されているアリール、置換されているか若しくは置換されていないヘテロアリール、カルボキシアルキル基、アルキルカルボニル基、カルボキサミドアルキル基、シアノ基及びハロゲンからなる群から選択され；
R6は、水素、置換されているか若しくは置換されていない直鎖、分枝鎖若しくは環状のアルキル若しくはヘテロアルキル、アリール、置換されているアリール及び置換されているか若しくは置換されていないヘテロアリールから選択される基を表し；
R1は、本発明の生物分解性ヒドロゲルを表し；
Wは、置換されているか若しくは置換されていない直鎖、分枝鎖若しくは環状のアルキル、アリール、置換されているアリール、置換されているか若しくは置換されていない直鎖、分枝鎖若しくは環状のヘテロアルキル、置換されているか若しくは置換されていないヘテロアリールから選択される基を表し；
Nuは、求核試薬を表し；
nは、ゼロ又は正の整数を表し；及び、
Arは、多置換されている芳香族炭素水素又は多置換されている芳香族ヘテロ環を表す。
本発明の好ましい別のプロドラッグは、WO-A 2006/136586に記載されている。従って、一般式(III)、一般式(IV)及び一般式(V)から選択される下記構造が好ましい：
Figure 2013500950
ここで、式(III)、式(IV)及び式(V)のR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、X及びTは、以下の意味を有する：
Tは、生物学的に活性な部分であり；
Xは、スペーサー部分(例えば、R13-Y1)であり；
Y1は、O、S、NR6、スクシンイミド、マレイミド、不飽和の炭素-炭素結合若しくは任意の自由電子対含有ヘテロ原子であるか、又は、存在せず；
R13は、置換されているか若しくは置換されていない直鎖、分枝鎖若しくは環状のアルキル若しくはヘテロアルキル、アリール、置換されているアリール、置換されているか若しくは置換されていないヘテロアリールから選択され；
R2及びR3は、水素若しくはアシル基から独立して選択されるか、又は、ヒドロキシル基に対する保護基から独立して選択され；
R4〜R12は、水素、置換されているか若しくは置換されていない直鎖、分枝鎖若しくは環状のアルキル若しくはヘテロアルキル、アリール、置換されているアリール、置換されているか若しくは置換されていないヘテロアリール、シアノ、ニトロ、ハロゲン、カルボキシ、カルボキサミドから独立して選択され；
R1は、本発明の生物分解性ヒドロゲルである。
好ましいさらに別の実施形態では、本発明のプロドラッグに関する好ましい構造は、プロドラッグコンジュゲートD-Lによって表され、ここで、
-Dは、生物学的に活性な部分であり；及び、
-Lは、式(VI)
Figure 2013500950
〔式中、
破線は、アミド結合を形成することによってアミンを含んでいる生物学的に活性な部分のD第1級又は第2級のアミノ基に結合していることを示しており；並びに、式(VI)のX、X1、X2、R1、R1a、R2、R2a、R3及びR3aは、以下の意味を有する:
Xは、C(R4R4a)、N(R4)、O、C(R4R4a)-C(R5R5a)、C(R5R5a)-C(R4R4a)、C(R4R4a)-N(R6)、N(R6)-C(R4R4a)、C(R4R4a)-O又はO-C(R4R4a)であり；
X1は、C又はS(O)であり；
X2は、C(R7,R7a)又はC(R7,R7a)-C(R8,R8a)であり；
R1、R1a、R2、R2a、R3、R3a、R4、R4a、R5、R5a、R6、R7、R7a、R8、R8aは、独立して、H及びC1-4アルキルからなる群から選択され；又は、
場合により、対R1a/R4a、対R1a/R5a、対R4a/R5a、対R4a/R5a、対R7a/R8aのうちの1以上は、化学結合を形成してもよく；
場合により、対R1/R1a、対R2/R2a、対R4/R4a、対R5/R5a、対R7/R7a、対R8/R8aのうちの1以上は、それらが結合している原子と一緒になってC3-7シクロアルキル又は4〜7員のヘテロシクリルを形成してもよく；
場合により、対R1/R4、対R1/R5、対R1/R6、対R4/R5、対R7/R8、対R2/R3のうちの1以上は、それらが結合している原子と一緒になって環Aを形成してもよく；
場合により、R3/R3aは、それらが結合している窒素原子と一緒になって4〜7員のヘテロ環を形成してもよく；
Aは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、4〜7員のヘテロシクリル及び9〜11員のヘテロビシクリルからなる群から選択され；及び、
ここで、L1は、1つの基L2-Zで置換されており、及び、場合によりさらに置換されていてもよいが、但し、式(VI)において星印が付けられている水素は置換基で置き換えられず；
ここで、
L2は、単一の化学結合又はスペーサーであり；及び、
Zは、本発明による である〕
で表される生物学的に不活性なリンカー部分-L1である。
このタイプのプロドラッグコンジュゲートは、欧州特許出願EP-A 08150973に記載されている。
「アルキル」は、直鎖又は分枝鎖の炭素鎖を意味する。アルキル炭素の各水素は、置換基で置き換えられ得る。
「C1-4アルキル」は、1〜4個の炭素原子を有するアルキル鎖を意味する〔分子の末端に存在している場合：例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチルなど；又は、分子の2つの部分が当該アルキル基で連結されている場合：例えば、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(C2H5)-、-C(CH3)2-など〕。C1-4アルキル炭素の各水素は、置換基で置き換えられ得る。
「C1-6アルキル」は、1〜6個の炭素原子を有するアルキル鎖を意味する〔分子の末端に存在している場合：例えば、C1-4アルキル、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシルなど；又は、分子の2つの部分が当該アルキル基で連結されている場合：例えば、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(C2H5)-、-C(CH3)2-など〕。C1-6アルキル炭素の各水素は、置換基で置き換えられ得る。
従って、「C1-18アルキル」は、1〜18個の炭素原子を有するアルキル鎖を意味し、「C8-18アルキル」は、8〜18個の炭素原子を有するアルキル鎖を意味する。従って、「C1-50アルキル」は、1〜50個の炭素原子を有するアルキル鎖を意味する。
「C2-50アルケニル」は、2〜50個の炭素原子を有する分枝鎖又は非分枝鎖のアルケニル鎖を意味する〔分子の末端に存在している場合：例えば、-CH=CH2、-CH=CH-CH3、-CH2-CH=CH2、-CH=CH-CH2-CH3、-CH=CH-CH=CH2など；又は、分子の2つの部分が当該アルケニル基で連結されている場合：例えば、-CH=CH-など〕。C2-50アルケニル炭素の各水素は、さらに示されている置換基で置き換えられ得る。従って、用語「アルケニル」は、少なくとも1の炭素炭素二重結合を有している炭素鎖に関する。場合により、1以上の三重結合が存在していてもよい。
「C2-50アルキニル」は、2〜50個の炭素原子を有する分枝鎖又は非分枝鎖のアルキニル鎖を意味する〔分子の末端に存在している場合：例えば、-C≡CH、-CH2-C≡CH、CH2-CH2-C≡CH、CH2-C≡C-CH3など；又は、分子の2つの部分が当該アルキニル基で連結されている場合：例えば、-C≡C-〕。C2-50アルキニル炭素の各水素は、さらに示されている置換基で置き換えられ得る。従って、用語「アルキニル」は、少なくとも1の炭素炭素三重結合を有している炭素鎖に関する。場合により、1以上の二重結合が存在していてもよい。
「C3-7シクロアルキル」又は「C3-7シクロアルキル環」は、炭素-炭素二重結合を有し得る3〜7個の炭素原子を有している環状アルキル鎖(これは、少なくとも部分的に飽和している)、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどを意味する。シクロアルキル炭素の各水素は、置換基で置き換えられ得る。用語「C3-7シクロアルキル」又は「C3-7シクロアルキル環」には、さらに、ノルボナン(norbonane)又はノルボネン(norbonene)などの架橋された二環も包含される。従って、「C3-5シクロアルキル」は、3〜5個の炭素原子を有するシクロアルキルを意味し、C3-10シクロアルキルは、3〜10個の炭素原子を有するシクロアルキルを意味する。
従って、「C3-10シクロアルキル」は、3〜10個の炭素原子を有する環状アルキル、例えば、C3-7シクロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシルなどを意味する。用語「C3-10シクロアルキル」には、さらに、少なくとも部分的に飽和している炭素単環及び炭素二環も包含される。
「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。ハロゲンはフルオロ又はクロロであるのが一般に好ましい。
「4〜7員のヘテロシクリル」又は「4〜7員のヘテロ環」は、最大数までの二重結合を含み得る4個、5個、6個又は7個の環原子を有する環(完全に飽和しているか若しくは部分的に飽和しているか若しくは不飽和である非芳香族環又は芳香族環)〔ここで、少なくとも1個の環原子から最大で4個までの環原子は、硫黄(これは以下のものを包含する：-S(O)-、-S(O)2-)、酸素及び窒素(これは以下のものを包含する：=N(O)-)からなる群から選択されるヘテロ原子で置き換えられており、並びに、該環は、当該分子の残部に炭素原子又は窒素原子を介して結合している〕を意味する。4〜7員のヘテロ環の例は、アゼチジン、オキセタン、チエタン、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリン、イミダゾール、イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、オキサゾール、オキサゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、チアゾール、チアゾリン、イソチアゾール、イソチアゾリン、チアジアゾール、チアジアゾリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、チアジアゾリジン、スルホラン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、イミダゾリジン、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、テトラゾール、トリアゾール、トリアゾリジン、テトラゾリジン、ジアゼパン、アゼピン又はホモピペラジンである。
「9〜11員のヘテロビシクリル」又は「9〜11員のヘテロ二環」は、少なくとも1個の環原子が2つの環で共有され且つ最大数までの二重結合を含み得る9〜11個の環原子を有する2つの環からなるヘテロ環系(完全に飽和しているか若しくは部分的に飽和しているか若しくは不飽和である非芳香族環又は芳香族環)〔ここで、少なくとも1個の環原子から最大で6個までの環原子は、硫黄(これは以下のものを包含する：-S(O)-、-S(O)2-)、酸素及び窒素(これは以下のものを包含する：=N(O)-)からなる群から選択されるヘテロ原子で置き換えられており、並びに、該環は、当該分子の残部に炭素原子又は窒素原子を介して結合している〕を意味する。9〜11員のヘテロ二環の例は、インドール、インドリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾイミダゾリン、キノリン、キナゾリン、ジヒドロキナゾリン、キノリン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、デカヒドロキノリン、イソキノリン、デカヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロイソキノリン、ベンゾアゼピン、プリン又はプテリジンである。用語「9〜11員のヘテロ二環」には、さらに、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカンなどの2つの環からなるスピロ構造又は8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタンなどの架橋されたヘテロ環も包含される。
好ましくは、場合による1以上のさらなる置換基は、独立して、ハロゲン、CN、COOR9、OR9、C(O)R9、C(O)N(R9R9a)、S(O)2N(R9R9a)、S(O)N(R9R9a)、S(O)2R9、S(O)R9、N(R9)S(O)2N(R9aR9b)、SR9、N(R9R9a)、NO2、OC(O)R9、N(R9)C(O)R9a、N(R9)S(O)2R9a、N(R9)S(O)R9a、N(R9)C(O)OR9a、N(R9)C(O)N(R9aR9b)、OC(O)N(R9R9a)、T、C1-50アルキル、C2-50アルケニル又はC2-50アルキニル〔ここで、T、C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルは、同一であるか又は異なっている1以上のR10で場合により置換されていてもよく、並びに、C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルは、T、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R11)-、-S(O)2N(R11)-、-S(O)N(R11)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R11)S(O)2N(R11a)-、-S-、-N(R11)-、-OC(O)R11、-N(R11)C(O)-、-N(R11)S(O)2-、-N(R11)S(O)-、-N(R11)C(O)O-、-N(R11)C(O)N(R11a)-及び-OC(O)N(R11R11a)からなる群から選択される1以上の基で場合により中断されていてもよい〕からなる群から選択され；
R9、R9a、R9bは、独立して、H、T、及び、C1-50アルキル、C2-50アルケニル又はC2-50アルキニル〔ここで、T、C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルは、同一であるか又は異なっている1以上のR10で場合により置換されていてもよく、並びに、C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルは、T、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R11)-、-S(O)2N(R11)-、-S(O)N(R11)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R11)S(O)2N(R11a)-、-S-、-N(R11)-、-OC(O)R11、-N(R11)C(O)-、-N(R11)S(O)2-、-N(R11)S(O)-、-N(R11)C(O)O-、-N(R11)C(O)N(R11a)-及び-OC(O)N(R11R11a)からなる群から選択される1以上の基で場合により中断されていてもよい〕からなる群から選択され；
Tは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、4〜7員のヘテロシクリル又は9〜11員のヘテロビシクリル〔ここで、Tは、同一であるか又は異なっている1以上のR10で場合により置換されていてもよい〕からなる群から選択され；
R10は、ハロゲン、CN、オキソ(=O)、COOR12、OR12、C(O)R12、C(O)N(R12R12a)、S(O)2N(R12R12a)、S(O)N(R12R12a)、S(O)2R12、S(O)R12、N(R12)S(O)2N(R12aR12b)、SR12、N(R12R12a)、NO2、OC(O)R12、N(R12)C(O)R12a、N(R12)S(O)2R12a、N(R12)S(O)R12a、N(R12)C(O)OR12a、N(R12)C(O)N(R12aR12b)、OC(O)N(R12R12a)又はC1-6アルキル〔C1-6アルキルは、同一であるか又は異なっている1以上のハロゲンで場合により置換されていてもよい〕であり；
R11、R11a、R12、R12a、R12bは、独立して、H又はC1-6アルキル〔ここで、C1-6アルキルは、同一であるか又は異なっている1以上のハロゲンで場合により置換されていてもよい〕からなる群から選択される。
用語「中断されている(interrupted)」は、2つの炭素の間に基が装入されているか、又は、炭素鎖の末端において炭素と水素の間に基が装入されていることを意味する。
L2は、単一の化学結合又はスペーサーである。L2がスペーサーである場合、それは、L2がZで置換されているという条件の下で、好ましくは、上記で定義されている1以上の場合による置換基として定義される。
従って、L2が単一の化学結合以外のものである場合、L2-Zは、COOR9、OR9、C(O)R9、C(O)N(R9R9a)、S(O)2N(R9R9a)、S(O)N(R9R9a)、S(O)2R9、S(O)R9、N(R9)S(O)2N(R9aR9b)、SR9、N(R9R9a)、OC(O)R9、N(R9)C(O)R9a、N(R9)S(O)2R9a、N(R9)S(O)R9a、N(R9)C(O)OR9a、N(R9)C(O)N(R9aR9b)、OC(O)N(R9R9a)、T、C1-50アルキル、C2-50アルケニル又はC2-50アルキニル〔ここで、T、C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルは、同一であるか又は異なっている1以上のR10で場合により置換されていてもよく、並びに、C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルは、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R11)-、-S(O)2N(R11)-、-S(O)N(R11)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R11)S(O)2N(R11a)-、-S-、-N(R11)-、-OC(O)R11、-N(R11)C(O)-、-N(R11)S(O)2-、-N(R11)S(O)-、-N(R11)C(O)O-、-N(R11)C(O)N(R11a)-及び-OC(O)N(R11R11a)からなる群から選択される1以上の基で場合により中断されていてもよい〕であり；
R9、R9a、R9bは、独立して、H、Z、T、及び、C1-50アルキル、C2-50アルケニル又はC2-50アルキニル〔ここで、T、C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルは、同一であるか又は異なっている1以上のR10で場合により置換されていてもよく、並びに、C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルは、T、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R11)-、-S(O)2N(R11)-、-S(O)N(R11)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R11)S(O)2N(R11a)-、-S-、-N(R11)-、-OC(O)R11、-N(R11)C(O)-、-N(R11)S(O)2-、-N(R11)S(O)-、-N(R11)C(O)O-、-N(R11)C(O)N(R11a)-及び-OC(O)N(R11R11a)からなる群から選択される1以上の基で場合により中断されていてもよい〕からなる群から選択され；
Tは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、4〜7員のヘテロシクリル又は9〜11員のヘテロビシクリル〔ここで、tは、同一であるか又は異なっている1以上のR10で場合により置換されていてもよい〕からなる群から選択され；
R10は、Z、ハロゲン、CN、オキソ(=O)、COOR12、OR12、C(O)R12、C(O)N(R12R12a)、S(O)2N(R12R12a)、S(O)N(R12R12a)、S(O)2R12、S(O)R12、N(R12)S(O)2N(R12aR12b)、SR12、N(R12R12a)、NO2、OC(O)R12、N(R12)C(O)R12a、N(R12)S(O)2R12a、N(R12)S(O)R12a、N(R12)C(O)OR12a、N(R12)C(O)N(R12aR12b)、OC(O)N(R12R12a)又はC1-6アルキル〔ここで、C1-6アルキルは、同一であるか又は異なっている1以上のハロゲンで場合により置換されていてもよい〕であり；
R11、R11a、R12、R12a、R12bは、独立して、H、Z又はC1-6アルキル〔ここで、C1-6アルキルは、同一であるか又は異なっている1以上のハロゲンで場合により置換されていてもよい〕からなる群から選択され；
但し、R9、R9a、R9b、R10、R11、R11a、R12、R12a、R12bのうちの1つは、Zである。
式(VI)に関する好ましい構造は、
Figure 2013500950
Figure 2013500950
Figure 2013500950
〔ここで、Rは、H又はC1-4アルキルであり；Yは、NH、O又はSであり；及び、R1、R1a、R2、R2a、R3、R3a、R4、X、X1、X2は、上記で示されている意味を有する〕
からなる群から選択される。
式(VI)に関するさらに好ましい構造は、
Figure 2013500950
Figure 2013500950
Figure 2013500950
Figure 2013500950
〔ここで、Rは、上記で示されている意味を有する〕
からなる群から選択される。
本発明のさらに好ましいプロドラッグは、薬物リンカーコンジュゲートD-Lによって表され、ここで、
Dは、生物学的に活性な部分を含んでいる芳香族アミンであり；及び、
Lは、
(i) 式(VII)
Figure 2013500950
〔式中、破線は、アミド結合を形成することによってL1がDの芳香族アミノ基に結合していることを示しており；並びに、式(VII)のX、R1及びR1aは、以下の意味を有する：
Xは、H又はC1-50アルキル(ここで、該C1-50アルキルは、-NH-、-C(C1-4アルキル)-、-O-、-C(O)-又は-C(O)NH-から選択される1以上の基で場合により中断されていてもよい)であり；
R1及びR1aは、独立して、H及びC1-4アルキルからなる群から選択され；
場合により、L1は、さらに置換されていてもよい〕
で表される部分L1；
(ii) 部分L2(ここで、L2は、化学結合又はスペーサーであり、及び、L2は、本発明のヒドロゲルを表す担体基Zに結合している)；
を含んでいる(ここで、L1は、1つのL2部分で置換されている)生物学的に不活性なリンカーである。
さらに好ましくは、式(VII)の中のXは、以下のフラグメント
Figure 2013500950
〔ここで、右側の破線は、Dの芳香族アミノ基とアミド結合を形成することによってL1がに結合していることを示しており、及び、左側の破線は、Xの残部に結合していることを示しており；及び、L1は、場合により、さらに置換されていてもよい〕
のうちの1つを含んでいる。
さらに好ましくは、式(VII)の中のXは、以下のフラグメント
Figure 2013500950
〔ここで、右側の破線は、Dの芳香族アミノ基とアミド結合を形成することによってL1がに結合していることを示しており、及び、左側の破線は、Xの残部に結合していることを示している〕
のうちの1つを含んでいる。
さらに好ましくは、Lは、
(i) 式(VIII)
Figure 2013500950
〔式中、破線は、アミド結合を形成することによってL1がDの芳香族アミノ基に結合していることを示しており；並びに、X1、X2、R2及びR2aは、以下の意味を有する：
X1は、C(R1R1a)であるか、又は、C3-7シクロアルキル、4〜7員のヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル若しくは9〜11員のヘテロビシクリルから選択される環状フラグメントであり；
X2は、化学結合であるか、又は、C(R3R3a)、N(R3)、O、C(R3R3a)-C(R4R4a)、C(R3R3a)-N(R4)、N(R3)-C(R4R4a)、C(R3R3a)-O若しくはO-C(R3R3a)から選択され；
ここで、X1が環状フラグメントである場合、X2は、化学結合、C(R3R3a)、N(R3)又はOであり；
場合により、X1が環状フラグメントであり且つX2がC(R3R3a)である場合、L1内のX1フラグメントとX2フラグメントの順序は変えることができ；
R1、R3及びR4は、独立して、H、C1-4アルキル及び-N(R5R5a)からなる群から選択され；
R1a、R2、R2a、R3a、R4a及びR5aは、独立して、H及びC1-4アルキルからなる群から選択され；
場合により、対R2a/R2、対R2a/R3a、対R2a/R4aのうちの1つは、一緒になって、4〜7員の少なくとも部分的に飽和しているヘテロ環を形成してもよく；
R5は、C(O)R6であり；
R6は、C1-4アルキルであり；
場合により、対R1a/R4a、対R3a/R4a又は対R1a/R3aのうちの1つは、化学結合を形成してもよく；
場合により、L1は、さらに置換されていてもよい〕
で表される部分L1；
(ii) 部分L2(ここで、L2は、化学結合又はスペーサーであり、及び、L2は、本発明のヒドロゲルを表す担体基Zに結合している)；
を含んでいる(ここで、L1は、1つのL2部分で置換されており；場合により、Lは、さらに置換されていてもよい)生物学的に不活性なリンカーである。
さらに好ましくは、部分L1は、
Figure 2013500950
から選択される。
好ましくは、式(VIII)において、R1a、R2、R2a、R3a、R4a及びR5aは、独立して、H及びC1-4アルキルからなる群から選択される。
好ましい別の実施形態では、Lは、
(i) 式(IX)
Figure 2013500950
〔式中、破線は、アミド結合を形成することによってL1がDの芳香族アミノ基に結合していることを示しており；並びに、式(IX)のX1、X2及びR2は、以下の意味を有する：
X1は、C(R1R1a)であるか、又は、C3-7シクロアルキル、4〜7員のヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル若しくは9〜11員のヘテロビシクリルから選択される環状フラグメントであり；
ここで、X1が環状フラグメントである場合、該環状フラグメントは2個の隣接する環原子を介してL1の中に組み込まれており、及び、当該アミド結合の炭素原子に隣接するX1の環原子も炭素原子であり；
X2は、化学結合であるか、又は、C(R3R3a)、N(R3)、O、C(R3R3a)-C(R4R4a)、C(R3R3a)-N(R4)、N(R3)-C(R4R4a)、C(R3R3a)-O若しくはO-C(R3R3a)から選択され；
ここで、X1が環状フラグメントである場合、X2は、化学結合、C(R3R3a)、N(R3)又はOであり；
場合により、X1が環状フラグメントであり且つX2がC(R3R3a)である場合、L1内のX1フラグメントとX2フラグメントの順序は変えることができ、及び、該環状フラグメントは2個の隣接する環原子を介してL1の中に組み込まれており；
R1、R3及びR4は、独立して、H、C1-4アルキル及び-N(R5R5a)からなる群から選択され；
R1a、R2、R3a、R4a及びR5aは、独立して、H及びC1-4アルキルからなる群から選択され；
R5は、C(O)R6であり；
R6は、C1-4アルキルであり；
場合により、対R1a/R4a、対R3a/R4a又は対R1a/R3aのうちの1つは、化学結合を形成してもよい〕
で表される部分L1；
(ii) 部分L2(ここで、L2は、化学結合又はスペーサーであり、及び、L2は、本発明による生物分解性ヒドロゲルを表す担体基Zに結合している)；
を含んでいる(ここで、L1は、1つのL2部分で置換されており；但し、式(IX)中の星印が付けられている水素はL2で置き換えられず；場合により、Lは、さらに置換されていてもよい)生物学的に不活性なリンカーである。
さらに好ましくは、部分L1は、
Figure 2013500950
から選択される。
「芳香族アミンを含んでいる生物学的に活性な部分D」は、(既知)生物学的活性を有する薬物D-H(活性な作用薬)の中で切断された後で生じる、薬物リンカーコンジュゲートD-Lの一部(部分又はフラグメント)を意味する。さらに、下位用語「芳香族アミンを含んでいる」は、個々の部分D、及び、同様に、対応する薬物D-Hが、少なくとも1のアミノ基で置換されている少なくとも1の芳香族フラグメントを含んでいることを意味する。
Dの芳香族フラグメントのアミノ置換基は、L1の右側にあるカルボニル-フラグメント(-C(O)-)(式(I)中に描かれている)と一緒に、薬物リンカーコンジュゲートD-Lの中でアミド結合を形成する。その結果、薬物リンカーコンジュゲートD-Lの2つの構成要素DとLが、一般構造 Y1-C(O)-N(R)-Y2のアミドフラグメントによって連結される(化学的結合)。Y1は部分L1の残りの構成要素を示しており、Y2はDの芳香族フラグメントを示している。Rは、置換基、例えば、C1-4アルキル、又は、好ましくは、水素である。例えば、当該アミド結合は、式(I)内において、その結合に対して斜めに加えられている破線によって示されている。
「生物学的に不活性なリンカー(non-biologically active linker)」は、生物学的に活性な部分に由来する薬物(D-H)の薬理効果を示さないリンカーを意味する。
上記で示されているように、式(IX)によって表される部分L1のX1-フラグメントは、C3-7シクロアルキル、フェニル又はインダニルなどの環状フラグメントであることもできる。X1がそのような環状フラグメントである場合、個々の環状フラグメントは、(当該環状フラグメントの)2個の隣接する環原子を介してL1に組み込まれる。例えば、X1がフェニルである場合、L1のフェニルフラグメントは、第2の(フェニル)環原子に対してα位にある(隣接している)第1の(フェニル)環原子を介して、L1のX2フラグメントに結合し、第2の(フェニル)環原子自体は、式(IX)によるL1の右側にあるカルボニル-フラグメント(Dの芳香族アミノ基と一緒にアミド結合を形成するカルボニルフラグメント)の炭素原子に結合している。
「アルキル」は、直鎖又は分枝鎖の炭素鎖(置換されていないアルキル)を意味する。場合により、アルキル炭素の各水素は、置換基で置き換えられ得る。
「C1-4アルキル」は、1〜4個の炭素原子を有するアルキル鎖(置換されていないC1-4アルキル)を意味する〔分子の末端に存在している場合：例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチルなど；又は、分子の2つの部分が当該アルキル基で連結されている場合：例えば、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(C2H5)-、-C(CH3)2-など〕。場合により、C1-4アルキル炭素の各水素は、置換基で置き換えられ得る。従って、「C1-50アルキル」は、1〜50個の炭素原子を有するアルキル鎖を意味する。
「C2-50アルケニル」は、2〜50個の炭素原子を有する分枝鎖又は非分枝鎖のアルケニル鎖(置換されていないC2-50アルケニル)を意味する〔分子の末端に存在している場合：例えば、-CH=CH2、-CH=CH-CH3、-CH2-CH=CH2、-CH=CH-CH2-CH3、-CH=CH-CH=CH2など；又は、分子の2つの部分が当該アルケニル基で連結されている場合：例えば、-CH=CH-など〕。場合により、C2-50アルケニル炭素の各水素は、さらに示されている置換基で置き換えられ得る。従って、用語「アルケニル」は、少なくとも1の炭素炭素二重結合を有している炭素鎖に関する。場合により、1以上の三重結合が存在していてもよい。
「C2-50アルキニル」は、2〜50個の炭素原子を有する分枝鎖又は非分枝鎖のアルキニル鎖(置換されていないC2-50アルキニル)を意味する〔分子の末端に存在している場合：例えば、-C≡CH、-CH2-C≡CH、CH2-CH2-C≡CH、CH2-C≡C-CH3など；又は、分子の2つの部分が当該アルキニル基で連結されている場合：例えば、-C≡C-〕。場合により、C2-50アルキニル炭素の各水素は、さらに示されている置換基で置き換えられ得る。従って、用語「アルキニル」は、少なくとも1の炭素炭素三重結合を有している炭素鎖に関する。場合により、1以上の二重結合が存在していてもよい。
「C3-7シクロアルキル」又は「C3-7シクロアルキル環」は、炭素-炭素二重結合を有し得る3〜7個の炭素原子を有している環状アルキル鎖(これは、少なくとも部分的に飽和している)(置換されていないC3-7シクロアルキル)、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどを意味する。場合により、シクロアルキル炭素の各水素は、置換基で置き換えられ得る。用語「C3-7シクロアルキル」又は「C3-7シクロアルキル環」には、さらに、ノルボナン(norbonane)(ノルボナニル(norbonanyl))又はノルボネン(norbonene)(ノルボネニル(norbonenyl))などの架橋された二環も包含される。従って、「C3-5シクロアルキル」は、3〜5個の炭素原子を有するシクロアルキルを意味する。
「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。ハロゲンはフルオロ又はクロロであるのが一般に好ましい。
「4〜7員のヘテロシクリル」又は「4〜7員のヘテロ環」は、最大数までの二重結合を含み得る4個、5個、6個又は7個の環原子を有する環(完全に飽和しているか若しくは部分的に飽和しているか若しくは不飽和である非芳香族環又は芳香族環)〔ここで、少なくとも1個の環原子から最大で4個までの環原子は、硫黄(これは以下のものを包含する：-S(O)-、-S(O)2-)、酸素及び窒素(これは以下のものを包含する：=N(O)-)からなる群から選択されるヘテロ原子で置き換えられており、並びに、該環は、当該分子の残部に炭素原子又は窒素原子を介して結合している〕を意味する(置換されていない4〜7員のヘテロシクリル)。完全を期すために、例えば、X1が4〜7員のヘテロシクリルである場合、X1についての付加的な個々の要件も同様に考慮しなければならないということが示される。このことは、この場合、当該個々の4〜7員のヘテロシクリルは2つの隣接する環原子を介してL1の中に組み込まれるということ、及び、アミド結合の炭素原子に隣接している当該4〜7員のヘテロシクリルの環原子も炭素原子であるということを意味する。
4〜7員のヘテロ環の例は、アゼチジン、オキセタン、チエタン、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリン、イミダゾール、イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、オキサゾール、オキサゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、チアゾール、チアゾリン、イソチアゾール、イソチアゾリン、チアジアゾール、チアジアゾリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、チアジアゾリジン、スルホラン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、イミダゾリジン、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、テトラゾール、トリアゾール、トリアゾリジン、テトラゾリジン、ジアゼパン、アゼピン又はホモピペラジンである。場合により、4〜7員のヘテロシクリルの各水素は、置換基で置き換えられ得る。
「9〜11員のヘテロビシクリル」又は「9〜11員のヘテロ二環」は、少なくとも1個の環原子が2つの環で共有され且つ最大数までの二重結合を含み得る9〜11個の環原子を有する2つの環からなるヘテロ環系(完全に飽和しているか若しくは部分的に飽和しているか若しくは不飽和である非芳香族環又は芳香族環)〔ここで、少なくとも1個の環原子から最大で6個までの環原子は、硫黄(これは以下のものを包含する：-S(O)-、-S(O)2-)、酸素及び窒素(これは以下のものを包含する：=N(O)-)からなる群から選択されるヘテロ原子で置き換えられており、並びに、該環は、当該分子の残部に炭素原子又は窒素原子を介して結合している〕を意味する(置換されていない9〜11員のヘテロビシクリル)。完全を期すために、例えば、X1が9〜11員のヘテロビシクリルである場合、X1についての付加的な個々の要件も同様に考慮しなければならないということが示される。このことは、この場合、当該個々の9〜11員のヘテロビシクリルは2つの隣接する環原子を介してL1の中に組み込まれるということ、及び、アミド結合の炭素原子に隣接している当該9〜11員のヘテロビシクリルの環原子も炭素原子であるということを意味する。
9〜11員のヘテロ二環の例は、インドール、インドリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾイミダゾリン、キノリン、キナゾリン、ジヒドロキナゾリン、キノリン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、デカヒドロキノリン、イソキノリン、デカヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロイソキノリン、ベンゾアゼピン、プリン又はプテリジンである。用語「9〜11員のヘテロ二環」には、さらに、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカンなどの2つの環からなるスピロ構造又は8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタンなどの架橋されたヘテロ環も包含される。場合により、9〜11員のヘテロビシクリルの各水素は、置換基で置き換えられ得る。
生物学的に不活性なリンカーLは、上記において描かれ及び定義されている式(IX)で表される部分L1を含んでいる。好ましくは、該部分L1は、以下のように定義される：
X1は、C(R1R1a)、シクロヘキシル、フェニル、ピリジニル、ノルボネニル(norbonenyl)、フラニル、ピロリル又はチエニルであり；
ここで、X1が環状フラグメントである場合、該環状フラグメントは2個の隣接する環原子を介してL1の中に組み込まれており；
X2は、化学結合であるか、又は、C(R3R3a)、N(R3)、O、C(R3R3a)-O若しくはC(R3R3a)-C(R4R4a)から選択され；
R1、R3及びR4は、独立して、H、C1-4アルキル又は-N(R5R5a)から選択され；
R1a、R3a、R4a及びR5aは、独立して、H又はC1-4アルキルから選択され；
R2は、C1-4アルキルであり；
R5は、C(O)R6であり；
R6は、C1-4アルキルである。
さらに好ましくは、部分L1は、
Figure 2013500950
〔ここで、
R5は、C(O)R6であり；
R1、R1a、R2、R3及びR6は、互いから独立して、C1-4アルキルであり；及び、
L1は、1つのL2部分で置換されており、好ましくは、R2は、1つのL2部分置換されている、即ち、L1の置換は、好ましくは、R2として存在する〕
から選択される。
好ましいさらに別の実施形態では、本発明のプロドラッグに関する好ましい構造は、 プロドラッグコンジュゲート
D-O-Z0 (X)
〔ここで、
Dは、ヒドロキシル基の酸素を介して部分Z0に結合している、ヒドロキシル基を含んでいる生物学的に活性な部分であり；
Z0は、C(O)-X0-Z1、C(O)O-X0-Z1、S(O)2-X0-Z1、C(S)-X0-Z1、S(O)2O-X0-Z1、S(O)2N(R1)-X0-Z1、CH(OR1)-X0-Z1、C(OR1)(OR2)-X0-Z1、C(O)N(R1)-X0-Z1、P(=O)(OH)O-X0-Z1、P(=O)(OR1)O-X0-Z1、P(=O)(SH)O-X0-Z1、P(=O)(SR1)O-X0-Z1、P(=O)(OR1)-X0-Z1、P(=S)(OH)O-X0-Z1、P(=S)(OR1)O-X0-Z1、P(=S)(OH)N(R1)-X0-Z1、P(=S)(OR1)N(R2)-X0-Z1、P(=O)(OH)N(R1)-X0-Z1又はP(=O)(OR1)N(R2)-X0-Z1であり；
R1、R2は、独立して、C1-6アルキルからなる群から選択され；又は、R1、R2は、一緒になってC1-6アルキレン架橋基を形成し；
X0は、(X0A)m1-(X0B)m2であり；
m1、m2は、独立して、0又は1であり；
X0Aは、T0であり；
X0Bは、同一であるか若しくは異なっている1以上のR3で置換されているか又は置換されていない分枝鎖又は非分枝鎖のC1-10アルキレン基であり；
R3は、ハロゲン、CN、C(O)R4、C(O)OR4、OR4、C(O)R4、C(O)N(R4R4a)、S(O)2N(R4R4a)、S(O)N(R4R4a)、S(O)2R4、S(O)R4、N(R4)S(O)2N(R4aR4b)、SR4、N(R4R4a)、NO2、OC(O)R4、N(R4)C(O)R4a、N(R4)SO2R4a、N(R4)S(O)R4a、N(R4)C(O)N(R4aR4b)、N(R4)C(O)OR4a、OC(O)N(R4R4a)又はT0であり；
R4、R4a、R4bは、独立して、H、T0、C1-4アルキル、C2-4アルケニル及びC2-4アルキニルからなる群から選択され(ここで、C1-4アルキル、C2-4アルケニル及びC2-4アルキニルは、同一であるか又は異なっている1以上のR5で場合により置換されていてもよい)；
R5は、ハロゲン、CN、C(O)R6、C(O)OR6、OR6、C(O)R6、C(O)N(R6R6a)、S(O)2N(R6R6a)、S(O)N(R6R6a)、S(O)2R6、S(O)R6、N(R6)S(O)2N(R6aR6b)、SR6、N(R6R6a)、NO2、OC(O)R6、N(R6)C(O)R6a、N(R6)SO2R6a、N(R6)S(O)R6a、N(R6)C(O)N(R6aR6b)、N(R6)C(O)OR6a、OC(O)N(R6R6a)であり；
R6、R6a、R6bは、独立して、H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から選択され(ここで、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルは、同一であるか又は異なっている1以上のハロゲンで場合により置換されていてもよい)；
T0は、フェニル、ナフチル、アズレニル、インデニル、インダニル、C3-7シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクリル又は8〜11員のヘテロビシクリルであり(ここで、T0は、同一であるか又は異なっている1以上のR7で場合により置換されていてもよい)；
R7は、ハロゲン、CN、COOR8、OR8、C(O)R8、C(O)N(R8R8a)、S(O)2N(R8R8a)、S(O)N(R8R8a)、S(O)2R8、S(O)R8、N(R8)S(O)2N(R8aR8b)、SR8、N(R8R8a)、NO2、OC(O)R8、N(R8)C(O)R8a、N(R8)S(O)2R8a、N(R8)S(O)R8a、N(R8)C(O)OR8a、N(R8)C(O)N(R8aR8b)、OC(O)N(R8R8a)、オキソ(=O)(ここで、該環は少なくとも部分的に飽和している)、C1-6アルキル、C2-6アルケニル又はC2-6アルキニルであり(ここで、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルは、同一であるか又は異なっている1以上のR9で場合により置換されていてもよい)；
R8、R8a、R8bは、独立して、H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から選択され(ここで、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルは、同一であるか又は異なっている1以上のR10で場合により置換されていてもよい)；
R9、R10は、独立して、ハロゲン、CN、C(O)R11、C(O)OR11、OR11、C(O)R11、C(O)N(R11R11a)、S(O)2N(R11R11a)、S(O)N(R11R11a)、S(O)2R11、S(O)R11、N(R11)S(O)2N(R11aR11b)、SR11、N(R11R11a)、NO2、OC(O)R11、N(R11)C(O)R11a、N(R11)SO2R11a、N(R11)S(O)R11a、N(R11)C(O)N(R11aR11b)、N(R11)C(O)OR11a及びOC(O)N(R11R11a)からなる群から選択され；
R11、R11a、R11bは、独立して、H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から選択され(ここで、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルは、同一であるか又は異なっている1以上のハロゲンで場合により置換されていてもよい)；
Z1は、X0に共有結合的に結合している、本発明による生物分解性ヒドロゲルである〕
で与えられる。
そのようなヒドロキシルを含んでいる生物学的に活性な部分Dは、例えば、パリペリドンである。
好ましくは、Z0は、C(O)-X0-Z1、C(O)O-X0-Z1又はS(O)2-X0-Z1である。さらに好ましくは、Z0は、C(O)-X0-Z1又はC(O)O-X0-Z1である。一層さらに好ましくは、Z0は、C(O)-X0-Z1である。
好ましくは、X0は、置換されていない。
好ましくは、m1は0であり、及び、m2は1である。
好ましくは、X0-Z0は、C(R1R2)CH2-Z0〔ここで、R1、R2は、独立して、H及びC1-4アルキルからなる群から選択されるが、但し、R1、R2のうちの少なくとも一方はH以外である〕又は(CH2)n-Z0〔ここで、nは、3、4、5、6、7又は8である〕である。
好ましくは、担体Z1は、アミド基を介して、X0に共有結合的に結合している。
好ましい別の実施形態では、Lは、
(i) 式(XI)
Figure 2013500950
〔式中、破線は、カルバメート基を形成することによってL1が薬物Dの芳香族ヒドロキシル基に結合していることを示しており；並びに、式(XI)のR1、R2、R2a、R3、R3a及びMは、以下のように定義される：
R1は、C1-4アルキル、ヘテロアルキル、C3-7シクロアルキル及び
Figure 2013500950
からなる群から選択され；
R2、R2a、R3、R3aは、独立して、水素、置換されているか若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖若しくは環状のC1-4アルキル又はヘテロアルキルから選択され；
mは、独立して、2、3又は4である〕
で表される部分L1；
(ii) 部分L2(ここで、L2は、化学結合又はスペーサーであり、及び、L2は、本発明のヒドロゲルに結合している)；
を含んでいる(ここで、L1は、1つのL2部分で置換されており；場合により、Lは、さらに置換されていてもよい)生物学的に不活性なリンカーである。
好ましいさらに別の実施形態では、Lは、
(i) 式(XII)
Figure 2013500950
〔式中、破線は、アミド結合を形成することによってL1が薬物Dの脂肪族アミノ基に結合していることを示しており；並びに、式(XII)のX1、R1、R2、R2a、R3、R3a、R4及びR4aは、以下の意味を有する：
X1は、O、S又はCH-R1aから選択され；
R1及びR1aは、独立して、H、OH、CH3から選択され；
R2、R2a、R4及びR4aは、独立して、H及びC1-4アルキルから選択され；
R3、R3aは、独立して、H、C1-4アルキル及びR5から選択され；
R5は、
Figure 2013500950
から選択され；
好ましくは、対R3/R3aのうちの一方はHであり、及び、他方は、R5から選択され；
好ましくは、R4/R4aのうちの一方はHであり；
場合により、対R3/R3a、対R4/R4a、対R3/R4のうちの1以上は、独立して、C3-7シクロアルキル、4〜7員のヘテロシクリル又は9〜11員のヘテロビシクリルから選択される1以上の環状フラグメントを形成してもよくく；
場合により、R3、R3a、R4及びR4aはさらに置換されてもよく：適切な置換基は、アルキル(例えば、C1-6アルキル)、アルケニル(例えば、C2-6アルケニル)、アルキニル(例えば、C2-6アルキニル)、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアリール(例えば、4〜7員の芳香族ヘテロ環)又はハロゲン部分である〕
で表される部分L1；
(ii) 部分L2(ここで、L2は、化学結合又はスペーサーであり、及び、L2は、本発明のヒドロゲルに結合している)；
を含んでいる(ここで、L1は、1つのL2部分で置換されており；場合により、Lは、さらに置換されていてもよく：適切な置換基は、アルキル(例えば、C1-6アルキル)、アルケニル(例えば、C2-6アルケニル)、アルキニル(例えば、C2-6アルキニル)、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアリール(例えば、4〜7員の芳香族ヘテロ環)又はハロゲン部分である)生物学的に不活性なリンカーである。
好ましいさらに別の実施形態では、Lは、
(i) 式(XIII)
Figure 2013500950
〔式中、破線は、アミド結合を形成することによってL1が薬物Dの芳香族アミノ基に結合していることを示しており；並びに、式(XIII)のR1、R1a、R2、R2a、R3、R3a、R4及びR4aは、以下のように定義される：
R1、R1a、R2、R3、R3a、R4及びR4aは、独立して、H及びC1-4アルキルから選択され；
場合により、R1、R1a、R2、R3、R3a、R4及びR4aのうちの任意の2つは、独立して、C3-7シクロアルキル、4〜7員のヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル又は9〜11員のヘテロビシクリルから選択される1以上の環状フラグメントを形成してもよく；
場合により、R1、R1a、R2、R3、R3a、R4及びR4aはさらに置換されてもよく：適切な置換基は、アルキル(例えば、C1-6アルキル)、アルケン(例えば、C2-6アルケン)、アルキン(例えば、C2-6アルキン)、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアルキル、ヘテロアルケン、ヘテロアルキン、ヘテロアリール(例えば、4〜7員の芳香族ヘテロ環)又はハロゲン部分であり；
好ましくは、R4又はR4aのうちの一方は、Hである〕
で表される部分L1；
(ii) 部分L2(ここで、L2は、化学結合又はスペーサーであり、及び、L2は、本発明のヒドロゲルに結合している)；
を含んでいる(ここで、L1は、1つのL2部分で置換されており；場合により、Lは、さらに置換されていてもよく：適切な置換基は、アルキル(例えば、C1-6アルキル)、アルケニル(例えば、C2-6アルケニル)、アルキニル(例えば、C2-6アルキニル)、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアリール(例えば、4〜7員の芳香族ヘテロ環)又はハロゲン部分である)生物学的に不活性なリンカーである。
好ましい別のプロドラッグリンカーは、米国特許第7585837号に記載されている。そのようなリンカーL は、
(i) 式(XIV)
Figure 2013500950
〔式中、破線は、L1が薬物Dの官能基に結合していることを示しており、ここで、該官能基は、アミノ、カルボキシル、ホスフェート、ヒドロキシル及びメルカプトから選択され；並びに、式(XIV)のR1、R2、R3及びR4は、以下のように定義される：
R1及びR2は、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アルカリール、アラルキル、ハロゲン、ニトロ、-SO3H、-SO2NHR5、アミノ、アンモニウム、カルボキシル、PO3H2及びOPO3H2からなる群から選択され；
R3、R4及びR5は、独立して、水素、アルキル及びアリールからなる群から選択される〕
で表される部分L1；
(ii) 部分L2(ここで、L2は、化学結合又はスペーサーであり、及び、L2は、本発明のヒドロゲルに結合している)；
を含んでいる(ここで、L1は、1つのL2部分で置換されており；場合により、Lは、さらに置換されていてもよい)生物学的に不活性なリンカーである。
好ましい別のプロドラッグリンカーは、国際出願第WO-A 2002/089789号に記載されている。そのようなリンカーLは、式(XV)：
Figure 2013500950
〔式中、破線は、Lが薬物Dの官能基に結合していることを示しており；並びに、式(XV)のX、Ar、L1、Y1、Y2、R1、R2、R3、R4、R5、R6は、以下のように定義される：
R1は、本発明のヒドロゲルであり；
L1は、二官能性連結基(linking group)であり；
Y1及びY2は、独立して、O、S又はNR7であり；
R1-7は、独立して、水素、C1-6アルキル、C3-12分枝鎖アルキル、C3-8シクロアルキル、置換されているC1-6アルキル、置換されているC3-8シクロアルキル、アリール、置換されているアリール、アラルキル、C1-6ヘテロアルキル、置換されているC1-6ヘテロアルキル、C1-6アルコキシ、フェノキシ及びC1-6ヘテロアルコキシからなる群から選択され；
Arは、式(XI)に含まれている場合に多置換されている芳香族炭化水素又は多置換されているヘテロ環式基を形成する部分であり；
Zは、化学結合、標的細胞の中に能動的に輸送される部分、疎水性である部分又はそれらの組合せのいずれかである〕
で示される。
ポリヌクレオチド薬物(例えば、オリゴヌクレオチド)と一緒に使用するための好ましい別のプロドラッグリンカーは、WO-A 2008/034122に記載されている。そのようなリンカーLは、式(XVI)：
Figure 2013500950
〔ここで、式(XVI)のA、R1、R2、R3、R4、L1、L2、Y1、X、q及びpは、以下のように定義される：
Aは、キャッピング基又は
Figure 2013500950
であり；
R1は、本発明によるヒドロゲルであり；
L1及びL'1は、独立して、選択されたスペーサー〔ここで、該スペーサーは、C(=Y1)又はC(=Y'1)に由来する自由電子対が配置されている4〜10個の原子、好ましくは、約4個〜約8個の原子、最も好ましくは、C(=Y1)又はC(=Y'1)に由来する自由電子対が配置されている約4〜5個の原子を有している〕であり；
L2及びL'2は、独立して、選択された二官能性リンカーであり；
Y1及びY'1は、独立して、O、S又はNR5であり；
X及びX'は、独立して、O又はSであり；
R2、R'2、R3、R'3及びR5は、独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-19分枝鎖アルキル、C3-8シクロアルキル、置換されているC1-6アルキル、置換されているC2-6アルケニル、置換されているC2-6アルキニル、置換されているC3-8シクロアルキル、アリール、置換されているアリール、ヘテロアリール、置換されているヘテロアリール、C1-6ヘテロアルキル、置換されているC1-6ヘテロアルキル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、C1-6ヘテロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、C2-6アルカノイル、アリールカルボニル、C2-6アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、C2-6アルカノイルオキシ、アリールカルボニルオキシ、置換されているC2-6アルカノイル、置換されているアリールカルボニル、置換されているC2-6アルカノイルオキシ、置換されているアリールオキシカルボニル、置換されているC2-6アルカノイルオキシ及び置換されているアリールカルボニルオキシの中で選択されるか、又は、R2はR3と一緒になって及びR'2はR'3と一緒になって、独立して、少なくとも3個の炭素を含んでいる置換されているか若しくは置換されていない非芳香族シクロ炭化水素を形成し；
R4及びR'4は、独立して、選択されたポリヌクレオチド及びその誘導体であり；
(p)及び(p')は、独立して、ゼロ又は正の整数、好ましくは、ゼロ又は約1〜約3の正の整数、さらに好ましくは、ゼロ又は1であり；及び、
(q)及び(q')は、独立して、ゼロ又は1である；
但し、R2がHである場合、R3は、少なくとも3個の炭素を有している置換されているか又は置換されていない炭化水素であり；及び、但し、L1は、C(R2)(R3)と同一ではない〕
で示される。
アミンを含んでいる薬物と一緒に使用するための好ましい別のプロドラッグリンカーは、WO-A 2001/47562に記載されている。そのようなリンカーLは、式(XVII)：
Figure 2013500950
〔式中、破線は、リンカーLが薬物Dのアミン基に結合していることを示しており；並びに、式(XVII)のZ、L及びArは、以下の意味を有する：
Zは、本発明によるヒドロゲルであり；
Lは、共有結合、好ましくは、加水分解的に安定な結合であり；
Arは、芳香族基である〕
で示される。
ヘテロ芳香族アミンを含んでいる生物学的に活性な部分と一緒に使用するための好ましい別のプロドラッグリンカーは、米国特許第7393953 B2号に記載されている。そのようなリンカーLは、式(XVIII)：
Figure 2013500950
〔式中、破線は、リンカーLが薬物Dのヘテロ芳香族アミン基に結合していることを示しており；並びに、式(XVIII)のR1、L1、Y1及びpは、以下の意味を有する：
R1は、本発明のヒドロゲルであり；
Y1は、O、S又はNR2であり
pは、0又は1であり；
L1は、二官能性リンカー、例えば、
-NH(CH2CH2O)n(CH2)nNR3-、
-NH(CH2CH2O)nC(O)-、
-NH(CR4R5)nOC(O)-、
-C(O)(CR4R5)nNHC(O)(CR8R7)qNR3-、
-C(O)O(CH2)nO-、
-C(O)(CR4R5)nNR3-、
-C(O)NH(CH2CH2O)n(CH2)nNR3-、
-C(O)O-(CH2CH2O)nNR3-、
-C(O)NH(CR4R5)nO-、
-C(O)O(CR4R5)nO-、
-C(O)NH(CH2CH2O)n-、
Figure 2013500950
などであり；
R2、R3、R4、R5、R7及びR8は、独立して、水素、C1-6アルキル、C3-12分枝鎖アルキル、C3-8シクロアルキル、置換されているC1-6アルキル、置換されているC3-8シクロアルキル、アリール、置換されているアリール、アラルキル、C1-6ヘテロアルキル、置換されているC1-6ヘテロアルキル、C1-6アルコキシ、フェノキシ及びC1-6ヘテロアルコキシからなる群から選択され；
R6は、水素、C1-6アルキル、C3-12分枝鎖アルキル、C3-8シクロアルキル、置換されているC1-6アルキル、置換されているC3-8シクロアルキル、アリール、置換されているアリール、アラルキル、C1-6ヘテロアルキル、置換されているC1-6ヘテロアルキル、C1-6アルコキシ、フェノキシ、C1-6ヘテロアルコキシ、NO2、ハロアルキル及びハロゲンからなる群から選択され；
n及びqは、互いから独立して選択され、そして、それぞれ、正の整数である〕
で示される。
先に挙げたリンカーは、多くの種類の生物学的に活性な部分と一緒に使用するのに適している。適切な生物学的に活性な部分は、ポリペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド又は生物学的に活性な小分子部分である。
該生物学的に活性な部分は、アミン基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、ホスフェート基又はメルカプト基を含み得る。
該生物学的に活性な部分は、その生物学的に活性な部分によって提供されるアミン基(例えば、脂肪族アミン基又は芳香族アミン基)、ヒドロキシル基(例えば、脂肪族アミン基又は芳香族アミン基)、カルボキシル基、ホスフェート基又はメルカプト基で形成される結合を介して一時的なプロドラッグリンカーにコンジュゲートされ得る。
芳香族アミンを含んでいる適切な生物学的に活性な部分Dは、例えば、以下のものである：(-)-カルボビル((-)-Carbovir)、(±)-ヒメニン((±)-Hymenin)、(±)-ノルシサプリド((±)-Norcisapride)、(±)-ピクメテロール((±)-Picumeterol)、(R)-アミノグルテチミド((R)-Aminoglutethimide)、(R)-クレンブテロール((R)-Clenbuterol)、(S)-アミノグルテチミド((S)-Aminoglutethimide)、クレンブテロール((S)-Clenbuterol)、[6-p-アミノフェニルアラニン]-アンギオテンシン II([6-p-aminophenylalanine]-angiotensin II)、10'-デメトキシストレプトニグリン(10'-Demethoxystreptonigrin)、17-アミノゲルダナミシン(17-Aminogeldanamycin)、1-アミノアクリジン(1-Aminoacridine)、1-デアザアデニン(1-Deazaadenine)、1-NA-PP 1、1-NM-PP 1、2,7-ジアミノアクリジン(2,7-Diaminoacridine)、2,7-ジメチルプロフラビン(2,7-Dimethylproflavine)、2-アミノ-6(5H)-フェナントリジノン(2-Amino-6(5H)-phenanthridinone)、2-アミノアルリジン(2-Aminoacridine)、2-アミノ-カルバニリド(2-amino-Carbanilide)、2-アミノヒスタミン(2-Aminohistamine)、2-アミノペリミジン(2-Aminoperimidine)、2'-AMP、2-クロロアデノシン(2-Chloroadenosine)、2'-デオキシキシロツベルシジン(2'-Deoxyxylotubercidin)、2-スルファニラミドイミダゾール(2-Sulfanilamidoimidazole)、3,4-ジアミノコウマリン(3,4-Diaminocoumarin)、3'-アミノ-4'-メトキシフラボン(3'-Amino-4'-methoxyflavone)、3-アミノアクリジン(3-Aminoacridine)、3-アミノピコリン酸(3-Aminopicolinic acid)、3-デアザグアニン(3-Deazaguanine)、4'-アミノフラボン(4'-Aminoflavone)、4-アミノピリジン(4-Aminopyridine)、5'-ADP、5-アミノアクリジン(5-Aminoacridine)、5-アミノ-DL-トリプトファン(5-amino-DL-Tryptophan)、5-アミノニコチンアミド(5-Aminonicotinamide)、5'-AMP、5'-ATP、5-クロロデオキシシチジン(5-Chlorodeoxycytidine)、5'-CMP、5-ジメチルアミロリド(5-Dimethylamiloride)、5'-GDP、5'-GMP、5'-GTP、5-ヨードツベルシジン(5-Iodotubercidin)、5-メチルシトシン(5-Methylcytosine)、6-アミノフラボン(6-Aminoflavone)、6-アミノフェナントリジン(6-Aminophenanthridine)、6-アミノチミン(6-Aminothymine)、6-ベンジルチオグアニン(6-Benzylthioguanine)、6-クロロタクリン(6-Chlorotacrine)、6-ヨードアミロリド(6-Iodoamiloride)、7,8-ジヒドロネオプテリン(7,8-Dihydroneopterin)、7-アミノニメタゼパム(7-Aminonimetazepam)、7-メトキシタクリン(7-Methoxytacrine)、7-メチルタクリン(7-Methyltacrine)、9-デアザグアニン(9-Deazaguanine)、9-フェネチルアデニン(9-Phenethyladenine)、アバカビル(Abacavir)、アカデシン(Acadesine)、アケジアスルホン(Acediasulfone)、アケフルチアミン(Acefurtiamine)、アセチルコエンザイムA(Acetyl coenzyme A)、アシクロビル(Aciclovir)、アクチミド(Actimid)、アクチノマイシン(Actinomycin)、アシクロビル(Acyclovir)、アデホビル(Adefovir)、アデナレン(Adenallene)、アデニン(Adenine)、アデノホスチン A(Adenophostin A)、アデノシン(Adenosine)、アデノシン一リン酸(Adenosine monophosphate)、アデノシン三リン酸(Adenosine triphosphate)、アデノシルホモシステイン(Adenosylhomocysteine)、アジテレン(Aditeren)、アフロクアロン(Afloqualone)、アラミホビル(Alamifovir)、アルボフンギン(Albofungin)、アルフゾシン(Alfuzosin)、アリチアミン(Allithiamine)、アルピロプリド(Alpiropride)、アマノジン(Amanozine)、アンバシリド(Ambasilide)、アンブカイン(Ambucaine)、アンドキソビル(Amdoxovir)、アメルトリド(Ameltolide)、アメトプテリン(Amethopterin)、アンフェナク(Amfenac)、アンフルチゾール(Amflutizole)、アミシクリン(Amicycline)、アミダプソン(Amidapsone)、アミファンプリジン(Amifampridine)、アミロリド(Amiloride)、アミナクリン(Aminacrine)、アミノアクリジン(Aminoacridine)、アミノアンチピリン(Aminoantipyrine)、アミノ安息香酸(Aminobenzoate)、アミノゲニステイン(Aminogenistein)、アミノグルテチミド(Aminoglutethimide)、アミノヒプラテ(Aminohippurate)、アミノイサチン(Aminoisatin)、アミノメトラジン(Aminometradine)、アミノニメタゼパン(Aminonimetazepam)、アミノペニララニン(Aminophenylalanine)、アミノポテンチジン(Aminopotentidine)、アミノプテリン(Aminopterin)、アミノプルバラノール A(Aminopurvalanol A)、アミノキヌリド(Aminoquinuride)、アミノサリチル酸(Aminosalicylic 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disulfide)、カデグオマイシン(Cadeguomycin)、cAMP、カンジシジン(Candicidin)、カパデノソン(Capadenoson)、カルバニリド(Carbanilide)、カルボジン(Carbodine)、カルボビル(Carbovir)、カルブタミド(Carbutamide)、カルモナン(Carumonam)、CDP-ジパルミチン(CDP-dipalmitin)、セフカペネピボキシル(Cefcapenepivoxil)、カフクリジン(Cefclidin)、セフダルオキシム(Cefdaloxime)、セフジニル(Cefdinir)、セフジトレン(Cefditoren)、セフェムピドン(Cefempidone)、セフェピム(Cefepime)、セフェタメト(Cefetamet)、セフェテコル(Cefetecol)、セフィキシム(Cefixime)、セフルプレナム(Cefluprenam)、セフマチレン(Cefmatilen)、セフメノキシム(Cefmenoxime)、セホジジム(Cefodizime)、セホセリス(Cefoselis)、セホタキシム(Cefotaxime)、セホチアム(Cefotiam)、セホゾプラン(Cefozopran)、セフポドキシム(Cefpodoxime)、セフキノム(Cefquinome)、セフロム(Cefrom)、セフタジジム(Ceftazidime)、セフテラム(Cefteram)、セフチブテン(Ceftibuten)、セフチオフル(Ceftiofur)、セフチオレン(Ceftiolene)、セフチオキシド(Ceftioxide)、セフチゾキシム(Ceftizoxime)、セフトビプロール(Ceftobiprole)、セフトリアキソン(Ceftriaxone)、セフゾナム(Cefuzonam)、センタゾロン(Centazolone)、セトチアミン(Cetotiamine)、cGMP、クロロプロカイン(Chloroprocaine)、シドホビル(Cidofovir)、シホストジン(Cifostodine)、シパンフィリン(Cipamfylline)、シサプリド(Cisapride)、クラドリビン(Cladribine)、クラファノン(Clafanone)、クラホラン(Claforan)、クレボプリド(Clebopride)、クレンブテロール(Clenbuterol)、クレンプロペロール(Clenproperol)、クロファラビン(Clofarabine)、クロルスロン(Clorsulon)、コエレンテラミン(Coelenteramine)、コエンザイム 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A)、デクアリニウム(Dequalinium)、デスブチルブメタニド(Desbutylbumetanide)、デスシクロビル(Desciclovir)、デソキシミノキシジル(Desoxyminoxidil)、dGMP、dGTP、ジアセチアミン(Diacethiamine)、ジアミノアクリジン(Diaminoacridine)、ジアベリジン(Diaveridine)、ジクロロベンザミル(Dichlorobenzamil)、ジクロロメトトレキセート(Dichloromethotrexate)、ジクロロフェナルシン(Dichlorophenarsine)、ジデオキシシチジン(Dideoxycytidine)、ジヒドロビオプテリン(Dihydrobiopterin)、ジヒドロ葉酸(Dihydrofolic acid)、ジメチアリウム(Dimethialium)、ジメトカイン(Dimethocaine)、ジメチルメトトレキセート(Dimethyl methotrexate)、ジナリン(Dinalin)、DL-5,6,7,8-テトラヒドロ葉酸(DL-5,6,7,8-Tetrahydrofolic 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グリブチアゾル(Glybuthiazol)、GSK 3B インヒビター XII(GSK 3B Inhibitor XII)、GSK3BインヒビターXII(GSK3BInhibitorXII)、グアニン(Guanine)、グアニンアラビノシド(Guanine arabinoside)、グアノシン(Guanosine)、ヘキシル PABA(Hexyl PABA)、ヒドロキシメチルクレンブテロル(Hydroxymethylclenbuterol)、ヒドロキシプロカイン(Hydroxyprocaine)、ヒドロキシトリアムテレン硫酸(Hydroxytriamterene sulfate)、イバシタビン(Ibacitabine)、イクラプリム(Iclaprim)、イマニキシル(Imanixil)、イミキモド(Imiquimod)、インダノシン(Indanocine)、ヨーベンザム酸(Iobenzamic acid)、ヨーセタム酸(Iocetamic acid)、ヨーメグラム酸(Iomeglamic acid)、ヨーメグラム酸(Iomeglamicacid)、イピダクリン(Ipidacrine)、イラミン(Iramine)、イルソグラジン(Irsogladine)、イサトリビン(Isatoribine)、イソブタンベン(Isobutamben)、イソリトモン(Isoritmon)、イソセピアプテリン(Isosepiapterin)、ケトクレンブテロール(Ketoclenbuterol)、ケトトレキセート(Ketotrexate)、コペキシル(Kopexil)、ラミブジン(Lamivudine)、ラモトリギン(Lamotrigin)、ラモトリギン(Lamotrigine)、ラムチジン(Lamtidine)、ラッパコニン(Lappaconine)、ラベンダマイシン(Lavendamycin)、L-シチジン(L-Cytidine)、レナリドミド(Lenalidomide)、ロイシノカイン(Leucinocaine)、ロイコボリン(Leucovorin)、L-g-メチレン-10-デアザアミノプテリン(L-g-Methylene-10-deazaaminopterin)、リニファニブ(Linifanib)、リントプリド(Lintopride)、リサジメート(Lisadimate)、ロブカビル(Lobucavir)、ロデノシン(Lodenosine)、ロメグアトリブ(Lomeguatrib)、ロメトレキソール(Lometrexol)、ロキソリビン(Loxoribine)、L-S-アデノシルメチオニン(L-S-Adenosylmethionine)、マブテロル(Mabuterol)、メデヨル(Medeyol)、メラルセノキシド(Melarsenoxyd)、メラルソプロル B(Melarsoprol 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acid)、ピラミン(Pyramine)、ピリメタミン(Pyrimethamine)、クエスチオマイシン(Questiomycin)、キネロラン(Quinelorane)、ラシビル(Racivir)、レガデノソン(Regadenoson)、レノキド(Renoquid)、レンザプリド(Renzapride)、レシキモド(Resiquimod)、レソルセイン(Resorcein)、レチガビン(Retigabine)、レベルセト(Reverset)、リルゾール(Riluzole)、ロシクロビル(Rociclovir)、ルホクロモマイシン(Rufocromomycin)、S-アデノシルメチオニン(S-Adenosylmethionine)、サンギバマイシン(Sangivamycin)、サプロプテリン(Sapropterin)、S-ドキサゾシン(S-Doxazosin)、セピアプテリン(Sepiapterine)、シルバースルファジアジン(Silversulfadiazine)、シネフンギン(Sinefungin)、シパトリギン(Sipatrigine)、スパルフロキサシン(Sparfloxacin)、スパルソマイシン(Sparsomycin)、ステアリル-CoA(Stearyl-CoA)、ステアリルスルファミド(Stearylsulfamide)、ステレプトニグリン(Streptonigrin)、スクシスルホン(Succisulfone)、スファモノメトキシン(Sufamonomethoxine)、スラムセロド(Sulamserod)、スルファブロモメタジン(Sulfabromomethazine)、スルファセタミド(Sulfacetamide)、スルファクロルピリダジン(Sulfachlorpyridazine)、スルファクリソイジン(Sulfachrysoidine)、スルファクロミド(Sulfaclomide)、スルファクロラゾール(Sulfaclorazole)、スルファクロジン(Sulfaclozine)、スルファシチン(Sulfacytine)、スルファジアスルホン(Sulfadiasulfone)、スルファジアジン(Sulfadiazine)、スルファジクラミド(Sulfadicramide)、スルファジメトキシン(Sulfadimethoxine)、スルファジミジン(Sulfadimidine)、スルファドキシン(Sulfadoxine)、スルファエトキシピリダジン(Sulfaethoxypyridazine)、スルファグアニジン(Sulfaguanidine)、スルファグアノール(Sulfaguanole)、スルファレン(Sulfalene)、スルファメラジン(Sulfamerazine)、スルファメタジン(Sulfamethazine)、スルファメチゾール(Sulfamethizole)、スルファメトキサゾール(Sulfamethoxazole)、スルファメトキシジアジン(Sulfamethoxydiazine)、スルファメトキシピリダジン(Sulfamethoxypyridazine)、スルファメトミジン(Sulfametomidine)、スルファメトピラジン(Sulfametopyrazine)、スルファメトロール(Sulfametrole)、スルファニラミド(Sulfanilamide)、スルファニラミドイミダゾール(Sulfanilamidoimidazole)、スルファニリルグリシン(Sulfanilylglycine)、スルファペリン(Sulfaperin)、スルファフェナゾール(Sulfaphenazole)、スルファプロキシリン(Sulfaproxyline)、スルファピラゾール(Sulfapyrazole)、スルファピリジン(Sulfapyridine)、スルファソミゾール(Sulfasomizole)、スルファシマジン(Sulfasymazine)、スルファチアジアゾール(Sulfathiadiazole)、スルファトロキサゾール(Sulfatroxazole)、スルファトロゾール(Sulfatrozole)、スルフィソミジン(Sulfisomidine)、スルフィソキサゾール(Sulfisoxazole)、タセジナリン(Tacedinaline)、タクリン(Tacrine)、タランパネル(Talampanel)、タリペキソール(Talipexole)、タリソマイシン 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P1)、セトロレリキス(Cetrorelix)、シレンギチド(Cilengitide)、クレアピュア(Creapure)、シアノギノシン LR(Cyanoginosin LR)、シアノビリジン RR(Cyanoviridin RR)、ダラルギン(Dalargine)、ダンバル(Damvar)、デアザアミノプテリン(Deazaaminopterin)、デフェンシン HNP 1(Defensin HNP 1)、デスロレリン(Deslorelin)、デスモプレシン(Desmopressin)、デザグアニン(Dezaguanine)、ジクロロメトトレキサート(Dichloromethotrexate)、ジヒドロストレプトマイシン(Dihydrostreptomycin)、ジマプリット(Dimaprit)、ジメチラミロリド(Dimethylamiloride)、ジミナゼン(Diminazene)、DL-メトトレキサート(DL-Methotrexate)、D-メトトレキサート(D-Methotrexate)、エブロチジン(Ebrotidine)、エダトレキサート(Eda
trexate)、
Eel チロカルシトニン(Eel Thyrocalcitonin)、エラスタチナル(Elastatinal)、エルカトニン(Elcatonin)、エンテロスタチン(Enterostatin)、エンビオマイシン(Enviomycin)、エプチフィバチド(Eptifibatide)、エチリソプロピラミロリド(Ethylisopropylamiloride)、エチラミド(Etilamide)、エトプリン(Etoprine)、ファモチジン(Famotidine)、フルピルチン(Flupirtine)、フルテレン(Furterene)、ガラニン(Galanin)、ガレギン(Galegin)、グレリン(Ghrelin)、グルカゴン(Glucagon)、ゴナドリベリン A(Gonadoliberin A)、グアネチジン(Guanethidine)、グアンファシン(Guanfacine)、グアンオキサン(Guanoxan)、グアニルチオウレア(Guanylthiourea)、グスペリムス(Gusperimus)、ヘキサミジン(Hexamidine)、ヒスタチン 5(Histatin 5)、ヒストレリン(Histrelin)、ホモアルギニン(Homoarginine)、イカチバント(Icatibant)、イメチット(Imetit)、インスリノトロピン(Insulinotropin)、イソカラミジン(Isocaramidine)、カリジン 10(Kallidin 10)、ケンプチド(Kemptide)、ケトトレキサート(Ketotrexate)、キオトルフィン(Kiotorphin)、ラクトフェリシン(Lactoferricin)、ラミフィバン(Lamifiban)、L-ブラジキニン(L-Bradykinin)、ロイコベリン(Leucoverin)、ロイコボリン A(Leucovorin A)、ロイペプチン(Leupeptin)、ロイプロリド(Leuprolide)、ロメトレキソル(Lometrexol)、ルトレリン(Lutrelin)、m-クロロフェニルビグアニド(m-Chlorophenylbiguanide)、メラガトラン(Melagatran)、メラノタン II(Melanotan II)、メラノトロピン(Melanotropin)、メリチン(Melittin)、メトホルミン(Metformin)、メトトレキサートジメチルエステル(Methotrexate dimethyl ester)、メトトレキセート一水和物(Methotrexate monohydrate)、メトキシトレキサート(Methoxtrexate)、メチリソチオウレア(Methylisothiourea)、メトプリン(Metoprine)、ミアカルシン(Miacalcin)、MIBG、ミノキシジル(Minoxidil)、ミトグアゾン(Mitoguazone)、ミボブリン(Mivobulin)、ミボブリンイセチオン酸塩(Mivobulin isethionate)、モロキシジン(Moroxydine)、ナファレリン(Nafarelin)、ネオチン(Neotine)、ネシリチド(Nesiritide)、ネトロプシン(Netropsin)、ネウロテンシン(Neurotensin)、N-メチルテトラヒドロホレート(N-Methyltetrahydrofolate)、ノシセプチン(Nociceptin)、ノラトレキセド(Nolatrexed)、ノバスタン(Novastan)、パナミジン(Panamidin)、パトシジン(Pathocidine)、ペバック(Pebac)、ペルデシン(Peldesine)、ペリトレキソール(Pelitrexol)、ペメトレキセド(Pemetrexed)、ペンタミジン(Pentamidine)、ペラミビル(Peramivir)、フェンホルミン(Phenformine)、フェニルビグアニド(Phenylbiguanide)、ブタガラニン(Pig galanin)、ピマゲジン(Pimagedine)、ピリトレキシム(Piritrexim)、ピトレシン(Pitressin)、ブタアンギオテンシノーゲン(Porcine angiotensinogen)、ブタガストリン放出ホルモン(Porcine gastrin-releasing hormone)、ブタ神経ペプチドY(Porcine neuropeptide Y)、ブタ PHI(Porcine PHI)、プララトレキサート(Pralatrexate)、プロテインヒューマニン(Protein Humanin)、プロテイナーゼインヒビター E 64(Proteinase inhibitor E 64)、ピリメタミン(Pyrimethamin)、キネスパル(Quinespar)、ラットアトリオペプチン(Rat atriopeptin)、ラットアトリオペプチン(Rat atriopeptin)、レシキモド(Resiquimod)、リバミジン(Ribamidine)、リモルフィン(Rimorphin)、サララシン(Saralasin)、サキシトキシン(Saxitoxin)、セルモレリン(Sermorelin)、S-エチリソチオウレア(S-Ethylisothiourea)、スパンチド(Spantide)、スタリマイシン(Stallimycin)、スチルバミジン(Stilbamidine)、ストレプトマイシン A(Streptomycin A)、サブスタンス P 遊離酸(Substance P free acid)、スルファグアニジン(Sulfaguanidine)、合成 LH-放出ホルモン(Synthetic LH-releasing hormone)、タリムスチン(Tallimustine)、テプロチド(Teprotide)、テトラコサクチド(Tetracosactide)、テトラヒドロビオプテリン(Tetrahydrobiopterin)、テトラヒドロ葉酸(Tetrahydrofolic acid)、トロンビン受容体-活性化ペプチド-14(Thrombin receptor-activating peptide-14)、チモペンチン(Thymopentin)、チオグアニン(Tioguanin)、チオチジン(Tiotidine)、チラパザミン(Tirapazamine)、トリアムテレン(Triamteren)、トリメトレキサート(Trimetrexate)、トリプトレリン(Tryptorelin)、ツベラクチノマイシン B(Tuberactinomycin B)、ツフシン(Tuftsin)、ウレパール(Urepearl)、ビオミシジン(Viomycidin)、ビプロベキス(Viprovex)、ビタミン M(Vitamin M)、キセノプシン(Xenopsin)、ザナミビル(Zanamivir)、ゼオシン(Zeocin)、ジコノチド(Ziconotide)、ゾラデキス(Zoladex)。
好ましくは、芳香族アミン基を有している適切な薬物は、以下のものを含むリストから選択され得る：(-)-ドラフラジン((-)-Draflazine)、(-)-インドカルバゾスタチン B((-)-Indocarbazostatin B)、(+)-(R)-プラミペキソール((+)-(R)-Pramipexole)、(R)-(+)-テラゾシン((R)-(+)-Terazosin)、(R)-ガンシクロビル環状リン酸((R)-Ganciclovir Cyclic Phosphonate)、(R)-スフィノシン((R)-Sufinosine)、(R)-ザコプリド((R)-Zacopride)、(S)-スフィノシン((S)-Sufinosine)、(S)-ザコプリド塩酸塩((S)-Zacopride Hydrochloride)、17-アミノゲルダナマイシン(17-Aminogeldanamycin)、2-アミノアリステロマイシン(2-Aminoaristeromycin)、2-アミノネプラノシン A(2-Aminoneplanocin A)、3-クロロプロカイナミド(3-Chloroprocainamide)、3-デアザアデノシン(3-Deazaadenosine)、4-アミノサリチル酸(4-Aminosalicylic Acid)、4-クロロフェニルチオ-DADME-イムシリン-A(4-Chlorophenylthio-DADME-Immucillin-A)、5'-ホモネプラノシン A(5'-Homoneplanocin A)、5-アミノサリチル酸(5-Aminosalicylic Acid)、9-アミノカンプトテシン(9-Aminocamptothecin)、アバカビルコハク酸(Abacavir Succinate)、アバカビル硫酸塩(Abacavir Sulfate)、アバノキルメシル酸塩(Abanoquil Mesilate)、アカデシン(Acadesine)、アクリフラビン(Acriflavine)、アシクロビル(Acyclovir)、アシクロビルエライジン酸塩(Acyclovir Elaidate)、アシクロビルオレイン酸塩(Acyclovir Oleate)、アデホビル(Adefovir)、アデホビルジピボキシル(Adefovir Dipivoxil)、アデメチオニントシル酸塩硫酸塩(Ademetionine Tosylate Sulfate)、アデナレン(Adenallene)、アデノホスチン A(Adenophostin A)、アデノホスチン B(Adenophostin B)、アデノシン(Adenosine)、アフロクアロン(Afloqualone)、アゲリフェリンジ酢酸塩(Ageliferin Diacetate)、アゲリフェリン二塩酸塩(Ageliferin Dihydrochloride)、アラミホビル(Alamifovir)、アルフゾシン塩酸塩(Alfuzosin Hydrochloride)、アンバシリド(Ambasilide)、エンブロキソール硝酸塩(Ambroxol Nitrate)、アムドキソビル(Amdoxovir)、アメルトリド(Ameltolide)、アメジニウムメチル硫酸塩(Amezinium Methylsulfate)、アンフェナクナトリウム(Amfenac Sodium)、アミロリド塩酸塩(Amiloride Hydrochloride)、アミノグルテチミド(Aminoglutethimide)、アミスルプリド(Amisulpride)、アモキサノキス(Amoxanox)、アンプレナビル(Amprenavir)、アンピジン(Ampydin)、アムリノン(Amrinone)、アンセラミン臭化水素酸塩(Amselamine Hydrobromide)、アムタミン(Amthamine)、アナキンラ(Anakinra)、アパデノソン(Apadenoson)、アプロニジン塩酸塩(Aplonidine Hydrochloride)、アプリシタビン(Apricitabine)、アザシチジン(Azacytidine)、アザランスタット(Azalanstat)、アズトレオナム(Aztreonam)、アズトレオナム L-リシン(Aztreonam L-Lysine)、バラピラビル塩酸塩(Balapiravir Hydrochloride)、バトラシリン(Batracylin)、ベラクチン A(Belactin A)、ベンゾカイン(Benzocaine)、ビノデノソン(Binodenoson)、ブレオマイシン A2硫酸塩(Bleomycin A2 Sulfate)、ブロジモプリム(Brodimoprim)、ブロムフェナクナトリウム(Bromfenac Sodium)、ブロムヘキシン塩酸塩(Bromhexine Hydrochloride)、ブナゾシン塩酸塩(Bunazosin Hydrochloride)、カパデノソン(Capadenoson)、カペセロド塩酸塩(Capeserod Hydrochloride)、カルボビル(Carbovir)、カルボキシアミドトリアゾール(Carboxyamidotriazole)、カルモナムナトリウム(Carumonam Sodium)、セフカペンピボキシル塩酸塩(Cefcapene Pivoxil Hydrochloride)、セフダロキシム(Cefdaloxime)、セフカペンピボキシルトシル酸塩(Cefdaloxime Pentexil Tosilate)、セフジニル(Cefdinir)、セフジトレンピボキシル(Cefditoren Pivoxil)、セフェピム(Cefepime)、セフェタメットピボキシル(Cefetamet Pivoxil)、セフェテコル(Cefetecol)、セフィキシム(Cefixime)、セフルプレナム(Cefluprenam)、セフマチレン塩酸塩水和物(Cefmatilen Hydrochloride Hydrate)、セフメノキシム塩酸塩(Cefmenoxime Hydrochloride)、セホジジム(Cefodizime)、セホジジンナトリウム(Cefodizime Sodium)、セホセリス硫酸塩(Cefoselis Sulfate)、セホタキシムナトリウム(Cefotaxime Sodium)、セホチアムヘキセチル(Cefotiam Hexetil)、セフォチアムヘキセチル塩酸塩(Cefotiam Hexetil Hydrochloride)、セホチアム塩酸塩(Cefotiam Hydrochloride)、セホゾプラン(Cefozopran)、セホゾプラン塩酸塩(Cefozopran Hydrochloride)、セフピロム(Cefpirome)、セフポドキシムプロキセチル(Cefpodoxime Proxetil)、セフキノム(Cefquinome)、セフタロリン(Ceftaroline)、セフタジジム(Ceftazidime)、セフテラムピボキソル(Cefteram Pivoxil)、セフチブテン(Ceftibuten)、セフトビプロール(Ceftobiprole)、セフトビプロールメドカリル(Ceftobiprole Medorcaril)、セフトラゾナルボペンチル(Ceftrazonal Bopentil)、セフトラゾナルナトリウム(Ceftrazonal Sodium)、セフトリアキソンナトリウム(Ceftriaxone Sodium)、センタナマイシン(Centanamycin)、シブロスタチン 1(Cibrostatin 1)、シドホビル(Cidofovir)、シマテロル(Cimaterol)、シニタプリド酒石酸水素塩(Cinitapride Hydrogen Tartrate)、シパンフィリン(Cipamfylline)、シサプリド水和物(Cisapride Hydrate)、シチコリン(Citicoline)、クラドリビン(Cladribine)、クリトシン(Clitocine)、クロファラビン(Clofarabine)、クロピドグレル硫酸塩(Clopidogrel Sulfate)、シカレン(Cycallene)、環状シドホビル(Cyclic-Cidofovir)、シガロビル(Cygalovir)、シスタゾシン(Cystazosin)、シタラビン(Cytarabine)、シタラビンオクホスフェート(Cytarabine Ocfosfate)、シタラマイシン(Cytaramycin)、シトクロル(Cytochlor)、ダクチノマイシン(Dactinomycin)、DADME-イムシリン-G(DADME-Immucillin-G)、ダプロプテリン二塩酸塩(Dapropterin Dihydrochloride)、ダプソン(Dapsone)、デルブフェロンメシル酸塩(Darbufelone Mesilate)、デルナビル(Darunavir)、デラフロキサシン(Delafloxacin)、デヌホソール四ナトリウム(Denufosol Tetrasodium)、デオキシバリオリン B(Deoxyvariolin B)、デスアセチルビンブラスチンヒドラジド/葉酸コンジュゲート(Desacetylvinblastinehydrazide/Folate Conjugate)、デチビシクロビル二酢酸塩(Detiviciclovir Diacetate)、デキセルブシタビン(Dexelvucitabine)、デゾシチジン(Dezocitidine)、ジアデノシン四リン酸(Diadenosine Tetraphosphate)、ジアベリジン(Diaveridine)、ジクロロベンゾプリム(Dichlorobenzoprim)、ジクログアミンマレイン酸塩(Dicloguamine Maleate)、ジデオキシシチジン(Dideoxycytidine)、DI-VAL-L-DC、ドコシルシドホビル(Docosyl Cidofovir)、ドビチニブ乳酸塩(Dovitinib Lactate)、ドキサゾシンメシル酸塩(Doxazosin Mesylate)、ドラフラジン(Draflazine)、DTPA-アデノシルコバラミン(DTPA-Adenosylcobalamin)、エセノフロキサシン塩酸塩(Ecenofloxacin Hydrochloride)、エイコシルシドホビル(Eicosyl Cidofovir)、エラシタラビン(Elacytarabine)、エルペトリギン(Elpetrigine)、エルブシタビン(Elvucitabine)、エムトリシタビン(Emtricitabine)、エンテカビル(Entecavir)、エンチノスタット(Entinostat)、エピナスチン塩酸塩(Epinastine Hydrochloride)、エピロプリム(Epiroprim)、エポホレート(Epofolate)、エチルチオ-DADME-イムシリン-A(Ethylthio-DADME-Immucillin-A)、エチニルシチジン(Ethynylcytidine)、エトラビリン(Etravirine)、エトリシグアト(Etriciguat)、ファムシクロビル(Famciclovir)、フィラリゾン(Filarizone)、フルシトシン(Flucytosine)、フルダラビンリン酸(Fludarabine Phosphate)、フルオロベンジルトリアムテレン(Fluorobenzyltriamterene)、フルオロミノキシジル(Fluorominoxidil)、フルオロネプラノシン A(Fluoroneplanocin A)、フルピリチンマレイン酸塩(Flupiritine Maleate)、フォリン酸(Folinic Acid)、ホスアンプレナビルカルシウム(Fosamprenavir Calcium)、ホサンプレナビルナトリウム(Fosamprenavir Sodium)、フレセレスタット(Freselestat)、ガンシクロビル(Ganciclovir )、ガンシクロビルエライジン酸エステル(Ganciclovir Elaidic Acid)、ガンシクロビル一リン酸(Ganciclovir Monophosphate)、ガンシクロビルナトリウム(Ganciclovir Sodium)、ゲムシタビン(Gemcitabine)、ゲムシタビンエライジン酸(Gemcitabine Elaidate)、ギロダゾール(Girodazole)、ヘパビル B(Hepavir B)、ヘプタミノールAMPアミダート(Heptaminol AMP Amidate)、ヘキサデシルシドホビル(Hexadecyl Cidofovir)、ヘキサデシクロオキシプロピル-シドホビル(Hexadecyloxypropyl-Cidofovir)、ヒドロキシアカロン(Hydroxyakalone)、イクラプリム(Iclaprim)、イミキモド(Imiquimod)、イムノシン(Immunosine)、インダノシン(Indanocine)、イソバトゼリン A(Isobatzelline A)、イソバトゼリン B(Isobatzelline B)、イソバトゼリン C(Isobatzelline C)、イソバトゼリン D(Isobatzelline D)、ラミブジン(Lamivudine)、ラモトリギン(Lamotrigine)、レナリドミド(Lenalidomide)、ロイセッタミン A(Leucettamine A)、ロイコボリンカルシウム(Leucovorin Calcium)、レボロイコボリンカルシウム(Levoleucovorin Calcium)、リブロマイシン(Liblomycin)、リニファニブ(Linifanib)、リントプリド(Lintopride)、リレキサプリド(Lirexapride)、ロブカビル(Lobucavir)、ロデノシン(Lodenosine)、ロメグアトリブ(Lomeguatrib)、ロメトレキソール(Lometrexol)、ロキソリビン(Loxoribine)、L-シメキソニルホモシステイン(L-Simexonyl Homocysteine)、リンホスチン(Lymphostin)、マブテロール塩酸塩(Mabuterol Hydrochloride)、マカルバミン A(Makaluvamine A)、マカルバミン A(Makaluvamine A)、マカルバミン B(Makaluvamine B)、マカルバミン C(Makaluvamine C)、マナグリナットジアラネチル(Managlinat Dialanetil)、メリオリン-3(Meriolin-3)、メタゾシン(Metazosin)、メトトレキサート(Methotrexate)、メチルチオ-DADME-イムシリン-A(Methylthio-DADME-Immucillin-A)、メトクロプラミド塩酸塩(Metoclopramide Hydrochloride)、ミドリアミン(Midoriamin)、ミノキシジル(Minoxidil)、ミラベグロン(Mirabegron)、ミトマイシン(Mitomycin)、ミボブリンイセチオン酸塩(Mivobulin Isethionate)、モセチノスタット二臭化水素酸塩(Mocetinostat Dihydrobromide)、モサプリドクエン酸塩(Mosapride Citrate)、モゼナビルメシル酸塩(Mozenavir Mesilate)、ネルダゾシン(Neldazosin)、ネルザラビン(Nelzarabine)、ネパフェナク(Nepafenac)、ノラトレキセド塩酸塩(Nolatrexed Hydrochloride)、NO-メサラミン(NO-Mesalamine)、ノラリステロマイシン(Noraristeromycin)、06-ベンジルグアニン(O6-Benzylguanine)、オラムフロキサシン(Olamufloxacin)、オラムフロキサシンメシル酸塩(Olamufloxacin Mesilate)、オマシクロビル(Omaciclovir)、オキシフェナルシン(Oxyphenarsine)、パラウアミン(PalauAmine)、パンコプリド(Pancopride)、ペルデシン(Peldesine)、ペリトレキソール(Pelitrexol)、ペメトレキセド二ナトリウム(Pemetrexed Disodium)、ペンシクロビル(Penciclovir)、ペニシリンプロカイン G(Penicillin G Procaine)、ペプロマイシン(Peplomycin)、ピクメテロールフマル酸塩(Picumeterol Fumarate)、ピメロイルアニリド O-アミノアニリド(Pimeloylanilide O-Aminoanilide)、PMEO-5-ME-DAPY、プララトレキサート(Pralatrexate)、プラミペキソール塩酸塩(Pramipexole Hydrochloride)、プラゾシン塩酸塩(Prazosin Hydrochloride)、プレホリク A(Prefolic A)、プレラデナント(Preladenant)、プロカイナミド塩酸塩(Procainamide Hydrochloride)、プロカイン塩酸塩(Procaine Hydrochloride)、プルカロプリド(Prucalopride)、プルカロプリド塩酸塩(Prucalopride Hydrochloride)、プルカロプリドコハク酸塩(Prucalopride Succinate)、ピリフェロン(Pyriferone)、ピリメタミン(Pyrimethamine)、キネロラン塩酸塩(Quinelorane Hydrochloride)、ラザキサバン塩酸塩(Razaxaban Hydrochloride)、レガデノソン(Regadenoson)、レシキモド(Resiquimod)、
レチガビン塩酸塩(Retigabine Hydrochloride)、リルゾール(Riluzole)、リオシグアト(Riociguat)、ロシクロビル(Rociclovir)、ロイマイシン 1(Rumycin 1)、ロイマイシン 2(Rumycin 2)、センピルチン(Sampirtine)、セコバトゼリン A(Secobatzelline A)、セコバトゼリン B(Secobatzelline B)、サルファジアジン銀(Silver Sulfadiazine)、シパトリギン(Sipatrigine)、ソネデノソン(Sonedenoson)、ソチリモド(Sotirimod)、スパルフロキサシン(Sparfloxacin)、スチログアニジン(Styloguanidine)、スフィノシン(Sufinosine)、スルフェン(Surfen)、シナデノル(Synadenol)、シングアノル(Synguanol)、タセジナリン(Tacedinaline)、タクリン塩酸塩(Tacrine Hydrochloride)、タランパネル(Talampanel)、タリペキソール二塩酸塩(Talipexole Dihydrochloride)、タロプテリン(Talopterin)、テノホビル(Tenofovir)、テノホビル DF(Tenofovir DF)、テラゾシン塩酸塩(Terazosin Hydrochloride)、テトラコシルシドホビル(Tetracosyl Cidofovir)、テザシタビン(Tezacitabine)、TGP、チミルジンジエタネスルホネート(Timirdine Diethanesulfonate)、トルシタビン(Torcitabine)、トラチンテロール塩酸塩(Trantinterol Hydrochloride)、トリコマイシン A(Trichomycin A)、トリマゾシン塩酸塩(Trimazosin Hydrochloride)、トリメトレキサートグルクロン酸塩(Trimetrexate Glucuronate)、トロキサシタビン(Troxacitabine)、トリビジン塩酸塩(Trybizine Hydrochloride)、バラシクロビル(Valacyclovir)、バルガンシクロビル塩酸塩(Valganciclovir Hydrochloride)、バロマシクロビルステアル酸塩(Valomaciclovir Stearate)、バロピシタビン(Valopicitabine)、ベルナクリンマレイン酸塩(Velnacrine Maleate)、キシロシジン(Xylocydine)。
アミン基を有している適切な薬物は、以下のものからなる群から選択され得る：アフィジコリングリシナート(Aphidicolin Glycinate)、セトロレリクス酢酸塩(Cetrorelix Acetate)、ピクメテロールフマル酸塩(Picumeterol Fumarate)、(-)-ドラフラジン((-)-Draflazine)、(-)-インドカルバゾスタチン B((-)-Indocarbazostatin B)、(+)-(23,24)-ジヒドロジスコデルモリド((+)-(23,24)-Dihydrodiscodermolide)、(+)-(R)-プラミペキソール((+)-(R)-Pramipexole)、(R)-(+)-アムロジピン((R)-(+)-Amlodipine)、(R)-(+)-テラゾシン((R)-(+)-Terazosin)、(R)-ガンシクロビル環状リン酸((R)-Ganciclovir Cyclic Phosphonate)、(R)-スフィノシン((R)-Sufinosine)、(R)-ザコプリド((R)-Zacopride)、(S)-(-)-ノルケタミン((S)-(-)-Norketamine)、(S)-オキシラセタム((S)-Oxiracetam)、(S)-スフィノシン((S)-Sufinosine)、(S)-ザコプリド塩酸塩((S)-Zacopride Hydrochloride)、[90Y]-DOTAGA-サブスタンス P([90Y]-DOTAGA-Substance P)、[ARG(Me)9] MS-10、[D-TYR1,ARG(Me)9] MS-10、[D-TYR1,AzaGLY7,ARG(Me)9] MS-10、[D-TYR1] MS-10、[Psi(CH2NH)TPG4]バンコマイシンアグリコン([Psi(CH2NH)TPG4]Vancomycin Aglycon)、[TRP19] MS-10、111IN-ペンテトレオチド(111IN-Pentetreotide)、13-デオキシアドリアマイシン塩酸塩(13-Deoxyadriamycin Hydrochloride)、17-アミノゲルダナマイシン(17-Aminogeldanamycin)、19-O-メチルゲルダナマイシン(19-O-Methylgeldanamycin)、1-メチル-D-トリプトファン(1-Methyl-D-Tryptophan)、21-アミノエポチロン B(21-Aminoepothilone B)、2-アミノアリステロマイシン(2-Aminoaristeromycin)、2-アミノネプラノシン A(2-Aminoneplanocin A)、3-クロロプロカイナミド(3-Chloroprocainamide)、3-デアザアデノシン(3-Deazaadenosine)、3-マチダ(3-Matida)、4-アミノサリチル酸(4-Aminosalicylic Acid)、4-クロロフェニルチオ-DADME-イムシリン-A(4-Chlorophenylthio-DADME-Immucillin-A)、5,4'-ジエピアルベカシン(5,4'-Diepiarbekacin)、5'-ホモネプラノシン A(5'-Homoneplanocin A)、5-アミノサリチル酸(5-Aminosalicylic Acid)、8(R)-フルオロイダルビシン塩酸塩(8(R)-Fluoroidarubicin Hydrochloride)、99MTC-C(RGDFK*)2Hynic、9-アミノカンプトテシン(9-Aminocamptothecin)、A-42867 プセウドアグリコン(A-42867 Pseudoaglycone)、アバカビルコハク酸塩(Abacavir Succinate)、アバカビル硫酸塩(Abacavir Sulfate)、アバノキルメシル酸塩(Abanoquil Mesilate)、アバレリキス(Abarelix)、アカデシン(Acadesine)、アクリフラビン(Acriflavine)、アシクロビル(Acyclovir)、アシクロビルエライジン酸塩(Acyclovir Elaidate)、アシクロビルオレイン酸塩(Acyclovir Oleate)、アシリン(Acyline)、アデホビル(Adefovir)、アデホビルジピボキシル(Adefovir Dipivoxil)、アデメチオニントシル酸塩硫酸塩(Ademetionine Tosylate Sulfate)、アデナレン(Adenallene)、アデノホスチン A(Adenophostin A)、アデノホスチン B(Adenophostin B)、アデノシン(Adenosine)、オーレオスライシン 1(Aerothricin 1)、オーレオスライシン 16(Aerothricin 16)、オーレオスライシン 41(Aerothricin 41)、オーレオスライシン 45(Aerothricin 45)、オーレオスライシン 5(Aerothricin 5)、オーレオスライシン 50(Aerothricin 50)、オーレオスライシン 55(Aerothricin 55)、アフロクアロン(Afloqualone)、アゲリフェリン二酢酸塩(Ageliferin Diacetate)、アゲリフェリン二塩酸塩(Ageliferin Dihydrochloride)、アラダプシン(Aladapcin)、アラミホビル(Alamifovir)、アラトロフロキサシンメシル酸塩(Alatrofloxacin Mesilate)、アレンドロン酸ナトリウム塩(Alendronic Acid Sodium Salt)、アレストラムスチン(Alestramustine)、アルフゾシン塩酸塩(Alfuzosin Hydrochloride)、アリスキレンフマル酸塩(Aliskiren Fumarate)、アログリプチン安息香酸塩(Alogliptin Benzoate)、α-メチルノレピネプリン(Alpha-Methylnorepinephrine)、α-メチルトリプトファン(Alpha-Methyltryptophan)、アルテメシジン(Altemecidin)、アルベスピマイシン塩酸塩(Alvespimycin Hydrochloride)、アマンタジン塩酸塩(Amantadine Hydrochloride)、アンバシリド(Ambasilide)、アンバゾン(Ambazone)、アンブロキソール硝酸(Ambroxol Nitrate)、アムドキソビル(Amdoxovir)、アメルトリド(Ameltolide)、アメルバント(Amelubant)、アメジニウムメチル硫酸(Amezinium Methylsulfate)、アンフェナクナトリウム(Amfenac Sodium)、アミドキス(Amidox)、アミホスチン水和物(Amifostine Hydrate)、アミカシン(Amikacin)、アミロリド塩酸塩(Amiloride Hydrochloride)、アミノカンジン(Aminocandin)、アミノグルテチミド(Aminoglutethimide)、アミノグアニジン(Aminoguanidine)、アミノレブリン酸ヘキシルエステル(Aminolevulinic Acid Hexyl Ester)、アミノレブリン酸メチルエステル(Aminolevulinic Acid Methyl Ester)、アミスルプリド(Amisulpride)、アムロジピン(Amlodipine)、アンロジピンベシル酸(Amlodipine Besylate)、アモキサノキス(Amoxanox)、アモキシシリンプルシス(Amoxicillin Pulsys)、アンホテリシン B(Amphotericin B)、アンピシリンナトリウム(Ampicillin Sodium)、アンプレナビル(Amprenavir)、アンピジン(Ampydin)、アムリノン(Amrinone)、アムルビシン塩酸塩(Amrubicin Hydrochloride)、アンセラミン臭化水素酸塩(Amselamine Hydrobromide)、アムタミン(Amthamine)、アナキンラ(Anakinra)、アナモレリン塩酸塩(Anamorelin Hydrochloride)、アナチバントメシル酸(Anatibant Mesilate)、アンギオペプチン酢酸(Angiopeptin Acetate)、アニスペリムス(Anisperimus)、アンタゴニスト-G(Antagonist-G)、アンチド(Antide)、アンチド-1(Antide-1)、アンチド-2(Antide-2)、アンチド-3(Antide-3)、アンチロイキナート(Antileukinate)、アパデノソン(Apadenoson)、アピキシバン(Apixaban)、アプロニジン塩酸塩(Aplonidine Hydrochloride)、アポプトゾール 1(Apoptozole 1)、アポプトゾール 2(Apoptozole 2)、アポプトゾール 3(Apoptozole 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Cyclodextrin)、ベンゾカイン(Benzocaine)、ベシフロキサシン塩酸塩(Besifloxacin Hydrochloride)、β-アミロイド(12-20)(Beta-Amyloid(12-20))、ビノデノソン(Binodenoson)、ブレオマイシン A2 スルフェート(Bleomycin A2 Sulfate)、ボセプレビル(Boceprevir)、ボゴロル A(Bogorol A)、ボホルマイシン(Boholmycin)、ブラシリカルジン A(Brasilicardin A)、ブレメラノチド(Bremelanotide)、ブリバニブアラニン酸(Brivanib Alaninate)、ブリバラセタム(Brivaracetam)、ブロジモプリム(Brodimoprim)、ブロムフェナクナトリウム(Bromfenac Sodium)、ブロムヘキシン塩酸塩(Bromhexine Hydrochloride)、ブロスタリシン塩酸塩(Brostallicin Hydrochloride)、ブナゾシン塩酸塩(Bunazosin Hydrochloride)、ブセレリン酢酸(Buserelin Acetate)、ブタビンジド(Butabindide)、ブタミジン(Butamidine)、ブテラノール(Buteranol)、カビン 1(Cabin 1)、カルシウム様ペプチド 1(Calcium-Like Peptide 1)、カルシウム様ペプチド 2(Calcium-Like Peptide 2)、カンブレスシジン 800(Cambrescidin 800)、カンブレスシジン 816(Cambrescidin 816)、カンブレスシジン 830(Cambrescidin 830)、カンブレスシジン 844(Cambrescidin 844)、カモスタット(Camostat)、カンホサミド塩酸塩(Canfosamide Hydrochloride)、カパデノソン(Capadenoson)、カペセロド塩酸塩(Capeserod Hydrochloride)、カプラビリン(Capravirine)、カプラザマイシン A(Caprazamycin A)、カプラザマイシン B(Caprazamycin B)、カプラザマイシン C(Caprazamycin C)、カプラザマイシン E(Caprazamycin E)、カプラザマイシン F(Caprazamycin F)、カプロモレリン(Capromorelin)、カラフィバンマレイン酸(Carafiban Maleate)、カルバコル(Carbachol)、カルバマゼピン(Carbamazepine)、カルベトシン(Carbetocin)、カルボビル(Carbovir)、カルボキシアミドトリアゾール(Carboxyamidotriazole)、カリポリド塩酸塩(Cariporide Hydrochloride)、カリスバメート(Carisbamate)、カルピプラミン(Carpipramine)、カルモナムナトリウム(Carumonam Sodium)、カスポフンギン酢酸(Caspofungin Acetate)、セファクロル(Cefaclor)、セフカネルダロキサート塩酸塩(Cefcanel Daloxate Hydrochloride)、セフカペンピボキシル塩酸塩(Cefcapene Pivoxil Hydrochloride)、セフダロキシム(Cefdaloxime)、セフダロキシムペンテキシルトシル酸(Cefdaloxime Pentexil Tosilate)、セフジニル(Cefdinir)、セフジトレンピボキシル(Cefditoren Pivoxil)、セフェピム(Cefepime)、セフェタメットピボキシル(Cefetamet Pivoxil)、セフェテコル(Cefetecol)、セフィキシム(Cefixime)、セフルプレナム(Cefluprenam)、セフマチレン塩酸塩水和物(Cefmatilen Hydrochloride Hydrate)、セフメノキシム塩酸塩(Cefmenoxime Hydrochloride)、セフミノクスナトリウム(Cefminox Sodium)、セホジジム(Cefodizime)、セホジジムナトリウム(Cefodizime Sodium)、セフォセリス硫酸(Cefoselis Sulfate)、セホタキシムナトリウム(Cefotaxime Sodium)、セホテタン二ナトリウム(Cefotetan Disodium)、セホチアムヘキセチル(Cefotiam Hexetil)、セホチアムヘキセチル塩酸塩(Cefotiam Hexetil Hydrochloride)、セホチアム塩酸塩(Cefotiam Hydrochloride)、セホキシチン(Cefoxitin)、セホゾプラン(Cefozopran)、セフゾプラン塩酸塩(Cefozopran Hydrochloride)、セフピロム(Cefpirome)、セフポドキシムプロキセチル(Cefpodoxime Proxetil)、セフプロジル(Cefprozil)、セフプロジル一水和物(Cefprozil Monohydrate)、セフキノム(Cefquinome)、セフタロリン(Ceftaroline)、セフタジジム(Ceftazidime)、セフテラムピボキシル(Cefteram Pivoxil)、セフチブテン(Ceftibuten)、セフトビプロール(Ceftobiprole)、セフトビプロールメドルカリル(Ceftobiprole Medorcaril)、セフトラゾナルボペンチル(Ceftrazonal Bopentil)、セフトラゾナルナトリウム(Ceftrazonal Sodium)、セフトリアキソンナトリウム(Ceftriaxone Sodium)、セフトリゾキシムアラピボキシル(Ceftrizoxime Alapivoxil)、セフロキシム(Cefuroxime)、セフロキシムアキセチル(Cefuroxime Axetil)、セフロキシムピボキセチル(Cefuroxime Pivoxetil)、センタナマイシン(Centanamycin)、セファレキシン一水和物(Cephalexin Monohydrate)、セラナプリル(Ceranapril)、セルレチドジエチルアミン(Ceruletide Diethylamine)、セテフロキサシン(Cetefloxacin)、クロロフシン(Chlorofusin)、
クロロオリエンチシン A(Chloroorienticin A)、クロロオリエンチシン B(Chloroorienticin B)、クロロテタイン(Chlorotetain)、シブロスタチン 1(Cibrostatin 1)、シドホビル(Cidofovir)、シラスタチンナトリウム(Cilastatin Sodium)、シレンギチド(Cilengitide)、シマテロル(Cimaterol)、シニタプリド酒石酸水素塩(Cinitapride Hydrogen Tartrate)、シパンフィリン(Cipamfylline)、シルシナミド(Circinamide)、シサプリド水和物(Cisapride Hydrate)、シスペンタシン(Cispentacin)、シチコリン(Citicoline)、シトルリマイシン A(Citrullimycine A)、クラドリビン(Cladribine)、クリトシン(Clitocine)、クロファラビン(Clofarabine)、クロピドグレル硫酸(Clopidogrel Sulfate)、コンポウンド 301029(Compound 301029)、コウマミジンγ 1(Coumamidine Gamma1)、コウマミジンγ 2(Coumamidine Gamma2)、クロモグリケートリセチル塩酸塩(Cromoglycate Lisetil Hydrochloride)、シカレン(Cycallene)、環状シドホビル(Cyclic-Cidofovir)、シクロセリン(Cycloserine)、シクロテオナミド A(Cyclotheonamide A)、シクロチアリジン(Cyclothialidine)、シガロビル(Cygalovir)、シペマイシン(Cypemycin)、シスメチニル(Cysmethynil)、シスタミジン A(Cystamidin A)、シスタミン(Cystamine)、シスタゾシン(Cystazosin)、シストシン(Cystocin)、シタラビン(Cytarabine)、シタラビンオクホスフェート(Cytarabine Ocfosfate)、シタラマイシン(Cytaramycin)、シトクロル(Cytochlor)、シトモズリン(Cytomodulin)、ダビガトラン(Dabigatran )、ダビガトランエテキシル酸(Dabigatran Etexilate)、ダコパファント(Dacopafant)、ダクチミシン(Dactimicin)、ダクチノマイシン(Dactinomycin)、ダクチロシクリン A(Dactylocycline A)、ダクチロシクリン B(Dactylocycline B)、DADME-イムシリン-G(DADME-Immucillin-G)、ダラルギン(Dalargin)、ダンゲプチド塩酸塩(Danegaptide Hydrochloride)、ダプロプテリン二塩酸塩(Dapropterin Dihydrochloride)、ダプソン(Dapsone)、ダルブフェロンメシル酸(Darbufelone Mesilate)、ダリフェナシン臭化水素酸塩(Darifenacin Hydrobromide)、ダリナパルシン(Darinaparsin)、ダルナビル(Darunavir)、ダウノルビシン(Daunorubicin)、ダバサイシン(Davasaicin)、ダブネチド(Davunetide)、デブリソキン硫酸(Debrisoquine Sulfate)、デカヒドロモエノマイシン A(Decahydromoenomycin A)、デカプラニン(Decaplanin)、デフェロキサミン(Deferoxamine)、デガレリキス酢酸(Degarelix Acetate)、デラフロキサシン(Delafloxacin)、δ-アミノレブリン酸塩酸塩(Delta-Aminolevulinic Acid Hydrochloride)、デルチバント(Deltibant)、デナグリプチン塩酸塩(Denagliptin Hydrochloride)、デニブリン塩酸塩(Denibulin Hydrochloride)、デヌホソール四ナトリウム(Denufosol Tetrasodium)、デオキシメチルスペルグアリン(Deoxymethylspergualin)、デオキシネガマイシン(Deoxynegamycin)、デオキシバリオリン B(Deoxyvariolin B)、デスアセチルビンブラスチンヒドラジド/葉酸コンジュゲート(Desacetylvinblastinehydrazide/Folate Conjugate)、デス-F-シタグリプチン(Des-F-Sitagliptin)、デスグルガストリントロメタミン(Desglugastrin Tromethamine)、デスロレリン(Deslorelin)、デスモプレシン酢酸(Desmopressin Acetate)、デチビシクロビル二酢酸(Detiviciclovir Diacetate)、デキセルブシタビン(Dexelvucitabine)、デキシブプロフェンリシン(Dexibuprofen Lysine)、デキシトロアンフェタミン硫酸(Dextroamphetamine Sulfate)、デジナミド(Dezinamide)、デゾシチジン(Dezocitidine)、ジアデノシン四リン酸(Diadenosine Tetraphosphate)、ジアベリジン(Diaveridine)、ジクロロベンゾプリム(Dichlorobenzoprim)、ジクログアミンマレイン酸(Dicloguamine Maleate)、ジデムニン X(Didemnin X)、ジデムニン Y(Didemnin Y)、ジデオキシシチジン(Dideoxycytidine)、ジフラゾン(Difurazone)、ジレバロール(Dilevalol)、ジレバロール塩酸塩(Dilevalol Hydrochloride)、ジセルモリド(Disermolide)、ジソピラミドリン酸(Disopyramide Phosphate)、DI-VAL-L-DC、ドコシシドフォビル(Docosyl Cidofovir)、ドラスタチン 14(Dolastatin 14)、ドラスタチン C(Dolastatin C)、ドニトリプタン塩酸塩(Donitriptan Hydrochloride)、ドニトリプタンメシル酸(Donitriptan Mesilate)、ドビチニブ乳酸(Dovitinib Lactate)、ドキサゾシンメシル酸(Doxazosin Mesylate)、ドキソルビシン塩酸塩(Doxorubicin Hydrochloride)、ドキシシクリン塩酸(Doxycycline Hyclate)、D-ペニシラミン(D-Penicillamine)、ドラフラジン(Draflazine)、ドロキシドパ(Droxidopa)、DTPA-アデノシルコバラミン(DTPA-Adenosylcobalamin)、エブロチジン(Ebrotidine)、エセノフロキサシン塩酸塩(Ecenofloxacin Hydrochloride)、エフェガトラン硫酸塩水和物(Efegatran Sulfate Hydrate)、エフロルニチン塩酸塩(Eflornithine Hydrochloride)、エグルメガド水和物(Eglumegad Hydrate)、エイコシルコイドホビル(Eicosyl Cidofovir)、エラシタラビン(Elacytarabine)、エラスタチナル B(Elastatinal B)、エラスタチナル C(Elastatinal C)、エルペトリギン(Elpetrigine)、エルブシタビン(Elvucitabine)、エムトリシタビン(Emtricitabine)、エナルキレン(Enalkiren)、エニグモル(Enigmol)、エニポリドメシル酸(Eniporide Mesilate)、エンテカビル(Entecavir)、エンチノスタット(Entinostat)、エピナスチン塩酸塩(Epinastine Hydrochloride)、エピロプリム(Epiroprim)、エピルビシン塩酸塩(Epirubicin Hydrochloride)、エピタロン(Epithalon)、エポホレート(Epofolate)、エポスタチン(Epostatin)、ε-アミノカプロン酸(Epsilon Aminocaproic Acid)、エレモマイシン(Eremomycin)、エリブリンメシル酸(Eribulin Mesylate)、エルカミド(Erucamide)、エサフロキサシン塩酸塩(Esafloxacine Hydrochloride)、酢酸エスリカルバゼピン(Eslicarbazepine Acetate)、エタキン(Etaquine)、エタノラミン(Ethanolamine)、エチルチオ-DADME-イムシリン-A(Ethylthio-DADME-Immucillin-A)、エチニルシチジン(Ethynylcytidine)、エトラビリン(Etravirine)、エトリシグアト(Etriciguat)、エキサラミド(Exalamide)、エキサモレリン(Examorelin)、エキサテカンメシル酸(Exatecan Mesilate)、エザチオスタット塩酸塩(Ezatiostat Hydrochloride)、ファムシクロビル(Famciclovir)、ファモチジン(Famotidine)、ファモチジンビスマスクエン酸塩(Famotidine Bismuth Citrate)、ファビピラビル(Favipiravir)、フェグルマイシン(Feglymycin)、フェルバメート(Felbamate)、フェンロイトン(Fenleuton)、フィダレスタット(Fidarestat)、フィデキサバン(Fidexaban)、フィラミナスト(Filaminast)、フィラリゾン(Filarizone)、フィンゴチモド塩酸塩(Fingolimod Hydrochloride)、フルシトシン(Flucytosine)、フルダラビンホスフェート(Fludarabine Phosphate)、フルオロベンジルトリアムテレン(Fluorobenzyltriamterene)、フロオロミノキシジル(Fluorominoxidil)、フルオロネプラノシン A(Fluoroneplanocin A)、フルピリチンメシル酸(Flupiritine Maleate)、フルビルシン B2(Fluvirucin B2)、フルボキサミンメシル酸(Fluvoxamine Maleate)、フォリン酸(Folinic Acid)、ホルチミシン A(Fortimicin A)、ホスアンプレナビルカルシウム(Fosamprenavir Calcium)、ホスアンプレナビルナトリウム(Fosamprenavir Sodium)、ホスホマイシントロメタモール(Fosfomycin Trometamol)、フラダフィバン(Fradafiban)、フレセレスタット(Freselestat)、フロバトリプタン(Frovatriptan)、フドステイン(Fudosteine)、フラミジン(Furamidine)、G1 ペプチド(G1 Peptide)、ガバズル(Gabadur)、ガバペンチン(Gabapentin)、メシル酸ガベキサート(Gabexate Mesilate)、ガラルビシン塩酸塩(Galarubicin Hydrochloride)、ガルミック(Galmic)、ガルノン(Galnon)、ガンシクロビル(Ganciclovir )、ガンシクロビルエライジン酸(Ganciclovir Elaidic Acid)、ガンシクロビル一リン酸(Ganciclovir Monophosphate)、ガンシクロビルナトリウム(Ganciclovir Sodium)、ガニレリキス(Ganirelix)、ガニレリキス酢酸塩(Ganirelix Acetate)、ガロメフリン塩酸塩(Garomefrine Hydrochloride)、ゲムシタビン(Gemcitabine)、ゲムシタビンエライジン酸(Gemcitabine Elaidate)、メシル酸ゲミフロキサシン(Gemifloxacin Mesilate)、ギラチド(Gilatide)、ギロダゾール(Girodazole)、グラスピモド(Glaspimod)、硫酸グルコサミン(Glucosamine Sulfate)、グルドパ(Gludopa)、グルタチオンモノエチルエステル(Glutathione Monoethylester)、グルタチオンモノイソプロピルエステル(Glutathione Monoisopropylester)、グリシン-プロリン-メルファラン(Glycine-Proline-Melphalan)、グリコピン(Glycopin)、グリコチオヘキシドα(Glycothiohexide alpha)、ゴロチモド(Golotimod)、ゴセレリン(Goserelin)、増殖因子アンタゴニスト-116(Growth Factor Antagonist-116)、成長ホルモン放出ペプチド 2(Growth Hormone Releasing Peptid 2)、酢酸グアナベンズ(Guanabenz Acetate)、硫酸グアナドレル(Guanadrel Sulfate)、グアネチジン一硫酸(Guanethidine Monosulfate)、塩酸グアンファシン(Guanfacine Hydrochloride)、グスペリムス塩酸塩(Gusperimus Hydrochloride)、ハロビル A(Halovir A)、ハロビル B(Halovir B)、ハロビル C(Halovir C)、ハロビル D(Halovir D)、ハロビル E(Halovir E)、ハユミシン B(Hayumicin B)、ハユミシン C1(Hayumicin C1)、ハユミシン C2(Hayumicin C2)、ハユミシン D(Hayumicin D)、ヘルベカルジン A(Helvecardin A)、ヘルベカルジン B(Helvecardin B)、ヘパビル B(Hepavir B)、ヘプタミノールAMPアミデート(Heptaminol AMP Amidate)、ヘキサ-D-アルギニン(Hexa-D-Arginine)、ヘキサデシルシドホビル(Hexadecyl Cidofovir)、ヘキサデシルオキシプロピル-シドホビル(Hexadecyloxypropyl-Cidofovir)、ヒスタミン二塩酸塩(Histamine Dihydrochloride)、ヒスタプロジフェン(Histaprodifen)、ヒストレリン(Histrelin)、酢酸ヒストレリン(Histrelin Acetate)、ヒトアンギオテンシン II(Human Angiotensin II)、ヒドロスタチン A(Hydrostatin A)、ヒドロキシアカロン(Hydroxyakalone)、ヒドロキシ尿素(Hydroxyurea)、ヒペプチン(Hypeptin)、メシル酸イブタモレン(Ibutamoren Mesilate)、酢酸イカチバント(Icatibant Acetate)、イクラプリム(Iclaprim)、イコフンギペン(Icofungipen)、塩酸イダルビシン(Idarubicin 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Hydrochloride)、ラブラジミル(Labradimil)、ラガチド(Lagatide)、ラミフィバン(Lamifiban)、ラミブジン(Lamivudine)、ラモトリギン(Lamotrigine)、ラニセミン 2(S)-ヒドロキシスクシネート
(Lanicemine 2(S)-Hydroxysuccinate)、
塩酸ラニセミン(Lanicemine Hydrochloride)、ラノマイシン(Lanomycin)、酢酸ララゾチド(Larazotide Acetate)、塩酸ラザベミド(Lazabemide Hydrochloride)、L-ドーパメチルエステル塩酸塩(L-Dopa Methyl Ester Hydrochloride)、L-ドーパミド(L-Dopamide)、レシレリン(Lecirelin)、レナリドミド(Lenalidomide)、塩酸レナンピシリン(Lenampicillin Hydrochloride)、ロイセタミン A(Leucettamine A)、ロイコボリンカルシウム(Leucovorin Calcium)、酢酸ロイウプロリド(Leuprolide Acetate)、ロイルビシン(Leurubicin)、ロイストロズシン A(Leustroducsin A)、ロイストロズシン B(Leustroducsin B)、ロイストロズシン C(Leustroducsin C)、ロイストロズシン H(Leustroducsin H)、レベチラセタム(Levetiracetam)、レボドパ(Levodopa)、レボドパ 3-O-グルコシド(Levodopa 3-O-Glucoside)、レボドパ 4-O-グルコシド(Levodopa 4-O-Glucoside)、レボロイコボリンカルシウム(Levoleucovorin Calcium)、L-ヒスチジノール(L-Histidinol)、L-ホモチオシトルリン(L-Homothiocitrulline)、リブロマイシン(Liblomycin)、リナグリプチン(Linagliptin)、リニファニブ(Linifanib)、リントプリド(Lintopride)、リレキサプリド(Lirexapride)、リリミラスト(Lirimilast)、リシノプリル(Lisinopril)、L-リシン-D-アンフェタミン二メシル酸(L-Lysine-D-Amphetamine Dimesylate)、ロボホリン A(Lobophorin A)、ロブカビル(Lobucavir)、ロデノシン(Lodenosine)、ロロアチン B(Loloatin B)、ロメグアトリブ(Lomeguatrib)、ロメトレキソール(Lometrexol)、ロナファルニブ(Lonafarnib)、ロラカルベフ水和物(Loracarbef Hydrate)、ロビリド(Loviride)、ロキソリビン(Loxoribine)、L-シメキソニルホモシステイン(L-Simexonyl Homocysteine)、L-チオシトルリン(L-Thiocitrulline)、リンホスチン(Lymphostin)、リソバクチン(Lysobactin)、塩酸マブテロール(Mabuterol Hydrochloride)、マカルバミン A(Makaluvamine A)、マカルバミン(Makaluvamine A)、マカルバミン B(Makaluvamine B)、マカルバミン C(Makaluvamine C)、マナグリナットジアラネチル(Managlinat Dialanetil)、マトリスタチン A2(Matristatin A2)、メラガトラン(Melagatran)、メラノタン II(Melanotan II)、塩酸メマンチン(Memantine Hydrochloride)、メムノ-ペプチド A(Memno-Peptide A)、メプロバメート(Meprobamate)、メリオリン-3(Meriolin-3)、メルサシジン(Mersacidin)、メタラミノール(Metaraminol)、メタゾシン(Metazosin)、塩酸メトルホミン(Metformin Hydrochloride)、メトトレキサート(Methotrexate)、メチルベスタチン(Methyl Bestatin)、メチルドパ(Methyldopa)、メチルチオ-DADME-イムシリン-A(Methylthio-DADME-Immucillin-A)、塩酸メトクロプラミド(Metoclopramide Hydrochloride)、メチロシン(Metyrosine)、塩酸メキシレチン(Mexiletine Hydrochloride)、ミカフンギンナトリウム(Micafungin Sodium)、ミダキシフィリン(Midaxifylline)、ミデプラニン(Mideplanin)、ミドリアミン(Midoriamin)、酒石酸ミラカイニド(Milacainide Tartrate)、ミラセミド-[2H](Milacemide-[2H])、塩酸ミルナシプラン(Milnacipran Hydrochloride)、ミナメスタン(Minamestane)、塩酸ミノシクリン(Minocycline Hydrochloride)、ミノキシジル(Minoxidil)、ミラベグロン(Mirabegron)、ミトマイシン(Mitomycin)、ミバゼロール(Mivazerol)、イセチオン酸ミボブリン(Mivobulin Isethionate)、ミゾリビン(Mizoribine)、モセチノスタット二臭化水素酸塩(Mocetinostat Dihydrobromide)、モダフィニル(Modafinil)、モダフィニルスルホン(Modafinil Sulfone)、モエノマイシン A クロリドビスマス塩(Moenomycin A Chloride Bismuth Salt)、モフェギリン(Mofegiline)、塩酸モフェギリン(Mofegiline Hydrochloride)、モナミドシン(Monamidocin)、モノダンシルカダベリン(Monodansyl Cadaverine)、モンチレリン四水和物(Montirelin Tetrahydrate)、モサプリドクエン酸(Mosapride Citrate)、モキシルバント(Moxilubant)、マレイン酸モキシルバント(Moxilubant Maleate)、メシル酸モゼナビル(Mozenavir Mesilate)、M-フェニレンエチニレン(M-Phenylene Ethynylene)、ムラミノミシン A(Muraminomicin A)、ムラミノミシン B(Muraminomicin B)、ムラミノミシン C(Muraminomicin C)、ムラミノミシン D(Muraminomicin D)、ムラミノミシン E1(Muraminomicin E1) 、ムラミノミシン E2(Muraminomicin E2)、ムラミノミシン F(Muraminomicin F)、ムラミノミシン G(Muraminomicin G)、ムラミノミシン H(Muraminomicin H)、ムラミノミシン I(Muraminomicin I)、ムラミノミシン Z1(Muraminomicin Z1)、ムラミノミシン Z2(Muraminomicin Z2)、ムラミノミシン Z3(Muraminomicin Z3)、ムラミノミシン Z4(Muraminomicin Z4)、ムラミルジペプチドC(Muramyl Dipeptide C)、ムレイドミシン A(Mureidomycin A)、ムラミノミシン B(Mureidomycin B)、ムラミノミシン C(Mureidomycin C)、ムラミノミシン D(Mureidomycin D)、ミセステリシン E(Mycestericin E)、ミリオシン(Myriocin)、メシル酸ナファモスタット(Nafamostat Mesylate)、酢酸ナファレリン(Nafarelin Acetate)、ナグリバン(Naglivan)、ナミテカン(Namitecan)、ナプサガトラン(Napsagatran)、ネボスチネル(Nebostinel)、フマル酸ネブラセタム(Nebracetam Fumarate)、ネルダゾシン(Neldazosin)、ネルザラビン(Nelzarabine)、ネモノキサシン(Nemonoxacin)、ネオマイシン B-ヘキサアルギニンコンジュゲート(Neomycin B-Hexaarginine Conjugate)、ネオマイシン-アクリジン(Neomycin-Acridine)、ネパフェナク(Nepafenac)、塩酸ネピカスタット(Nepicastat Hydrochloride)、塩酸ネラメキサン(Neramexane Hydrochloride)、ネリドロン酸(Neridronic Acid)、トリフルオロ酢酸ネタミフチド(Netamiftide Trifluoroacetate)、硫酸ネチルミシン(Netilmicin Sulfate)、ノカチアシン I(Nocathiacin I)、ノカチアシン II(Nocathiacin II)、ノカチアシン III(Nocathiacin III)、ノカチアシン IV(Nocathiacin IV)、NO-ガバペンチン(NO-Gabapentin)、塩酸ノラトレキセド(Nolatrexed Hydrochloride)、NO-メサラミン(NO-Mesalamine)、ノラリステロマイシン(Noraristeromycin)、ヌバニル(Nuvanil)、O6-ベンジルグアニン(O6-Benzylguanine)、オシムモシド A(Ocimumoside A)、オクタコサミシン A(Octacosamicin A)、オクタコサミシン B(Octacosamicin B)、オクトレオテル(Octreother)、酢酸オクトレオチド(Octreotide Acetate)、オグルファニド二ナトリウム(Oglufanide Disodium)、オラムフロキサシン(Olamufloxacin)、メシル酸オラムフロキサシン(Olamufloxacin Mesilate)、オルセゲパント(Olcegepant)、塩酸オルラジピン(Olradipine Hydrochloride)、オマシクロビル(Omaciclovir)、オンブラブリン(Ombrabulin)、塩酸オンブラブリン(Ombrabulin Hydrochloride)、オナミド A(Onnamide A)、オピオルフィン(Opiorphin)、酢酸オルボフィバン(Orbofiban Acetate)、オリエンチシン A(Orienticin A)、オリエンチシン B(Orienticin B)、オリエンチシン C(Orienticin C)、オリエンチシン D(Orienticin D)、オリタバンシン(Oritavancin)、オセルタミビルカルボン酸塩(Oseltamivir Carboxylate)、オセルタミビルリン酸(Oseltamivir Phosphate)、オタミキサバン(Otamixaban)、塩酸オテナバント(Otenabant Hydrochloride)、オボチオル A(Ovothiol A)、オキサゾフリン(Oxazofurin)、オキシカルバゼピン(Oxcarbazepine)、オキシグルタチオンナトリウム(Oxiglutatione Sodium)、オキシラセタム(Oxiracetam)、オキソリド(Oxolide)、オキシノル(Oxynor)、オキシフェナルシン(Oxyphenarsine)、オザレリキス(Ozarelix)、メキシコフトアマガエルトリプトフィリン-1(Pachymedusa Dacnicolor Tryptophyllin-1)、パシラミノール(Paecilaminol)、マレイン酸パフラミジン(Pafuramidine Maleate)、パラウアミン(PalauAmine)、パルジマイシン B(Paldimycin B)、パミドロン酸ナトリウム(Pamidronate Sodium)、パンコプリド(Pancopride)、パプアミド A(Papuamide A)、パプアミド B(Papuamide B)、パプアミド C(Papuamide C)、パプアミド D(Papuamide D)、パラシン I(Parasin I)、パロモマイシン(Paromomycin)、パシレオチド(Pasireotide)、パウロマイシン(Paulomycin)、パウロマイシン A2(Paulomycin A2)、パウロマイシン B(Paulomycin B)、パウロマイシン C(Paulomycin C)、パウロマイシン D(Paulomycin D)、パウロマイシン E(Paulomycin E)、パウロマイシン F(Paulomycin F)、パズフロキサシン(Pazufloxacin)、メシル酸パズフロキサシン(Pazufloxacin Mesilate)、PEG-バンコマイシン(PEG-Vancomycin)、パラギオマイシン C(Pelagiomicin C)、ペルデシン(Peldesine)、ペリトレキソール(Pelitrexol)、ペメトレキセド二ナトリウム(Pemetrexed Disodium)、ペンシクロビル(Penciclovir)、ペニシリンプロカインG(Penicillin G Procaine)、グルコン酸ペンタミジン(Pentamidine Gluconate)、イセチオン酸ペンタミジン(Pentamidine Isethionate)、乳酸ペンタミジン(Pentamidine Lactate)、ペプロマイシン(Peplomycin)、ペラミビル(Peramivir)、パーフェナジン 4-アミノブチレート(Perphanazine 4-Aminobutyrate)、ファケリスタチン 5(Phakellistatin 5)、PHE-ARG-β-ナフチルアミド(PHE-ARG-Beta-Naphthylamide)、フェンテルミン(Phentermine)、ホルトレス(Phortress)、ホスホリン(Phospholine)、塩酸ピブチジン(Pibutidine Hydrochloride)、ピペロイルアニリド O-アミノアニリド(Pimeloylanilide O-Aminoanilide)、ピラセタム(Piracetam)、ピラルビシン(Pirarubicin)、ピバンピシリン(Pivampicillin)、メシル酸ピキサトロン(Pixantrone Maleate)、プルラフラビン A(Pluraflavin A)、プルラフラビン B(Pluraflavin B)、プルスバシン A1(Plusbacin A1)、プルスバシン A2(Plusbacin A2)、プルスバシン A3(Plusbacin A3)、プルスバシン A4(Plusbacin A4)、プルスバシン B1(Plusbacin B1)、プルスバシン B2(Plusbacin B2)、プルスバシン B3(Plusbacin B3)、プルスバシン B4(Plusbacin B4)、PMEO-5-ME-DAPY(PMEO-5-ME-DAPY)、ニューモカンジン A0(Pneumocandin A0)、ニューモカンジン B0(Pneumocandin B0)、ニューモカンジン B0 2-ホスフェート９(Pneumocandin B0 2-Phosphate)、ニューモカンジン D0(Pneumocandin D0)、ポラプレジンク(Polaprezinc)、ポリジスカミド A(Polydiscamide A)、ポリマー結合ヒト白血球エラスターゼインヒビター(Polymer Bound Human Leukocyte Elastase Inhibitor)、ポストスタチン(Poststatin)、PPI17-24、プラジミシン E(Pradimicin E)、プラジミシン FA-2(Pradimicin FA-2)、プララトレキサート(Pralatrexate)、塩酸プラミペキソール(Pramipexole Hydrochloride)、酒石酸プラネジピン(Pranedipine Tartrate)、塩酸プラゾシン(Prazosin Hydrochloride)、プレホリック A(Prefolic A)、プレガバリン(Pregabalin)、プレラデナント(Preladenant)、リン酸プリマキン(Primaquine Phosphate)、プロベスチン(Probestin)、塩酸プロカイナミド(Procainamide Hydrochloride)、塩酸プロカイン(Procaine Hydrochloride)、プロ-ジアゼパム(Pro-Diazepam)、プロスタチン(Prostatin)、プルカロプリド(Prucalopride)、塩酸プルカロプリド(Prucalopride Hydrochloride)、コハク酸プルカロプリド(Prucalopride Succinate)、プセウドマイシン A'(Pseudomycin A')、プセウドマイシン B'(Pseudomycin B')、ピロリシジン B(Pyloricidin B)、ピラジゾマイシン(Pyradizomycin)、ピラジナミド(Pyrazinamide)、ピラジノイルグアニジン(Pyrazinoylguanidine)、ピリフェロン(Pyriferone)、ピリメタミン(Pyrimethamine)、塩酸キネロラン(Quinelorane Hydrochloride)、R-(+)-アミノインダン(R-(+)-Aminoindane)、ラルフィナミド(Ralfinamide)、ラモプラニンA'1(Ramoplanin A'1)、ラモプラニン A'2(Ramoplanin A'2)、ラモプラニン A'3(Ramoplanin A'3)、ラモレリキス(Ramorelix)、ラビドマイシン N-オキシド(Ravidomycin N-oxide)、塩酸ラザキサバン(Razaxaban Hydrochloride)、レブラスタチン(Reblastatin)、レガデノソン(Regadenoson)、レルコバプタン(Relcovaptan)、塩酸レマセミド(Remacemide Hydrochloride)、レシキモド(Resiquimod)、
レストリクチシン(Restricticin)、塩酸レタスピマイシン(Retaspimycin Hydrochloride)、塩酸レチガビン(Retigabine Hydrochloride)、ロドペプチン C1(Rhodopeptin C1)、ロドペプチン C2(Rhodopeptin C2)、ロドペプチン C3(Rhodopeptin C3)、ロドペプチン C4(Rhodopeptin C4)、ロドストレプトマイシン A(Rhodostreptomycin A)、ロドストレプトマイシン B(Rhodostreptomycin B)、リバビリン(Ribavirin)、エイコセン酸リバビリンシス(Ribavirin Eicosenate cis)、エイコセン酸リバビリントランス(Ribavirin Eicosenate trans)、エライジン酸リバビリン(Ribavirin Elaidate)、オレイン酸リバビリン(Ribavirin Oleate)、リルマザホン塩酸塩二水和物(Rilmazafone Hydrochloride Dihydrate)、リルゾール(Riluzole)、塩酸リマカリブ(Rimacalib Hydrochloride)、塩酸リメポリド(Rimeporide Hydrochloride)、リオシグアト(Riociguat)、リチペネムアコキシル(Ritipenem Acoxil)、塩酸ロバルゾタン(Robalzotan Hydrochloride)、ロバルゾタン酒石酸塩水和物(Robalzotan Tartrate Hydrate)、ロシクロビル(Rociclovir)、ロムルチド(Romurtide)、ロチガプチド(Rotigaptide)、酢酸ロキシフィバン(Roxifiban Acetate)、ルボキシル(Ruboxyl)、ルフィナミド(Rufinamide)、ロイマイシン 1(Rumycin 1)、ロイマイシン 2(Rumycin 2)、塩酸サバルビシン(Sabarubicin Hydrochloride)、メシル酸サビポリド(Sabiporide Mesilate)、メシル酸サフィナミド(Safinamide Mesilate)、サフィンゴル(Safingol)、サガマシン(Sagamacin)、サンパトリラト(Sampatrilat)、サンピルチン(Sampirtine)、サプリサルタン(Saprisartan)、サキナビル(Saquinavir)、メシル酸サキナビル(Saquinavir Mesilate)、塩酸サルドミジド(Sardomizide Hydrochloride)、サルドモジド(Sardomozide)、サウスレアミン C(Saussureamine C)、サキサグリプチン(Saxagliptin)、セコバトゼリン A(Secobatzelline A)、セコバトゼリン B(Secobatzelline B)、セグリチド(Seglitide)、セランク(Selank)、セレトラセタム(Seletracetam)、塩酸セマピモド(Semapimod Hydrochloride)、セニカポク(Senicapoc)、メシル酸セピモスタット(Sepimostat Mesilate)、セプロキセチン(Seproxetine)、セラスペニド(Seraspenide)、炭酸セベラマー(Sevelamer Carbonate)、塩酸セベラマー(Sevelamer Hydrochloride)、セフェルジン(Shepherdin)、シブラフィバン(Sibrafiban)、シロドシン(Silodosin)、スルファジアジン銀(Silver Sulfadiazine)、シパトリギン(Sipatrigine)、シタフロキサシン水和物(Sitafloxacin Hydrate)、シタグリプチンリン酸塩一水和物(Sitagliptin Phosphate Monohydrate)、S-ニトロソグルタチオン(S-Nitrosoglutathione)、ソフガトラン(Sofigatran)、ソネデノソン(Sonedenoson)、ソチリモド(Sotirimod)、スパルフロキサシン(Sparfloxacin)、スペラビリン A(Sperabillin A)、スペラビリン B(Sperabillin B)、スペラビリン C(Sperabillin C)、スペラビリン D(Sperabillin D)、スペラビリン F(Sphingofungin F)、スピノルフィン(Spinorphin)、スピスロシン(Spisulosine)、乳酸スクアラミン(Squalamine Lactate)、ストレプトマイシン(Streptomycin)、スチログアニジン(Styloguanidine)、サブスタンス P(8-11)(Substance P(8-11))、スフィノシン(Sufinosine)、スルセファロスポリン(Sulcephalosporin)、スルホスチン(Sulfostin)、スルファゾシン(Sulphazocine)、トシル酸スルタミシリン(Sultamicilline Tosylate)、ヒマワリトリプシンインヒビター-1(Sunflower Trypsin Inhibitor-1)、スルフェン(Surfen)、シナデノール(Synadenol)、シングアノール(Synguanol)、タビモレリン(Tabimorelin)、タセジナリン(Tacedinaline)、塩酸タクリン(Tacrine Hydrochloride)、タゲフラル(Tageflar)、タラボスタット(Talabostat)、塩酸タラグルメタド(Talaglumetad Hydrochloride)、タランパネル(Talampanel)、タリペキソール二塩酸塩(Talipexole Dihydrochloride)、塩酸タリムシチン(Tallimustine Hydrochloride)、タロプテリン(Talopterin)、タルチレリン(Taltirelin)、タネスピマイシン(Tanespimycin)、タノギトラン(Tanogitran)、タルギニン(Targinine)、テクネチウム(99MTC) デプレオチド(Technetium(99MTC) Depreotide)、テイコプラニン-A2-1(Teicoplanin-A2-1)、テイコプラニン-A2-2(Teicoplanin-A2-2)、テイコプラニン-A2-3(Teicoplanin-A2-3)、テイコプラニン-A2-3(Teicoplanin-A2-3)、テイコプラニン-A2-5(Teicoplanin-A2-5)、塩酸テラバンシン(Telavancin Hydrochloride)、テリナアビル(Telinavir)、テモゾロミド(Temozolomide)、テムルチド(Temurtide)、テニダップ(Tenidap)、テニダップナトリウム(Tenidap Sodium)、テノホビル(Tenofovir)、テノホビル DF(Tenofovir DF)、塩酸テラゾシン(Terazosin Hydrochloride)、テトラコシルシドホビル(Tetracosyl Cidofovir)、塩酸テトラシクリン(Tetracycline Hydrochloride)、テトラフィブリシン(Tetrafibricin)、テキセノマイシン A(Texenomycin A)、テザシタビン(Tezacitabine)、TGP(TGP)、チオアセト(Thioacet)、チオチオ(Thiothio)、トラザリン(Thrazarine)、チモクトナン(Thymoctonan)、チモペンチン(Thymopentin)、チアムジピン(Tiamdipine)、チゲチクリン(Tigecycline)、塩酸チラルギニン(Tilarginine Hydrochloride)、チミルジンジエタネスルホネート(Timirdine Diethanesulfonate)、チモデプレシン(Timodepressin)、チピファルニブ(Tipifarnib)、TNF-αプロテアーゼ酵素阻害薬(TNF-Alpha Protease Enzyme Inhibitor)、トブラマイシン(Tobramycin)、塩酸トカイニド(Tocainide Hydrochloride)、トカラミド A(Tokaramide A)、トモペネム(Tomopenem)、トポスタチン(Topostatin)、トルシタビン(Torcitabine)、トスフロキサシン(Tosufloxacin)、トスフロキサシントシル酸(Tosufloxacin Tosilate)、トラネキサム酸(Tranexamic Acid)、塩酸トランチンテロール(Trantinterol Hydrochloride)、硫酸トラニルシプロミン(Tranylcypromine Sulfate)、トレランセリン(Trelanserin)、トレスペリムストリフルテート(Tresperimus Triflutate)、トリコマイシン A(Trichomycin A)、トリシリビン(Triciribine)、リン酸トリシリビン(Triciribine Phosphate)、塩酸トリエンチン(Trientine Hydrochloride)、塩酸トリマゾシン(Trimazosin Hydrochloride)、グルクロン酸トリメトレキサート(Trimetrexate Glucuronate)、トリメキサウチド(Trimexautide)、トリミドキス(Trimidox)、トロバフロキサシン(Trovafloxacin)、トロバフロキサシン水和物(Trovafloxacin Hydrate)、トロバフロキサシン塩酸塩メシル酸塩(Trovafloxacin Hydrochloride Mesylate)、メシル酸トロバフロキサシン(Trovafloxacin Mesilate)、トロキサシタビン(Troxacitabine)、塩酸トリビジン(Trybizine Hydrochloride)、ツバストリン(Tubastrine)、ツフトシン(Tuftsin)、チロセルバチド(Tyroservatide)、チルホスチン47(Tyrphostin 47)、ウベニメキス(Ubenimex)、バラシクロビル(Valacyclovir)、塩酸バルガンシクロビル(Valganciclovir Hydrochloride)、バルネムリン(Valnemulin)、ステアリン酸バロマシクロビル(Valomaciclovir Stearate)、バロノマイシン A(Valonomycin A)、バロピシタビン(Valopicitabine)、バルプロミド(Valpromide)、バルロセミド(Valrocemide)、バミカミド(Vamicamide)、塩酸バンコマイシン(Vancomycin Hydrochloride)、バンコレスマイシン(Vancoresmycin)、塩酸バピタジン(Vapitadine Hydrochloride)、バレスプラジブ(Varespladib)、バレスプラジブメチル(Varespladib Methyl)、モフェチルバレスプラジブ(Varespladib Mofetil)、マレイン酸ベルナクリン(Velnacrine Maleate)、ベノルフィン(Venorphin)、ビガバトリン(Vigabatrin)、塩酸ビラゾドン(Vilazodone Hydrochloride)、ビンデシン(Vindesine)、塩酸ビラミジン(Viramidine Hydrochloride)、ギラナマイシンB(Viranamycin-B)、ビタミン B3(Vitamin B3)、W ペプチド(W Peptide)、キセミロフィバン(Xemilofiban)、キシロシジン(Xylocydine)、ザナミビル(Zanamivir)、ジロイトン(Zileuton)、塩酸ゾニポリド(Zoniporide Hydrochloride)、塩酸ゾルビシン(Zorubicin Hydrochloride)。
第2級アミンを含んでいる適切な生物学的に活性な部分は、以下のものからなる群から選択され得る：(-)-3-O-アセチルスペクタリン塩酸塩((-)-3-O-Acetylspectaline hydrochloride)、(-)-3-O-tert-Boc-スペクタリン塩酸塩((-)-3-O-tert-Boc-spectaline hydrochloride)、(-)-シクロプロロール((-)-Cicloprolol)、(-)-ノルクロロ-[18F]フルオロ-ホモエピバチジン((-)-Norchloro-[18F]fluoro-homoepibatidine)、(-)-塩酸サルブタモール((-)-Salbutamol hydrochloride)、(-)-サルメテロール((-)-Salmeterol)、(+)-(S)-ヒドロキシクロロキン((+)-(S)-Hydroxychloroquine)、(+)-イサモルタン((+)-Isamoltan)、(+)-R-プラミペキソール((+)-R-Pramipexole)、(+)-R-アムロジピン((R)-(+)-Amlodipine)、(R)-クレビジピン((R)-Clevidipine)、(R)-NSP-307、(R)-テルジピン((R)-Teludipine)、(R)-チオニソキセチン((R)-Thionisoxetine)、(S)-クレビジピン((S)-Clevidipine)、(S)-N-デスメチルトリメブチン((S)-N-Desmethyltrimebutine)、(S)-ノレモパミル((S)-Noremopamil)、[99Tc]デモベシン 4([99Tc]Demobesin 4)、[Glu10,Nle17,Nle30]-膵臓ポリペプチド(2-36)([Glu10,Nle17,Nle30]-Pancreatic polypeptide(2-36))、[Nle17,Nle30]-膵臓ポリペプチド(2-36)([Nle17,Nle30]-Pancreatic polypeptide(2-36))、[psi[CH2NH]Tpg4]バンコマイシンアグリコン([psi[CH2NH]Tpg4]Vancomycin aglycon)、15bβ-メトキシアルデエミン(15bbeta-Methoxyardeemin)、3-ブロモメスカチノン(3-Bromomethcathinone)、4,5-ジアニリノフタリミド(4,5-Dianilinophthalimide)、4-ヒドロキシアトモキセチン(4-Hydroxyatomoxetine)、5-メチルラピジル(5-Methylurapidil)、7-オキソスタウロスポリン(7-Oxostaurosporine)、99mTc-c(RGDfK*)2HYNIC、A-42867 プセウドアグリコン(A-42867 pseudoaglycone)、コハク酸アバカビル(Abacavir succinate)、硫酸アバカビル(Abacavir sulfate)、アバレリキス(Abarelix)、アカルボス(Acarbose)、塩酸アセブトロール(Acebutolol hydrochloride)、アセクロフェナク(Aceclofenac)、アシリン(Acyline)、アダホスチン(Adaphostin)、マレイン酸アダプロロール(Adaprolol maleate)、シュウ酸アダプロロール(Adaprolol oxalate)、アデシペノール(Adecypenol)、塩酸アドロゴリド(Adrogolide hydrochloride)、アグライアスタチン C(Aglaiastatin C)、アルケミキス(Alchemix)、アリニジン(Alinidine)、アルカサル-18(Alkasar-18)、アルミノプロフェン(Alminoprofen)、アルニジタン(Alniditan)、α-メチルエピネフリン(alpha-Methylepinephrine)、塩酸アルプラフェノン(Alprafenone hydrochloride)、塩酸アルプレノロール(Alprenolol hydrochloride)、塩酸アルプレノキシム(Alprenoxime hydrochloride)、アルトロマイシン A(Altromycin A)、アルトロマイシン C(Altromycin C)、塩酸アルベスピマイシン(Alvespimycin hydrochloride)、硝酸アンブロキソール(Ambroxol nitrate)、塩酸アムフェブタモン(Amfebutamone hydrochloride)、塩酸アミベグロン(Amibegron hydrochloride)、アミホスチン水和物(Amifostine hydrate)、アミネプチン(Amineptine)、アミノカンジン(Aminocandin)、アミノチノール(Aminochinol)、アミチビル(Amitivir)、アムロジピン(Amlodipine)、ベシル酸アムロジピン(Amlodipine besylate)、アモカルジン(Amocarzine)、アモジアキン(Amodiaquine)、塩酸アモスラロール(Amosulalol hydrochloride)、アモキサピン(Amoxapine)、アムサクリン(Amsacrine)、塩酸アナバシン(Anabasine hydrochloride)、アニスペリムス(Anisperimus)、アンチド-1(Antide-1)、アラニジピン(Aranidipine)、アラプロフェン(Araprofen)、塩酸アルブタミン(Arbutamine hydrochloride)、アルデエミン(Ardeemin)、酒石酸アルホルモテロール(Arformoterol tartrate)、アルガトロバン一水和物(Argatroban monohydrate)、アルギオピン(Argiopine)、塩酸アロチノロール(Arotinolol hydrochloride)、アスペリシン E(Asperlicin E)、アテノロール(Atenolol)、メシル酸アテビルジン(Atevirdine mesylate)、アザチオプリン(Azathioprine)、アザルニジピン(Azelnidipine)、アザピノスタチン(Azepinostatin)、バラマピモド(Balamapimod)、バルヒマイシン(Balhimycin)、バロフロキサシン(Balofloxacin)、バロフロキサシン二水和物(Balofloxacin dihydrate)、バンブテロール(Bambuterol)、バミラスチン水和物(Bamirastine hydrate)、バノキサントロン(Banoxantrone)、バオゴンテン A(Baogongteng A)、バリキシバト(Barixibat)、塩酸バルニジピン(Barnidipine hydrochloride)、バトプラジン(Batoprazine)、バトゼリン A(Batzelline A)、バトゼリン B(Batzelline B)、バトゼリン C(Batzelline C)、ベカンパネル(Becampanel)、ベデロシン(Bederocin)、硫酸ベドラドリン(Bedoradrine sulfate)、塩酸ベフノロール(Befunolol hydrochloride)、ベラクチン B(Belactin B)、塩酸ベロテカン(Belotecan hydrochloride)、塩酸ベナゼプリル(Benazepril hydrochloride)、ベンドロフルメチアジド(Bendroflumethiazide)、塩酸ベニジピン(Benidipine hydrochloride)、塩酸ベルラフェノン(Berlafenone hydrochloride)、塩酸ベタキソロール(Betaxolol hydrochloride)、塩酸ベバントロール(Bevantolol hydrochloride)、ビエムニジン(Biemnidin)、塩酸ビフェメラン(Bifemelane hydrochloride)、メシン酸ビノスピロン(Binospirone mesylate)、ビオキサロマイシンα 1(Bioxalomycin alpha 1)、ビス(7)-コグニチン(Bis(7)-cognitin)、塩酸ビサントレン(Bisantrene hydrochloride)、メシア酸ビスナフィド(Bisnafide mesilate)、フマル酸ビソプロロール(Bisoprolol fumarate)、メシア酸ビトルテロール(Bitolterol mesylate)、硫酸ブレオマイシン A2(Bleomycin A2 sulfate)、ボホルマイシン(Boholmycin)、ボピンドロール(Bopindolol)、ボスチニブ(Bosutinib)、ブリナザロン(Brinazarone)、ブリンゾラミド(Brinzolamide)、ブラキン(Bulaquine)、ブメタニド(Bumetanide)、ブテラノール(Buteranol)、ブトフロロール(Butofilolol)、塩酸カドロフロキサシン(Cadrofloxacin hydrochloride)、カルダレット水和物(Caldaret hydrate)、カリンドール二塩酸塩(Calindol Dihydrochloride)、カプリジンβ(Capridine beta)、塩酸カルモテロール(Carmoterol hydrochloride)、塩酸カルテオロール(Carteolol hydrochloride)、カルベジロール(Carvedilol)、酢酸カスポフンギン(Caspofungin acetate)、セフタロリンホサミル酢酸塩(Ceftaroline fosamil acetate)、セフチゾキシムナトリウム(Ceftizoxime sodium)、セフトビプロール(Ceftobiprole)、塩酸セリプロロール(Celiprolol hydrochloride)、セレブロクラスト(Cerebrocrast)、セルレチドジエチラミン(Ceruletide diethylamine)、セビパブリン(Cevipabulin)、シノイン-169(Chinoin-169)、クロプトシン(Chloptosin)、塩酸クロルジアゼポキシド(Chlordiazepoxide hydrochloride)、クロロオリエンチシン A(Chloroorienticin A)、クロロオリエンチシン B(Chloroorienticin B)、シラザプリル(Cilazapril)、シルニジピン(Cilnidipine)、シルプレビル(Ciluprevir)、シマテロール(Cimaterol)、塩酸シナカルセト(Cinacalcet hydrochloride)、シナマイシン(Cinnamycin)、塩酸シプロフロキサシン(Ciprofloxacin hydrochloride)、シプロフロキサシン銀塩(Ciprofloxacin 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hydrochloride)、トラセミド(Torasemide)、トラベクテジン(Trabectedin)、トランドラプリル(Trandolapril)、トランドラプリラット(Trandolaprilat)、トランチンテロール塩酸(Trantinterol hydrochloride)、トレプロスチニルジエタノールアミン(Treprostinil diethanolamine)、トレスペリムストリフルト酸(Tresperimus triflutate)、トリアセチルジネミシン C(Triacetyl dynemicin C)、トリエンチン塩酸(Trientine hydrochloride)、トリフルプロキシム(Trifluproxim)、トリメタジジン(Trimetazidine)、トリメトレキセートグルクロン酸(Trimetrexate glucuronate)、トロムボジピン(Trombodipine)、トロキシピド(Troxipide)、ツラスロマイシン A(Tulathromycin A)、ツラスロマイシン B(Tulathromycin B)、ツロブテロール塩酸(Tulobuterol hydrochloride)、ウフェナメート(Ufenamate)、ウリフロキサシン(Ulifloxacin)、ウリムロレン(Ulimorelin)、ウンシアラマイシン(Uncialamycin)、ウラピジル(Urapidil)、ウチバプリル(Utibapril)、ウチバプリラット(Utibaprilat)、バビカセリン塩酸(Vabicaserin hydrochloride)、バンコマイシン塩酸(Vancomycin hydrochloride)、バンデタニブ(Vandetanib)、バニジピネジロール(Vanidipinedilol)、バニノロール(Vaninolol)、バピタジン塩酸(Vapitadine hydrochloride)、バレニクリン酒石酸(Varenicline tartrate)、バルリチニブ(Varlitinib)、バタラニブコハク酸(Vatalanib succinate)、バタニジピン(Vatanidipine)、バタニジピン塩酸(Vatanidipine hydrochloride)、ベスチピタントメシル酸(Vestipitant mesylate)、ビセニスタチン(Vicenistatin)、ビルダグリプチン(Vildagliptin)、ビロキサジン塩酸(Viloxazine hydrochloride)、ボホピタント塩酸(Vofopitant hydrochloride)、ボグリボース(Voglibose)、ボレロキシン(Voreloxin)、キサモテロールフマル酸(Xamoterol fumarate)、キシメラガトラン(Ximelagatran)、イットリウム-90 エドトレオチド(Yttrium-90 edotreotide)、ザビシプリル塩酸(Zabicipril hydrochloride)、ザビシプリラット塩酸( )(Zabiciprilat hydrochloride( ))、ザボフロキサシン塩酸(Zabofloxacin hydrochloride)、ザナペジルフマル酸(Zanapezil fumarate)、ゼランドパム塩酸(Zelandopam hydrochloride)、ジルパテロール(Zilpaterol)、ゾルミトリプタン(Zolmitriptan)。
アミンを含んでいる適切な生物学的に活性な部分は、以下のものからなる群から選択され得る：Fab(フラグメント、抗原結合)、F(ab)2フラグメント、Fc(フラグメント、結晶化可能)、pFc'フラグメント、Fv(フラグメント, 可変)、scFv(単鎖可変フラグメント)、ジ-scFv/二重特異性抗体(di-scFv/diabodies)、二重特異性T細胞誘引体(bi-specific T-cell engager)、CDRs(相補性決定領域)、単一ドメイン抗体(sdABs/ナノンボディ)、重鎖(α, δ, ε, γ, μ)又は重鎖フラグメント、軽鎖(λ, κ)又は軽鎖フラグメント、VHフラグメント(重鎖の可変領域)、VLフラグメント(軽鎖の可変領域)、VHHフラグメント、VNARフラグメント、サメ由来抗体フラグメント及びアフィニティー骨格タンパク質(shark-derived antibody fragments and affinity scaffold proteins)、クニッツ・ドメイン由来アフィニティー骨格タンパク質(Kunitz domain-derived affinity scaffold proteins)、センチリン由来アフィニティー骨格タンパク質(centyrin-derived affinity scaffold proteins)、ユビキチン由来アフィニティー骨格タンパク質(ubiquitin-derived affinity scaffold proteins)、リポカリン由来アフィニティー骨格タンパク質(lipocalin-derived affinity scaffold proteins)、アンキリン由来アフィニティー骨格タンパク質(ankyrin-derived affinity scaffold proteins)、ベルサボディ(富ジスルフィドアフィニティー骨格タンパク質)(Versabodies(disulfide-rich affinity scaffold proteins))、フィブロネクチン由来アフィニティー骨格タンパク質(fibronectin-derived affinity scaffold proteins)、カメロイド由来抗体フラグメント及びアフィニティー骨格タンパク質(cameloid-derived antibody fragments and affinity scaffold proteins)、ラマ由来抗体フラグメント及びアフィニティー骨格タンパク質(llama-derived antibody fragments and affinity scaffold proteins)、トランスフェリン由来アフィニティー骨格タンパク質(transferrin-derived affinity scaffold proteins)、システイン-ノット骨格由来アフィニティー骨格タンパク質を有しているカボチャ型プロテアーゼインヒビター(Squash-type protease inhibitors with cysteine-knot scaffold-derived affinity scaffold proteins)。
芳香族ヒドロキシル基を含んでいる適切な薬物は、例えば、以下のものである：(-)-シス-レソルシリド((-)-cis-Resorcylide)、(-)-インドカルバゾスタチン B((-)-Indocarbazostatin B)、(-)-サルメトロール((-)-Salmeterol)、(-)-スベルシン酸((-)-Subersic acid)、(+)-((+)-alpha-Viniferin)、(+)-エトルフィン((+)-Etorphine)、(+)-インドカルバゾスタチン((+)-Indocarbazostatin)、(+)-SCH-351448((+)-SCH-351448)、(R)-ゴシポール((R)-Gossypol)、(S)-(+)-クルクフェノール((S)-(+)-Curcuphenol)、(S)-メチルナルトレキソン臭化物((S)-Methylnaltrexone bromide)、[8]-ギンゲロール([8]-Gingerol)、[Arg(Me)9] MS-10、[D-Tyr1,Arg(Me)9] MS-10、[D-Tyr1,AzaGly7,Arg(Me)9] MS-10、[D-Tyr1] MS-10、psi[CH2NH]Tpg4]バンコマイシンアグリコン([psi[CH2NH]Tpg4]Vancomycin aglycon)、[Trp19] MS-10、13-デオキシアドリアマイシン塩酸(13-Deoxyadriamycin hydrochloride)、14-メトキシメトポン(14-Methoxymetopon)、14-フェニルプロポキシメトポン(14-Phenylpropoxymetopon)、18,19-デヒドロブプレノルフィン塩酸(18,19-Dehydrobuprenorphine hydrochloride)、2,12-ジメチロイロチノン(2,12-Dimethyleurotinone)、2'-ヒドロキシマテウシノール(2'-Hydroxymatteucinol)、2-メトキシエストラジオール(2-Methoxyestradiol)、2-メチロイロチノン(2-Methyleurotinone)、3,5-ジカフェオイルキナ酸(3,5-Dicaffeoylquinic acid)、3-ブロモジオスメチン(3-Bromodiosmetine)、3-ブロモジオスミン(3-Bromodiosmine)、3-クロロジオスメチン(3-Chlorodiosmetine)、3-クロロジオスミン(3-Chlorodiosmine)、4',7,8-トリヒドロキシイソフラボン(4',7,8-Trihydroxyisoflavone)、4-アミノサリチル酸(4-Aminosalicylic acid)、4-ヒドロキシアトオモキセチン(4-Hydroxyatomoxetine)、4-ヨードプロポホル(4-Iodopropofol)、5-ヨードフレデリカマイセン A(5-Iodofredericamycin A)、5Z-7-オキソゼアエノール(5Z-7-Oxozeaenol)、6-カルボキシゲニステイン(6-Carboxygenistein)、6-O-mPEG4-ナルブピン(6-O-mPEG4-Nalbupine)、6-O-mPEG5-ナルブフィン(6-O-mPEG5-Nalbuphine)、7-メチルカピラリシン(7-Methylcapillarisin)、8(R)-フルオロイダルビシン塩酸(8(R)-Fluoroidarubicin hydrochloride)、8'9,9'-デヒドロアスコクロリン(8',9'-Dehydroascochlorin)、8-カルボキシ-イソ-イアンテラン A(8-Carboxy-iso-iantheran A)、8-パラドール(8-Paradol)、8-プレニラピゲニン(8-Prenylapigenin)、8-プレニルナリンゲニン(8-Prenylnaringenin)、9-ヒドロキシクリサミシン A(9-Hydroxycrisamicin A)、A-42867 プセウドアグリコン(A-42867 pseudoaglycone)、アバレリキス(Abarelix)、アカセチン(Acacetin)、アクラルビシン(Aclarubicin)、アコルビフェン塩酸(Acolbifene hydrochloride)、アコチアミド塩酸塩水和物(Acotiamide hydrochloride hydrate)、アクロベストン(Acrovestone)、アクチノプラノン A(Actinoplanone A)、アクチノプラノン B(Actinoplanone B)、アクレアシンアガマ(Aculeacin Agamma)、アダホスチン(Adaphostin)、アダロテン(Adarotene)、アドキサントロマイシン A(Adxanthromycin A)、オーレオスライシン1(Aerothricin 1)、オーレオスライシン2(Aerothricin 16)、オーレオスライシン41(Aerothricin 41) オーレオスライシン45、(Aerothricin 45)、オーレオスライシン50(Aerothricin 50)、オーレオスライシン55(Aerothricin 55)、アジュレミン酸(Ajulemic acid)、アルケミキス(Alchemix)、アルジフェン(Aldifen)、α-マンゴスチン(alpha-Mangostin)、α-メチレピンフリン(alpha-Methylepinephrine)、α-メチルノレピネフリン(alpha-Methylnorepinephrine)、α-ペルタチン(Alpha-Peltatin)、アルトロマイシン A(Altromycin A)、アルトロマイシン B(Altromycin B)、アルトロマイシン C(Altromycin C)、アルトロマイシン D(Altromycin D)、アルトロマイシンズ(Altromycins)、アルビモパン水和物(Alvimopan hydrate)、アルボシジブ塩酸(Alvocidib hydrochloride)、アマミスタチン A(Amamistatin A)、アマミスタチン B(Amamistatin B)、アマロゲンチン(Amarogentin)、アメルバント(Amelubant)、アミドキス(Amidox)、アミノカンジン(Aminocandin)、アモジアキン(Amodiaquine)、アモキシシリン三水和物(Amoxicillin trihydrate)、アムルビシン塩酸(Amrubicin Hydrochloride)、アムレンシン H(Amurensin H)、アングイロスポラル(Anguillosporal)、アニズラフンギン(Anidulafungin)、アンキノマイシン(Ankinomycin)、アンナマイシン(Annamycin)、アンヌリン(Annulin C)、アンチマイシン A11(Antimycin A11)、アンチマイシン A12(Antimycin A12)、アンチマイシン A13(Antimycin A13)、アンチマイシン A14(Antimycin A14)、アンチマイシン A15(Antimycin A15)、アンチマイシン A16(Antimycin A16)、アピクラレンA(Apicularen A)、アピクラレンB(Apicularen B)、アピゲニン(Apigenin)、アポミン(Apomine)、アポモルフィン塩酸(Apomorphine hydrochloride)、アルビドール(Arbidol)、アルブタミン塩酸(Arbutamine hydrochloride)、アルホルモテロール酒石酸(Arformoterol tartrate)、アルテピリンC(Artepillin C)、アルゾキシフェン塩酸(Arzoxifene hydrochloride)、アスポキシシリン(Aspoxicillin)、アタラフィリジン(Atalaphillidine)、アタラフィリニイン(Atalaphillinine)、アトラリン酸(Atraric acid)、アボレリン（Avorelin)、アキシチローム(Axitirome)、アザレスベラトロール(Azaresveratrol)、アザトキシン(Azatoxin)、アゼピノスタチン(Azepinostatin)、バイカレイン(Baicalein)、バイカリン(Baicalin)、バルヒマイシン(Balhimycin)、バルサラジド二ナトリウム(Balsalazide disodium)、バノキサントロン(Banoxantrone)、バゼドキシフェン酢酸(Bazedoxifene acetate)、バゼドキシフェン塩酸(Bazedoxifene hydrochloride)、ベドラドリン硫酸(Bedoradrine sulfate)、ベナドロスチン(Benadrostin)、ベナノミシンA(Benanomicin A)、ベナノミシンB(Benanomicin B)、ベナスタチンA(Benastatin A)、ベナスタチンB(Benastatin B)、ベナスタチンC(Benastatin C)、ベナスタチンD(Benastatin D)、ベンズブロマロン(Benzbromarone)、ベレフリン(Berefrine)、ベルピパムマレイン酸(Berupipam maleate)、β-マンゴスチン(beta-Mangostin)、ビエムニジン(Biemnidin)、ビオカニンA(Biochanin A)、ビオキサロマイシンα１(Bioxalomycin alpha 1)、ビオキサロマイシンα2(Bioxalomycin alpha2)、ビスムスサブサリシル酸(Bismuth subsalicylate)、ビスフェノール(Bisphenol)、ビキス(Bix)、ビゼレシン(Bizelesin)、ベゴロールA(Bogorol A)、ブランジシアニンA(Brandisianin A)、ブランジシアニンB(Brandisianin B)、ブランジシアニンC(Brandisianin C)、ブラシリカルジンA(Brasilicardin A)、ブレビホリンカルボン酸(Brevifolin carboxylic acid)、ブレイニンA(Breynin A)、ブレイニンB(Breynin B)、ブロモトプセンチン(Bromotopsentin)、ブフロメジルピリドキサルホスフ酸(Buflomedil pyridoxalphosphate)、ブプレノルフィン塩酸(Buprenorphine hydrochloride)、ブセレリン酢酸(Buserelin acetate)、ブテイン(Butein)、ブテラノール(Buteranol)、ブトルファン(Butorphan)、ブトルファノール酒石酸(Butorphanol tartrate)、カレビンA(Calebin A)、カロコウマリンA(Calocoumarin A)、カロポロシドD(Caloporoside D)、カロポロシドE(Caloporoside E)、カロポロシドF(Caloporoside F)、カルホスチンA(Calphostin A)、カルホスチンB(Calphostin B)、カルホスチンC(Calphostin C)、カルホスチンD(Calphostin D)、カルホスチンI(Calphostin I)、カピラリシン(Capillarisin)、カプサゼピン(Capsazepine)、カルバゾマズリンA(Carbazomadurin A)、カルバゾマズリンB(Carbazomadurin B)、カルベトシン(Carbetocin)、カルビドパ(Carbidopa)、カルモテロール塩酸(Carmoterol hydrochloride)、カスポフンギン酢酸(Caspofungin acetate)、カシガロールA(Cassigalol A)、セフェテコル(Cefetecol)、セホペラゾンナトリウム(Cefoperazone sodium)、セフピラミドナトリウム(Cefpiramide sodium)、セフプロジル(Cefprozil)、セフプロビル一水和物(Cefprozil monohydrate)、セトロレリキス酢酸(Cetrorelix Acetate)、カエトアトロシンA(Chaetoatrosin A)、カフロシド(Chafuroside)、クロロオリエンチシンA(Chloroorienticin A)、クロロオリエンチシンB(Chloroorienticin B)、コンドラミンA(Chondramide A)、コンドラミンB(Chondramide B)、コンドラミンC(Chondramide C)、シナトリアセチンA(Cinnatriacetin A)、シナトリアセチンB(Cinnatriacetin B)、シス-6-ショウガオール(cis-6-Shogaol)、シトプレシンI(Citpressine I)、シトレアミシン-α(Citreamicin-Alpha)、シトレアミシン-η(Citreamicin-eta)、シトルシニンI(Citrusinine-I)、クラウセナミンA(Clausenamine A)、コンブレタスタチンA-1(Combretastatin A-1)、コンブレタスタチンA-2(Combretastatin A-2)、コンブレタスタチンA-3(Combretastatin A-3)、コンブレタスタチンB-1(Combretastatin B-1)、コンブレタスタチンB-2(Combretastatin B-2)、コンブレタスタチンB-3(Combretastatin B-3)、コンブレタスタチンB-4(Combretastatin B-4)、コンブレタスタチンD-1(Combretastatin D-1)、コンブレタスタチンD-2(Combretastatin D-2)、コンプレスタチン(Complestatin)、コニフェロールアルコール(Coniferol Alcohol)、コノピリン(Conophylline)、コリネカンジン(Corynecandin)、コサラン(Cosalane)、クリサミシンC(Crisamicin C)、クロベネチン(Crobenetine)、クロベネチン塩酸(Crobenetine hydrochloride)、クルチシアンA(Curtisian A)、クルチシアンB(Curtisian B)、クルチシアンD(Curtisian D)、塩化シアニジン一水和物(Cyanidin Chloride Monohydrate)、シクロコムノール(Cyclocommunol)、シクロプロパラジシコル(Cycloproparadicicol)、シクロテオナミドA(Cyclotheonamide A)、シクロチアリジン(Cyclothialidine)、シルトミネチン(Cyrtominetin)、シトゲニン(Cytogenin)、シトスポロンB(Cytosporone B)、シトトリエニンI(Cytotrienin I)、シトトリエニンII(Cytotrienin II)、ダクチロシクリンA(Dactylocycline A)、ダクチロシクリンB(Dactylocycline B)、ダラルギン(Dalargin)、ダルババンシン(Dalbavancin)、ダムナカンタル(Damunacantal)、ダフノドリンA(Daphnodorin A)、ダフノドリンB(Daphnodorin B)、ダフノドリン C((-)-エナンチオマー)(Daphnodorin C((-)-enantiomer))、ダルブフェロン(Darbufelone)、ダルブフェロンメシア酸(Darbufelone mesilate)、ダウノルビシン(Daunorubicin)、ダウリクロメン酸(Daurichromenic acid)、ダビジゲニン(Davidigenin)、デアセチルモキシシリト塩酸塩(Deacetyl moxisylyte hydrochloride)、デカプラニン(Decaplanin)、デシルガル酸(Decyl gallate)、デフェラシロキス(Deferasirox)、デヒドロジンゲロン(Dehydrozingerone)、デルフィニジン(Delphinidin)、デノパミン(Denopamine)、デオキシムルンドカンジン(Deoxymulundocandin)、デルサラジン(Dersalazine)、デサセチルラビドマイシンN-オキシド(Desacetylravidomycin N-oxide)、デスグルガストリントロメタミン(Desglugastrin tromethamine)、デスロレリン(Deslorelin)、デスモプレシン酢酸(Desmopressin acetate)、デスベンラファキシンコハク酸(Desvenlafaxine succinate)、デキサナビノール(Dexanabinol)、デキシトロルファン(Dextrorphan)、デキシロシルベナノマイシンA(Dexylosylbenanomycin A)、D-フルビアバクチン(D-Fluviabactin)、ジアザフィロン酸(Diazaphilonic acid)、ジアゼピノミシン(Diazepinomicin)、ジエクコル(Dieckol)、ジフルニサル(Diflunisal)、ジヒドレキシジン(Dihydrexidine)、ジヒドロアベナントラミドD(Dihydroavenanthramide D)、ジヒドログラナチシンB(Dihydrogranaticin B)、ジヒドロホノキオールB(Dihydrohonokiol B)、ジヒドロラロキシフェン(Dihydroraloxifene)、ジレバロール(Dilevalol)、ジレバロール塩酸(Dilevalol hydrochloride)、ジナプソリン(Dinapsoline)、ジノキシリン(Dinoxyline)、ジオンコキノンA(Dioncoquinone A)、ジオンコキノンB(Dioncoquinone B)、
ジポタシウムゴシポル酸(Dipotassium gossypolate)、ドブタミン塩酸(Dobutamine hydrochloride)、ドブタミンリン酸(Dobutamine Phosphate)、ドペキサミン(Dopexamine)、ドペキサミン塩酸(Dopexamine hydrochloride)、ドスマルフェート(Dosmalfate)、ドキソルビシン塩酸(Doxorubicin Hydrochloride)、ドキソルビシン(Doxorubicin)、モルホリニル(Morpholinyl)、DoxoTam 12、ドキシサイクリン塩酸塩(Doxycycline hyclate)、ドロナビノール(Dronabinol)、ドロキシドパ(Droxidopa)、ズオカルマイシンB1(Duocarmycin B1)、ズオカルマイシンB2(Duocarmycin B2)、ズオカルマイシンC1(Duocarmycin C1)、ズオカルマイシンC2(Duocarmycin C2)、ズトマイシン(Dutomycin)、ジネミシンA(Dynemicin A)、ジネミシンC(Dynemicin C)、エコナゾールスルホサリシル酸(Econazole Sulfosalicylate)、エコピパム(Ecopipam)、エクテイナスシジン1560(Ecteinascidin 1560)、エクテイナスシジン722(Ecteinascidin 722)、エクテイナスシジン729(Ecteinascidin 729)、エクテイナスシジン736(Ecteinascidin 736)、エクテイナスシジン745(Ecteinascidin 745)、エクテイナスシジン757(Ecteinascidin 757)、エクテイナスシジン770(Ecteinascidin 770)、エクテイナスシジン875(Ecteinascidin 875)、エドテカリン(Edotecarin)、エドトレオチドイットオリウム(Edotreotide yttrium)、エフルシミブ(Eflucimibe)、エフルマスト(Eflumast)、エランソリドC１(Elansolid C1)、エルダシミブ(Eldacimibe)、エラグ酸-4-ガレート(Ellagic acid-4-gallate)、エリプチニウム酢酸(Elliptinium acetate)、エルシブコル(Elsibucol)、エルトロムボパグオラミン(Eltrombopag olamine)、エモジン(Emodin)、エナザドレム(Enazadrem)、エノフェラスト(Enofelast)、エンタカポン(Entacapone)、ent-エストリオール(ent-Estriol)、エピドキソホルム(Epidoxoform)、エピガロカテキン-3-ガレート(Epigallocatechin-3-gallate)、エピルビシン塩酸(Epirubicin hydrochloride)、エプリバンセリン(Eplivanserin)、エプリバンセリンフマル酸(Eplivanserin fumarate)、エプリバンセリンメシル酸(Eplivanserin mesilate)、エポカルバゾリンA(Epocarbazolin A)、エポカルバゾリンB(Epocarbazolin B)、エプロチローム(Eprotirome)、エプタゾシン臭化水素酸(Eptazocine hydrobromide)、エラブレノールA(Erabulenol A)、エラブレノールB(Erabulenol B)、エレモマイシン(Eremomycin)、エステトロール(Estetrol)、エストラジオール(Estradiol)、エストリオール(Estriol)、エタロシブナトリウム(Etalocib sodium)、エタンシレート(Etamsylate)、エチニレストラジオール(Ethinylestradiol)、エチルガル酸(Ethyl gallate)、エトポシド(Etoposide)、ユーロチノン(Eurotinone)、オイキサントン(Euxanthone)、エベルニミシン(Evernimicin)、エキシホン(Exifone)、エゼチミブ(Ezetimibe)、ファドルミジン塩酸(Fadolmidine hydrochloride)、フェグリマイシン(Feglymycin)、フェノルドパムメシル酸(Fenoldopam mesilate)、フェノテロール臭化水素酸(Fenoterol hydrobromide)、フィダキソミシン(Fidaxomicin)、フィデキサバン(Fidexaban)、フルオスタチンA(Fluostatin A)、フルオスタチンB(Fluostatin B)、ホエチジン1(Foetidine 1)、ホエチジン2(Foetidine 2)、ホリパスタチン(Folipastatin)、ホルモバクチン(Formobactin)、ホルモテロールフマル酸(Formoterol fumarate)、ホソパミン(Fosopamine)、フレデリン(Frederine)、フルベストラント(Fulvestrant)、フラキノシンA(Furaquinocin A)、フラキノシンB(Furaquinocin B)、フサカンジンA(Fusacandin A)、フサカンジンB(Fusacandin B)、フシジエノール(Fusidienol)、ガラクトマイシンI(Galactomycin I)、ガラクトマイシンII(Galactomycin II)、ガラルビシン塩酸(Galarubicin hydrochloride)、ガロシタビン(Galocitabine)、ガンボギン酸(Gambogic acid)、γ-マンゴスチン(gamma-Mangostin)、γ-トコトリエノール(gamma-Tocotrienol)、ガニレリキス(Ganirelix)、ガニレリキス酢酸(Ganirelix acetate)、ガルバロンC(Garvalone C)、ガルベアチンE(Garveatin E)、ガルベアチンF(Garveatin F)、ゲニステイン-7-ホスフェート(Genistein-7-phosphate)、ギガントール(Gigantol)、ギルブスマイシン(Gilvusmycin)、グルコピエリシジノールA1(Glucopiericidinol A1)、グルコピエリシジノールA2(Glucopiericidinol A2)、グルドパ(Gludopa)、グリコチオヘキシドα(Glycothiohexide alpha)、ゴセレリン(Goserelin)、グラナチシンB(Granaticin B)、グリセウシンC(Griseusin C)、ハトマルビギンA(Hatomarubigin A)、ハトマルビギンB(Hatomarubigin B)、ハトマルビギンC(Hatomarubigin C)、ハトマルビギンD(Hatomarubigin D)、ハユミシンA(Hayumicin A)、ハユミシンB(Hayumicin B)、ハユミシンC1(Hayumicin C1)、ハユミシンC2(Hayumicin C2)、ハユミシンD(Hayumicin D)、ヘリキノマイシン(Heliquinomycin)、ヘルベカルジンA(Helvecardin A)、ヘルベカルジンB(Helvecardin B)、ヘリセナルA(Hericenal A)、ヘリセナルB(Hericenal B)、ヘリセナルC(Hericenal C)、ヒドロスミン(Hidrosmin)、ヒストレリン(Histrelin)、ヒストレリン酢酸(Histrelin acetate)、ホンゴクエルシンA(Hongoquercin A)、ホンゴクエルシンB(Hongoquercin B)、ホノキオールジエポキシド(Honokiol diepoxide)、ホノキオールジエポキシド(Honokiol diepoxide)、フマンアンギオテンシンII(Human angiotensin II)、ヒドロモルホンメチオジド(Hydromorphone methiodide)、ヒメニスタチン１(Hymenistatin 1)、ヒペプチン(Hypeptin)、ヒペリシン(Hypericin)、ヒペロシド(Hyperoside)、イカリイン(Icariin)、イダルビシン塩酸(Idarubicin hydrochloride)、イドロノキシル(Idronoxil)、イフェンプロジル(Ifenprodil)、イミダゾアクリジノン(Imidazoacridinone)、インシクリニド(Incyclinide)、インダカテロール(Indacaterol)、インダノシン(Indanocine)、インテグラシンA(Integracin A)、インテグラシンB(Integracin B)、インテグラシンC(Integracin C)、インテグラマイシン(Integramycin)、インテグラスタチンA(Integrastatin A)、インテグラスタチンB(Integrastatin B)、イントプリシン(Intoplicine)、ヨードクロリドロキシキン(Iodochlorhydroxyquin)、ヨードジフルニサル(Iododiflunisal)、ヨードルビダゾン（p）(Iodorubidazone(p))、イオロプリド（123I）(Iolopride(123I))、イオキシプリド(Ioxipride)、イラルカスト(Iralukast)、イラルカストナトリウム(Iralukast sodium)、イルシニアスタチンA(Irciniastatin A)、イルシニアスタチンB(Irciniastatin B)、イサルマドール(Isalmadol)、イソババカルコン(Isobavachalcone)、イソドキソルビシン(Isodoxorubicin)、イソ-イアンテラン A(Iso-iantheran A)、イソリキリチゲニン(Isoliquiritigenin)、イソモルパン塩酸(Isomolpan Hydrochloride)、イソキン(Isoquine)、イソバニグペルジンA(Isovanihuperzine A)、ジャドマイシンB(Jadomycin B)、ジャスプラキノリド(Jasplakinolide)、カドスピリンC(Kadsuphilin C)、カイトセパリン(Kaitocephalin)、カンパノールA(Kampanol A)、カンパノールB(Kampanol B)、カングレマイシンA(Kanglemycin A)、カプリマイシンA１(Kapurimycin A1)、カプリマイシンA3(Kapurimycin A3)、カプリマイシンA3(Kapurimycin A3)、ケホコリンD(Kehokorin D)、カホコリンE(Kehokorin E)、キガミシンA(Kigamicin A)、キガミシンB(Kigamicin B)、キガミシンC(Kigamicin C)、キガミシンD(Kigamicin D)、キガミシンE(Kigamicin E)、キガミシノン(Kigamicinone)、キスタミシンA(Kistamicin A)、クライネチンA(Klainetin A)、クライネチンB(Klainetin B)、コダイスタチンA(Kodaistatin A)、コダイスタチンB(Kodaistatin B)、コダイスタチンC(Kodaistatin C)、コダイスタチンD(Kodaistatin D)、コルペンサミンA(Korupensamine A)、コルペンサミンB(Korupensamine B)、コルペンサミンC(Korupensamine C)、コルペンサミンD(Korupensamine D)、コシノスタチン(Kosinostatin)、ラベタロール塩酸(Labetalol hydrochloride)、ラクカリジオンA(Laccaridione A)、ラクトナマイシン(Lactonamycin)、ラクトシルフェニルトロロキス(Lactosylphenyl trolox)、ラジルビシン(Ladirubicin)、ラメラリン 20-スルフェートナトリウム塩(Lamellarin alpha 20-sulfate sodium salt)、ラミフィバン(Lamifiban)、ランレオチド酢酸(Lanreotide acetate)、ラソホキシフェン(Lasofoxifene)、ラソホキシフェン酒石酸(Lasofoxifene tartrate)、ラタモキセフナトリウム(Latamoxef sodium)、L-キコル酸(L-Chicoric acid)、L-ドパミド(L-Dopamide)、レシレリン(Lecirelin)、レダゼロール(Ledazerol)、エオイプロリド酢酸(Leuprolide acetate)、ロイルビシン(Leurubicin)、レバルブテロール塩酸(Levalbuterol hydrochloride)、レボドパ(Levodopa)、レボドパ 3-O-グルコシド(Levodopa 3-O-glucoside)、レボドパ 4-O-グルコシド(Levodopa 4-O-glucoside)、レボルファノール酒石酸(Levorphanol tartrate)、L-フルビアバクチン(L-Fluviabactin)、リピアルマイシンB3(Lipiarmycin B3)、リピアルマイシンB4(Lipiarmycin B4)、リキリチンアピオシド(Liquiritin apioside)、リトスペルミン酸 B マグネシウム塩(Lithospermic acid B magnesium salt)、ロバタミドC(Lobatamide C)、ロバタミドF(Lobatamide F)、ロロアチンB(Loloatin B)、ルミナシンD(Luminacin D)、ルテオリン(Luteolin)、マクロカルピンA(Macrocarpin A)、マクロカルピンB(Macrocarpin B)、マカルバミンD(Makaluvamine D)、マカルバミンE(Makaluvamine E)、マロノベン(Malonoben)、マルトリル p-クマレート(Maltolyl p-coumarate)、マノペプチマイシンβ(Mannopeptimycin beta)、マンザミンF(Manzamine F)、マリノピルロールA(Marinopyrrole A)、マルメリン(Marmelin)、マソプロコル(Masoprocol)、マストプロム(Mastprom)、マットイオリエナートA(Matteuorienate A)、マットイオリエナートB(Matteuorienate B)、マットイオリエナートC(Matteuorienate C)、メジカルピン(Medicarpin)、メレボドパ塩酸(Melevodopa hydrochloride)、メレイン(Mellein)、メルアドリン(Meluadrine)、メルアドリン酒石酸(Meluadrine tartrate)、メムノ-ペプチド A(Memno-peptide A)、メプタジノール塩酸(Meptazinol hydrochloride)、メサラジン(Mesalazine)、メタラミノール(Metaraminol)、メタノバクチン(Methanobactin)、メチルガレート(Methyl gallate)、
メチルドパ(Methyldopa)、メチルナルトレキソン臭化物(Methylnaltrexone bromide)、メチロシン(Metirosine)、ミカコシジンA(Micacocidin A)、ミカコシジンB(Micacocidin B)、ミカフンギンナトリウム(Micafungin sodium)、ミケラミンB(Michellamine B)、ミデプラニン(Mideplanin)、ミモペジル(Mimopezil)、ミノシクリン塩酸(Minocycline hydrochloride)、ミプロキシフェン(Miproxifene)、ミトキサントロン塩酸(Mitoxantrone hydrochloride)、ミバゼロール(Mivazerol)、モデカイニド(Modecainide)、モルギン(Mollugin)、モノヒドロキシエチルルトシド(Monohydroxyethylrutoside)、モルフィングルクロニド(Morphine Glucuronide)、モルフィン塩酸(Morphine hydrochloride)、モルフィン硫酸(Morphine sulfate)、モキシフェチンマレイン酸水素塩(Moxifetin hydrogen maleate)、ムンバイスタチン(Mumbaistatin)、ムレイドマイシンA(Mureidomycin A)、ムレイドマイシンB(Mureidomycin B)、ムレイドマイシンC(Mureidomycin C)、ムレイドマイシンD(Mureidomycin D)、ムレイドマイシンE(Mureidomycin E)、ムレイドマイシンF(Mureidomycin F)、ムレイドマイシン(Mureidomycins)、ミコフェノレートモフェチル(Mycophenolate Mofetil)、 ミコフェノール酸ナトリウム塩(Mycophenolic acid sodium salt)、ミルシアシトリンI(Myrciacitrin I)、ミルシアシトリンII(Myrciacitrin II)、ミルシアフェノンB(Myrciaphenone B)、ミリセリン酸 A(Myriceric acid A)、ミトルビリン(Mytolbilin)、ミトルビリン酸(Mytolbilin acid)、ミトルビリン酸メチルエステル(Mytolbilin acid methyl ester)、ミトルビリノール(Mytolbilinol)、ナアミジンA(Naamidine A)、ナビロン(Nabilone)、N-アセチルコルチノール(N-Acetylcolchinol)、
ナファレリン酢酸(Nafarelin acetate)、ナルブフィン塩酸(Nalbuphine hydrochloride)、ナルフラフィン塩酸(Nalfurafine hydrochloride)、N-アリルセコボルジン(N-Allylsecoboldine)、ナルメフェン(Nalmefene)、ナロキソン塩酸(Naloxone hydrochloride)、ナルトレキソン塩酸(Naltrexone hydrochloride)、ナルトリンドール(Naltrindole)、ナプサマイシンA(Napsamycin A)、ナプサマイシンB(Napsamycin B)、ナプサマイシンC(Napsamycin C)、ナプサマイシンD(Napsamycin D)、ナルデテロール(Nardeterol)、N-シクロペンチル-タゾプシン(N-Cyclopentyl-tazopsine)、ネビカポン(Nebicapone)、ネルフィナビルメシル酸(Nelfinavir mesilate)、ネモルビシン(Nemorubicin)、ネパレンシノールA(Neparensinol A)、ネパレンシノールB(Neparensinol B)、ネパレンシノールC(Neparensinol C)、ネルフィリンI(Nerfilin I)、ニカナルチン(Nicanartine)、ニテカポン(Nitecapone)、ノカルジオンA(Nocardione A)、ノカチアシンI(Nocathiacin I)、ノカチアシンIII(Nocathiacin III)、ノカチアシンIV(Nocathiacin IV)、NO-メサラミン(NO-Mesalamine)、ノルダムナカンタル(Nordamunacantal)、ノストシクロペプチドM1(Nostocyclopeptide M1)、ノスラミシン(Nothramicin)、N-tertブチルイソキン(N-tert butyl isoquine)、オベルマイシンH(Obelmycin H)、オクロマイシノン(Ochromycinone)、オクチルガレート(Octyl gallate)、オダピパム酢酸(Odapipam acetate)、O-デメチルクロロトリシン(O-Demethylchlorothricin)、O-デメチルムルラヤホリンA(O-Demethylmurrayafoline A)、オエノテインB(Oenothein B)、オキセノン(Okicenone)、オランザピンパモエート(Olanzapine pamoate)、オルセゲパント(Olcegepant)、オルサラジンナトリウム(Olsalazine sodium)、オンジキサントンI(Onjixanthone I)、オンジキサントンII(Onjixanthone II)、オオロンゴモビスフラバンA(Oolonghomobisflavan A)、オオロンゴモビスフラバンC(Oolonghomobisflavan C)、オルシプレナリンサルフェート(Orciprenaline sulphate)、オリエンチシンA(Orienticin A)、オリエンチシンB(Orienticin B)、オリエンチシンC(Orienticin C)、オリエンチシンD(Orienticin D)、オリタバンシン(Oritavancin)、オルニプラビン(Orniplabin)、オルトソマイシンA(Orthosomycin A)、オルトソマイシンB(Orthosomycin B)、オルトソマイシンC(Orthosomycin C)、オルトソマイシンD(Orthosomycin D)、オルトソマイシンE(Orthosomycin E)、オルトソマイシンF(Orthosomycin F)、オルトソマイシンG(Orthosomycin G)、オルトソマイシンH(Orthosomycin H)、オスチジン(Osutidine)、オキシミジンIII(Oximidine III)、オキシメタゾリンヒドロクロリド(Oxymetazoline hydrochloride)、オキシモルファゾール二塩酸(Oxymorphazole dihydrochloride)、オキシモルホン塩酸(Oxymorphone hydrochloride)、オキシフェナルシン(Oxyphenarsine)、オザレリキス(Ozarelix)、パエシロキニンA(Paeciloquinine A)、パエシロキニンD(Paeciloquinine D)、パエシロキノンB(Paeciloquinone B)、パエシロキノンD(Paeciloquinone D)、パンクラチスタチン-3,4-環状リン酸ナトリウム塩(Pancratistatin-3,4-cyclic phosphate sodium salt)、パンノリン(Pannorin)、パプアミドA(Papuamide A)、パプアミドB(Papuamide B)、パプアミドC(Papuamide C)、パプアミドD(Papuamide D)、パラセタモール(Paracetamol)、パルビスポリンB(Parvisporin B)、PEG-バンコマイシン(PEG-vancomycin)、ペニシリド(Penicillide)、ペンタゾシン塩酸(Pentazocine hydrochloride)、ペプチシンナミンE(Pepticinnamin E)、ファフィアオール(Phaffiaol)、ファケリスタチン７(Phakellistatin 7)、ファケリスタチン８(Phakellistatin 8)、ファケリスタチン９(Phakellistatin 9)、フェノカラシンA(Phenochalasin A)、フェントラミンメシル酸(Phentolamine mesilate)、フロロフコフロエクコール(Phlorofucofuroeckol)、ホモプシカラシン(Phomopsichalasin)、フタラスシジン(Phthalascidin)、フィソスチグミンサリシレート(Physostigmine salicylate)、ピセアタンノール(Piceatannol)、ピドベンゾン(Pidobenzone)、ピノセンブリン(Pinocembrin)、ピペンドキシフェン(Pipendoxifene)、ピラルビシン(Pirarubicin)、ピッツバーグコンパウンドB(Pittsburgh Compound B)、プラテンシン(Platencin)、プラテンシマイシン(Platensimycin)、プルラフラビンA(Pluraflavin A)、プルラフラビンB(Pluraflavin B)、プルラフラビンE(Pluraflavin E)、ニューモカンジンA0(Pneumocandin A0)、ニューモカンジンB0(Pneumocandin B0)、ニューモカンジン B0 2-ホスフェート(Pneumocandin B0 2-phosphate)、ニューモカンジン D0(Pneumocandin D0)、ポリエストラジオールリン酸(Polyestradiol phosphate)、ポリケトマイシン(Polyketomycin)、ポポロフアノンE(Popolohuanone E)、プラジミシンA(Pradimicin A)、プラジミシンB(Pradimicin B)、プラジミシンD(Pradimicin D)、プラジミシンE(Pradimicin E)、プラジミシンFA-1(Pradimicin FA-1)、プラジミシンFA-2(Pradimicin FA-2)、プラジミシンFL(Pradimicin FL)、プラジミシン FS((+)-エナンチオマー)(Pradimicin FS((+)-enantiomer))、プラジミシンL(Pradimicin L)、プラジミシンQ(Pradimicin Q)、プラジミシンS(Pradimicin S)、プラジミシンT1(Pradimicin T1)、プラジミシンT2(Pradimicin T2)、プリナベレル(Prinaberel)、プロブコール(Probucol)、プロカテロール塩酸塩半水和物(Procaterol Hydrochloride Hemihydrate)、プロポホール(Propofol)、プロピルガレート(Propyl gallate)、プロトカテク酸(Protocatechuic acid)、プロトカテクアルデヒド(Protocatechuic aldehyde)、プソイドヒペリシン(Pseudohypericin)、プルプロマイシン(Purpuromycin)、ピリンダマイシンA(Pyrindamycin A)、ピリンダマイシンB(Pyrindamycin B)、ケルセチン-3-O-メチルエーテル(Quercetin-3-O-methyl ether)、キナゴリド塩酸(Quinagolide hydrochloride)、キノベン(Quinobene)、rac-アポゴシポロン(rac-Apogossypolone)、Rac-トルテロジン(Rac-Tolterodine)、ラロキシフェン塩酸(Raloxifene hydrochloride)、ラモプラニンA'1(Ramoplanin A'1)、ラモプラニンA'2(Ramoplanin A'2)、ラモプラニンA'3(Ramoplanin A'3)、ラモレリキス(Ramorelix)、ラビドマイシン N-オキシド(Ravidomycin N-oxide)、ロウソノール(Rawsonol)、レブラスタチン(Reblastatin)、レプロテロール塩酸(Reproterol hydrochloride)、レソベン(Resobene)、レソルチオマイシン(Resorthiomycin)、レタスピマイシン塩酸(Retaspimycin hydrochloride)、ロジオカノシドB(Rhodiocyanoside B)、ロドダウリクロマン酸 A(Rhododaurichromanic acid A)、リファブチン(Rifabutin)、リファラジル(Rifalazil)、リファメキシル(Rifamexil)、リファンピシン(Rifampicin)、リファペンチン(Rifapentine)、リファキシミン(Rifaximin)、リモテロール臭化水素酸(Rimoterol hydrobromide)、リオドキソール(Riodoxol)、ロヒツキン(Rohitukine)、ロチガプチド(Rotigaptide)、ロチゴチン(Rotigotine)、ロキシンドールメシル酸(Roxindole Mesilate)、ルボキシル(Ruboxyl)、ルフィガルロール(Rufigallol)、ルミシン１(Rumycin 1)、ルミシン２(Rumycin 2)、ルスフェリンA(Russuphelin A)、サバルビシン塩酸(Sabarubicin hydrochloride)、サイントピン(Saintopin)、サイントピンE(Saintopin E)、サキオミシンA(Sakyomicin A)、サキオミシンE(Sakyomicin E)、サラゾピリダジン(Salazopyridazin)、サルブタモール硝酸(Salbutamol nitrate)、サルブタモール硫酸(Salbutamol sulfate)、サルカプロジン酸ナトリウム塩(Salcaprozic acid sodium salt)、サリチルアゾ安息香酸(Salicylazobenzoic acid)、サリシリハラミドA(Salicylihalamide A)、サリシリハラミドB(Salicylihalamide B)、サリフェニルハラミド(Saliphenylhalamide)、サルマテロール(Salmaterol)、サルマテロールキシナホ酸(Salmeterol xinafoate)、サロキシン(Saloxin)、サルビアノール酸 L(Salvianolic acid L)、サンパトリラット(Sampatrilat)、サングリフェリンA(Sanglifehrin A)、サングリフェリンB(Sanglifehrin B)、サングリフェリンC(Sanglifehrin C)、サングリフェリンD(Sanglifehrin D)、サプトマイシンD(Saptomycin D)、サプリマイシン(Sapurimycin)、サリカンジン(Saricandin)、セコイソラリシレシノールジグルコシド(Secoisolariciresinol diglucoside)、セグリチド(Seglitide)、セモルホン塩酸(Semorphone hydrochloride)、シシジミシンA(Shishijimicin A)、シシジミシンB(Shishijimicin B)、シシジミシンC(Shishijimicin C)、シベナデット塩酸(Sibenadet hydrochloride)、シリクリスチン(Silychristin)、シノメニン(Sinomenine)、シビフェン(Sivifene)、シウェンマイシン(Siwenmycin)、ソオテペンセオン(Sootepenseone)、スピノルフィン(Spinorphin)、スピノスルフェートA(Spinosulfate A)、スピノスルフェートB(Spinosulfate B)、スピロキシミシン(Spiroximicin)、スタシボシンA(Stachybocin A)、スタシボシンB(Stachybocin B)、スタシボシンC(Stachybocin C)、スタシボトリンC(Stachybotrin C)、スタシボトリジアル(Stachybotrydial)、スタプラビン(Staplabin)、ステレニンA(Sterenin A)、ステレニンC(Sterenin C)、ステレニンD(Sterenin D)、ストレプトピルロール(Streptopyrrole)、サクシノブコル(Succinobucol)、スルファサラジン(Sulfasalazine)、スルファゾシン(Sulphazocine)、スサリモド(Susalimod)、シンビオイミン(Symbioimine)、シリアクシンA(Syriacusin A)、シリアクシンB(Syriacusin B)、シリアクシンC(Syriacusin C)、タゲフラル(Tageflar)、タイワンホモフラボンA(Taiwanhomoflavone A)、TAP-ドキソルビシン(TAP-doxorubicin)、タペンタドール塩酸(Tapentadol hydrochloride)、タラマノンA(Taramanon A)、タゾフェロン(Tazofelone)、タゾプシン(Tazopsine)、テブフェロン(Tebufelone)、テクネチウム Tc 99m デプレオチド(Technetium Tc 99m depreotide)、テイコプラニン-A2-1(Teicoplanin-A2-1)、テイコプラニン-A2-2(Teicoplanin-A2-2)、テイコプラニン-A2-3(Teicoplanin-A2-3)、テイコプラニン-A2-4(Teicoplanin-A2-3)、テイコプラニン-A2-5(Teicoplanin-A2-5)、テラバンシン塩酸(Telavancin hydrochloride)、テモプロフィン(Temoporfin)、テニポシド(Teniposide)、テヌイホリシドA(Tenuifoliside A)、テヌイホリシドB(Tenuifoliside B)、テヌイホリシドC(Tenuifoliside C)、テルブタリン硫酸(Terbutaline sulfate)、テルプレニン(Terprenin)、テトラシクリン塩酸(Tetracycline hydrochloride)、(Tetragalloylquinic acid)、テトラヒドロクルクミン(Tetrahydrocurcumin)、テトラヒドロエチノカンジンB(Tetrahydroechinocandin B)、テトラヒドロスウェルチアノリン(Tetrahydroswertianolin)、テノルフィン(Thenorphine)、テオピリンルトシド(Theophylline rutoside)、チアジノトリエノマイシンB(Thiazinotrienomycin B)、チアジノトリエノマイシンF(Thiazinotrienomycin F)、チアジノトリエノマイシンG(Thiazinotrienomycin G)、チエラビンG(Thielavin G)、チエロシンB3（Thielocin B3)、チモペンチン(Thymopentin)、チゲシクリン(Tigecycline)、チペルカスト(Tipelukast)、トコトリエノール(Tocotrienol)、トカラミドA(Tokaramide A)、トルカポン(Tolcapone)、トルテロジン酒石酸(Tolterodine Tartrate)、トポテカン酢酸(Topotecan Acetate)、トポテカン塩酸(Topotecane Hydrochloride)、トプセンチンB１(Topsentine B1)、トラベクテジン(Trabectedin)、トランス-レスベラトロール(trans-Resveratrol)、トラキソプロジル(Traxoprodil)、トラキソプロジルメシル酸(Traxoprodil mesylate)、トリミドキス(Trimidox)、トリフェンジオール(Triphendiol)、トログリタゾン(Troglitazone)、ツバストリン(Tubastrine)、ツブリシンA(Tubulysin A)、ツブリシンB(Tubulysin B)、ツブリシンC(Tubulysin C)、ツカレソール(Tucaresol)、チロペプチンA10(Tyropeptin A10)、チロペプチンA6(Tyropeptin A6)、チロペプチンA9(Tyropeptin A9)、チロセルバチド(Tyroservatide)、チルホスチン47(Tyrphostin 47)、ウンカリン酸 A(Uncarinic acid A)、
ウンカリン酸 B(Uncarinic acid B)、ウンシアラマイシン(Uncialamycin)、バルルビシン(Valrubicin)、バンコマイシン塩酸(Vancomycin hydrochloride)、ベイナミトール(Veinamitol)、ベノルフィン(Venorphin)、ベルチシラチン(Verticillatine)、ベキシビノール(Vexibinol)、ビアリニンB(Vialinin B)、ビナキサントン(Vinaxanthone)、W ペプチド(W Peptide)、ウィエデンジオールA(Wiedendiol A)、ウィエンデンジオールB(Wiedendiol B)、ウオドリエン(Woodorien)、キサモテロールフマル酸(Xamoterol Fumarate)、キサントアンゲロールE(Xanthoangelol E)、キサントフルビン(Xanthofulvin)、キサントメグニン(Xanthomegnin)、キシパミド(Xipamide)、ヤタケマイシン(Yatakemycin)、ゼランドパム塩酸(Zelandopam hydrochloride)、ゾルビシン塩酸(Zorubicin hydrochloride)。
ヒドロキシル基を有している適切な薬物は、以下のものからなる群から選択され得る：(-)-(2R*,3R*,11bS*)-ジヒドロテトラベナジン((-)-(2R*,3R*,11bS*)-Dihydrotetrabenazine)、(-)-(2R*,3S*,11bR*)-ジヒドロテトラベナジン((-)-(2R*,3S*,11bR*)-Dihydrotetrabenazine)、(-)-2-(2-ブロモヘキサデカノイル)パクリタキセル((-)-2-(2-Bromohexadecanoyl)paclitaxel)、(-)-4',5'-ジデメトキシピクロポドピリン((-)-4',5'-Didemethoxypicropodophyllin)、(-)-4'-デメトキシピクロポドフィリン((-)-4'-Demethoxypicropodophyllin)、(-)-9-デヒドロガラタミニウム臭化物((-)-9-Dehydrogalanthaminium bromide)、(-)-カリケアミシノン((-)-Calicheamicinone)、(-)-シクロプロロール((-)-Cicloprolol)、(-)-シス-レソルシリド((-)-cis-Resorcylide)、(-)-インドカルバゾスタチンB((-)-Indocarbazostatin B)、(-)-ケンドマイシン((-)-Kendomycin)、(-)-コラベノール((-)-Kolavenol)、(-)-サルメテロール((-)-Salmeterol)、(-)-スベルシン酸((-)-Subersic acid)、(+)-(2R*,3R*,11bS*)-ジヒドロテトラベナジン((+)-(2R*,3R*,11bS*)-Dihydrotetrabenazine)、(+)-(2R*,3S*,11bR*)-ジヒドロテトラベナジン((+)-(2R*,3S*,11bR*)-Dihydrotetrabenazine)、(+)-(S)-ヒドロキシクロロキン((+)-(S)-Hydroxychloroquine)、(+)-23,24-ジヒドロジスコデルモリド((+)-23,24-Dihydrodiscodermolide)、(+)-アルムヘプトリドA((+)-Almuheptolide A)、(+)-α-ビニフェリン((+)-alpha-Viniferin)、(+)-アザカラノリドA((+)-Azacalanolide A)、(+)-ジヒドロカラノリドA((+)-Dihydrocalanolide A)、(+)-エトルフィン((+)-Etorphine)、(+)-インドカルバゾスタチン((+)-Indocarbazostatin)、(+)-イサモルタン((+)-Isamoltan)、(+)-SCH-351448((+)-SCH-351448)、(+)-ソタロール((+)-Sotalol)、(E)-p-クマロイルキナ酸((E)-p-Coumaroylquinic acid)、(R)-アルモカラント((R)-Almokalant)、(R)-ジキシラジン二塩酸((R)-Dixyrazine dihydrochloride)、(R)-ゴスシポール((R)-Gossypol)、(R)-スルフィノシン((R)-Sulfinosine)、(S)-(+)-クルクフェノール((S)-(+)-Curcuphenol)、(S)-アルモカラント((S)-Almokalant)、(S)-メチルナルトレキソン臭化物((S)-Methylnaltrexone bromide)、(S)-オキシラセタム((S)-Oxiracetam)、(S)-スルフィノシン((S)-Sulfinosine)、(Z)-インデナプロスト((Z)-Indenaprost)、[8]-ギンゲロール([8]-Gingerol)、[Arg(Me)9] MS-10、[D-Tyr1,Arg(Me)9] MS-10、[D-Tyr1,AzaGly7,Arg(Me)9] MS-10、[D-Tyr1] MS-10、[N-MeIle4]-シクロスポリン([N-MeIle4]-cyclosporin)、[psi[CH2NH]Tpg4]バンコマイシンアグリコン([psi[CH2NH]Tpg4]Vancomycin aglycon)、[Trp19] MS-10、111In-ペンテトレオチド(111In-Pentetreotide)、11-ヒドロキシエポチロンD(11-Hydroxyepothilone D)、11-ケト-β-ボスウェリン酸(11-Keto-Beta-Boswellic Acid)、
13-デオキシアドリアマイシン塩酸(13-Deoxyadriamycin hydrochloride)、14α-リポイルアンドログラホリド(14alpha-Lipoyl andrographolide)、14β-ヒドロキシドセタキセル-1,14-アセトニド(14beta-Hydroxydocetaxel-1,14-acetonide)、14β-ヒドロキシタキソテレ(14beta-Hydroxytaxotere)、14-デメチルミコチシンA(14-Demethylmycoticin A)、14-ヒドロキシクラリスロマイシン(14-Hydroxyclarithromycin)、14-イソブタノイランドログラホリド(14-Isobutanoylandrographolide)、14-メトキシメトポン(14-Methoxymetopon)、14-フェニルプロプキシメトポン(14-Phenylpropoxymetopon)、14-ピバロイランドログラホリド(14-Pivaloylandrographolide)、15-メチルエポチロンB(15-Methylepothilone B)、16-メチロキサゾロマイシン(16-Methyloxazolomycin)、17-アミノゲルダナマイシン(17-Aminogeldanamycin)、17β-ヒドロキシウォルトマンニン(17beta-Hydroxywortmannin)、18,19-デヒドロブプレノルフィン塩酸(18,19-Dehydrobuprenorphine hydrochloride)、18-ヒドロキシコロナリジン(18-Hydroxycoronaridine)、19-O-デメチルスシトフィシンC(19-O-Demethylscytophycin C)、19-O-メチルゲルダナマイシン(19-O-Methylgeldanamycin)、1α,25-ジヒドロキシビタミン D3-23,26-ラクトン(1alpha,25-Dihydroxyvitamin D3-23,26-lactone)、1α-ヒドロキシビタミン D4(1alpha-Hydroxyvitamin D4)、1-オキソラパマイシン(1-Oxorapamycin)、2,12-ジメチルオイロチノン(2,12-Dimethyleurotinone)、21-アミノポチロンB(21-Aminoepothilone B)、22-ene-25-オキサビタミン D(22-Ene-25-oxavitamin D)、22-オキサカルシトリオール(22-Oxacalcitriol)、24(S)-オコチロール(24(S)-Ocotillol)、24-デオキシアスコマイシン(24-Deoxyascomycin)、25-アンヒドロシミゲノール-3-O-β-D-キシロピラノシド(25-Anhydrocimigenol-3-O-beta-D-xylopyranoside)、26-フルオロエポチロン(26-Fluoroepothilone)、2-アミノアリステロマイシン(2-Aminoaristeromycin)、2-アミノネプラノシンA(2-Aminoneplanocin A)、2'-ヒドロキシマテウシノール(2'-Hydroxymatteucinol)、2-メトキシエストラジオール(2-Methoxyestradiol)、2-メチルユーロチノン(2-Methyleurotinone)、2'-パルミトイルパクリタキセル(2'-Palmitoylpaclitaxel)、3,5-ジカフェオイルキナ酸(3,5-Dicaffeoylquinic acid)、3,7a-ジエピアレキシン(3,7a-Diepialexine)、36-ジヒドロイソロリニアスタチン1(36-Dihydroisorolliniastatin 1)、3-アリルファルネソル(3-Allyl farnesol)、3-ブロモジオスメチン(3-Bromodiosmetine)、3-ブロモジオスミン(3-Bromodiosmine)、3-クロロジオスメチン(3-Chlorodiosmetine)、3-クロロジオスミン(3-Chlorodiosmine)、3-デアザアデノシン(3-Deazaadenosine)、3-エピマキサカルシトール(3-Epimaxacalcitol)、4,6-ジエン-Cer(4,6-diene-Cer)、4',7,8-トリヒドロキシイソフラボン(4',7,8-Trihydroxyisoflavone)、41-デメチルホモオリゴマイシンB(41-Demethylhomooligomycin B)、44-ホモオリゴマイシンB(44-Homooligomycin B)、4-アミノサリチル酸(4-Aminosalicylic acid)、4-クロロフェニルチオ-DADMe-イムシリン-A(4-Chlorophenylthio-DADMe-immucillin-A)、4-デメチルエポチロンB(4-Demethylepothilone B)、4-デメチルペンクロメジン(4-Demethylpenclomedine)、4'-エチニルスタブジン(4'-Ethynylstavudine)、4-ヒドロキシアトモキセチン(4-Hydroxyatomoxetine)、4''-ヒドロキシメバスタチン乳酸(4''-Hydroxymevastatin lactone)、4-ヨードプロポホル(4-Iodopropofol)、5(R)-ヒドロキシトリプトリド(5(R)-Hydroxytriptolide)、5,4'-ジエピアルベカシン(5,4'-Diepiarbekacin)、5,6-デヒドロアスコマイシン(5,6-Dehydroascomycin)、5'-エピエキセチン(5'-Epiequisetin)、5-エチルチオリボス(5-Ethylthioribose)、5-ヨードフレデリカマイシンA(5-Iodofredericamycin A)、5-N-アセチル-15bα-ヒドロキシアルデエミン(5-N-Acetyl-15balpha-hydroxyardeemin)、5-フェニルチオアシクロウリジン(5-Phenylthioacyclouridine)、5-チアエポチロン(5-Thiaepothilone)、5Zー7-オキソゼアノール(5Z-7-Oxozeaenol)、6α-7-エピパクリタキセル(6alpha-7-Epipaclitaxel)、6α-フルオロウルソデオキシコール酸(6alpha-Fluoroursodeoxycholic acid)、6-カルボキシゲニステイン(6-Carboxygenistein)、6'-ホモネプラノシンA(6'-Homoneplanocin A)、6-ヒドロキシスシトフィシンB(6-Hydroxyscytophycin B)、6-O-mPEG4-ナルブピン(6-O-mPEG4-Nalbupine)、6-O-mPEG5-ナルブフィン(6-O-mPEG5-Nalbuphine)、7,7a-ジエピアレキシン(7,7a-Diepialexine)、7-クロロキヌレン酸(7-Chlorokynurenic acid)、7-デオキシタキソル(7-Deoxytaxol)、7-メチルカピラリシン(7-Methylcapillarisin)、8(R)-フルオロイダルビシン塩酸(8(R)-Fluoroidarubicin hydrochloride)、8',9'-デヒドロアスコクロリン(8',9'-Dehydroascochlorin)、8-カルボキシ-イソ-イアンテラン A(8-Carboxy-iso-iantheran A)、8-パラドール(8-Paradol)、8-プレニラピゲニン(8-Prenylapigenin)、8-プレニルナリンゲニン(8-Prenylnaringenin)、9,11-デヒドロコルテキソロン 17α-ブチレート(9,11-Dehydrocortexolone 17alpha-butyrate)、9,9ージヒドロタキソル(9,9-Dihydrotaxol)、9-[18F]フルオロプロピル-(+)-ジヒドロテトラベナジン(9-[18F]Fluoropropyl-(+)-dihydrotetrabenazine)、99mTc-c(RGDfK*)2HYNIC、9-アミノカンプトテシン(9-Aminocamptothecin)、9-ヒドロキシクリサミシンA(9-Hydroxycrisamicin A)、9-ヒドロキシリスペリドン(9-Hydroxyrisperidone)、A-42867 プソイドアグリコン(A-42867 pseudoaglycone)、アバカビルコハク酸(Abacavir succinate)、アバカビル硫酸(Abacavir sulfate)、アバペリドン塩酸(Abaperidone hydrochloride)、アバレリキス(Abarelix)、アビエタキノンメチド(Abietaquinone methide)、アビラテロン(Abiraterone)、アカセチン(Acacetin)、アカデシン(Acadesine)、アカルボス(Acarbose)、アカテリン(Acaterin)、アセブトロール塩酸(Acebutolol hydrochloride)、アセマンナン(Acemannan)、アセノイラミン酸ナトリウム塩(Aceneuramic acid sodium salt)、アシクロビル(Aciclovir)、アクラルビシン(Aclarubicin)、アコビフェン塩酸(Acolbifene hydrochloride)、アコチアミド塩酸塩水和物(Acotiamide hydrochloride hydrate)、アクロベストン(Acrovestone)、アクチノプラノンA(Actinoplanone A)、アクチノプラノンB(Actinoplanone B)、アクレアシンアガマ(Aculeacin Agamma)、アシリン(Acyline)、アダマンチルグロボトリアオシルセラミド(Adamantyl globotriaosylceramide)、アダホスチン(Adaphostin)、アダプロロールマレイン酸(Adaprolol maleate)、アダプロロールシュウ酸(Adaprolol Oxalate)、アダロテン(Adarotene)、アデシペノール(Adecypenol)、アデルミドロール(Adelmidrol)、アデメチオニントシル酸塩硫酸塩(Ademetionine tosylate sulfate)、アデノホスチンA(Adenophostin A)、アデノホスチンB(Adenophostin B)、アデノシン(Adenosine)、アドルプロン(Adlupulon)、アドキサントロマイシンA(Adxanthromycin A)、オーロスリシン1(Aerothricin 1)、オーロスリシン41(Aerothricin 41)、オーロスリシン45(Aerothricin 45)、オーロスリシン5(Aerothricin 5)、オーロスリシン50(Aerothricin 50)、オーロスリシン55(Aerothricin 55)、アフェレテカン塩酸(Afeletecan hydrochloride)、アゲラスフィン517(Agelasphin 517)、アゲラスフィン564(Agelasphin 564)、アグライアスタチンA(Aglaiastatin A)、アグライアスタチンB(Aglaiastatin B)、アジュレム酸(Ajulemic acid)、アルバコナゾール(Albaconazole)、アルビフィリン(Albifylline)、アルビチアゾリウム臭化物(Albitiazolium bromide)、アルボシクリンK3(Albocycline K3)、アルケミキス(Alchemix)、アルクロメタソンジプロピン酸(Alclometasone dipropionate)、アルクロニウムクロリド(Alcuronium chloride)、アルデカルマイシン(Aldecalmycin)、アルジフェン(Aldifen)、アレムシナル(Alemcinal)、アルファカルシドール(Alfacalcidol)、アリサマイシン(Alisamycin)、アリスキレンフマル酸(Aliskiren fumarate)、アルカサル-18(Alkasar-18)、アリキシン(Allixin)、アルモカラント(Almokalant)、アログリプチン安息香酸(Alogliptin benzoate)、(alpha-C-Galactosylceramide)、(alpha-Galactosylceramide)、(alpha-Galactosylceramide-BODIPY)、(alpha-Lactosylceramide)、αーマンゴスチン(alpha-Mangostin)、αーメチルエピネフリン(alpha-Methylepinephrine)、α-メチルノレピネフリン(alpha-Methylnorepinephrine)、α-ペルタチン(Alpha-Peltatin)、αーピロンI(alpha-Pyrone I)、アルプラフェノン塩酸(Alprafenone hydrochloride)、アルプレノロール塩酸(Alprenolol hydrochloride)、アルプロスタジル(Alprostadil)、アルテミシジン(Altemicidin)、アルトリチンC(Altorhyrtin C)、アルトロマイシンA(Altromycin A)、アルトロマイシンB(Altromycin B)、アルトロマイシンC(Altromycin C)、アルトロマイシンD(Altromycin D)、アルトロマイシンズ(Altromycins)、アルベスピマイシン塩酸（Alvespimycin hydrochloride)、アルビモパン水和物(Alvimopan hydrate)、アルボシジブ塩酸(Alvocidib hydrochloride)、アマミスタチンA(Amamistatin A)、アマミスタチンB(Amamistatin B)、アマロゲンチン(Amarogentin)、アンブロキソール硝酸(Ambroxol nitrate)、アムドキソビル(Amdoxovir)、アメロメタソン(Amelometasone)、アメルバント(Amelubant)、アミベグロン塩酸(Amibegron hydrochloride)、アミドキス(Amidox)、アミカシン(Amikacin)、アミノカンジン(Aminocandin)、アムレキサノキス(Amlexanox)、アンモシジンA(Ammocidin A)、アモジアキン(Amodiaquine)、アモスラロール塩酸(Amosulalol Hydrochloride)、アモキシシリン三水和物(Amoxicillin trihydrate)、
アンフィジノリドE(Amphidinolide E)、アンフィジノリドT１(Amphidinolide T1)、アンフィニジンA(Amphinidin A)、アンホテリシンB(Amphotericin B)、アンプレナビル(Amprenavir)、アムルビシン塩酸(Amrubicin Hydrochloride)、アムレシンH(Amurensin H)、アミコラミシン(Amycolamicin)、アミコマイシン(Amycomycin)、アナンダミド(Anandamide)、アンデナレン(Andenallene)、ANDREA-1(ANDREA-1)、アンドロスタノロン(Androstanolone)、アングイロスポラル(Anguillosporal)、アングイノマイシンC(Anguinomycin C)、アングイノマイシンD(Anguinomycin D)、アニズラフンギン(Anidulafungin)、アンキノマイシン(Ankinomycin)、アンナマイシン(Annamycin)、アンノケリモリン(Annocherimolin)、アンヌリンC(Annulin C)、アンテリアチン(Antheliatin)、アンチド(Antide)、アンチド-1(Antide-1)、アンチド-2(Antide-2)、アンチド-3(Antide-3)、アンチフラミン-1(Antiflammin-1)、アンチフラミン-3(Antiflammin-3)、アンチマイシンA11(Antimycin A11)、アンチマイシンA12(Antimycin A12)、アンチマイシンA13(Antimycin A13)、アンチマイシンA 14(Antimycin A14)、アンチマイシンA 15(Antimycin A15)、アンチマイシンA 16(Antimycin A16)、アパデノソン(Apadenoson)、アパルシリンナトリウム(Apalcillin sodium)、アパジクオン(Apaziquone)、アフィジコリン(Aphidicolin )、アフィジコリングリシネート(Aphidicolin Glycinate)、アピクラレンA(Apicularen A)、アピクラレンB(Apicularen B)、アピゲニン(Apigenin)、アプラビロック塩酸(Aplaviroc hydrochloride)、アポミン(Apomine)、アポモルフィン塩酸(Apomorphine hydrochloride)、アプリシタビン(Apricitabine)、アラグステロールA(Aragusterol A)、アラグステロールC(Aragusterol C)、アラノロシン(Aranorosin)、アラノロシノールA(Aranorosinol A)、アラノロシノールB(Aranorosinol B)、アラノーズ(Aranose)、アルベカシン(Arbekacin)、アルベカシン硫酸(Arbekacin sulfate)、アルビドール(Arbidol)、アルボルカンジンA(Arborcandin A)、アルボルカンジンB(Arborcandin B)、アルボルカンジンC(Arborcandin C)、アルボルカンジンD(Arborcandin D)、アルボルカンジンE(Arborcandin E)、アルボルカンジンF(Arborcandin F)、アルブタミン塩酸(Arbutamine hydrochloride)、アルカゾリドA(Archazolid A)、アルカゾリドB(Archazolid B)、
アルホルモテロール酒石酸(Arformoterol tartrate)、アルギオトキシン-636(Argiotoxin-636)、アリモクロモールマレイン酸(Arimoclomol maleate)、アリソスタチンA(Arisostatin A)、アリスガシンA(Arisugacin A)、アロチノロール塩酸(Arotinolol hydrochloride)、アルテピリンC(Artepillin C)、アルチリドフマル酸(Artilide fumarate)、アルンジフンギン(Arundifungin)、アルゾキシフェン塩酸(Arzoxifene hydrochloride)、アスコステロシド(Ascosteroside)、アシアト酸(Asiatic acid)、アシアチコシド(Asiaticoside)、アシマドリン(Asimadoline)、アスペルリシンB(Asperlicin B)、アスペルリシンE(Asperlicin E)、アスポキシシリン(Aspoxicillin)、アスサミシンI(Assamicin I)、アスサミシンII(Assamicin II)、アストロミシン硫酸(Astromicin sulfate)、アタラフィリジン(Atalaphillidine)、アタラフィリニン(Atalaphillinine)、アタザナビル硫酸(Atazanavir sulfate)、アテノロール(Atenolol)、アチグリフロジン(Atigliflozin)、アトルバスタチン(Atorvastatin)、アトルバスタチンカルシウム(Atorvastatin calcium)、アトロバスタチン-アリスキレン(Atorvastatin-Aliskiren)、アトシバン(Atosiban)、アトバクオン(Atovaquone)、アトラリン酸(Atraric acid)、アトリノシトール(Atrinositol)、オーリスタチンE(Auristatin E)、オーロチオグルコス(Aurothioglucose)、オーストラリフンギン(Australifungin)、オーストラリン(Australine)、アビセノールA(Avicenol A)、アビセキノンA(Avicequinone A)、アビシンD(Avicin D)、アビシンG(Avicin G)、アボレリン(Avorelin)、アキシチローム(Axitirome)、アザシチジン(Azacitidine)、アザレスベラトロール(Azaresveratrol)、アザロマイシンSC(Azaromycin SC)、アザトキシン(Azatoxin)、アゼラスチンエンボネート(Azelastine embonate)、アゼピノスタチン(Azepinostatin)、アジスロマイシン(Azithromycin)、アジスロマイシン銅錯体(Azithromycin Copper Complex)、バクトボリン(Bactobolin)、バフィロマイシンA１(Bafilomycin A1)、バフィロマイシンC1(Bafilomycin C1)、バイカレイン(Baicalein)、バイカリン(Baicalin)、バルヒマイシン(Balhimycin)、バロフロキサシン(Balofloxacin)、バロフロキサシン二水和物(Balofloxacin dihydrate)、バルサラジド二ナトリウム(Balsalazide disodium)、バンブテロール(Bambuterol)、バノキサントローン(Banoxantrone)、バオゴンテンA(Baogongteng A)、バリキシバト(Barixibat)、バルシバン(Barusiban)、バゼドキシフェン酢酸(Bazedoxifene acetate)、バゼドキシフェン塩酸(Bazedoxifene hydrochloride)、ベカテカリン(Becatecarin)、ベシパルシル(Beciparcil)、ベクロメタソンジプロピオン酸(Beclometasone dipropionate)、ベコカルシジオール(Becocalcidiol)、ベドラドリン硫酸(Bedoradrine sulfate)、ベフロキサトーン(Befloxatone)、ベフノロール塩酸(Befunolol hydrochloride)、ベガセスタット(Begacestat)、ベラクチンB(Belactin B)、ベロテカン塩酸(Belotecan hydrochloride)、ベナドロスチン(Benadrostin)、ベナノミシンA(Benanomicin A)、ベナノミシンB(Benanomicin B)、ベナスタチンA(Benastatin A)、ベナスタチンB(Benastatin B)、ベナスタチンC(Benastatin C)、ベナスタチンD(Benastatin D)、ベネキサートシクロデキシトリン(Benexate cyclodextrin)、ベンガゾールA(Bengazole A)、ベンガゾールB(Bengazole B)、ベンズブロマロン(Benzbromarone)、ベラプロストナトリウム(Beraprost sodium)、ベレフリン(Berefrine)、ベルピパムマレイン酸(Berupipam maleate)、ベルバスタチン(Bervastatin)、ベシフロキサシン塩酸(Besifloxacin hydrochloride)、β-ボスウェリン酸(Beta-Boswellic Acid)、β-マンゴスチン(beta-Mangostin)、ベタメタソンブチレートプロピオネート(Betamethasone butyrate propionate)、ベタメタソンジプロピオネート(Betamethasone dipropionate)、β-シアロシルコレステロールナトリウム塩(Beta-Sialosylcholesterol Sodium Salt)、ベタキソロール塩酸(Betaxolol hydrochloride)、ベバトロール塩酸(Bevantolol hydrochloride)、ビアペネム(Biapenem)、ビエムニジン(Biemnidin)、ビマトプロスト(Bimatoprost)、ビモクロモール(Bimoclomol)、ビモクロモール1-オキシド(Bimoclomol 1-oxide)、ビモシアモス(Bimosiamose)、ビンフロキサシン(Binfloxacin)、ビノデノソン(Binodenoson)、ビオカニンA(Biochanin A)、ビオキサロマイシンα1(Bioxalomycin alpha 1)、ビオキサロマイシンα2(Bioxalomycin alpha2)、ビプラノール塩酸(Bipranol hydrochloride)、ビサボスクアルB(Bisabosqual B)、ビサボスクアルD(Bisabosqual D)、ビスムスサブサリシル酸(Bismuth subsalicylate)、ビソプロロールフマル酸(Bisoprolol fumarate)、ビスフェノール(Bisphenol)、ビトルテロールメシル酸(Bitolterol mesylate)、ビキス(Bix)、ビゼレシン(Bizelesin)、ブレオマイシン硫酸A2(Bleomycin A2 sulfate)、ボゴロールA(Bogorol A)、ボヘミン(Bohemine)、ボホルマイシン(Boholmycin)、ボリナキノン(Bolinaquinone)、ボルレリジン(Borrelidin)、ボセンタン(Bosentan)、ブランジシアニンA(Brandisianin A)、ブランジシアニンB(Brandisianin B)、ブランジシアニンC(Brandisianin C)、ブラシリカルジンA(Brasilicardin A)、ブラシリノリドA(Brasilinolide A)、ブラシリノリドB(Brasilinolide B)、ブレカナビル(Brecanavir)、ブレフレート(Breflate)、ブレビホリンカルボン酸(Brevifolin carboxylic acid)、ブレイニンA(Breynin A)、ブレイニンB(Breynin B)、ブレバニブ(Brivanib)、ブリブジン(Brivudine)、ブロモロプセタチン13(Bromotopsentin)、ブリオスタチン1(Bryostatin 1)、ブリオスタチン10(Bryostatin 10)、ブリオスタチン11(Bryostatin 11)、ブリオスタチン12(Bryostatin 12)、ブリオスタチン13(Bryostatin 13)、ブリオスタチン9(Bryostatin 9)、ブデソニド(Budesonide)、ブフロメジルピリドキサールリン酸(Buflomedil pyridoxalphosphate)、ブンゲオール酸(Bungeolic acid)、ブプレノルフィン塩酸(Buprenorphine hydrochloride)、ブセレリン酢酸(Buserelin acetate)、ブタラクチン(Butalactin)、ブテイン(Butein)、ブテラノール(Buteranol)、ブチキソコルト(Butixocort)、ブトフィロロール(Butofilolol)、ブトルファン(Butorphan)、ブトルファノール酒石酸(Butorphanol tartrate)、ビスソクラミソール(Byssochlamysol)、カバジタキセル(Cabazitaxel)、カビン1(Cabin 1)、カドララジン(Cadralazine)、カドロフロキサシン塩酸(Cadrofloxacin hydrochloride)、カフェインクエン酸(Caffeine citrate)、カラノリドA(Calanolide A)、カラノリドB(Calanolide B)、カルビストリンA(Calbistrin A)、カルビストリンB(Calbistrin B)、カルビストリンC(Calbistrin C)、カルビストリンD(Calbistrin D)、カルシポトリオール(Calcipotriol)、カルシトリオール(Calcitriol)、カルシウム様ペプチド 1(Calcium-like peptide 1)、カレビンA(Calebin A)、カロコウマリンA(Calocoumarin A)、カロポロシドB(Caloporoside B)、カロポロシドC(Caloporoside C)、カロポロシドD(Caloporoside D)、カロポロシドE(Caloporoside E)、カロポロシドF(Caloporoside F)、カルホスチンA(Calphostin A)、カルホスチンB(Calphostin B)、カルホスチンC(Calphostin C)、カルホスチンD(Calphostin D)、カルホスチンI(Calphostin I)、カルテリドールカルシウム(Calteridol calcium)、カンブレスシジン800(Cambrescidin 800)、カンブレスシジン816(Cambrescidin 816)、カンブレスシジン830(Cambrescidin 830)、カンブレスシジン844(Cambrescidin 844)、カミグリボス(Camiglibose)、カンペスタノールアスコルビルホスフェート(Campestanol ascorbyl phosphate)、カナデンソール(Canadensol)、カナグリフロジン(Canagliflozin)、カンデラリドB(Candelalide B)、カンデラリドC(Candelalide C)、カングレロルテトラナトリウム(Cangrelor tetrasodium)、カンベントール(Canventol)、カパデノソン(Capadenoson)、カペシタビン(Capecitabine)、カピラリシン(Capillarisin)、カプラザマイシンA(Caprazamycin A)、カプラザマイシンB(Caprazamycin B)、カプラザマイシンC(Caprazamycin C)、カプラザマイシンE(Caprazamycin E)、カプラザマイシンF(Caprazamycin F)、カプリジンβ(Capridine beta)、カプサゼピン(Capsazepine)、カラベルサト(Carabersat)、カルバゾマズリンA(Carbazomadurin A)、カルバゾマズリンB(Carbazomadurin B)、カルベトシン(Carbetocin)、カルビドパ(Carbidopa)、カルボビル(Carbovir)、カリバエオシド(Caribaeoside)、カリスバメート(Carisbamate)、カルモテロール塩酸(Carmoterol hydrochloride)、カルペステロール(Carpesterol)、カルキノスタチンA(Carquinostatin A)、カルサトリン(Carsatrin)、カルテオロール塩酸(Carteolol hydrochloride)、カルテラミンA(Carteramine A)、カルバスタチン(Carvastatin)、カルベジロール(Carvedilol)、カスポフンギン酢酸(Caspofungin acetate)、カスシガロールA(Cassigalol A)、カスタノスペルミン(Castanospermine)、セフブペラゾンナトリウム(Cefbuperazone sodium)、セフカネル(Cefcanel)、セフェテコル(Cefetecol)、セホニシドナトリウム(Cefonicid sodium)、セホペラゾンナトリウム(Cefoperazone sodium)、セホセリス硫酸(Cefoselis sulfate)、カフピラミドナトリウム(Cefpiramide sodium)、セフプロジル(Cefprozil)、セフプロジル一水和物(Cefprozil monohydrate)、セルゴシビル(Celgosivir)、セリカリム(Celikalim)、セリプロロール塩酸(Celiprolol hydrochloride)、セファロスタチン1(Cephalostatin 1)、セファロスタチン2(Cephalostatin 2)、セファロスタチン3(Cephalostatin 3)、セファロスタチン4(Cephalostatin 4)、セファロスタチン7(Cephalostatin 7)、セファロスタチン8(Cephalostatin 8)、セファロスタチン9(Cephalostatin 9)、セラミダスチン(Ceramidastin)、セレブロシドA(Cerebroside A)、セレブロシドB(Cerebroside B)、セレブロシドC(Cerebroside C)、セレブロシドD(Cerebroside D)、セリバスタチンナトリウム(Cerivastatin sodium)、セルレチドジエチラミン(Ceruletide diethylamine)、セテグロキサシン(Cetefloxacin)、セトマイシン(Cethromycin)、セトロレリキス酢酸(Cetrorelix Acetate)、カクコール(Chackol)、カエトアトロシンA(Chaetoatrosin A)、カフロシド(Chafuroside)、ケノデオキシコール酸(Chenodeoxycholic acid)、セトシン(Chetocin)、シノイン-169(Chinoin-169)、クロプトシン(Chloptosin)、クロラジコマイシン(Chlorazicomycin)、クロロフシン(Chlorofusin)、クロロゲンチシルキノン(Chlorogentisylquinone)、クロロオリエンチシンA(Chloroorienticin A)、クロロオリエンチシンB(Chloroorienticin B)、コレラ自己誘導物質(Cholerae Autoinducer-1)、コリンアルホスセレート(Choline alfoscerate)、コンドラミドA(Chondramide A)、コンドラミドB(Chondramide B)、コンドラミドC(Chondramide C)、シクレソニド(Ciclesonide)、シクレタニン(Cicletanine)、シドホビル(Cidofovir)、シマテロール(Cimaterol)、シメトロピウム臭化物(Cimetropium bromide)、シナトリンA(Cinatrin A)、シナトリンB(Cinatrin B)、シナトリンC1(Cinatrin C1)、シナトリンC2(Cinatrin C2)、シンナバラミドA(Cinnabaramide A)、シンナトリアセチンA(Cinnatriacetin A)、シンナトリアセチンB(Cinnatriacetin B)、シノラゼパム(Cinolazepam)、シプロフロキサシン塩酸(Ciprofloxacin hydrochloride)、シプロキレン(Ciprokiren)、シス-6-ショウガオール(cis-6-Shogaol)、シチコリン(Citicoline)、シトプレシンI(Citpressine I)、シトレアミシン-α(Citreamicin-Alpha)、シトレアミシン-η(Citreamicin-eta)、シトロペプチン(Citropeptin)、シトルリマイシンA(Citrullimycine A)、シトルシニンI(Citrusinine-I)、クラドリビン(Cladribine)、クラリスロマイシン(Clarithromycin)、クラウセナミンA(Clausenamine A)、クラバリン酸(Clavaric acid)、クラバリノン(Clavarinone)、クラブラネートポタシウム(Clavulanate potassium)、クラゾセンタン(Clazosentan)、クレブジン(Clevudine)、
クリンダマイシン塩酸(Clindamycin hydrochloride)、クリトシン(Clitocine)、クロベノシド(Clobenoside)、クロファラビン(Clofarabine)、クロピテピン(Clopithepin)、クロラノロール塩酸(Cloranolol hydrochloride)、ココシトール(Cocositol)、コラボマイシンA(Colabomycin A)、コレノイラミド(Coleneuramide)、コレオホモンB(Coleophomone B)、コレスチミド(Colestimide)、コルホルシン(Colforsin)、コルホルシンダプロエート塩酸塩(Colforsin daproate hydrochloride)、コレト酸(Colletoic acid)、コルプロン(Colupulon)、コンブレタスタチンA-1(Combretastatin A-1)、コンブレタスタチンA-2(Combretastatin A-2)、コンブレタスタチンA-3(Combretastatin A-3)、コンブレタスタチンB-1(Combretastatin B-1)、コンブレタスタチンB-2(Combretastatin B-2)、コンブレタスタチンB-3(Combretastatin B-3)、コンブレタスタチンB-4(Combretastatin B-4)、コンブレタスタチンD-1(Combretastatin D-1)、コンブレタスタチンD-2(Combretastatin D-2)、コンプレスタチン(Complestatin)、コナゲニン(Conagenin)、コニフェロールアルコール(Coniferol Alcohol)、コニオセチン(Coniosetin)、コノクルボン(Conocurvone)、コノピリン(Conophylline)、コンチグナステロール(Contignasterol)、コンツラキンG(Contulakin G)、コルテキソロン 17α-プロピオネート(Cortexolone 17alpha-propionate)、コリネカンジン(Corynecandin)、コサラン(Cosalane)、コシテカン(Cositecan)、コスタトリド(Costatolide)、コウマミジンγ1(Coumamidine Gamma1)、コウマミジンγ2(Coumamidine Gamma2)、クラスシカウリンA(Crassicauline A)、クレラスタチンA(Crellastatin A)、クリサミシンC(Crisamicin C)、クリスナトールメシル酸(Crisnatol mesilate)、クロベネチン(Crobenetine)、クロベネチン塩酸(Crobenetine hydrochloride)クロマカリム、(Cromakalim)、クロスソプチンA(Crossoptine A)、クロスソプチンB(Crossoptine B)、クルチシアンA(Curtisian A)、クルチシアンB(Curtisian B)、クルチシアンD(Curtisian D)、クルブラロール(Curvularol)、塩化シアニジン一水和物(Cyanidin Chloride Monohydrate)、シクラメノール(Cyclamenol)、シクランデレート(Cyclandelate)、シクリポスチンA(Cyclipostin A)、シクロコンノール(Cyclocommunol)、シクロヘキサネジオール(Cyclohexanediol)、シクロマリンA(Cyclomarin A)、シクロオタチン(Cyclooctatin)、シクロプラタム(Cycloplatam)、シクロプロパラジシコール(Cycloproparadicicol)、シクロスポリンA(Cyclosporin A)、シクロスポリンJ(Cyclosporin J)、シクロテオナミドA(Cyclotheonamide A)、シクロチアリジン(Cyclothialidine)、シガロビル(Cygalovir)、シペマイシン(Cypemycin)、シルトミネチン(Cyrtominetin)、シストシン(Cystocin)、シストチアゾールC(Cystothiazole C)、シストチアゾールD(Cystothiazole D)、シストチアゾールF(Cystothiazole F)、シタレン(Cytallene)、シタラビン(Cytarabine)、シタラマイシン(Cytaramycin)、シトブラスチン(Cytoblastin)、シトカラシンB(Cytochalasin 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エコナゾールスルホサリシレート(Econazole Sulfosalicylate)、エコピパム(Ecopipam)、エクラプロスト(Ecraprost)、エクテイナスシジン1560(Ecteinascidin 1560)、エクテイナスシジン722(Ecteinascidin 722)、エクテイナスシジン729(Ecteinascidin 729)、エクテイナスシジン736(Ecteinascidin 736)、エクテイナスシジン745(Ecteinascidin 745)、エクテイナスシジン757(Ecteinascidin 757)、エクテイナスシジン770(Ecteinascidin 770)、エクテイナスシジン875(Ecteinascidin 875)、エドテカリン(Edotecarin)、エドトレオチドユトリウム(Edotreotide yttrium)、エフェプリスチン(Efepristin)、エフルシミブ(Eflucimibe)、エフルマスト(Eflumast)、エイコシルシドフォビル(Eicosyl cidofovir)、エラシタラビン(Elacytarabine)、エランソリドC１(Elansolid C1)、エルダシミブ（Eldacimibe)、エルデカルシトール(Eldecalcitol)、エロイテロビン(Eleutherobin)、エトイテロシドB(Eleutheroside B)、エリプロジル(Eliprodil)、エリサプテロシンB(Elisapterosin B)、エラグ酸-4-ガレート(Ellagic acid-4-gallate)、エリプチニウム酢酸(Elliptinium acetate)、エロカルシトール(Elocalcitol)、エロモテカン塩酸(Elomotecan hydrochloride)、エルシブコール(Elsibucol)、エルタノロン(Eltanolone)、エルトロンボパグオラミン(Eltrombopag olamine)、エルビテグラビル(Elvitegravir)、エルブシタビン(Elvucitabine)、エマカリム(Emakalim)、エンベリン(Embelin)、エメストリンC(Emestrin 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ギロダゾール(Girodazole)、グローコカリキシンA(Glaucocalyxin A)、グレマンセリン(Glemanserin)、グレンバスタチン(Glenvastatin)、グリドバクチンPF-1(Glidobactin PF-1)、グルカロラクタムカリウム(Glucarolactam potassium)、グルコラノマイシン(Glucolanomycin)、グルコリプシンA(Glucolipsin A)、グルコリプシンB(Glucolipsin B)、グルコピエリシジノールA１(Glucopiericidinol A1)、グルコピエリシジノールA2(Glucopiericidinol A2)、フルコサミン硫酸(Glucosamine sulfate)、グルドパ(Gludopa)、グルホスファミド(Glufosfamide)、グリコピン(Glycopin)、グリコチオヘキシドα(Glycothiohexide alpha)、グリシルリジン酸(Glycyrrhizinic acid)、ゴンホステニン(Gomphostenin)、ゴオジエロシドA(Goodyeroside A)、ゴオジエロシドB(Goodyeroside B)、ゴララチド(Goralatide)、ゴセレリン(Goserelin)、グラナチシンB(Granaticin B)、グレパフロキサシン塩酸(Grepafloxacin hydrochloride)、グリセウシンC(Griseusin C)、ハリスタチン1(Halistatin 1)、ハリスタチン2(Halistatin 2)、ハリスタチン3(Halistatin 3)、ハロベタソールプロピネート(Halobetasol propionate)、ハロファントリン塩酸(Halofantrine hydrochloride)、ハロフギノン臭化水素酸(Halofuginone hydrobromide)、
ハロメタソン(Halometasone)、ハロプレドン酢酸(Halopredone Acetate)、ハロビルA(Halovir A)、ハロビルB(Halovir B)、ハロビルC(Halovir C)、ハロビルD(Halovir D)、ハロビルE(Halovir E)、ハルキサゾン(Halxazone)、ハペルホリンB１(Haperforine B1)、ハトマミシン(Hatomamicin)、ハトマルビギンA(Hatomarubigin A)、ハトマルビギンB(Hatomarubigin B)、ハトマルビギンC(Hatomarubigin C)、ハトマルビギンD(Hatomarubigin D)、ハッタリン(Hattalin)、ハユミシンA(Hayumicin A)、ハユミシンB(Hayumicin B)、ハユミシンC(Hayumicin C1)、ハユミシンC2(Hayumicin C2) 、ハユミシンD(Hayumicin D)、ヘデラコルシシドE(Hederacolchiside E)、ヘリキノマイシン(Heliquinomycin)、ヘルベカルジンA(Helvecardin A)、ヘルベカルジンB(Helvecardin B)、ヘプタミノールアミデートAMP(Heptaminol AMP Amidate)、ヘリセナルA(Hericenal A)、ヘリセナルB(Hericenal B)、ヘリセナルC(Hericenal C)、ヘキサデシルシドホビル(Hexadecyl cidofovir)、ヘキサデシルオキシプロピル-シドホビル(Hexadecyloxypropyl-cidofovir)、ヘキサフルオロカルシトリオール(Hexafluorocalcitriol)、ヒドロスミン(Hidrosmin)、ヒマスタチン(Himastatin)、ヒストレリン(Histrelin)、ヒストレリン酢酸(Histrelin acetate)、ホンゴプエルシンA(Hongoquercin A)、ホンゴプエルシンB(Hongoquercin B)、ホノキオールジエポキシド(Honokiol diepoxide)、ヒトアンギオテンシンII(Human angiotensin II)、ヒアルロン酸ナトリウム(Hyaluronate 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マヌマイシンA(Manumycin A)、マヌマイシンB(Manumycin B)、マヌマイシンC(Manumycin C)、マヌマイシンE(Manumycin E)、マヌマイシンF(Manumycin F)、マヌマイシンG(Manumycin G)、マンザミンF(Manzamine F)、マルボフロキサシン(Marbofloxacin)、マリバビル(Maribavir)、マリマスタット(Marimastat)、マリノピルロールA(Marinopyrrole A)、マルメリン(Marmelin)、マスリニン酸(Maslinic acid)、マソプロコル(Masoprocol)、マストプロム(Mastprom)、マットイオリエナートA(Matteuorienate A)、マットイオリエナートB(Matteuorienate B)、マットイオリエナートC(Matteuorienate C)、マゾカリム(Mazokalim)、メジカルピン(Medicarpin)、メフロキン塩酸(Mefloquine hydrochloride)、メゴバリシンA(Megovalicin A)、メゴバリシンB(Megovalicin B)、メゴバリシンC(Megovalicin C)、メゴバリシンD(Megovalicin D)、メゴバリシンG(Megovalicin G)、メゴバリシンH(Megovalicin H)、メレボドパ塩酸(Melevodopa hydrochloride)、メレイン(Mellein)、メロキシカム(Meloxicam)、メルアドリン(Meluadrine)、メルアドリン酒石酸(Meluadrine tartrate)、メムノペプチド A(Memno-peptide A)、メピンドロール硫酸(Mepindolol sulfate)、メピンドロール経皮貼布(Mepindolol transdermal patch)、メプタジノール塩酸(Meptazinol hydrochloride)、メロペネム(Meropenem)、メサラジン(Mesalazine)、メタラミノール(Metaraminol)、メテシンドグルクロン酸(Metesind 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ロドストレプトマイシンB(Rhodostreptomycin B)、リバビリン(Ribavirin)、エイコセン酸リバビリンシス(Ribavirin eicosenate cis)、エイコセン酸リバビリントランス(Ribavirin eicosenate trans)、リバビリンエライジン酸(Ribavirin elaidate)、リバビリンオレイン酸(Ribavirin oleate)、リファブチン(Rifabutin)、リファラジル(Rifalazil)、リファメキシル(Rifamexil)、リファンピシン(Rifampicin)、リファペンチン(Rifapentine)、リファキシミン(Rifaximin)、リルマカリム塩酸(Rilmakalim hemihydrate)、リメキソロン(Rimexolone)、リモテロール臭化水素酸(Rimoterol hydrobromide)、リオドキソール(Riodoxol)、リチペネムアコキシル(Ritipenem acoxil)、リトナビル(Ritonavir)、リバスチグミン酒石酸(Rivastigmine tartrate)、
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タスキニモド(Tasquinimod)、タウロヒオデオキシコール酸(Taurohyodeoxycholic acid)、タウトマイシン(Tautomycin)、タキスユナニン(Taxuyunnanine)、タゾフェロン(Tazofelone)、タゾプシン(Tazopsine)、タビペネム(Tebipenem)、テビペネムシレキセチル(Tebipenem cilexetyl)、テビペネムピボキシル(Tebipenem pivoxil)、テブフェロン(Tebufelone)、テカデノソン(Tecadenoson)、テクネチウム Tc 99m デプレオチド(Technetium Tc 99m depreotide)、テイコプラニン-A2-1(Teicoplanin-A2-1)、テイコプラニン-A2-2(Teicoplanin-A2-2)、テイコプラニン-A2-3(Teicoplanin-A2-3)、テイコプラニン-A2-5(Teicoplanin-A2-5)、テラバンシン塩酸(Telavancin hydrochloride)、テルビブジン(Telbivudine)、テリナビル(Telinavir)、テリスロマイシン(Telithromycin)、テマフロキサシン塩酸(Temafloxacin hydrochloride)、テマゼパム(Temazepam)、テモポルフィン(Temoporfin)、テンポル(Tempol)、テンシロリムス(Temsirolimus)、テムルチド(Temurtide)、テニダプ(Tenidap)、テニポシド(Teniposide)、テノキシカム(Tenoxicam)、テヌイホリシドA(Tenuifoliside A)、テヌイホリシドB(Tenuifoliside B)、テヌイホリシドC(Tenuifoliside C)、テヌイホリシドD(Tenuifoliside D)、テルブタリン硫酸(Terbutaline sulfate)、テレスチグミン酒石酸(Terestigmine tartrate)、テルフェナジン(Terfenadine)、テリフルノミド(Teriflunomide)、テルラキレン(Terlakiren)、テルナチン(Ternatin)、テルプレニン(Terprenin)、テルロイラクトンA(Terreulactone A)、テルロイラクトンB(Terreulactone B)、テルロイラクトンC(Terreulactone C)、テルロイラクトンD(Terreulactone D)、テルタトロール塩酸(Tertatolol hydrochloride)、テセタキセル(Tesetaxel)、テストステロングルコシド(Testosterone glucoside)、テトラコシルシドホビル(Tetracosyl cidofovir)、テトラシクリン塩酸(Tetracycline hydrochloride)、テトラフィブリシン(Tetrafibricin)、テトラガノイルキナ酸(Tetragalloylquinic acid)、テトラヒドロコルチソール(Tetrahydrocortisol)、テトラヒドロクルクミン(Tetrahydrocurcumin)、テトラヒドロエチニカンジンB(Tetrahydroechinocandin B)、テトラヒドロスウェルチアノリン(Tetrahydroswertianolin)、テトラヒドロキシキノン(Tetrahydroxyquinone)、テトロマイシンA(Tetromycin A)、テトロマイシンB(Tetromycin B)、テトロノチオジン(Tetronothiodin)、テキセノマイシンA(Texenomycin A)、テザシタビン(Tezacitabine)、テゾセンタン(Tezosentan)、テゾセンタン二ナトリウム(Tezosentan disodium)、テノルフィン(Thenorphine)、テオペデリンD(Theopederin D)、テオペリジンE(Theoperidin E)、テオフィリンルトシド(Theophylline rutoside)、テルモジモシジン(Thermozymocidin)、チアメットーG(Thiamet-G)、チアンフェニコル(Thiamphenicol)、チアルブリンE(Thiarubrine E)、チアルブリンF(Thiarubrine F)、チアルブリンG(Thiarubrine G)、チアルブリンH(Thiarubrine H)、チアジノトリエノマイシンB(Thiazinotrienomycin B)、チアジノトリエノマイシンF(Thiazinotrienomycin F)、チアジノトリエノマイシンG(Thiazinotrienomycin G)、チアゾハロスタチン(Thiazohalostatin)、チエラビンG(Thielavin G)、
チエロシンB3(Thielocin B3)、チオフェドリン(Thiofedrine)、チオマリノール(Thiomarinol)、チオマリノールB(Thiomarinol B)、チオマリノールC(Thiomarinol C)、チオマリノールD(Thiomarinol D)、チオマリノールE(Thiomarinol E)、チオマリノールF(Thiomarinol F)、チオビリダミド(Thioviridamide)、チオキサマイシン(Thioxamycin)、スラザリン(Thrazarine)、シマレン(Thymallene)、シメクタシン(Thymectacin)、シモペンチン(Thymopentin)、チデンベルサット(Tidembersat)、タイノキソール塩酸(Tienoxolol hydrochloride)、チゲシクリン(Tigecycline)、チリソロール塩酸(Tilisolol hydrochloride)、チモロール半水和物(Timolol hemihydrate)、チモロールマレイン酸(Timolol maleate)、チペルカスト(Tipelukast)、チプラナビル(Tipranavir)、チクエシド(Tiqueside)、チソカルシテート(Tisocalcitate)、チキソコルトールブチレートプロピオネート(Tixocortol buryrate propionate)、トボリノン(Toborinone)、トブラマイシン(Tobramycin)、トコトリエノール(Tocotrienol)、トカラミドA(Tokaramide A)、トルカポン(Tolcapone)、トロキサトン(Toloxatone)、トルテロジン酒石酸(Tolterodine Tartrate)、トルバプタン(Tolvaptan)、トリトキシン(Tolytoxin)、トマチン(Tomatine)、トメグロビル(Tomeglovir)、トナベルサット(Tonabersat)、トピキサントロン塩酸(Topixantrone hydrochloride)、トポテカン酢酸(Topotecan Acetate)、トポテカン塩酸(Topotecane Hydrochloride)、トポバール(Topovale)、トプセンチンB1(Topsentine B1)、トルシタビン(Torcitabine)、トレゾリド(Torezolid)、トセドスタット(Tosedostat)、トスフロキサシン(Tosufloxacin)、トスフロキサシントシル酸(Tosufloxacin Tosilate)、トラベクテジン(Trabectedin)、トラデカミド(Tradecamide)、トランス-レスベラトロール(trans-Resveratrol)、トランチンテロール塩酸(Trantinterol hydrochloride)、トラボプロスト(Travoprost)、トラキソプロジル(Traxoprodil)、トラキソプロジルメシル酸(Traxoprodil mesylate)、トレカドリン(Trecadrine)、トレセチリドフマル酸(Trecetilide fumarate)、トレプロスチニルダイタノラミン(Treprostinil diethanolamine)、トレプロスチニルナトリウム(Treprostinil sodium)、トリアンシノロンアセトニド(Triamcinolone acetonide)、トリアムシノロンヘキサセトニド(Triamcinolone hexacetonide)、トリコジメロール(Trichodimerol)、トリコマイシンA(Trichomycin A)、トリコスタチンD(Trichostatin D)、トリシフェロール(Triciferol)、トリシリビン(Triciribine)、トリシリビンリン酸(Triciribine phosphate)、トリフルリジン(Trifluridine)、トリロスタン(Trilostane)、トリメゲストーン(Trimegestone)、トリミドキス(Trimidox)、トリモプロスチル(Trimoprostil)、トリフェンジオール(Triphendiol)、トリプテリン(Tripterin)、トリプトリド(Triptolide)、トログリタゾン(Troglitazone)、トロバフロキサシン(Trovafloxacin)、トロバフロキサシン水和物(Trovafloxacin hydrate)、トロバフロキサシン塩酸塩メシル酸(Trovafloxacin hydrochloride mesylate)、トロバフロキサシンメシル酸(Trovafloxacin mesilate)、トロキサシタビン(Troxacitabine)、ツクバマイシンA(Tsukubamycin A)、ツバストリン(Tubastrine)、ツベラクトミシンA(Tubelactomicin A)、ツベラクトミシンB(Tuberactomycin B)、ツベラクトミシンD(Tuberactomycin D)、ツベラクトミシンE(Tuberactomycin E)、ツビンゲンシンB(Tubingensin B)、ツブリシンA(Tubulysin A)、ツブリシンB(Tubulysin B)、ツブリシンC(Tubulysin C)、ツカレソル(Tucaresol)、ツフトシン(Tuftsin)、ツラスロマイシンA(Tulathromycin A)、ツラスロマイシン(Tulathromycin B)、ツロブテロール塩酸(Tulobuterol hydrochloride)、ツルボスタチン1(Turbostatin 1)、ツルボスタチン2(Turbostatin 2)、ツルボスタチン3(Turbostatin 3)、ツルボスタチン4(Turbostatin 4)、チロペプチンA10(Tyropeptin A10)、チロペプチンA6(Tyropeptin A6)、チロペプチンA9(Tyropeptin A9)、チロセルバチド(Tyroservatide)、チルホスチン47(Tyrphostin 47)、ウベニメクス(Ubenimex)、ウクライン(Ukrain)、ウリフロキサシン(Ulifloxacin)、ウンカリン酸 A(Uncarinic acid A)、ウンカリン酸 B(Uncarinic acid B)、ウンシアラマイシン(Uncialamycin)、ウノプロストーン(Unoprostone)、ウノプロストンイソプロピルエステル(Unoprostone isopropyl ester)、ウルソデオキシコール酸(Ursodeoxycholic acid)、ウスチリピドA(Ustilipid A)、ウスチリピドB(Ustilipid B)、ウスチリピドC(Ustilipid C)、ウバロール(Uvalol)、バジメザン(Vadimezan)、バルガニシクロビル塩酸(Valganciclovir hydrochloride)、バルネムリン(Valnemulin)、バロノマイシンA(Valonomycin A)、バロピシタビン(Valopicitabine)、バルルビシン(Valrubicin)、バンコマイシン塩酸(Vancomycin hydrochloride)、バンコレスマイシン(Vancoresmycin)、バニジピネジロール(Vanidipinedilol)、バニノロール(Vaninolol)、バリアペプチン(Variapeptin)、ベブフロキサシン(Vebufloxacin)、ベイナミトール(Veinamitol)、ベルナクリンマレイン酸(Velnacrine Maleate)、ベルセトラグ(Velusetrag)、ベノルフィン(Venorphin)、ベルミスポリン(Vermisporin)、ベルナカラント塩酸(Vernakalant hydrochloride)、ベルチシラチン(Verticillatine)、ベキシビノール(Vexibinol)、ビアリニンB(Vialinin B)、ビセニスタチン(Vicenistatin)、ビナキサントン(Vinaxanthone)、ビンデシン(Vindesine)、ビンホシルチン硫酸(Vinfosiltine sulfate)、ビンロイシノール(Vinleucinol)、ビニラマイソン(Vinylamycin)、ビキダシン(Viquidacin)、ビラミジン塩酸(Viramidine Hydrochloride)、ビラナマイシン-A(Viranamycin-A)、ビラナマイシン-B(Viranamycin-B)、ビスコシン(Viscosin)、ビチレブアミド(Vitilevuamide)、ボクロスポリン(Voclosporin)、ボグリボス(Voglibose)、ボリナンセリン(Volinanserin)、ボルプリスチン(Volpristin)、ボレロキシン(Voreloxin)、W ペプチド(W Peptide)、ウィエデンジオールA(Wiedendiol A)、ウィエデンジオールB(Wiedendiol B)、ウォオドリエン(Woodorien)、キサモテロールフマル酸(Xamoterol Fumarate)、キサントアンゲロールE(Xanthoangelol E)、キサントフルビン(Xanthofulvin)、キサントメグニン(Xanthomegnin)、キセノブレーンA(Xenovulene A)、キシマミド(Xipamide)、キシロシジン(Xylocydine)、ヤタケマイシン(Yatakemycin)、ヨヒンビン(Yohimbine)、ザボフロキサシン塩酸(Zabofloxacin hydrochloride)、ザハビンB(Zahavin B)、ザルシタビン(Zalcitabine)、ザンパノリド(Zampanolide)、ザナミビル(Zanamivir)、ザンキレン(Zankiren)、ザラゴジン酸 D3(Zaragozic acid D3)、ゼランドパム塩酸(Zelandopam hydrochloride)、Z-エロイテロビン(Z-Eleutherobin)、ゼナレスタトット(Zenarestat)、ジドブジン(Zidovudine)、ジラスコルブ(2H)(Zilascorb(2H))、ジルパテロール(Zilpaterol)、ゾナンパネル(Zonampanel)、ゾルビシン塩酸(Zorubicin hydrochloride)、ゾスキダル三塩酸(Zosuquidar trihydrochloride)、ゾタロリムス(Zotarolimus)、ゾチカソンプロピネート(Zoticasone propionate)、ズクロペンチキソール塩酸(Zuclopenthixol hydrochloride)。
カルボキシル基を有している適切な薬物は、以下のものを含んでいるリストから選択され得る：(-)-スベルシン酸((-)-Subersic acid)、(+)-デオキソアルテリン酸((+)-Deoxoartelinic acid)、(+)-ヘミパルミトイルカルニチニウム((+)-Hemipalmitoylcarnitinium)、(+)-インドブフェン((+)-Indobufen)、(+)-SCH-351448、(E)-p-クマロイルキナ酸((E)-p-Coumaroylquinic acid)、(Z)-インデナプロスト((Z)-Indenaprost)、[111In-DTPA-Pro1)Tyr4]ボンベシン([111In-DTPA-Pro1)Tyr4]bombesin)、[90Y]-DOTAGA-サブスタンス P([90Y]-DOTAGA-substance P)、[psi[CH2NH]Tpg4]バンコマイシンアグリコン([psi[CH2NH]Tpg4]Vancomycin aglycon)、111In-ペンテトレオチド(111In-Pentetreotide)、11-ケト-β-ボスウェリン酸(11-Keto-Beta-Boswellic Acid)、15-メトキシピヌソリジン酸(15-Methoxypinusolidic acid)、1-メチル-D-トリプトファン(1-Methyl-D-tryptophan)、3,5-ジカフェオイルキナ酸(3,5-Dicaffeoylquinic acid)、3-MATIDA、3-O-アセチルオレアノリン酸(3-O-Acetyloleanolic acid)、4-アミノサリチル酸(4-Aminosalicylic acid)、6α-フルオロウルソデオキシコール酸(6alpha-Fluoroursodeoxycholic acid)、6-カルボキシゲニステイン(6-Carboxygenistein)、7-クロロキヌレン酸(7-Chlorokynurenic acid)、8-カルボキシ-イソ-イアンテラン A(8-Carboxy-iso-iantheran A)、99mTc-c(RGDfK*)2HYNIC、A-42867 プソイドアグリコン(A-42867 pseudoaglycone)、アセクロフェナク(Aceclofenac)、アセメタシン(Acemetacin)、アセニューラミン酸ナトリウム塩(Aceneuramic acid sodium salt)、アセチル-11-ケト-β-ボスウェリン酸(Acetyl-11-Keto-Beta-Boswellic Acid)、アセチル-β-ボスウェリン酸(Acetyl-Beta-Boswellic Acid)、アセチルシステイン(Acetylcysteine)、アキミル酸(Achimillic Acids)、アシピモックス(Acipimox)、アシタザノラスト(Acitazanolast)、アクリバスチン(Acrivastine)、アクタリット(Actarit)、アダパレン(Adapalene)、アダロテン(Adarotene)、アデメチオニントシル酸塩硫酸塩(Ademetionine tosylate sulfate)、アドキサントロマイシン A(Adxanthromycin A)、アジュレミン酸(Ajulemic acid)、アラセプリル(Alacepril)、アラダプシン(Aladapcin)、アレグリタザル(Aleglitazar)、アリトレチノイン(Alitretinoin)、アルミノプロフェン(Alminoprofen)、アログリプチン安息香酸塩(Alogliptin benzoate)、α-リノレン酸(alpha-Linolenic acid)、α-リポ酸(alpha-Lipoic acid)、α-メチルトリプトファン(alpha-Methyltryptophan)、アルプロスタジル(Alprostadil)、アルテミシジン(Altemicidin)、アルタセノン酸 B(Alutacenoic acid B)、アルビモパン水和物(Alvimopan hydrate)、アミグルミド(Amiglumide)、アミイネプチン(Amineptine)、アミノカプロン酸(Aminocaproic acid)、アミノレブリン酸塩酸塩(Aminolevulinic acid hydrochloride)、アムレキサノキス(Amlexanox)、アモキシシリン三水和物(Amoxicillin trihydrate)、アンホテリシン B(Amphotericin B)、アムシラロテン(Amsilarotene)、アナキンラ(Anakinra)、アンチフラミン-1(Antiflammin-1)、アンチフラミン-2(Antiflammin-2)、アンチフラミン-3(Antiflammin-3)、アパルシリンナトリウム(Apalcillin sodium)、アプラビロック塩酸塩(Aplaviroc hydrochloride)、アルガトロバン一水和物(Argatroban monohydrate)、アルギメスナ(Argimesna)、アルテリネート(Artelinate)、アルテピリン C(Artepillin C)、アルテスネート(Artesunate)、アルンジフンギン(Arundifungin)、アスコステロシド(Ascosteroside)、アシアト酸(Asiatic acid)、アスピリン(Aspirin)、アスポキシシリン(Aspoxicillin)、アスサミシン I(Assamicin I)、アスサミシン II(Assamicin II)、アタルレン(Ataluren)、アトルバスタチン(Atorvastatin)、アトルバスタチンカルシウム(Atorvastatin calcium)、アトラセンタン(Atrasentan)、アザロマイシン SC(Azaromycin SC)、アゼライン酸(Azelaic Acid)、アゼピノスタチン(Azepinostatin)、アジルサルタン(Azilsartan)、アゾキシバシリン(Azoxybacilin)、アゾトレオナム(Aztreonam)、アゾトレオナムL-リシン(Aztreonam L-lysine)、アズマミド E(Azumamide E)、バクロフェン(Baclofen)、バフィロマイシン C1(Bafilomycin C1)、バイカリン(Baicalin)、バルヒマイシン(Balhimycin)、バロフロキサシン(Balofloxacin)、バロフロキサシン二水和物(Balofloxacin dihydrate)、バルサラジド二ナトリウム(Balsalazide disodium)、バミラスチン水和物(Bamirastine hydrate)、ベラクトシン A(Belactosin A)、ベラクトシン C(Belactosin C)、ベナノミシン A(Benanomicin A)、ベナノミシン B(Benanomicin B)、ベナスタチン A(Benastatin A)、ベナスタチン B(Benastatin B)、ベナゼプリル塩酸塩(Benazepril hydrochloride)、ベントシアニン A(Benthocyanin A)、ベポタスチンベシル酸塩(Bepotastine besilate)、ベラプロストナトリウム(Beraprost sodium)、ベシフロキサシン塩酸塩(Besifloxacin hydrochloride)、β-ボスウェリン酸(Beta-Boswellic Acid)、β-ヒドロキシ β-メチルブチレート(beta-Hydroxy beta-methylbutyrate)、ベタミプロン(Betamipron)、β-シアロシルコレステロールナトリウム塩(Beta-Sialosylcholesterol Sodium Salt)、ベビリマト(Bevirimat)、ベキサロテン(Bexarotene)、ベザフィブラート(Bezafibrate)、ビアペネム(Biapenem)、ビラスチン(Bilastine)、ビモシアモス(Bimosiamose)、ビンダリット(Bindarit)、ビンフロキサシン(Binfloxacin)、ビフェニル-インダノン A(Biphenyl-indanone A)、Boc-ベラクトシン A(Boc-Belactosin A)、ボルレリジン(Borrelidin)、ブラシリカルジン A(Brasilicardin A)、ブラシリノリド A(Brasilinolide A)、ブレメラノチド(Bremelanotide)、ブレビホリンカルボン酸(Brevifolin carboxylic acid)、ブシラミン(Bucillamine)、ブメタニド(Bumetanide)、ブンゲオール酸(Bungeolic acid)、ブプレノルフィンヘミアジペート(Buprenorphine hemiadipate)、ブプレノルフィン-Val-カルバメート(Buprenorphine-Val-carbamate)、ブチブフェン(Butibufen)、ブトクタミドヘミスクシネート(Butoctamide hemisuccinate)、ブチザミド(Butyzamide)、カビン 1(Cabin 1)、カドロフロキサシン塩酸塩(Cadrofloxacin hydrochloride)、カルビストリン A(Calbistrin A)、カルビストリン B(Calbistrin B)、カルビストリン C(Calbistrin C)、カルビストリン D(Calbistrin D)、カルシウム様ペプチド 1(Calcium-like peptide 1)、カルシウム様ペプチド 2(Calcium-like peptide 2)、カロポロシド B(Caloporoside B)、カロポロシド C(Caloporoside C)、カロポロシド D(Caloporoside D)、カロポロシド E(Caloporoside E)、カロポロシド F(Caloporoside F)、カルピナクタム(Calpinactam)、カルテリドールカルシウム(Calteridol calcium)、カンプロフェン(Camprofen)、カンデサルタン(Candesartan)、カンドキサトリル(Candoxatril)、カンドキサトリラット(Candoxatrilat)、カンホスファミド塩酸塩(Canfosfamide hydrochloride)、カンレノエートカリウム(Canrenoate potassium)、カプラザマイシン A(Caprazamycin A)、カプラザマイシン B(Caprazamycin B)、カプラザマイシン C(Caprazamycin C)、カプラザマイシン E(Caprazamycin E)、カプラザマイシン F(Caprazamycin F)、カプトプリル(Captopril)、カルビドパ(Carbidopa)、カルモキシロール塩酸塩(Carmoxirole hydrochloride)、カルプロフェン(Carprofen)、セファクロル(Cefaclor)、セファレキシン一水和物(Cefalexin monohydrate)、セフブペラゾンナトリウム(Cefbuperazone 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デキストロ-シプロフィブラート(dextro-Ciprofibrate)、デキシロシルベナノマイシン A(Dexylosylbenanomycin A)、ジアセレイン(Diacerein)、ジアザフィロン酸(Diazaphilonic acid)、ジ-カルシホール(Di-Calciphor)、ジフェノキシン(Difenoxin)、ジフルニサル(Diflunisal)、ジヒドロアベナントラミド D(Dihydroavenanthramide D)、ジヒドログラナチシン B(Dihydrogranaticin B)、ジヒドロイソステビオール(Dihydroisosteviol)、ジヒドロリポ酸(Dihydrolipoic acid)、ジサラジン(Disalazine)、ジシラ-ベキサロテン(Disila-bexarotene)、二ナトリウムクロムプロキセート(Disodium cromproxate)、二ナトリウムレツセート(Disodium lettusate)、デクアラスト(Doqualast)、ドリペネム(Doripenem)、ドルミトロバン(Dormitroban)、ドリゴシン A(Dorrigocin A)、ドリゴシン B(Dorrigocin B)、ドロキシドパ(Droxidopa)、DTPA-アデノシルコバラミン(DTPA-adenosylcobalamin)、ズラマイシン(Duramycin)、ジネミシン A(Dynemicin A)、エカベトナトリウム(Ecabet Sodium)、エセノフロキサシン塩酸塩(Ecenofloxacin hydrochloride)、エコナゾールスルホサリチル酸塩(Econazole Sulfosalicylate)、エデト酸(Edetic acid)、エドトレオチドイットリウム(Edotreotide yttrium)、エフレチリジン(Efletirizine)、エホルニチン塩酸塩(Eflornithine hydrochloride)、エグルメタド水和物(Eglumetad hydrate)、エランソリド C1(Elansolid C1)、エラロフィバン(Elarofiban)、エラスタチナル B(Elastatinal B)、エラスタチナル C(Elastatinal 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メチアプリル(Metiapril)、メチロシン(Metirosine)、ミカコシジン A(Micacocidin A)、ミカコシジン B(Micacocidin B)、ミダホテル(Midafotel)、ミドリアミン(Midoriamin)、ミルリノン乳酸塩(Milrinone Lactate)、ミネルバル(Minerval)、ミピトロバン(Mipitroban)、ミスピリン酸(Mispyric acid)、ミキサンプリル(Mixanpril)、モエノマイシン A クロリドビスマス塩(Moenomycin A chloride bismuth salt)、モエキシプリル塩酸塩(Moexipril hydrochloride)、モエキシプリラット(Moexiprilat)、モフェゾラク(Mofezolac)、モモルジン Ic(Momordin Ic)、モナミドシン(Monamidocin)、モノエタノラミンオレイン酸塩(Monoethanolamine oleate)、モンテルカストナトリウム(Montelukast sodium)、モルフィングルクロニド(Morphine Glucuronide)、モキシフロキサシン塩酸塩(Moxifloxacin hydrochloride)、ムンバイスタチン(Mumbaistatin)、ムピロシン(Mupirocin)、ムラグリタザル(Muraglitazar)、ムラミノミシン A(Muraminomicin A)、ムラミノミシン B(Muraminomicin B)、ムラミノミシン C(Muraminomicin C)、ムラミノミシン D(Muraminomicin D)、ムラミノミシン E1(Muraminomicin E1)、ムラミノミシン E2(Muraminomicin E2)、ムラミノミシン F(Muraminomicin F)、ムラミノミシン G(Muraminomicin G)、ムラミノミシン H(Muraminomicin H)、ムラミノミシン I(Muraminomicin I)、ムラミノミシン Z1(Muraminomicin Z1)、ムラミノミシン Z2(Muraminomicin Z2)、ムラミノミシン Z3(Muraminomicin Z3)、ムラミノミシン Z4(Muraminomicin 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Salt)、シタフロキサシン水和物(Sitafloxacin hydrate)、S-ニトロソカプトプリル(S-Nitrosocaptopril)、S-ニトロソグルタチオン(S-Nitrosoglutathione)、ソデルグリタザール(Sodelglitazar)、クロモグリク酸ナトリウム(Sodium cromoglycate)、ナトリウムオキシベート(Sodium oxybate)、ソファルコーン(Sofalcone)、ソラベグロン塩酸塩(Solabegron hydrochloride)、ソルビシルラクトン A(Sorbicillactone A)、スパルフロキサシン(Sparfloxacin)、
スフィンゴフンギン F(Sphingofungin F)、スピノルフィン(Spinorphin)、スピラプリル(Spirapril)、スピリプロスチル(Spiriprostil)、スピログルミド(Spiroglumide)、スピロキシミシン(Spiroximicin)、スクアレスタチン I(Squalestatin I)、スタキボシン A(Stachybocin A)、スタキボシン B(Stachybocin B)、スタキボシン C(Stachybocin C)、スタプラビン(Staplabin)、スターリジン(Starrhizin)、ステレニン D(Sterenin D)、スブチロペンタデカン酸(Subtilopentadecanoic acid)、スクシノブコール(Succinobucol)、スホチジンビスマスシトレート(Sufotidine bismuth citrate)、スガマデキスナトリウム(Sugammadex sodium)、スルファサラジン(Sulfasalazine)、
スリンダク(Sulindac)、スロペネム(Sulopenem)、スルカスト(Sulukast)、ヒマワリトリプシンインヒビター-1(Sunflower trypsin inhibitor-1)、スサリモド(Susalimod)、タファミディスメグルミン(Tafamidis meglumine)、タゲフラル(Tageflar)、タラグルメタド塩酸塩(Talaglumetad hydrochloride)、タリベグロン(Talibegron)、タリベグロン塩酸塩(Talibegron hydrochloride)、タロプテリン(Talopterin)、タルトブリン(Taltobulin)、タミバロテン(Tamibarotene)、タノギトラン(Tanogitran)、タノマスタト(Tanomastat)、TAP-ドキソルビシン(TAP-doxorubicin)、タレンフルビル(Tarenflurbil)、タルギニン(Targinine)、タザロテン酸(Tazarotenic Acid)、テビペネム(Tebipenem)、テイコプラニン-A2-1(Teicoplanin-A2-1)、テイコプラニン-A2-2(Teicoplanin-A2-2)、テイコプラニン-A2-3(Teicoplanin-A2-3)、テイコプラニン-A2-5(Teicoplanin-A2-5)、テラバンシン塩酸塩(Telavancin hydrochloride)、テルメステイン(Telmesteine)、テルミサルテン(Telmisartan)、テマフロキサシン塩酸塩(Temafloxacin hydrochloride)、テモカプリル塩酸塩(Temocapril hydrochloride)、テムルチド(Temurtide)、テノサール(Tenosal)、テルボグレル(Terbogrel)、テレスチグミン酒石酸塩(Terestigmine tartrate)、テリカラントフマル酸塩(Terikalant fumarate)、テサグリタザール(Tesaglitazar)、テトミラスト(Tetomilast)、テトラデシルセレノ酢酸(Tetradecylselenoacetic acid)、テトラフィブリシン(Tetrafibricin)、テトラガノイルキナ酸(Tetragalloylquinic acid)、テトラヒドロエキノカンジン B(Tetrahydroechinocandin B)、テトロノチオジン(Tetronothiodin)、テザムパネル(Tezampanel)、テルモジモシジン(Thermozymocidin)、チアゾハロスタチン(Thiazohalostatin)、チエラビン G(Thielavin G)、チエロシン(Thielocin)、チエロシン B3(Thielocin B3)、チオホスカルネット(Thiofoscarnet)、チオキサマイシン(Thioxamycin)、トラザリン(Thrazarine)、胸腺液性因子γ-2(Thymic humoral factor gamma-2)、チモペンチン(Thymopentin)、チアガビン塩酸塩(Tiagabine hydrochloride)、チベネラスト(Tibenelast)、チコルバント(Ticolubant)、チラルギニン塩酸塩(Tilarginine hydrochloride)、チリキナチン(Tiliquinatine)、チモデプレシン(Timodepressin)、チペルカスト(Tipelukast)、チプラシニン(Tiplasinin)、チロフィバン塩酸塩(Tirofiban hydrochloride)、チサルタン(Tisartan)、トルフェナム酸(Tolfenamic acid)、トルメチン(Tolmetin)、トルレスタチン(Tolrestatin)、トモペネム(Tomopenem)、トスフロキサチン(Tosufloxacin)、トスフロキサチントシル酸塩(Tosufloxacin Tosilate)、トランドラプリル(Trandolapril)、トランドラプリラト(Trandolaprilat)、トラネキサム酸(Tranexamic acid)、トラニラスト(Tranilast)、トレプロスチニルジエタノールアミン(Treprostinil diethanolamine)、トレプロスチニルナトリウム(Treprostinil sodium)、トレチノイン(Tretinoin)、トリアセチルシキミ酸(Triacetylshikimic acid)、トリコマイシン A(Trichomycin A)、トリフルサール(Triflusal)、トリメキサウチド(Trimexautide)、トリモプロスチル(Trimoprostil)、トリプテリン(Tripterin)、トロペシン(Tropesin)、トロバフロキサシン(Trovafloxacin)、トロバフロキサシン水和物(Trovafloxacin hydrate)、トロバフロキサシン塩酸塩メシル酸塩(Trovafloxacin hydrochloride mesylate)、トロバフロキサシンメシル酸塩(Trovafloxacin mesilate)、ツベラクトミシン A(Tubelactomicin A)、ツベラクトミシン D(Tuberactomycin D)、ツベラクトミシン E(Tuberactomycin E)、ツブリシン A(Tubulysin A)、ツブリシン B(Tubulysin B)、ツブリシン C(Tubulysin C)、ツカレソール(Tucaresol)、タフトシン(Tuftsin)、ツルビナル酸(Turbinaric acid)、チロセルバチド(Tyroservatide)、ウベニメクス(Ubenimex)、ウリフロキサシン(Ulifloxacin)、ウンカリン酸 A(Uncarinic acid A)、ウンカリン酸 B(Uncarinic acid B)、ウノプロストン(Unoprostone)、ウルソデオキシコール酸(Ursodeoxycholic acid)、ウルソール酸ホスフェート(Ursolic acid phosphate)、ウチバプリル(Utibapril)、ウチバプリラト(Utibaprilat)、バジメザン(Vadimezan)、バロノマイシン A(Valonomycin A)、バルプロ酸セミナトリウム(Valproate Semisodium)、バルプロ酸(Valproic acid)、バルサルタン(Valsartan)、バンコマイシン塩酸塩(Vancomycin hydrochloride)、バレスプラジブ(Varespladib)、ベブフロキサシン(Vebufloxacin)、ベダプロフェン(Vedaprofen)、ベリフラポン(Veliflapon)、ベルルカスト(Verlukast)ビナキサントン、(Vinaxanthone)、ビクイダシン(Viquidacin)、ビラナマイシン-A(Viranamycin-A)、ビスコシン(Viscosin)、ビチレブアミド(Vitilevuamide)、ボレロキシン(Voreloxin)、W ペプチド(W Peptide)、キサントフルビン(Xanthofulvin)、ザビシプリル塩酸塩(Zabicipril Hydrochloride)、ザビシプリラト塩酸塩(Zabiciprilat Hydrochloride)、ザボフロキサシン塩酸塩(Zabofloxacin hydrochloride)、ザルトプロフェン(Zaltoprofen)、ザナミビル(Zanamivir)、ザラゴジン酸 D3(Zaragozic acid D3)、ゼナレスタト(Zenarestat)、ゾフェノプリラト(Zofenoprilat)、ゾフェノプリラトアルギニン(Zofenoprilat arginine)、ゾラサルタン(Zolasartan)、ゾナムパネル(Zonampanel)。
ホスフェート基を有している適切な薬物は、以下のものからなる群から選択され得る：アデノホスチン A(Adenophostin A)、アデノホスチン B(Adenophostin B)、アトリノシトール(Atrinositol)、ブフロメジルピリドキサルリン酸(Buflomedil pyridoxalphosphate)、シトスタチン(Cytostatin)、フルダラビンリン酸塩(Fludarabine phosphate)、ホスフルコナゾール(Fosfluconazole)、ホスホノクロリン(Fosfonochlorin)、ホスホサール(Fosfosal)、ホソパミン(Fosopamine)、ホスキドン(Fosquidone)、ホスタマチニブ(Fostamatinib)、ガンシクロビル一リン酸(Ganciclovir monophosphate)、ゲニステイン-7-ホスフェート(Genistein-7-phosphate)、ヒドロキシホスラクトマイシン B(Hydroxyphoslactomycin B)、ロイストロダクシン A(Leustroducsin A)、ロイストロダクシン B(Leustroducsin B)、ロイストロダクシン C(Leustroducsin C)、ロイストロダクシン H(Leustroducsin H)、マンガホジピール三ナトリウム(Mangafodipir trisodium)、マナジオールナトリウムジホスフェート(Menadiol sodium diphosphate)、ミプロキシフェンリン酸(Miproxifene phosphate)、モノホスホリル脂質 A(Monophosphoryl lipid A)、ホスホリン(Phospholine)、ホスホサルサレート(Phosphosalsalate)、ニューモカンジン B0 2-ホスフェート(Pneumocandin B0 2-phosphate)、タフルポシド(Tafluposide)、トリシリビンホスフェート(Triciribine phosphate)、ウルソル酸ホスフェート(Ursolic acid phosphate)。
チオール基を有している適切な薬物は、以下のものからなる群から選択され得る：アセチルシステイン(Acetylcysteine)、アンチロイキナート(Antileukinate)、アルギメスナ(Argimesna)、ブシラミン(Bucillamine)、ブチキソコルト(Butixocort)、カプトプリル(Captopril)、ジヒドロリポ酸(Dihydrolipoic acid)、ゲモパトリラット(Gemopatrilat)、グルタチオンモノエチルエステル(Glutathione monoethyl ester)、グルタチオンモノイソプロピルエステル(Glutathione monoisopropyl ester)、ミドリアミン(Midoriamin)、オマパトリラット(Omapatrilat)、オボチオール A(Ovothiol A)、オボチオール B(Ovothiol B)、オボチオール C(Ovothiol C)、ペニシラミン(Penicillamine)、レビマスタット(Rebimastat)、シェフェルジン(Shepherdin)、ゾフェノプリラト(Zofenoprilat)、ゾフェノプリラトアルギニン(Zofenoprilat arginine)。
図6は、生物学的に活性な部分が共有結合的に結合している一時的なプロドラッグリンカーを有するバックボーン部分の永久的な結合を含んでいるヒドロゲルの関連する断面の概略図を示している。高分岐部分(長円形、「Hyp」)は、一時的なプロドラッグリンカー(黒い矢印)又はスペーサー部分(ここで、該スペーサー部分はバックボーン部分に連結されており、その反対側は架橋用部分に連結されている)(黒い太線)に対する永久的な結合(白い菱形)を含んでいる。黒い細線は、分枝コア(示されていない)から延びているPEG系ポリマー鎖を示している。破線は、完全には描かれていないより大きな部分に結合していることを示している。
図6aは、一時的なプロドラッグリンカーの高分岐部分に対する直接的な結合を示しており、一方、図6bは、一時的なプロドラッグリンカーの高分岐部分に対する間接的な結合を示している。図6bにおいて、一時的なプロドラッグリンカーはスペーサー部分(灰色の太線)を介して高分岐部分に結合しており、ここで、該スペーサー部分は永久的な結合(白い菱形)を介して一時的なプロドラッグリンカーに結合している。いずれの場合にも、薬物部分(白い大円)は生物分解性結合(白い矢印)を介して一時的なプロドラッグリンカーに結合している。
ヒドロゲルの分解
本発明による生物分解性ヒドロゲルの分解は、多数の分解可能な結合が切断されて水溶性又は水不溶性であり得る分解産物を生じる多段階反応である。しかしながら、水不溶性分解産物は、分解可能な結合をさらに含むことができ、それらが切断されて水溶性分解産物が得られ得る。これらの水溶性分解産物は、1以上のバックボーン部分を含み得る。放出されたバックボーン部分が、例えば、スペーサー基若しくは遮断基若しくはリンカー基又はアフィニティー基及び/又はプロドラッグリンカー分解産物に永久的にコンジュゲートされているということ、並びに、水溶性分解産物も分解可能な結合を含み得るということは理解される。
分枝コア、PEG系ポリマー鎖、高分岐樹枝状部分及び高分岐樹枝状部分に結合している部分の構造は、本発明の種々のヒドロゲルについて論じている節において提供されている対応する記載から推測することができる。分解生成物の構造が分解を受ける本発明のヒドロゲルのタイプに依存するということは理解される。
バックボーン部分の総量は、本発明によるヒドロゲルが完全に分解した後で溶液状態で測定することが可能であり、並びに、分解の最中に、可溶性バックボーン分解産物のフラクションを、本発明による不溶性ヒドロゲルから分離することが可能であり、及び、本発明によるヒドロゲルから放出された別の可溶性分解産物からの妨害を受けることなく定量化することが可能である。本発明によるヒドロゲル目的物は、生理的浸透圧を有するバッファーの過剰な水から、沈澱又は遠心分離によって、分離することができる。遠心分離は、上清が膨潤した本発明によるヒドロゲルの少なくとも10体積%を提供するように、実施することができる。可溶性ヒドロゲル分解産物は、そのような沈澱段階又は遠心分離段階の後で、水性の上清の中に残留し、及び、1以上のバックボーン部分を含んでいる水溶性分解産物は、当該上清のアリコートを適切な分離方法及び/又は分析方法に付すことによって、検出することができる。
好ましくは、水溶性分解産物は、0.45μmのフィルターを通して濾過することにより水不溶性分解産物から分離することができ、その後、水溶性分解産物は、フロースルーの中に見いだすことができる。水溶性分解産物は、さらにまた、遠心分離段階と濾過段階の組合せによっても、水不溶性分解産物から分離することができる。
例えば、バックボーン部分は、他の分解産物がUV吸収を示さない波長においてUV吸収を示す基を有することができる。そのような選択的にUVを吸収する基は、バックボーン部分の構造成分(例えば、アミド結合)であり得るか、又は、芳香族環系(例えば、インドリル基)を用いてバックボーンの反応性官能基に結合させることによってバックボーンに導入することができる。
図7は、種々の分解産物の概略図を示している。図7aの代表的な分解産物は、コンジュゲート官能基を有している生物分解性ヒドロゲルの分解に由来する。中央の分枝コア(○付きＣ)から4つのPEG系ポリマー鎖(黒い細線)が延びており、その末端に、高分岐樹枝状部分(「Hyp」；長円形)が付いている。当該高分岐樹枝状部分は、スペーサー部分(ここで、該スペーサー部分はバックボーン部分に連結されており、その反対側は架橋用部分に連結されている)(星印)又はコンジュゲート(例えば、アフィニティーリガンド又はキレート基)(黒い長円形)に対する多数の永久的な結合(白い菱形)を含んでいる。破線は、示されていないより大きな部分に結合していることを示している。
図7bの代表的な分解産物は、プロドラッグを有しているヒドロゲルの分解に由来する。中央の分枝コア(○付きＣ)から4つのPEG系ポリマー鎖(黒い細線)が延びており、その末端に、高分岐樹枝状部分(「Hyp」；長円形)が付いている。当該高分岐樹枝状部分は、スペーサー部分(ここで、該スペーサー部分はバックボーン部分に連結されており、その反対側は架橋用部分に連結されている)(星印)又は一時的なプロドラッグリンカー(黒い矢印)に連結しているスペーサー部分(白い長方形)に対する多数の永久的な結合を含んでいる。該スペーサー部分が任意であること及び本発明によるヒドロゲルのタイプに依存することは理解される。破線は、示されていないより大きな部分に結合していることを示している。
分解産物の高分岐樹枝状部分が、図7a及び図7bにおいて示されているものよりも多くのスペーサー部分(ここで、該スペーサー部分はバックボーン部分に連結されており、その反対側は架橋用部分に連結されている)又はコンジュゲート又は一時的なプロドラッグリンカーに対する永久的な結合を含んでいるということは理解される。
生物分解性反応性ヒドロゲルの合成
生物分解性反応性ヒドロゲルは、さまざまな異なる方法で調製することができる。そのような方法は、例えば、WO-A 2006/003014に記載されている。ラジカル重合又はイオン重合のいずれかに基づく1つの特定の合成方法は、少なくとも2つの相互に連結可能な官能基を有している架橋用マクロモノマー又は架橋用モノマー(いわゆる、クロスリンカー試薬)及び官能性マクロモノマー(いわゆる、バックボーン試薬)の使用に基づいている。該バックボーン試薬は、少なくとも1つの相互に連結可能な官能基及び重合段階に関与することは意図されていない少なくとも1つの化学的官能基を有している。さらなる希釈用モノマーは、存在させてもよいし、又は、存在させなくてもよい。これらの成分を共重合させることにより、バックボーン部分によって提供される反応性官能基を含んでいる本発明のヒドロゲルが得られる。当該重合が完結した後で、当該反応性官能基が反応に使用されることを確実なものとするために、反応性官能基が修飾を受けないように相互連結重合に関する条件を選択する。あるいは、当該反応性官能基は、当業者には知られている可逆的保護基(これは、重合後に除去される)を用いて保護することができる。有用な相互に連結可能な官能基としては、限定するものではないが、ラジカル重合可能な基、例えば、ビニル、ビニル-ベンゼン、アクリレート、アクリルアミド、メタクリレート及びメタクリルアミドなど、並びに、イオン重合可能な基、例えば、オキセタン、アジリジン及びオキシランなどがある。
代替的な調製方法においては、本発明による生物分解性ヒドロゲルは、化学的ライゲーション反応によって生成させる。そのような1代替法においては、その出発物質は、縮合反応又は付加反応などの反応を受ける相補的な官能性を有している1種類の巨大分子出発物質であり、それは、多数の重合可能な官能基を含んでいるヘテロ多官能性バックボーン試薬である。
あるいは、本発明による生物分解性ヒドロゲルは、縮合反応又は付加反応などの反応を受ける相補的な官能性を有している2種類以上の巨大分子出発物質から形成させることもできる。それら出発物質のうちの1種類は、少なくとも2つの同じ重合可能な官能基を有するクロスリンカー試薬であり、もう1種類の出発物質は、同様に多数の重合可能な官能基を含んでいるホモ多官能性又はヘテロ多官能性のバックボーン試薬である。
クロスリンカー試薬上に存在する適切な重合可能な官能基としては、末端の第1級アミノ及び第2級アミノ、カルボン酸及び誘導体、マレイミド、チオール、ヒドロキシル及び別のα,β不飽和マイケル受容体(例えば、ビニルスルホン基)などがある。バックボーン試薬中に存在する適切な重合可能な官能基としては、限定するものではないが、第1級アミノ及び第2級アミノ、カルボン酸及び誘導体、マレイミド、チオール、ヒドロキシル及び別のα,β不飽和マイケル受容体(例えば、ビニルスルホン基)などがある。
クロスリンカー試薬重合可能な官能基をバックボーン重合可能な官能基に対して化学量論的な量よりも少ない量で使用する場合、得られる本発明の生物分解性ヒドロゲルは、バックボーン構造(即ち、バックボーン部分)に結合した遊離反応性官能基を有する反応性生物分解性ヒドロゲルである。
ヒドロゲルプロドラッグの合成
本発明のヒドロゲルプロドラッグは、本発明の反応性生物分解性ヒドロゲル又は修飾されている反応性生物分解性ヒドロゲルから出発して、当技術分野で知られている都合のよい方法で調製することができる。種々の経路が存在することは、当業者には明らかである。例えば、生物学的に活性な部分を共有結合的に結合させる上記プロドラッグリンカーは、当該活性部分の一部又は全体を既に有しているか又は有していない本発明のヒドロゲルの反応性官能基と反応させることができる。
場合により、プロドラッグリンカーを生物学的に活性な部分に最初にコンジュゲートさせ、次いで、得られた生物学的に活性な部分-プロドラッグリンカーコンジュゲートを生物分解性ヒドロゲルの反応性官能基と反応させてもよい。あるいは、該プロドラッグリンカーの反応性官能基のうちの1つを活性化させた後、リンカー-ヒドロゲルコンジュゲートを第2の反応段階において生物学的に活性な部分と接触させ、余分な生物学的に活性な部分(例えば、余分な薬物)は、ヒドロゲルが結合したプロドラッグリンカーに対して生物学的に活性な部分をコンジュゲートさせた後、洗浄及び濾過によって除去することができる。本発明によるヒドロゲルの細孔は寸法が大きいにもかかわらず、生物学的に活性な部分は、生物学的に活性な部分の表面に存在している適切な化学的官能基がプロドラッグリンカーの第2の化学的官能基に共有結合することによって、本発明の生物分解性ヒドロゲルの内部に結合して残留する。
好ましくは、バックボーン部分によって提供される反応性官能基とプロドラッグリンカーの化学的官能基の間に形成される共有結合は、永久的な結合である。プロドラッグリンカーを反応性生物分解性ヒドロゲルに結合させるのに適した反応性官能基としては、限定するものではないが、カルボン酸及び誘導体、カルボネート及び誘導体、ヒドロキシル、ヒドラジン、ヒドロキシルアミン、マレアミド酸及び誘導体、ケトン、アミノ、アルデヒド、チオール並びにジスルフィドなどがある。
本発明によるプロドラッグの好ましい調製方法は、以下のとおりである。
バックボーン試薬合成のための好ましい出発物質は、4-アームPEGテトラアミン又は8-アームPEGオクタアミンであり、ここで、当該PEG試薬は、2000〜10000ダルトンの分子量を有しており、最も好ましくは、2000〜5000Daの分子量を有している。そのようなマルチアームPEG-誘導体に、リシン残基を順次カップリングさせて、高分岐バックボーン試薬を形成させる。そのカップリング段階の間に当該リシンを保護基で部分的に又は完全に保護することができるということ、及び、最終的なバックボーン試薬も保護基を含み得るということは理解される。好ましい構成単位は、ビス-bocリシンである。あるいは、リシン残基を順次添加する代わりに、樹枝状ポリ-リシン部分を最初に構築し、次に、4-アームPEGテトラアミン又は8-アームPEGオクタアミンにカップリングさせることができる。32のアミノ基を有するバックボーン試薬を得るのが望ましく、従って、4-アームPEGの各アームに7つのリシンを結合させるか、又は、8-アームPEGの各アームに5つのリシンを結合させる。
別の実施形態では、該マルチアームPEG誘導体は、テトラカルボキシPEG又はオクタカルボキシPEGである。この場合、該樹枝状部分はグルタミン酸又はアスパラギン酸から生成させることが可能であり、得られるバックボーン試薬は、32のカルボキシ基を有する。バックボーン試薬の反応性官能基の全て又は一部分が、遊離形態で存在し得るか、又は、塩として存在し得るか、又は、保護基にコンジュゲートしているということは理解される。実際的な理由により、PEG-アーム1つ当たりのリシンのバックボーン試薬の数が、6と7の間であるということ、さらに好ましくは、約7であるということは理解される。
好ましいバックボーン試薬が以下に示されている：
Figure 2013500950
クロスリンカー試薬の合成は、0.2〜5kDa(さらに好ましくは、0.6〜2kDa)の範囲内にある分子量を有する直鎖PEGから出発し、それを、ジカルボン酸(最も好ましくは、アジピン酸又はグルタル酸)の半エステルを用いてエステル化する。半エステル形成のための好ましい保護基は、ベンジル性基である。得られたビスジカルボン酸PEG半エステル類を、より高い反応性を有するカルボキシ化合物、例えば、アシルクロリド類又は活性エステル類、例えば、ペンタフルオロフェニルエステル類又はN-ヒドロキシスクシンイミドエステル類(最も好ましいのは、N-ヒドロキシスクシンイミドエステル類)に変換する。N-ヒドロキシスクシンイミドエステル類の好ましい構造が以下に示されている：
Figure 2013500950
〔ここで、
各mは、独立して、2〜4の整数で有り；
qは、3〜100の整数である〕。
さらに好ましいのは、以下の構造である：
Figure 2013500950
あるいは、ビス-ジカルボン酸PEG半エステル類は、カップリング試薬(例えば、DCC又はHOBt又はPyBOP)の存在下で活性化することができる。
代替的な実施形態では、該バックボーン試薬はカルボキシル基を有しており、対応するクロスリンカー試薬は、エステルを含んでいるアミノ末端PEG鎖から選択される。
バックボーン試薬とクロスリンカー試薬を逆相乳化重合を用いて重合させて、本発明のヒドロゲルを形成させることができる。バックボーンとクロスリンカーの重合可能な官能基の間の望ましい化学量論を選択した後、バックボーンとクロスリンカーをDMSOに溶解させ、及び、適切に選択されたHLB値を有する適切な乳化剤(好ましくは、Arlacel P135)を用いて、機械的撹拌機を使用し及びその撹拌速度を制御することによって、逆エマルションを形成させる。適切な塩基(好ましくは、N,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン)を加えることによって重合を開始させる。適切な時間撹拌した後、酸(例えば、酢酸)と水を加えることによって反応をクエンチする。ビーズを回収し、洗浄し、機械的な篩にかけることにより粒径に従って分別する。場合により、この段階で保護基を除去してもよい。
本発明の代替的な実施形態では、多官能性部分を重合された反応性生物分解性ヒドロゲルの反応性官能基に結合させて反応性官能基の数を増加させ、それによって、本発明による生物分解性ヒドロゲルの薬物のローディングを増大させることができる。そのような多官能性部分は、リシン、ジリシン、トリリシン、テトラリシン、ペンタリシン、ヘキサリシン、ヘプタリシン又はオリゴリシン、低分子量PEI、オルニチン、ジアミノ酪酸の適切に置換された誘導体によって提供され得る。好ましくは、該多官能性部分は、リシンである。
さらに、本発明によるそのようなヒドロゲルは、同じ反応性官能基を有するスペーサーを用いて官能基化することが可能であり、例えば、ヘテロ二官能性スペーサー(例えば、適切に活性化されたCOOH-(EG)6-NH-fmoc)を結合させ及びfmoc-保護基を除去することによって、修飾された反応性生物分解性ヒドロゲルにアミノ基を導入することができる。
一実施形態では、薬物化合物は、反応性生物分解性ヒドロゲルと直接に反応させて、本発明によるヒドロゲルプロドラッグを生じさせる共有結合的な一時的結合を形成させることができる。薬物と本発明による生物分解性ヒドロゲルの間のそのような一時的な結合は、好ましくは、カルバメート、エステル、アミド又はカルボネートである。

別の実施形態では、薬物化合物を、薬物化合物とスペーサーの間の結合が共有結合的な一時的結合(例えば、カルバメート結合、エステル結合、アミド結合又はカルボネート結合)になるような方法で、最初にスペーサーにコンジュゲートさせ、次に、反応性生物分解性ヒドロゲルと反応させて、本発明のプロドラッグを形成させる。
さらに別の実施形態では、薬物化合物を、薬物化合物とリンカーの間の結合が共有結合的な一時的結合(例えば、カルバメート結合、エステル結合、アミド結合又はカルボネート結合)になるような方法で、最初にリンカーにコンジュゲートさせ、次に、反応性生物分解性ヒドロゲルと反応させて、本発明のプロドラッグを形成させる。
さらに、本発明によるそのような生物分解性ヒドロゲルは、本発明による生物分解性ヒドロゲルによって提供される反応性官能基とは異なった反応性官能基を有するスペーサーを用いて官能基化することができる。例えば、適切なヘテロ二官能性スペーサー(例えば、Mal-(EG)6-NHS)を本発明による生物分解性ヒドロゲルに結合させることによって、本発明によるヒドロゲルにマレイミド反応性官能基を導入することができる。そのような修飾された反応性生物分解性ヒドロゲルをリンカー部分に反応性チオール基を有している薬物-リンカー試薬にさらにコンジュゲートさせて、本発明による担体結合プロドラッグを形成させることができる。
官能基化されたマレイミド基を含有する修飾された反応性生物分解性ヒドロゲルに薬物-リンカーコンジュゲートをローディングした後、望ましくない副反応を回避するために、残存している全ての反応性官能基に適切な遮断試薬(例えば、メルカプトエタノール)を用いてキャップする。
本発明の好ましい実施形態では、薬物部分がジスルフィド(-S-S-)結合を含んでおり且つ遊離チオール基がリンカー部分に連結されている薬物リンカーコンジュゲートを、pH2〜5(好ましくは、pH2.5〜4.5、さらに好ましくは、pH3.0〜4.0)の緩衝化された水溶液の中で、室温〜4℃の温度(さらに好ましくは、室温)で、マレイミドで官能基化されたヒドロゲルと反応させる。次に、得られた薬物-リンカー-ヒドロゲルコンジュゲートを、pH2〜5(好ましくは、pH2.5〜4.0、さらに好ましくは、pH2.5〜3.5)の緩衝化された水溶液の中で、室温〜4℃の温度(さらに好ましくは、室温)で、チオール基を含んでいる低分子量化合物(好ましくは、34〜500Daのチオール含有化合物、最も好ましくは、メルカプトエタノール)で処理する。
本発明の好ましい別の実施形態では、薬物部分がジスルフィド(-S-S-)結合を含んでおり且つマレイミド基がリンカー部分に連結されている薬物リンカーコンジュゲートを、pH2〜5(好ましくは、pH2.5〜4.5、さらに好ましくは、pH3.0〜4.0)の緩衝化された水溶液の中で、室温〜4℃の温度(さらに好ましくは、室温)で、本発明によるチオールで官能基化されたヒドロゲルと反応させる。次に、得られた対応する薬物-リンカー-ヒドロゲルコンジュゲートを、pH2〜5(好ましくは、pH2.5〜4.0、さらに好ましくは、pH2.5〜3.5)の緩衝化された水溶液の中で、室温〜4℃の温度(さらに好ましくは、室温)で、マレイミド基を含んでいる低分子量化合物(好ましくは、100〜300Daのマレイミド含有化合物、例えば、N-エチル-マレイミド)で処理する。
本発明の好ましいべつの実施形態では、遊離チオール基がリンカー部分に連結されている薬物リンカーコンジュゲートを、pH5.5〜8(好ましくは、pH6.5〜7.5)の緩衝化された水溶液の中で、室温〜4℃の温度(さらに好ましくは、室温)で、マレイミドで官能基化されたヒドロゲルと反応させる。次に、得られた薬物-リンカー-ヒドロゲルコンジュゲートを、pH5.5〜8(好ましくは、pH6.5〜7.5)の緩衝化された水溶液の中で、室温〜4℃の温度(さらに好ましくは、室温)で、チオール基を含んでいる低分子量化合物(好ましくは、34〜500Daのチオール含有化合物、最も好ましくは、メルカプトエタノール)で処理する。
本発明の好ましいべつの実施形態では、マレイミド基がリンカー部分に連結されている薬物リンカーコンジュゲートを、pH5.5〜8(好ましくは、pH6.5〜7.5)の緩衝化された水溶液の中で、室温〜4℃の温度(さらに好ましくは、室温)で、本発明によるチオールで官能基化されたヒドロゲルと反応させる。次に、得られた対応する薬物-リンカー-ヒドロゲルコンジュゲートを、pH5.5〜8(好ましくは、pH6.5〜7.5)の緩衝化された水溶液の中で、室温〜4℃の温度(さらに好ましくは、室温)で、マレイミド基を含んでいる低分子量化合物(好ましくは、100〜300Daのマレイミド含有化合物、例えば、N-エチル-マレイミド)で処理する。
本発明のプロドラッグを調製するための特に好ましい方法は、
(a) 式C(A'-X1)4〔式中、A'-X1は、Hyp又はHypの前駆物質に結合する前は、Aを表し、及び、X1は、適切な化学的官能基である〕で表される化合物を式Hyp'-X2〔式中、Hyp'-X2は、A又はHypの前駆物質に結合する前は、Hypを表し、及び、X2は、X1と反応するのに適した化学的官能基である〕で表される化合物と反応させる段階；
(b) 場合により、段階(a)から得られた化合物を1以上のさらなる段階で反応させて、少なくとも4つの化学的官能基を有する式C(A-Hyp)4で表される化合物を生成させる段階；
(c) 段階(b)から得られた化合物の少なくとも4つの化学的官能基をポリ(エチレングリコール)系クロスリンカー前駆体試薬(ここで、該クロスリンカー前駆体試薬はC(A-Hyp)4の官能基の総数と比較して化学量論的な量よりも少ない量で使用される)と反応させて、本発明によるヒドロゲルを生成させる段階；
(d) 段階(c)のヒドロゲルバックボーンの中の残存している未反応の反応性官能基(本発明の反応性生物分解性ヒドロゲルの中に含まれているバックボーンの反応性官能基を表している)を生物学的に活性な部分の共有結合コンジュゲート及び一時的なプロドラッグリンカーと反応させるか、又は、最初に未反応の反応性官能基を一時的なプロドラッグリンカーと反応させ、次に、生物学的に活性な部分と反応させる段階；
(e) 場合により、残存している未反応の反応性官能基にキャップして、本発明のプロドラッグを生成させる段階；
を含んでいる。
具体的には、本発明のヒドロゲルは、以下のように合成される。
バルク重合の場合、バックボーン試薬とクロスリンカー試薬を、2:1〜1.05:1の「アミン/活性エステル」の比率で混合させる。
バックボーン試薬及びクロスリンカー試薬は、いずれも、DMSOに溶解させて、100mL当たり5〜50g、好ましくは、100mL当たり7.5〜20g、最も好ましくは、100mL当たり10〜20gの濃度の溶液とする。
重合させるために、クロスリンカー試薬とバックボーン試薬を含んでいるDMSO溶液に2〜10%(体積)のN,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン(TMEDA)を添加し、その混合物を1〜20秒間振盪し、そして、静置する。その混合物は、1分間以内に固化する。
本発明によるそのようなヒドロゲルを、好ましくは、撹拌、破砕(crushing)、切削(cutting)、プレス(pressing)又は摩砕(milling)などの機械的処理によって粉砕し、場合により篩にかける。
乳化重合の場合、その反応混合物は、分散相と連続相で構成される。
分散相に関しては、バックボーン試薬とクロスリンカー試薬を、2:1〜1.05:1の「アミン/活性エステル」の比率で混合させ、そして、DMSOに溶解させて、100mL当たり5〜50g、好ましくは、100mL当たり7.5〜20g、最も好ましくは、100mL当たり10〜20gの濃度の溶液とする。
連続相は、DMSOと非混和性であり且つ塩基性でなく且つ非プロトン性であり且つ10Pa*s未満の粘度を示す任意の溶媒である。好ましくは、該溶媒は、DMSOと非混和性であり且つ塩基性でなく且つ非プロトン性であり且つ2Pa*s未満の粘度を示し且つ無毒性である。さらに好ましくは、該溶媒は、5〜10個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素である。最も好ましくは、該溶媒は、n-ヘプタンである。
連続相の中の分散相のエマルションを形成させるために、分散相を添加する前に連続相に乳化剤を添加する。乳化剤の量は、分散相1mL当たり2〜50mgであり、さらに好ましくは、分散相1mL当たり5〜20mgであり、最も好ましくは、分散相1mL当たり10mgである。
該乳化剤は、3〜8のHLB値を有する。好ましくは、該乳化剤は、ソルビトールと脂肪酸のトリエステルであるか、又は、ポリ(ヒドロキシル脂肪酸)-ポリ(エチレングリコール)コンジュゲートである。さらに好ましくは、該乳化剤は、分子量が0.5kDa〜5kDaの範囲内にある直鎖ポリ(エチレングリコール)を有し且つ当該鎖の各末端に分子量が0.5kDa〜3kDaの範囲内にあるポリ(ヒドロキシ-脂肪酸)単位を有しているポリ(ヒドロキシ-脂肪酸)-ポリエチレングリコールコンジュゲートである。最も好ましくは、該乳化剤は、ポリ(エチレングリコール)ジポリヒドロキシステアレート、Cithrol DPHS (Cithrol DPHS, former Arlacel P135, Croda International Plc)である。
分散相の液滴は、Isojet、Intermig、Propeller(EKATO Ruhr- und Mischtechnik GmbH, Germany))などの撹拌機と類似した幾何学的形状を有する軸流インペラー、最も好ましくは、反応器直径の50〜90%の直径を有するIsojetと類似した幾何学的形状を有する軸流インペラーを用いて撹拌することによって生成させる。好ましくは、撹拌は、分散相を添加する前に開始させる。撹拌機のスピードは、0.6〜1.7m/sに設定する。分散相は室温で添加し、分散相の濃度は、総反応体積の、2%〜70%、好ましくは、5〜50% 、さらに好ましくは、10〜40%、及び、最も好ましくは、20〜35%である。分散相と乳化剤と連続相の混合物を5〜60分間撹拌した後、塩基を添加して重合を行わせる。
分散相と連続相の混合物に、5〜10当量(形成させる各アミド結合に対して)の塩基を添加する。該塩基は、非プロトン性であり、非求核性であり、そして、分散相に溶解する。好ましくは、該塩基は、非プロトン性であり、非求核性であり、そして、分散相とDMSOの両方に充分に溶解する。さらに好ましくは、該塩基は、非プロトン性であり、非求核性であり、分散相とDMSOの両方に充分に溶解し、アミン塩基であり、そして、無毒性である。最も好ましくは、該塩基は、N,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン(TMEDA)である。塩基の存在下における撹拌を1〜16時間継続する。
撹拌中に、分散相の液滴は硬化して、回収することが可能な本発明の架橋されたヒドロゲルビーズになり、そして、75μmと32μmのデッキを有する振動性連続篩い分け機(vibrational continuous sieving machine)で寸法による分別を実施して、本発明によるヒドロゲル微粒子を得る。
本発明の生物分解性ヒドロゲルは、上記で記載した調製方法から微粒子の形態で得られる。本発明の好ましい実施形態では、該反応性生物分解性ヒドロゲルは、コーティング、メッシュ若しくはステントなどの造形品であるか又は微粒子である。最も好ましくは、コンジュゲート官能基を含んでいる該生物分解性ヒドロゲル又はヒドロゲルが連結された薬物リンカープロドラッグコンジュゲートは、標準的なシリンジを用いて皮下注射又は筋肉内注射として投与することが可能な微粒子状ビーズに形成される。そのようなソフトビーズは、1〜500マイクロメーターの直径を有し得る。好ましくは、コンジュゲート官能基を含んでいる該生物分解性ヒドロゲル又は生物分解性ヒドロゲルが連結されている薬物-リンカープロドラッグコンジュゲートは、等張性水性製剤バッファーの中に懸濁された場合、10〜100マイクロメーターの直径を有し、最も好ましくは、20〜100マイクロメーターの直径を有し、最も好ましくは、25〜80マイクロメーターの直径を有する。
好ましくは、コンジュゲート官能基を含んでいるそのようなビーズ状の生物分解性ヒドロゲル又は生物分解性ヒドロゲルが連結されているビーズ状の薬物-リンカープロドラッグコンジュゲートは、内径が0.6mm未満の注射針を通して、好ましくは、内径が0.3mm未満の注射針を通して、さらに好ましくは、内径が0.25mm未満の注射針を通して、一層さらに好ましくは、内径が0.2mm未満の注射針を通して、最も好ましくは、内径が0.16mm未満の注射針を通して、注射によって投与することが可能である。
用語「注射によって投与することが可能である(can be administered by injection)」、「注射可能な(injectable)」又は「注射可能性(injectability)」が、特定の温度及び特定の濃度(w/v)の液体の中で膨潤した本発明の生物分解性ヒドロゲルを含んでいるシリンジのプランジャーに加えられる特定の力、当該シリンジの排出口に連結された所与の内径を有する注射針、及び、特定の体積の本発明による生物分解性ヒドロゲルを当該注射針を通してシリンジから押し出すのに必要な時間などの要因の組合せに関連するということは理解される。
注射可能性を提供するために、内径が4.7mmのプランジャーを有しているシリンジの中に含まれている水中で膨潤して濃度が少なくとも5%(w/v)となった体積1mLの本発明の生物分解性ヒドロゲルは、50ニュートン未満の力を加えることにより室温で10秒間以内で押し出すことが可能である。
好ましくは、注射可能性は、水中で膨潤して濃度が約10%(w/v)となった本発明の生物分解性ヒドロゲルに対して達成される。
本発明の別の態様は、製薬上許容される賦形剤と一緒に本発明のヒドロゲルプロドラッグ又はその薬学的な塩を含んでいる医薬組成物である。
本発明のさらに別の態様は、薬物として使用するための本発明のヒドロゲルプロドラッグ又は本発明の医薬組成物である。
本発明によるヒドロゲルプロドラッグが1以上の酸性基又は塩基性基を含んでいる場合、本発明は、それらの対応する製薬上許容される塩又は毒物学的に許容される塩、特に、それらの製薬上利用可能な塩も包含する。かくして、酸性基を含んでいる本発明のヒドロゲルプロドラッグは、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又はアンモニウム塩として、本発明に従って使用することができる。そのような塩のより明確な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、又は、アンモニア若しくは有機アミン(例えば、エチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン又はアミノ酸)との塩などがある。1以上の塩基性基(即ち、プロトン化され得る基)を含んでいる本発明のヒドロゲルプロドラッグは、存在することが可能であり、そして、無機酸又は有機酸とのそれらの付加塩の形態で、本発明に従って使用することが可能である。適切な酸の例としては、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸(sulfaminic acid)、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸及び当業者には知られている別の酸などを挙げることができる。本発明によるヒドロゲルプロドラッグが、酸性基と塩基性基を分子内に同時に含んでいる場合、本発明は、上記の塩形態に加えて、分子内塩又はベタイン類(両性イオン)も包含する。当該個々の塩は、当業者には知られている慣習的な方法で、例えば、上記の物を溶媒若しくは分散剤の中で有機若しくは無機の酸若しくは塩基と接触させることにより、又は、他の塩とのアニオン交換若しくはカチオン交換により、得ることができる。本発明は、さらに、生理学的な適合性が低いために医薬品の中で使用するのに直接的には適していないが例えば化学反応のための中間体として若しくは製薬上許容される塩を調製するための中間体として使用することが可能なプロドラッグの全ての塩も包含する。
用語「製薬上許容される(pharmaceutically acceptable)」は、動物において(好ましくは、ヒトにおいて)使用することが規制機関〔例えば、EMEA(欧州)、及び/又は、FDA(米国)、及び/又は、任意の別の国の規制機関〕によって認可されていることを意味する。
「医薬組成物」は、1種類以上の活性成分、及び、1種類以上の不活性成分、並びに、任意の2種類以上の成分の組合せ若しくは複合体生成若しくは凝集から、又は、1種類以上の成分の解離から、又は、1種類以上の成分の別のタイプの反応若しくは相互作用から、直接的に又は間接的に生じる任意の生成物を意味する。従って、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物と製薬上許容される賦形剤(製薬上許容される担体)を混合させることによって調製される任意の組成物が包含される。
用語「賦形剤」は、希釈剤、アジュバント、又は、治療薬と一緒に投与されるビヒクルを意味する。そのような製薬用の賦形剤は、無菌液体、例えば、水及び油(これは、石油起源、動物起源、植物起源又は合成起源の油を包含し、限定するものではないが、ラッカセイ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などを包含する)などであることができる。当該医薬組成物が経口投与される場合には、水は、好ましい賦形剤である。当該医薬組成物が静脈内投与される場合には、生理食塩水及び水性デキストロースが好ましい賦形剤である。注射用の溶液のための液体賦形剤として、好ましくは、生理食塩溶液及び水性のデキストロースとグリセロールの溶液が使用される。適切な製薬用の賦形剤としては、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、マンニトール、トレハロース、ゼラチン、モルト、米粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂粉乳、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどがある。該組成物には、必用に応じて、少量の湿潤剤若しくは乳化剤、pH緩衝剤、例えば、アセテート、スクシネート、トリスカルボネート、ホスフェート、HEPES(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸)、MES(2-(N-モルホリノ)エタンスルホン酸)なども含ませることが可能であるか、又は、界面活性剤、例えば、Tween、ポロキサマー類、ポロキサミン類、CHAPS若しくはIgepal、又は、アミノ酸、例えば、グリシン、リシン若しくはヒスチジンなども含ませることが可能である。これらの組成物は、溶液剤、懸濁液剤、エマルション剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、粉末剤、持続放出製剤などの形態をとることができる。該組成物は、慣習的な結合剤及び賦形剤(例えば、トリグリセリド類)を用いて坐剤として製剤することができる。経口用製剤には、標準的な賦形剤、例えば、製薬用グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、セルロース、炭酸マグネシウムなどを含ませることができる。適切な製薬用賦形剤の例は、E.W. Martinによる「Remington's Pharmaceutical Sciences」に記載されている。そのような組成物には、患者に適切に投与するための形態を提供するために、好ましくは精製された形態にある治療有効量の治療薬(薬物又は活性成分)を、適切な量の賦形剤と一緒に含ませる。該製剤は、投与方法に適合したものであるべきである。
本発明のさらに別の態様は、1以上の状態を治療することが必要な哺乳類患者(好ましくは、ヒト)において、治療する方法、制御する方法、遅延させる方法又は予防する方法であり、ここで、該方法は、該患者に治療有効量の本発明のプロドラッグ又は本発明の医薬組成物又はそれらの製薬上許容される塩を投与することを含む。
材料及び方法
材料：Rinkアミド樹脂上の側鎖保護エキセンジン-4(J. Eng et al., J. Biol.Chem. 1992, 267(11), 7402-7405)は、「Peptide Specialty Laboratories GmbH, Heidelberg, Germany」から入手した。ヒトインスリンは、「Biocon Ltd., Bangalore, India」から入手した。
アミノ4-アームPEG5000は、「JenKem Technology, Beijing, P. R. China」から入手した。アミノ4-アームPEG2000は、「CreativePEGWorks, Winston Salem, North Carolina, USA」から入手した。
N-(3-マレイミドプロピル)-21-アミノ-4,7,10,13,16,19-ヘキサオキサ-ヘンエイコサン酸NHSエステル(Mal-PEG6-NHS)は、「Celares GmbH, Berlin, Germany」から入手した。
2-クロロトリチルクロリド樹脂、HATU及びアミノ酸は、特に別途示されていない限り、「Merck Biosciences GmbH, Schwalbach/Ts, Germany」から入手した。Fmoc-Asp(OH)-OMeは、「Bachem AG, Bubendorf, Switzerland」から入手した。S-トリチル-6-メルカプトヘキサン酸(Trt-MHA)は、「PolyPeptide(France)」から入手した。
他の全ての化学物質は、「Sigma-ALDRICH Chemie GmbH, Taufkirchen, Germany」から入手した。
固相合成は、2-クロロトリチルクロリド(TCP)樹脂上で、1.3mmol/gのローディングで実施した。ポリプロピレンフリットが付いているシリンジを反応容器として使用した。
第1のアミノ酸の樹脂へのローディングは、製造元の指示に従って実施した。
Fmocの脱保護：
Fmoc保護基を除去するためには、当該樹脂を2/2/96(v/v/v)のピペリジン/DBU/DMFと一緒に撹拌し(2回、それぞれ10分間)、DMFで洗浄した(10回)。
Mmtの脱保護：
Mmt保護基を除去するためには、当該樹脂を1/9(v/v)のHFIP/DCMで処理し(15回、それぞれ1分間)、DCMで洗浄した(10回)。
酸に関する標準的なカップリング条件：
樹脂上の遊離アミノ基への酸(脂肪族酸、Fmoc-アミノ酸)のカップリングは、樹脂をDMF中で樹脂上の遊離アミノ基に対して3eqの酸、3eqのPyBOP及び6eqのDIEA(樹脂の理論上のローディングに基づいて計算した)と一緒に室温で撹拌することによって達成した。1時間後、樹脂をDMFで洗浄した(10回)。
2-クロロトリチルクロリド樹脂に関する切断プロトコル：
合成が完結した後、直ぐに、当該樹脂をDCMで洗浄し、減圧下に乾燥させ、6/4(v/v)のDCM/HFIPで30分間2回処理した。溶出液を合し、揮発性物質を窒素流下に除去し、生成物をRP-HPLCで精製した。生成物を含んでいるHPLCフラクションを合して凍結乾燥させた。
TFA塩として得られたアミン含有生成物は、イオン交換樹脂(Discovery DSC-SAX, Supelco, USA)を用いて、対応するHCl塩に変換した。このステップは、残留TFAが例えばその後のカップリング反応を妨害すると予想される場合に実施した。
RP-HPLC精製：
RP-HPLCは、Waters 600 HPLC SystemとWaters 2487 Absorbance検出器に連結された100×20mmと100×40mmのC18 ReproSil-Pur 300 ODS-3 5μカラム(Dr. Maisch, Ammerbuch, Germany)で実施した。溶液A(H2O中の0.1%TFA)と溶媒B(アセトニトリル中の0.1%TFA)の直線勾配を使用した。生成物を含んでいるHPLCフラクションを凍結乾燥させた。
ヒドロゲルビーズに関しては、ポリプロピレンフリットが付いているシリンジを、反応容器として使用したか、又は、洗浄ステップに使用した。
分析：
エレクトロスプレーイオン化質量分析(ESI-MS)は、Waters Acquity UPLC Systemを備えたThermo Fisher Orbitrap Discovery装置で実施した。
PEG製品のMSスペクトルは、PEG主成分の多分散性に起因して、一連の(CH2CH2O)n部分構造を示した。
サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)は、特に別途示されていない限り、0.45μmインレットフィルターが付いているSuperdex200 5/150 GLカラム(Amersham Bioscience/GE Healthcare)を備えたAmersham Bioscience AEKTAbasicシステムを用いて実施した。移動相としては、「20mM リン酸ナトリウム、140mM NaCl、pH7.4」を使用した。
実施例1
バックボーン試薬(1g)及び(1h)の合成
Figure 2013500950
バックボーン試薬(1g)は、下記スキームに従い、アミノ4-アームPEG5000(1a)から合成した：
Figure 2013500950
化合物(1b)を合成するために、4-アーム-PEG5000テトラアミン(1a)(MW 約5200g/mol、5.20g、1.00mmol、HCl塩)を20mLのDMSO(無水)に溶解させた。5mLのDMSO(無水)の中のBoc-Lys(Boc)-OH(2.17g、6.25mmol)、EDC HCl(1.15g、6.00mmol)、HOBt・H2O(0.96g、6.25mmol)及びコリジン(5.20mL、40mmol)を添加した。その反応混合物を室温で30分間撹拌した。
その反応混合物を1200mLのジクロロメタンで希釈し、600mLの0.1N H2SO4(2×)、ブライン(1×)、0.1M NaOH(2×)及び1/1(v/v)のブライン/水(4×)で洗浄した。水層を500mLのDCMで再抽出した。有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、蒸発させて、6.3gの粗製生成物(1b)を無色の油状物として得た。化合物(1b)は、RP-HPLCで精製した。
収量：3.85g(59%)の無色のガラス状生成物(1b)。
MS：m/z=1294.4[M+5H]5+(計算値=1294.6)。
化合物(1c)は、5mLのメタノールと9mLのジオキサン中4N HClの中の3.40gの化合物(1b)(0.521mmol)を室温で15分間撹拌することによって得た。減圧下に揮発性物質を除去した。その生成物は、それ以上精製することなく次のステップで使用した。
MS：m/z=1151.9[M+5H]5+(計算値=1152.0)。
化合物(1d)を合成するために、3.26gの化合物(1c)(0.54mmol)を15mLのDMSO(無水)に溶解させた。15mLのDMSO(無水)の中の2.99gのBoc-Lys(Boc)-OH(8.64mmol)、1.55gのEDC HCl(8.1mmol)、1.24gのHOBt・H2O(8.1mmol)及び5.62mLのコリジン(43mmol)を添加した。その反応混合物を室温で30分間撹拌した。
反応混合物を800mLのDCMで希釈し、400mLの0.1N H2SO4(2×)、ブライン(1×)、0.1M NaOH(2×)及び1/1(v/v)のブライン/水(4×)で洗浄した。水層を800mLのDCMで再抽出した。有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、蒸発させて、ガラス状の粗製生成物を得た。
生成物をDCMに溶解させ、冷(-18℃)ジエチルエーテルで沈澱させた。この手順を2回繰り返し、その沈澱物を減圧下に乾燥させた。
収量：4.01g(89%)の無色のガラス状生成物(1d)、これは、それ以上精製することなく次のステップで使用した。
MS：m/z=1405.4[M+6H]6+(計算値=1405.4)。
化合物(1e)は、化合物(1d)(3.96g、0.47mmol)を7mLのメタノールと20mLのジオキサン中4N HClに溶解させた溶液を室温で15分間撹拌することによって得た。減圧下に揮発性物質を除去した。その生成物は、それ以上精製することなく次のステップで使用した。
MS：m/z=969.6[M+7H]7+(計算値=969.7)。
化合物(1f)を合成するために、化合物(1e)(3.55g、0.48mmol)を20mLのDMSO(無水)に溶解させた。18.8mLのDMSO(無水)の中のBoc-Lys(Boc)-OH(5.32g、15.4mmol)、EDC HCl(2.76g、14.4mmol)、HOBt・H2O(2.20g、14.4mmol)及び10.0mLのコリジン(76.8mmol)を添加した。その反応混合物を室温で60分間撹拌した。
その反応混合物を800mLのDCMで希釈し、400mLの0.1N H2SO4(2×)、ブライン(1×)、0.1M NaOH(2×)及び1/1(v/v)のブライン/水(4×)で洗浄した。水層を800mLのDCMで再抽出した。有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、蒸発させて、粗製生成物(1f)を無色の油状物として得た。
生成物をDCMに溶解させ、冷(-18℃)ジエチルエーテルで沈澱させた。この手順を2回繰り返し、その沈澱物を減圧下に乾燥させた。
収量：4.72g(82%)の無色のガラス状生成物(1f)、これは、それ以上精製することなく次のステップで使用した。
MS：m/z=1505.3[M+8H]8+(計算値=1505.4)。
バックボーン試薬(1g)は、化合物(1f)(MW 約12035g/mol、4.72g、0,39mmol)を20mLのメタノールと40mLのジオキサン中4N HClに溶解させた溶液を室温で30分間撹拌することによって得た。減圧下に揮発性物質を除去した。
収量：3.91g(100%)、ガラス状生成物バックボーン試薬(1g)。
MS：m/z=977.2[M+9H]9+(計算値=977.4)。
バックボーン試薬(1h)の合成
Figure 2013500950
バックボーン試薬(1h)は、4-アームPEG5000の代わりに4-アームPEG2000を使用した以外は、(1g)に関して記載したのと同様にして合成した。
MS：m/z=719.4[M+8H]8+(計算値=719.5)。
実施例2
クロスリンカー試薬(2d)、(2e)、(2f)及び(2g)の合成
クロスリンカー試薬(2d)は、下記スキームに従って、アジピン酸モノベンジルエステル(English, Arthur R. et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1990, 33(1), 344-347)とPEG2000から調製した：
Figure 2013500950
PEG2000(2a)(11.0g、5.5mmol)とアジピン酸ベンジル半エステル(4.8g、20.6mmol)をジクロロメタン(90.0mL)に溶解させた溶液を0℃まで冷却した。ジシクロヘキシルカルボジイミド(4.47g、21.7mmol)を添加した後、触媒量のDMAP(5mg)を添加し、その溶液を撹拌し、一晩(12時間)室温とした。そのフラスコを+4℃で5時間貯蔵した。固体を濾過し、減圧下に蒸留して溶媒を完全に除去した。その残渣を1000mLの1/1(v/v)のエーテル/酢酸エチルに溶解させ、室温で2時間貯蔵したが、その間に、少量のフレーク状固体が形成された。Celite(登録商標)のパッドで濾過することにより固体を除去した。その溶液をしっかりと密閉されたフラスコの中に入れ、結晶化が完結するまで冷凍庫の中で-30℃で12時間貯蔵した。その結晶質生成物をガラスフリットで濾過し、冷エーテル(-30℃)で洗浄した。そのフィルターケーキを減圧下に乾燥させた。収量：11.6g(86%)の(2b)(無色の固体として)。その生成物は、それ以上精製することなく次のステップで使用した。
MS：m/z=813.1[M+3H]3+(計算値=813.3)。
500mL容ガラス製オートクレーブの中で、PEG2000-ビス-アジピン酸-ビス-ベンジルエステル(2b)(13.3g、5.5mmol)を酢酸エチル(180mL)に溶解させ、炭担持10%パラジウム(0.4g)を添加した。その溶液を、水素の消費が止むまで(5-12時間h)、6バール、40℃で水素化した。Celite(登録商標)のパッドで濾過することにより触媒を除去し、減圧下に溶媒を蒸発させた。収量：12.3g(定量的)の(2c)(黄色の油状物として)。その生成物はそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
MS：m/z=753.1[M+3H]3+(計算値=753.2)。
PEG2000-ビス-アジピン酸半エステル(2c)(9.43g、4.18mmol)とN-ヒドロキシスクシンイミド(1.92g、16.7mmol)とジシクロヘキシルカルボジイミド(3.44g、16.7mmol)を75mLのDVM(無水)に溶解させた溶液を、室温で一晩撹拌した。その反応混合物を0℃まで冷却し、沈澱物を濾去した。DCMを蒸発させ、その残渣をTHFから再結晶させた。
収量：8.73g(85%)のクロスリンカー試薬(2d)(無色の固体として)。
MS：m/z=817.8[M+3H]3+(計算値=817.9)。
(2e)の合成
Figure 2013500950
(2e)は、アジピン酸の代わりにグルタル酸を使用した以外は、(2d)に関して記載されているのと同様にして合成した。
MS：m/z=764.4[M+3H]3+(計算値=764.5)。
(2f)の合成
Figure 2013500950
(2f)は、PEG2000の代わりにPEG600を使用した以外は、(2d)に関して記載されているのと同様にして合成した。
MS：m/z=997.5[M+H]+(計算値=997.8)。
(2g)の合成
Figure 2013500950
(2g)は、PEG2000の代わりにPEG1000を使用した以外は、(2d)に関して記載されているのと同様にして合成した。
MS：m/z=697.4[M+2H]2+(計算値=697.3)。
実施例3
遊離アミノ基を含んでいるヒドロゲルビーズ(3a)、(3b)、(3c)、(3d)及び(3e)の調製
100mgのArlacel P135(Croda International Plc)を60mLのヘプタンに溶解させた溶液に、275mgの(1g)と866mgの(2d)を14mLのDMSOに溶解させた溶液を添加した。その混合物を、室温で10分間、慣習的な(custom)金属製撹拌機を用いて700rpmで撹拌して、懸濁液を形成させた。1.0mLのN,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン(TMEDA)を添加して、重合させた。2時間経過した後、撹拌機の速度を減じて400rpmとし、その混合物をさらに16時間撹拌した。1.5mLの酢酸を添加し、次いで、10分後、50mLの水を添加した。5分間経過した後、撹拌機を停止し、水相を排出させた。
ビーズをサイズ分別するために、水-ヒドロゲル懸濁液を、75μm、50μm、40μm、32μm及び20μmのスチール製篩上で、湿式篩にかけた。32μm、40μm及び50μmの篩上に保持されたビーズフラクションをプールし、水で3回洗浄し、エタノールで10回洗浄し、及び、0.1ミリバールで16時間乾燥させて、(3a)を白色の粉末として得た。
(3b)は、300mgの(1g)、900mgの(2d)、10.8mLのDMSO、1.1mLのTMEDA及び1.6mLの酢酸を使用した以外は、(3a)に関して記載されているのと同様にして調製した。
(3c)は、322mgの(1h)、350mgの(2f)、2.9mLのDMSO、1.6mLのTMEDA、2.4mLの酢酸及び1000rpmの撹拌速度を使用した以外は、(3a)に関して記載されているのと同様にして調製した。
(3d)は、300mgの(1g)、810mgの(2e)、6.3mLのDMSO、1.1mLのTMEDA、1.6mLの酢酸及び1000rpmの撹拌速度を使用した以外は、(3a)に関して記載されているのと同様にして調製した。
(3e)は、1200mgの(1g)、3840mgの(2d)、28.6mLのDMSO、425mgのArlacel P135、100mLのヘプタン及び4.3mLのTMEDAを使用した以外は、(3a)に関して記載されているのと同様にして調製した。後処理に関しては、6.6mLの酢酸を添加し、次いで、10分後、50mLの水と50mLの飽和塩化ナトリウム水溶液を添加した。
ヒドロゲルのアミノ基含有量は、Gude, M., J. Ryfら〔(2002) Letters in Peptide Science 9(4)：203-206〕によって記述されているように、fmoc-アミノ酸をヒドロゲル上の遊離アミノ基にコンジュゲートさせ、その後、fmocを検出することにより定量した。
さまざまなヒドロゲルのアミノ基含有量は、0.13〜1.1mmol/gであると定量された。
実施例4
マレイミドで官能基化されたヒドロゲルビーズ(4a)、(4b)、(4c)及び(4d)の調製、並びに、マレイミド置換の定量
600mgのMal-PEG6-NHS(1.0mmol)を4.5mLの2/1(v/v)のアセトニトリル/水に溶解させた溶液を200mgの乾燥ヒドロゲルビーズ(3a)に添加した。500μLのリン酸ナトリウムバッファー(pH7.4、0.5M)を添加し、その懸濁液を室温で30分間撹拌した。ビーズ(4a)を、毎回2/1(v/v)のアセトニトリル/水、メタノール及び1/1/0.001(v/v/v/)のアセトニトリル/水/TFAで、5回洗浄した。
マレイミド含有量を定量するために、ヒドロゲルビーズ(4a)のアリコートを凍結乾燥させ、重さを計った。ヒドロゲルビーズ(4a)の別のアリコートを過剰量のメルカプトエタノールと反応させ(50mM リン酸ナトリウムバッファーの中で、室温で30分間)、そして、メルカプトエタノールの消費量をEllman試験(Ellman, G. L. et al., Biochem. Pharmacol., 1961, 7, 88-95)によって定量した。マレイミド含有量は、1gの乾燥ヒドロゲル当たり、0.13mmolであると定量された。
(4b)及び(4c)及び(4d)は、それぞれ(3b)及び(3c)及び(3e)を使用した以外は、上記で記載されているのと同様にして調製した。
ローディング(4b)：0.14mmol/g；
ローディング(4c)：0.9mmol/g；
ローディング(4d)：0.13mmol/g。
実施例5
インドール酢酸で標識されたヒドロゲル(5)の調製
15mgの3-インドール酢酸(87μmol)と14μLのN,N'-ジイソプロピルカルボジイミド(87μmol)と27mgの1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(174μmmol)を0.4mLのDMFに溶解させた溶液を、フィルターフリットが付いたシリンジの中で、15mgの乾燥ヒドロゲルビーズ(3d)に添加した。その懸濁液を室温で1時間撹拌した。(5)をDMFで5回洗浄し、0.05mLのピペリジンを1mLのDMFに溶解させた溶液と一緒に、室温で5分間インキュベートした。(5)をDMFで5回洗浄し、ジクロロメタンで5回洗浄し、エタノールで5回洗浄し、減圧下に乾燥させた。
実施例6
デスチオビオチンがコンジュゲートしたヒドロゲル(6)の調製
デスチオビオチンがコンジュゲートしたヒドロゲル(6)は、インドール酢酸と(3a)の代わりにデスチオビオチンと(3b)を使用した以外は、(5)に関して記載されているのと同様にして、(3b)とデスチオビオチンから調製した。
実施例7
リンカー試薬(7)の合成
Figure 2013500950
Fmoc-Asp(OMe)OH(150mg、0.41mmol)、H2N-(CH2)2-N(CH3)-boc(36μL、0.34mmol)、HATU(156mg、0.41mmol)及びDIEA(214μL、1.23mmol)を1mLのDMFに溶解させた。その混合物を室温で1.5時間撹拌し、AcOH(100μL)を用いて酸性化し、RP-HPLCで精製した。
収量：119mg(0.23mmol)
MS Fmoc-Asp(OMe)CO(NH(CH2)2N(CH3)-boc)：m/z=548.4[M+Na]+(計算値=548.3)。
Fmoc-Asp(OMe)CO(NH(CH2)2N(CH3)-boc)(119mg、0.23mmol)をDMF(1.0mL)に溶解させ、ピペリジン(50μL)とDBU(15μL)を添加し、得られた混合物を室温で45分間撹拌した。AcOH(100μL)を添加し、NH2-Asp(OMe)CO(NH(CH2)2N(CH3)-boc)をRP-HPLCで精製した。
収量：73mg(0.18mmol、TFA塩)
MS NH2-Asp(OMe)CO(NH(CH2)2N(CH3)-boc)：m/z=326.2[M+Na]+(計算値=326.2)。
6-トリチルメルカプトヘキサン酸(102mg、0.26mmol)、(PfpO)2CO(103mg、0.26mmol)及びコリジン(170μL、1.31mmol)をDMSO(1mL)に溶解させた。その混合物を1時間撹拌し、その後、NH2-Asp(OMe)CO(NH(CH2)2N(CH3)-boc)(73mg、0.18mmol)をDMF(1.0mL)に溶解させた溶液に添加した。その混合物を1時間撹拌し、AcOH(100μL)を用いて酸性化し、及び、TrtS(CH2)5CONH-Asp(OMe)CO(NH(CH2)2N(CH3)-boc)をRP-HPLCで精製した。
収量：61mg(0.09mmol)
MS TrtS(CH2)5CONH-Asp(OMe)CO(NH(CH2)2N(CH3)-boc)：m/z=698.5[M+Na]+(計算値=698.3)。
TrtS(CH2)5CONH-Asp(OMe)CO(NH(CH2)2N(CH3)-boc)(61mg、0.09mmol)を9:1のジオキサン/H2O(1.0mL)に溶解させ、LiOH(4.3mg、0.18mmol)を添加し、得られた混合物を60℃で1時間撹拌した。AcOH(50μL)を添加し、(7)をRP-HPLCで精製した。
収量：53mg(0.08mmol)
MS (7)：m/z=684.4[M+Na]+(計算値=684.3g/mol)。
実施例8
リンカー-エキセンジンコンジュゲート(8)の合成
Figure 2013500950
(7)(22mg、33μmol)、PyBOP(23mg、44μmol)及びDIEA(31μL、0.18mmol)をDMF(600μL)に溶解させ、直ぐに、樹脂が結合していて側鎖が保護されている220mg(22μmol)の遊離N-末端含有エキセンジンに添加した。室温で1.5時間インキュベートした後、その樹脂を10×DMFで洗浄し、10×DCMで洗浄し、減圧下に乾燥させた。生成物を樹脂から切断し、RP-HPLCで精製した。
収量：15.2mg
MS (8)：m/z=1496.7[M+3H]3+(計算値=1497)。
実施例9
エキセンジン-リンカー-ヒドロゲルプロドラッグ(9)の調製
エキセンジン-リンカー-チオール(8)(15.2mg、3.4μmol)を500μLの1/1/0.001(v/v/v)のアセトニトリル/水/TFAに溶解させた溶液に、ヒドロゲル(4b)(600μL、1/1/0.001(v/v/v)のアセトニトリル/水/TFAに懸濁させたもの、7.3μmolマレイミド基)を添加した。リン酸バッファー(300μL、pH7.4、0.5M)を添加し、そのサンプルを室温で15分間インキュベートした。チオールが完全に消費されたことは、Ellman試験で確認した。メルカプトエタノール(10μL、146μmol)を添加し、そのサンプルを室温で10分間インキュベートした。得られたヒドロゲル(9)を1/1(v/v)のアセトニトリル/水で洗浄(10回)し、0.1% AcOHの中に入れて4℃で貯蔵した。
実施例10
リンカー試薬(10d)の合成
リンカー試薬(10d)は、下記スキームに従って合成した：
Figure 2013500950
リンカー試薬中間体(5a)の合成：
4-メトキシトリチルクロリド(3g、9.71mmol)をDCM(20mL)に溶解させ、エチレンジアミン(6.5mL、97.1mmol)をDCM(20mL)に溶解させた溶液に滴下して加えた。2時間経過した後、その溶液をジエチルエーテル(300mL)の中に注ぎ入れ、30/1(v/v)のブライン/0.1M NaOH溶液(毎回50mL)で3回洗浄し、ブライン(50mL)で1回洗浄した。その有機相をNa2SO4で脱水し、減圧下に揮発性物質を除去して、Mmtで保護された中間体(3.18g、9.56mmol)を得た。
そのMmtで保護された中間体(3.18g、9.56mmol)を無水DCM(30mL)に溶解させた。6-(トリチルメルカプト)-ヘキサン酸(4.48g、11.47mmol)、PyBOP(5.67g、11.47mmol)及びDIEA(5.0mL、28.68mmol)を添加し、その混合物を室温で30分間撹拌した。その溶液をジエチルエーテル(250mL)で希釈し、30/1(v/v)のブライン/0.1M NaOH溶液(毎回50mL)で3回洗浄し、ブライン(50mL)で1回洗浄した。その有機相をNa2SO4で脱水し、減圧下に揮発性物質を除去した。(10a)をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
収量：5.69g(8.09mmol)。
MS：m/z=705.4[M+H]+(計算値=705.0)。
リンカー試薬中間体(10b)の合成：
(10a)(3.19g、4.53mmol)を無水THF(50mL)に溶解させた溶液にBH3・THF(1M溶液、8.5mL、8.5mmol)を添加し、その溶液を室温で16時間撹拌した。さらに、BH3・THF(1M溶液、14mL、14mmol)を添加し、室温で16時間撹拌した。その反応物をメタノール(8.5mL)を添加することによりクエンチした。N,N-ジメチル-エチレンジアミン(3mL、27.2mmol)を添加し、その溶液を3時間加熱還流及び撹拌した。その混合物を室温で酢酸エチル(300mL)で希釈し、飽和Na2CO3水溶液(2×100mL)及び飽和NaHCO3水溶液(2×100mL)で洗浄した。その有機相をNa2SO4で脱水し、減圧下に揮発性物質を蒸発させて、粗製アミン中間体(3.22g)を得た。
そのアミン中間体をDCM(5mL)に溶解させ、DCM(5mL)に溶解させたBoc2O(2.97g、13.69mmol)及びDIEA(3.95mL、22.65mmol)を添加し、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。その混合物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、Boc及びMmtで保護された粗製中間体(3g)を得た。
MS：m/z=791.4[M+H]+、519.3[M-Mmt+H]+(計算値=791.1)。
Boc及びMmtで保護された該中間体をアセトニトリル(45mL)に溶解させた溶液に、0.4M 水性HCl(48mL)を添加した。その混合物をアセトニトリル(10mL)で希釈し、室温で1時間撹拌した。次に、5M NaOH溶液を添加することによりその反応混合物のpH値を5.5に調節し、減圧下にアセトニトリルを除去し、得られた水溶液をDCM(4×100mL)で抽出した。その有機相を合してNa2SO4で脱水し、減圧下に揮発性物質を除去した。粗製(5b)は、それ以上精製することなく使用した。
収量：2.52g(3.19mmol)。
MS：m/z=519.3[M+H]+(計算値=519.8g/mol)。
リンカー試薬中間体(10c)の合成：
(10b)(780mg、0.98mmol、純度約65%)及びNaCNBH3(128mg、1.97mmol)を無水メタノール(13mL)に溶解させた。2,4-ジメトキシベンズアルデヒド(195mg、1.17mmol)をDCM(2mL)に溶解させた溶液を添加し、その混合物を室温で2時間撹拌した。減圧下に溶媒を蒸発させ、得られた粗製生成物をDCMに溶解させ、飽和NaCO3溶液で洗浄した。その水相をDCMで3回抽出し、その有機相を合してブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、減圧下に濃縮した。(10c)を、溶離液としてDCM及びMeOHを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
収量：343mg(0.512mmol)。
MS：m/z=669.37[M+H]+(計算値=669.95)。
リンカー試薬(10d)の合成：
Fmoc-AibがロードされているTCP樹脂(980mg、約0.9mmol)をDMF/ピペリジンで脱保護し、DMF(5回)及びDCM(6回)で洗浄し、減圧下に乾燥させた。その樹脂、クロロギ酸p-ニトロフェニル(364mg、1.81mmol)とコリジン(398μL、3.0mmol)を無水THF(6mL)に溶解させた溶液で処理し、30分間振盪した。濾過することにより試薬溶液を除去し、樹脂をTHF(5回)洗浄した後、アミン(5c)(490mg、0.7mmol)とDIEA(1.23mL、7.1mmol)を無水THF(6mL)に溶解させた溶液を添加した。室温で18時間振盪した後、濾過することにより試薬溶液を除去し、樹脂をDCM(5回)で洗浄した。リンカーを樹脂から切断し、RP-HPLCで精製した。生成物のフラクションを、飽和水性NaHCO3を添加することによりpH6とし、減圧下に濃縮した。得られたスラリーを飽和水性NaClとDCMの間で分配させ、その水層をDCMで抽出した。その有機フラクションを合して濃縮乾固させて、リンカー試薬(10d)を得た。
収量：230mg(0.29mmol)。
MS：m/z=798.41[M+H]+(計算値=798.41)。
実施例11
αA1がコンジュゲートしたインスリン-リンカーコンジュゲート(11b)の合成
Figure 2013500950
保護されているインスリンリンカーコンジュゲート(11a)の合成
Figure 2013500950
リンカー試薬(10d)をDCMに溶解させ(20mg/mL)、カルボジイミド-樹脂(1.9mmol/g、10eq.)で1時間活性化した。その活性化されたリンカー試薬の溶液を、インスリン(1.2eq.)とDIEA(3.5eq.)をDMSOに溶解させた溶液(100mgインスリン/mL)に添加し、得られた混合物を室温で45分間振盪した。その溶液を酢酸で酸性化し、減圧下にDCMを蒸発させ、NαA1がコンジュゲートした保護されているインスリン-リンカーコンジュゲート(11a)をRP-HPLCで精製した。
凍結乾燥させた(11a)を90/10/2/2(v/v/v/v)のHFIP/TFA/水/トリエチルシランの混合物((11a)の100mg当たり2mL)で室温で45分間処理した。その反応混合物を水で希釈し、全ての揮発性物質を窒素流下に除去した。NαA1がコンジュゲートしたインスリン-リンカーコンジュゲート(11b)をRP-HPLCで精製した。
収量：62mg(0.078mmol)のリンカー(10d)から139mg(0.023mmol)
MS：m/z=1524.45[M+4H]4+(計算値=1524.75)。
実施例12
インスリン-リンカー-ヒドロゲルプロドラッグ(12)の調製
Figure 2013500950
マレイミドで官能基化された乾燥ヒドロゲル(4a)(82mg、マレイミド基10.3μmol)をフィルターが付いているシリンジの中に入れた。インスリン-リンカー-チオール(11b)(27.8mg、4.6μmol)を1.0mLの1/1/0.001(v/v/v)のアセトニトリル/水/TFAに溶解させた溶液を添加し、得られた懸濁液を室温で5分間インキュベートした。酢酸バッファー(0.4mL、pH4.8、1.0M)を添加し、サンプルを室温で1時間インキュベートした。Ellman試験によりチオールの消費をモニターした。ヒドロゲルを1/0.43/0.001(v/v/v)のアセトニトリル/水/TFAで10回洗浄し、1/1/0.2/0.25(v/v/v/v)の1.0M サルコシン(pH7.4)/アセトニトリル/0.5M リン酸バッファー(pH7.4)/水で2回洗浄した。最後に、そのヒドロゲルをサルコシン溶液に懸濁させ、室温で2時間インキュベートした。
インスリン-リンカー-ヒドロゲル(12)を1/1/0.001(v/v/v)のアセトニトリル/水/TFAで10回洗浄し、4℃で貯蔵した。
(12)のインスリンローディング：インスリン-リンカー-ヒドロゲルの1g当たり175mgのインスリン。
実施例13
プラミペキソールリンカーコンジュゲート(13b)の合成
プラミペキソールグリシン中間体(13a)の合成
Figure 2013500950
Boc-Gly-OH(659mg、3.76mmol)、PyBOP(2.35g、4.51mmol)及びN-メチルモルホリン(4.14mL、37.6mmol)をDMSO(20mL)に溶解させた。プラミペキソール二塩酸塩(2.14g、7.52mmol)を添加し、その混合物を1時間撹拌した。反応が完結した後、その溶液を300mLの1M NaOH溶液で希釈し、NaClで飽和させ、DCM(8×70mL)で抽出した。その有機相を合してMgSO4で脱水し、減圧下に溶媒を蒸発させ、残渣をRP-HPLCで精製した。凍結乾燥させた後、Bocで保護された721mg(1.49mmol、TFA塩)の誘導体が得られた。
MS：m/z=369.2[M+H]+、737.4=[2M+H]+(計算値=369.5g/mol)。
boc脱保護するために、上記中間体を3M メタノール性HCl(10mL)に溶解させ、濃水性HCl(400μL)を添加し、その混合物を4時間撹拌した。減圧下に溶媒を除去し、(13a)を減圧下に乾燥させた。
収量：490mg(1.44mmol、二重HCl塩)。
MS：m/z=269.1[M+H]+(計算値=269.4)。
(13b)の合成
Figure 2013500950
6-(トリチルメルカプト)ヘキサン-1-アミン(1.21g、3.22mmol)及びクロロギ酸p-ニトロフェニル(0.78g、3.86mmol)を乾燥THF(15mL)に懸濁させた。DIEA(841μL、4.83mmol)を添加し、得られた溶液を室温で2時間撹拌した。酢酸を添加して酸性化した後、減圧下に溶媒を蒸発させ、残渣をRP-HPLCで精製した。凍結乾燥させた後、1.21g(2.25mmol)のカルバミン酸p-ニトロフェニルが得られた。
上記カルバミン酸エステル(801mg、1.48mmol)をDMSO(4.4mL)に溶解させ、(13a)(490mg、1.44mmol)とDIEA(800μL、4.60mmol)をDMSO(7mL)に溶解させた撹拌下にある溶液に、30分間以内で、滴下して加えた。その混合物を室温で4.5時間撹拌した。反応が完結した後、直ぐに、その溶液を0.5M NaOH溶液(300mL)で希釈し、DCM(6×70mL)で抽出した。その有機層を合してMgSO4で脱水し、減圧下に溶媒を蒸発させ、コンジュゲートをRP-HPLCで精製して、トリチルで保護された254mg(0.323mmol、TFA塩)の当該中間体を得た。
MS：m/z=670.3[M+H]+(計算値=670.0g/mol)。
脱保護するために、上記中間体(248mg、0.32mmol)をHFIP(6mL)とTES(240μL)の中で室温で30分間インキュベートした。揮発性物質を蒸発させ、(13b)をRP-HPLCで精製した。
収量：167mg(0.31mmol、TFA salt)。
MS：m/z=428.2[M+H]+(計算値=428.6 g/mol)。
実施例14
ヒドロゲル-リンカー-プラミペキソールコンジュゲート(14a)及び(14b)の合成
Figure 2013500950
マレイミドで誘導体化されたヒドロゲル微小粒子(4a)(100μL、ローディング 30μmol/mL、3μmol)を、1/1のアセトニトリル/水(420μL)と0.5M リン酸バッファー(pH7.4)(52μL)の中で、化合物(13b)(2.3mg、4.3μmol)と室温で10分間反応させた。そのヒドロゲルを1/1のアセトニトリル/水で20回洗浄した。残留したマレイミドを、1/1のアセトニトリル/水(3mL)と0.5M リン酸バッファー(pH7.4)(0.4mL)の中で、2-メルカプトエタノール(34μL、0.48mmol)と室温で10分間反応させた。ロードされたヒドロゲルを1/1のアセトニトリル/水で20回洗浄し、リン酸バッファー(pH7.4)で20回洗浄し、同じバッファー(1.5mL)の中で37℃でインキュベートした。
プラミペキソールローディング(14a)：27mg/g。
高量ロードされたプラミペキソールリンカーヒドロゲル(14b)は、88mgの(13b)と100mgの(4c)を使用した以外は、上記で記載されているのと同様にして調製した。
プラミペキソールローディング(14b)：152mg/g。
実施例15
メルカプトエタノールでブロックされマレイミドで誘導体化されたヒドロゲルビーズ(15)の調製
2mLのメルカプトエタノール溶液(1/1/0.001(v/v/v)のアセトニトリル/水/TFAの中の0.7M)を、1/1/0.001(v/v/v)のアセトニトリル/水/TFAに懸濁させた100mgの(4b)に添加した。その溶液を、リン酸バッファー(pH7.4、0.5M)を用いてpH7.0に調節し、その混合物を室温で30分間撹拌した。(15)を1/1/0.001のアセトニトリル/水/TFAで洗浄した(10回)。
実施例16
インビトロ放出速度論
薬物-リンカー-ヒドロゲル(9)、(12)及び(14a)を、それぞれ(約1mgの薬物を含んでいる)、2mL(60mM リン酸ナトリウム、3mM EDTA、0.01% Tween-20、pH7.4)に懸濁させ、37℃でインキュベートした。懸濁液を時間間隔で遠心分離し、上清を、215nmでのRP-HPLC及びESI-MSで((9)及び(12)の場合)、又は、263nmでの吸光度測定で((14a)の場合)、分析した。遊離薬物に関連するUV-シグナルを、積分((9)及び(12))するか、又は、直接使用((14a))して、インキュベーション時間に対してプロットした。
カーブフィッティングソフトウェアを適用して、放出の対応する半減期を推定した。
14日、18日及び8日のインビトロ半減期が、それぞれ、(9)、(12)及び(14a)に関して決定された。pH7.4で37℃における(9)のインビトロ放出速度論が、図8に示されている。
実施例17
pH9で37℃における(15)のインビトロ分解
ヒドロゲルビーズ(15)の加速された加水分解は、5mgの(15)を2.0mLの0.5M ホウ酸ナトリウムバッファー(pH9.0)の中で37℃でインキュベートすることによって影響を受けた。サンプルを時間間隔で取り、サイズ排除クロマトグラフィーで分析した。1以上のバックボーン部分(これは、反応性官能基に対応する)を含んでいるヒドロゲルが放出された水溶性分解産物に対応するUV-シグナルを積分し、インキュベーション時間に対してプロットした(図9を参照されたい)。
分解可能な結合の加水分解によって当該ヒドロゲルが1以上のバックボーン部分を含んでいる水溶性分解産物に完全に分解されるための時間は、94時間であることが分かった。これは、1以上のバックボーン部分を含んでいる水溶性分解産物の最初の10mol-%(これは、このヒドロゲル物質内において、反応性官能基の最初の10mol-%に対応する)の放出時間(これは、65時間であることが分かった)よりも1.45倍長い。
実施例18
pH7.4で37℃における(15)のインビトロ分解
ヒドロゲルビーズ(15)の加水分解は、5mgの(15)を2.0mLの〔100mM リン酸ナトリウム、3mM EDTA、pH7.4〕の中で37℃でインキュベートすることによって影響を受けた。サンプルを時間間隔で取り、SECで分析した(「材料及び方法」を参照されたい)。1以上のバックボーン部分(これは、反応性官能基に対応する)を含んでいるヒドロゲルが放出された水溶性分解産物に対応するUV-シグナルを積分し、インキュベーション時間に対してプロットした(図10を参照されたい)。
分解可能な結合の加水分解によって当該ヒドロゲルが1以上のバックボーン部分を含んでいる水溶性分解産物に完全に分解されるための時間は、117日間であることが分かった。これは、1以上のバックボーン部分を含んでいる水溶性分解産物の最初の10mol-%(これは、このヒドロゲル物質内において、反応性官能基の最初の10mol-%に対応する)の放出時間(これは、82日間であることが分かった)よりも1.43倍長い。
1.43というこの比率は、pH9で加速されている状況に関する1.45という値(実施例17を参照されたい)と本質的に同一であり、このことは、ヒドロゲルサンプルの分解についての分析に関して加速された状況を使用することが可能であるということを示している。
実施例19
pH9で37℃における(5)のインビトロ分解
ヒドロゲルビーズ(5)の加水分解は、5mgの(5)を2.0mLの0.5M ホウ酸ナトリウムバッファー(pH9.0)の中で37℃でインキュベートすることによって影響を受けた。サンプルを時間間隔で取り、SECで分析した(「材料及び方法」を参照されたい)。インドール-アセチルで標識された反応性官能基を含んでいるヒドロゲルが放出された水溶性分解産物に対応する280nmにおけるUV-シグナルを積分し、インキュベーション時間に対してプロットした(図11を参照されたい)。
分解可能な結合の加水分解によって当該ヒドロゲルがインドール-アセチルで標識された反応性官能基を含んでいる1以上のバックボーン部分を含んでいる水溶性分解産物に完全に分解されるための時間は、75時間であることが分かった。これは、インドール-アセチルで標識された反応性官能基の最初の10mol-%の放出時間(これは、52時間であることが分かった)よりも1.44倍長い(図11)。
実施例20： パリペリドンジカルボン酸ヘミエステルの合成
パリペリドン-エステルを合成するための一般的な手順：
パリペリドン(1eq)を乾燥DCMに溶解させ、トリエチルアミン(tritethylamine)(4.4eq)、触媒量のDMAP及び適切な環状無水物(4eq)を連続的に添加した。次いで、その反応混合物を室温で1時間撹拌した。揮発性物質を除去し、得られた混合物を1/1のACN/水＋0.1% TFAで希釈し、pHが約4になるまで酸性化した。それぞれの生成物をRP-HPLCで精製し、生成物を含んでいるHPLCフラクションを凍結乾燥させた。
中間体(16a)の合成：
Figure 2013500950
(16a)は、パリペリドン-エステルを合成するための上記一般的な手順に記載されているのと同様にして、50mgのパリペリドンと無水アジピン酸から合成し、白色の固体を得た。
収量：68mg(0.102mmol、87%、TFA塩)。
MS：m/z=555.3[M+H]+(計算値=555.6)。
中間体(16b)の合成：
Figure 2013500950
(16b)は、上記一般的な手順に従って、130mgのパリペリドンと無水スベリン酸から合成し、白色の固体を得た。
収量：93mg(0.133mmol、43%、TFA塩)。
MS：m/z=583.3[M+H]+(計算値=583.7)。
中間体(16c)の合成：
Figure 2013500950
(16c)は、500mgのパリペリドンと無水ピメリン酸から合成して、白色の固体を得た。
収量：483mg(0.799mmol、68%、HCl塩)。
MS：m/z=569.3[M+H]+(計算値=569.7)。
実施例21
遊離アミノ基を含んでいるドロゲルビーズ(17a)、(17b)及び(17c)の調製
300mgのArlacel P135(Croda International Plc)を60mLのヘプタンに溶解させた溶液に、720mgの(1g)と1180mgの(2d)を7.3mLのDMSOに溶解させた溶液を添加した。その混合物を、室温で10分間、慣習的な(custom)金属製撹拌機を用いて1200rpmで撹拌して、懸濁液を形成させた。2.6mLのN,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン(TMEDA)を添加して、重合させた。2時間経過した後、撹拌機の速度を減じて500rpmとし、その混合物をさらに16時間撹拌した。4mLの酢酸を添加し、次いで、10分後、50mLの水を添加した。5分間経過した後、撹拌機を停止し、水相を排出させた。
ビーズをサイズ分別するために、水-ヒドロゲル懸濁液を、75μm、50μm、40μm、32μm及び20μmのスチール製篩上で、湿式篩にかけた。32μm、40μm及び50μmの篩上に保持されたビーズフラクションをプールし、水で3回洗浄し、エタノールで10回洗浄し、及び、0.1ミリバールで16時間乾燥させて、(17a)を白色の粉末として得た。
(17b)は、900mgの(1g)、886mgの(2g)、6.7mLのDMSO、3.2mLのTMEDA、5.0mLの酢酸及び1500rpmの撹拌速度を使用した以外は、(17a)に関して記載されているのと同様にして調製した。
(17c)は、1200mgの(1h)、1300mgの(2f)、9.9mLのDMSO、6.1mLのTMEDA、9.4mLの酢酸及び1000rpmの撹拌速度を使用した以外は、(17a)に関して記載されているのと同様にして調製した。
実施例22
Adoで修飾されたヒドロゲル(18a)、(18b)及び(18c)並びにLysで修飾されたヒドロゲル(18d)の合成：
Adoで修飾されたヒドロゲル((18a)、(18b)、(18c))：
Figure 2013500950
ポリプロピレンフリットが付いているシリンジ内のヒドロゲル(17a)、(17b)及び(17c)を、それぞれ、DMF中の1% ジイソプロピルエチルアミン溶液で洗浄し、及び、DMFで10回洗浄した。
次いで、(17a)、(17b)及び (17c)を、それぞれ、DMF中で3.5eqのfmoc-Ado-OH、3.5eqのPyBOP及び8.75eqのDIPEAと一緒に撹拌することにより、Fmoc-Ado-OHカップリングを実施した(0.2mmol/mL濃度のfmoc-Ado-OHを使用)。45分間経過した後、ヒドロゲルをDMF(10回)で洗浄し、次いで、DCM(10回)で洗浄した。
Fmoc脱保護は、それぞれ、当該ヒドロゲルを96/2/2(v/v)のDMF/ピペリジン/DBU溶液と一緒に5分間2回撹拌することにより達成した。次いで、(18a)、(18b)及び(18c)を、それぞれ、DMF(10回)及びエタノール(10回)で洗浄し、最後に、減圧下に乾燥させた。
Lysで修飾されたヒドロゲル(18d)：
Figure 2013500950
ポリプロピレンフリットが付いているシリンジ内のヒドロゲル(17a)を、DMF中の1% ジイソプロピルエチルアミン溶液で洗浄し、及び、DMFで10回洗浄した。
次いで、(17a)をDMF中で3.5eqのFmoc-Lys(Fmoc)-OH、3.5eqのPyBOP及び8.75eqのDIPEAと一緒に撹拌することにより、Fmoc-Lys(Fmoc)-OHカップリングを実施した(0.2mmol/mL濃度のfmoc-Lys-OHを使用)。45分間経過した後、ヒドロゲルをDMF(10回)で洗浄し、次いで、DCM(10回)で洗浄した。
Fmoc脱保護は、それぞれ、当該ヒドロゲルを96/2/2(v/v)のDMF/ピペリジン/DBU溶液と一緒に5分間2回撹拌することにより達成した。次いで、(18d)をDMF(10回)及びエタノール(10回)で洗浄し、最後に、減圧下に乾燥させた。
実施例23
パリペリドン-リンカー-ヒドロゲル(19a)、(19b)、(19c)、(19d)、(19e)、(19f)及び(19g)の合成：
Figure 2013500950
パリペリドン(paliperdione)-リンカーカップリングのための一般的なプロトコル：
ポリプロピレンフリットが付いているシリンジの中に(18c)(1eq アミン含有量)を計って入れ、乾燥DMF中の3eqのパリペリドン-エステル(16a)、3eqのPyBOP及び7.5eqのDIPEAと一緒に2時間撹拌した(0.2mmol/mL濃度のパリペリドン-エステル(16a)を使用)。パリペリドン-リンカー-ヒドロゲル(19a)をDMF(8回)で洗浄し、次いで、96/2/2(v/v)のDMF/ピペリジン/DBU溶液(10回)で洗浄し、次いで、DMF(10回)でさらに洗浄し、最後に、1/1のACN/水＋0.1% TFA溶液(10回)で洗浄した。
パリペリドンローディングは、pH12で37℃における4時間でのパリペリドン-リンカー-ヒドロゲルのサンプルの総加水分解及び放出されたパリペリドンのUPLCによる定量化及びパリペリドン校正曲線を使用した280nmでの検出によって決定した。
(19b)、(19c)、(19d)、(19e)、(19f)及び(19g)は、それぞれ、ヒドロゲル(18c)、(18a)、(18b)、(18a)、(18d)及び(18d)をそれぞれ使用し、且つ、パリペリドン(paliperdione)エステル(16b)、(16a)、(16a)、(16c)、(16a)及び(16c)をそれぞれ使用した以外は、上記で記載されているのと同様にして合成した。
種々のパリペリドン-リンカー-ヒドロゲルコンジュゲートのローディングについては、表1に要約されている：
Figure 2013500950
パリペリドン-リンカーヒドロゲルを、PBSバッファーに懸濁させた。
パリペリドン-リンカーヒドロゲル懸濁液の中のパリペリドンの濃度(w/v)：
(19f)：100mg/ml；
(19g)：112mg/ml。
実施例24
インビトロ放出速度論
pH7.4におけるインビトロ放出についての研究：
約0.85mgのパリペリドンを含んでいるパリペリドン(paliperdione)-リンカー-ヒドロゲルサンプル((19a)〜(19g)の各々)(2反復)をpH7.4のリン酸バッファー(60mM、3mM EDTA、0.01% Tween-20)で3回洗浄し、同じバッファーを用いて1.5mLとした。サンプルを37℃でインキュベートし、上清のアリコートをさまざまな時点においてUPLC及び280nmでの検出によって分析した。放出されたパリペリドンに対応するピークを積分し、校正曲線と比較することによりパリペリドンの量を計算した。放出されたパリペリドン(paliperdone)の量を時間に対してプロットし、一次放出速度論(first-order release kinetics)を仮定するカーブフィッティングソフトウェアを用いて放出の半減期を決定した。
(19a)のインビトロ放出速度論が、図12に示されている。
表1に記載されている別のヒドロゲルリンカーの半減期時間は、以下の表(表2)に示されている：
Figure 2013500950
実施例25
ラットにおけるパリペリドン薬物動態学の研究
単一用量をラットに皮下投与した後で血漿パリペリドン濃度を測定することによって、(19c)の薬物動態学を確認した。
5匹の雄ウィスターラット(200-250g)からなる1つの群を用いて、28日間にわたる血漿パリペリドンレベルについて調べた。前記動物は、それぞれ、酢酸バッファー(pH5)中に7mgのパリペリドン含有する500μLの(19c)懸濁液(14mgのパリペリドン/mL)の単回皮下注射を受けた。動物1匹当たり及び各時点につき、200μLの血液を舌下から採血して、100μLのLi-ヘパリン血漿を得た。投与前、並びに、注射の4時間後、2日後、4日後、7日後、11日後、14日後、18日後、21日後、25日後及び28日後に、サンプルを採集した。血漿のサンプルを採決後15分以内に凍結させ、アッセイまで-80℃で貯蔵した。
ESIプローブを介してThermo LTQ Orbitrap Discovery質量分析計に連結されていて、分析用カラム(移動相A：10mM ギ酸アンモニウム pH4.0、移動相B：アセトニトリル、T=45℃)としてWaters BEH C18(I.D. 50×2.1mm、粒径 1.7μm)を有しているWaters Acquity UPLCを使用して、血漿パリペリドンの濃度の定量化を実施した。勾配系は、0.25mL/分の流量で、4分間での10% Bから50% Bまでの直線勾配、95% Bによる定組成洗浄相(1.5分間)及びリコンディショニング相(2.5分間)で構成された。イオンの検出は、遷移対〔パリペリドンに関しては「m/z 427.2」の前駆イオンから「m/z 207.1」の生成物イオンへ、及び、内部標準(IS)ハロペリドールに関しては「m/z 376.1」の前駆イオンから「m/z 165.1」の生成物イオンへ〕をモニターする、選択反応モニタリング(selected reaction monitoring)(SRM)モードで実施した。
血液サンプルは、種々の時点で、ヒドロゲル-パリペリドンの皮下注射をヘパリン処理された試験管の中へ入れることによって得た。血漿は、前記血液を遠心分離することによって回収し、分析まで、-80℃で冷凍貯蔵した。水性NaOH(50μL、0.5M NaOH)を添加した後、解凍された血漿サンプル(約95μL)に220pgのハロペリドール(10μLのハロペリドール水溶液 c=22pg/μL)を混合させ、ジエチルエーテル(2×500μL)で抽出した。その水層を液体窒素浴の中で凍結させ、有機層を別の試験管に移した。有機相を合してその溶媒を40℃で窒素流中で除去し、残渣を減圧下に乾燥させた。種々の時点における残渣を「移動相A：移動相B=7:3(v/v)」(100μL)に溶解させ、そのアリコート(15μL)を、HPLC-MSシステムに注入した。
パリペリドンのピーク面積を名目量(nominal amount)の校正標準に対してプロットすることにより、校正曲線を得た。結果を、重み係数(weighting factor)として1/X2を使用する線形回帰分析に当て嵌めた。
「全ての実験の平均ピーク面積IS/ピーク面積IS」の比率に比例して、種々の時点における定量化実験のパリペリドンのピーク面積に統計上の重みを加えた。得られたピーク面積を用いてラットの血漿中のパリペリドン濃度(ngmL-1)を計算した。
パリペリドンの急激な放出は観察されず、パリペリドンの28日間にわたる持続放出が観察された。
結果は、図13に示されている。
(19e)の薬物動態学(pharmocokinetics)は、(19c)に関して記載されているのと同様にして測定した。結果は、図14に示されている。
実施例26
(1g)に関する代替的な合成経路
化合物(1b)を合成するために、250mLのiPrOH(無水)の中の4-アーム-PEG5000テトラアミン(1a)(50.0g、10.0mmol)の45℃の懸濁液に、boc-Lys(boc)-OSu(26.6g、60.0mmol)及びDIEA(20.9mL、120mmol)を添加し、その混合物を30分間撹拌した。
次に、n-プロピルアミン(2.48mL、30.0mmol)を添加した。5分間経過した後、その溶液を1000mLのMTBEで希釈し、-20℃で撹拌せずに一晩貯蔵した。約500mLの上清をデカントし、廃棄した。300mLの冷MTBEを添加し、1分間振盪した後、ガラスフィルターを通して濾過することにより生成物を採集し、500mLの冷MTBEで洗浄した。その生成物を減圧下に16時間乾燥させた。
収量：65.6g(74%)の(1b)(白色の表面がゴツゴツした固体として)
MS：m/z=937.4[M+7H]7+(計算値=937.6)。
化合物(1c)は、先のステップからの化合物(1b)(48.8g、7.44mmol)を156mLの2-プロパノールの中で40℃で撹拌することにより得た。撹拌しながら196mLの2-プロパノールと78.3mLの塩化アセチルの混合物を1-2分間以内で添加した。その溶液を40℃で30分間撹拌し、一晩撹拌せずに-30℃まで冷却した。100mLの冷MTBEを添加した。その懸濁液を1分間振盪し、-30℃で1時間冷却した。ガラスフィルターを通して濾過することにより生成物を採集し、200mLの冷MTBEで洗浄した。その生成物を減圧下に16時間乾燥させた。
収量：38.9g(86%)の(1c)(白色の粉末として)
MS：m/z=960.1[M+6H]6+(計算値=960.2)。
化合物(1d)を合成するために、80mLの2-プロパノールの中の先のステップからの(1c)(19.0g、3.14mmol)の45℃の懸濁液に、boc-Lys(boc)-OSu(16.7g、37.7mmol)及びDIEA(13.1mL、75.4mmol)を添加し、その混合物を45℃で30分間撹拌した。次に、n-プロピルアミン(1.56mL、18.9mmol)を添加した。5分間経過した後、その溶液を600mLの冷MTBEを用いて沈澱させ、遠心分離(3000分-1、1分間)に付した。その沈澱物を減圧下に1時間乾燥させ、400mLのTHFに溶解させた。200mLのジエチルエーテルを添加し、生成物を16時間撹拌せずに-30℃まで冷却した。その懸濁液をガラスフィルターを通して濾過し、300mLの冷MTBEで洗浄した。その生成物を減圧下に16時間乾燥させた。
収量：21.0g(80%)の(1d)(白色として)
MS：m/z=1405.4[M+6H]6+(計算値=1405.4)。
化合物(1e)は、先のステップからの化合物(1d)(15.6g、1.86mmol)をメタノール中の3N HCl(81mL、243mmol)に溶解させ、40℃で90分間撹拌することにより得た。200mLのMeOH及び700mLのiPrOHを添加し、その混合物を-30℃で2時間貯蔵した。完全に結晶化させるために、100mLのMTBEを添加し、得られた懸濁液を-30℃で一晩貯蔵した。250mLの冷MTBEを添加し、その懸濁液を1分間振盪し、ガラスフィルターを通して濾過し、100mLの冷MTBEで洗浄した。生成物を減圧下に乾燥させた。
収量：13.2g(96%)の(1e)(白色の粉末として)
MS：m/z=679.1[M+10H]10+(計算値=679.1)。
化合物(1f)を合成するために、165mLの2-プロパノールの中の先のステップからの(1e)(8.22g、1.12mmol)の45℃の懸濁液に、boc-Lys(boc)-OSu(11.9g、26.8mmol)及びDIEA(9.34mL、53.6mmol)を添加し、その混合物を30分間撹拌した。次に、n-プロピルアミン(1.47mL、17.9mmol)を添加した。5分間経過した後、その溶液を-18℃まで2時間冷却し、次いで、165mLの冷MTBEを添加した。その懸濁液を1分間振盪し、ガラスフィルターを通して濾過した。次に、そのフィルターケーキを4×200mLの冷MTBE/iPrOH(4:1)及び1×200mLの冷MTBEで洗浄した。生成物を減圧下に16時間乾燥させた。
収量：12.8g、MW(90%)の(1f)(淡黄色の表面がゴツゴツした固体として)
MS：m/z=1505.3[M+8H]8+(計算値=1505.4)。
バックボーン試薬(1g)は、4-アーム-PEG5kDa(-LysLys2Lys4(boc)8)4(1f)(15.5g、1.29mmol)を30mLのMeOHに溶解させ、0℃まで冷却することによって得た。ジオキサン中の4N HCl(120mL、480mmol、0℃まで冷却されたもの)を3分間以内で添加し、氷浴を除去した。20分間経過した後、メタノール中の3N HCl(200mL、600mmol、0℃まで冷却されたもの)を15分間以内で添加し、得られた溶液を室温で10分間撹拌した。その生成物の溶液を480mLの冷MTBEを用いて沈澱させ、3000rpmで1分間遠心分離した。その沈澱物を減圧下に1時間乾燥させ、90mLのMeOHに再度溶解させ、240mLの冷MTBEを用いて沈澱させ、その懸濁液を3000rpmで1分間、再度、遠心分離した。生成物を減圧下に乾燥させた。
収量：11.5g(89%)(淡黄色のフレーク状物として)。
MS：m/z=1104.9[M+8H]8+(計算値=1104.9)。
実施例27
逆相HPLCで分析するための、複数のアミノで官能基化されたPEG((1g)を包含する)に関する誘導体化手順
複数のアミノ基でアミノ官能基化されたPEG誘導体は、典型的には早く溶出し、広いピークを示し、UV検出による吸収が極めて弱いので、RP-HPLCで分析するのは困難である。従って、不純物を典型的には主要なピークから分割することができないので、これらPEG誘導体の純度はRP-HPLCで直接分析することができない。3-メトキシ-4-ニトロ安息香酸による誘導体化によって、よりシャープなピークとRP-HPLC分析でのより良好な分割を示す芳香族アミドが生じる。さらに、340nmでUV検出することにより、アミノで官能基化されたPEG誘導体の中に存在している種々の化学種のアミノ基含有量の相対的な定量化を直接実施することが可能となる。
3-メトキシ-4-ニトロ安息香酸N-スクシンイミジルエステルは、ジクロロメタン中で、3-メトキシ-4-ニトロ安息香酸とN-ヒドロキシスクシンイミドとジシクロヘキシルカルボジイミドから合成し、逆相HPLCで精製した。
PEG-溶液：複数のアミノで官能基化された10mgのPEGを90μLのDMSOに溶解させる。
誘導体化試薬溶液：5mgの3-メトキシ-4-ニトロ安息香酸N-スクシンイミジルエステルを65μLのDMSOに溶解させる。
25μLのPEG-溶液に、誘導体化試薬溶液(1つの遊離アミノ基当たり2eq)及びジイソプロピルエチルアミン(1つの遊離アミノ基当たり3eq)を添加し、その混合物を15分間振盪した。500μLのアセトニトリルを添加し、次いで、800μLの0.1N NaOHを添加し、その混合物をさらに60分間振盪した。その溶液のうちの10μLを5μLの酢酸で酸性化し、100μLの90:10:0.1(v/v/v)のアセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸(TFA)で希釈し、逆相UPLC(溶離液：水中の0.05% TFA/アセトニトリル中の0.04% TFA)で分析した。
実施例28
パラセタモールコンジュゲート(20)の合成
Figure 2013500950
パラセタモール(1mmol)を10mLのTHFに溶解させ、クロロギ酸ニトロフェニル(1.1mmol)及びDIEA(1.1mmol)を添加した。30分間経過した後、N,N-ビス[3-(メチルアミノ)プロピル]メチルアミン(2mmol)を添加し、その反応混合物を室温で30分間撹拌した。(20)をRP-HPLCで精製した。
収量：83mg(14%)。
MS：m/z=351.26[M+H]+。
実施例29
リンカー-パラセタモールコンジュゲート(21)の合成
Figure 2013500950
(20)(17μmol)をDMF(300μL)に溶解させた溶液に固体の無水コハク酸(65μmol)及びDIEA(173μmol)を添加し、その混合物を60℃で50分間撹拌した。(21)をRP-HPLCで精製した。
収量：7.7mg(79%)。
実施例30
ヒドロゲル-パラセタモールコンジュゲート(22)の合成
Figure 2013500950
アミンで官能基化された100mgのヒドロゲル(3e)(1gの乾燥ヒドロゲル当たり、0.13mmolのアミン)をDMFに懸濁させた。(21)(6μmol)とPyBOP(22μmol)とDIEA(31μmol)をDMF(0.5mL)に溶解させた溶液を添加し、その混合物を22℃で2時間振盪した。得られたロードされたヒドロゲルを、DMF(10回)、ジクロロメタン(10回)及びエタノール(5回)で洗浄し、減圧下に乾燥させた。
実施例31
リンカー-パラセタモールコンジュゲート(23)の合成
Figure 2013500950
(20)(17μmol)をDMF(300μL)に溶解させた溶液に、固体の無水グルタル酸(79μmol)及びDIEA(173μmol)を添加し、その混合物を60℃で50分間撹拌した。(23)をRP-HPLCで精製した。
収量：6.4mg(64%)。
実施例32
ヒドロゲル-パラセタモールコンジュゲート(24)の合成
Figure 2013500950
アミンで官能基化された80mgのヒドロゲル(3e)(1gの乾燥ヒドロゲル当たり、0.13mmolのアミン)をDMFに懸濁させた。(23)(5μmol)とPyBOP(19μmol)とDIEA(27μmol)をDMF(0.5mL)に溶解させた溶液を添加し、その混合物を22℃で3時間振盪した。得られたロードされたヒドロゲルを、DMF(10回)、ジクロロメタン(10回)及びエタノール(5回)で洗浄し、減圧下に乾燥させた。
実施例33
インビトロにおけるパラセタモールの放出
ヒドロゲル-パラセタモールコンジュゲート(22)及び(24)を、60mM リン酸ナトリウム(pH7.4)に溶解させ、37℃でインキュベートした。その上清のアリコートを、放出されたパラセタモールに関して、242nmでのRP-HPLC及びMSで分析した。MSによって、修飾されていないパラセタモールの放出が示された。
t1/2(22)=19日。
t1/2(24)=15日。
実施例34
セチリジン-エステル(25)の合成
Figure 2013500950
3-ヒドロキシ酪酸(0.56mmol)を製造元の指示に従って2-クロロトリチル樹脂(0.35mmol)にロードした。
その樹脂を、ジクロロメタン(7回)、DMF(7回)及びジクロロメタン(7回)で洗浄した。セチリジン二塩酸塩(1.25mmol)とDIC(1.46mmol)とHOSu(1.39mmol)とDIEA(3.13mmol)をジクロロメタン(3mL)に溶解させた溶液をその樹脂に添加し、15時間インキュベートした。HFIP(2mL)をジクロロメタン(3mL)に溶解させた溶液を添加し、10分間インキュベートすることにより、その樹脂から中間体(25)を切断した。このステップを1回繰り返し、その一緒にした溶出液から、窒素流下で、全ての揮発性物質を除去した。生成物(25)(収率2%)をRP-HPLCで精製し、RP-HPLC-MSで分析した。
実施例35
セチリジンヒドロゲルコンジュゲート(26)の合成
Figure 2013500950
アミンで官能基化された100mgのヒドロゲル(3e)(1gの乾燥ヒドロゲル当たり、0.13mmolのアミン)をDMF(0.6mL)に懸濁させた。そのヒドロゲル懸濁液に、(25)(7.1μmol)とPyBOP(23μmol)とDIEA(28μmol)をDMF(0.6mL)に溶解させた溶液を添加し、その混合物を3時間インキュベートした。その溶液を廃棄し、当該ヒドロゲルを、DMF(7回)及びエタノール(5回)で洗浄し、減圧下に乾燥させた。
実施例36
インビトロにおけるセチリジンの放出
(26)からのセチリジンの放出は、pH7.4で37℃の60mM リン酸ナトリウムバッファーの中での加水分解によって成された。RP-HPLC/MSによると、修飾されていないセチリジンが放出されている。
t1/2=31時間。
実施例37
リンカー試薬(27f)の合成
リンカー試薬(27f)は、下記手順に従って合成した：
Figure 2013500950
N-メチル-N-boc-エチレンジアミン(2g、11.48mmol)とNaCNBH3(819mg、12.63mmol)をMeOH(20mL)に溶解させた溶液に、2,4,6-トリメトキシベンズアルデヒド(2.08mg、10.61mmol)を少量ずつ添加した。その混合物を室温で90分間撹拌し、3M HCl(4mL)を用いて酸性化し、さらに15分間撹拌した。その反応混合物を飽和NaHCO3溶液(200mL)に添加し、5×CH2Cl2で抽出した。その有機相を合してNa2SO4で脱水し、減圧下に溶媒を蒸発させた。得られたN-メチル-N-boc-N'-tmob-エチレンジアミン(27a)を高真空下で完全に乾燥させ、それ以上精製することなく次の反応ステップにおいて使用した。
収量：3.76g(11.48mmol、純度89%、(27a)：Tmobで二重に保護された生成物=8:1)
MS：m/z=355.22[M+H]+(計算値=354.21)。
(27a)(2g、5.65mmol)をCH2Cl2(24mL)に溶解させた溶液に、COMU(4.84g、11.3mmol)、N-Fmoc-N-Me-Asp(OBn)-OH(2.08g、4.52mmol)及びコリジン(2.65mL、20.34mmol)を添加した。その反応混合物を室温で3時間撹拌し、CH2Cl2(250mL)で希釈し、3×0.1M H2SO4(100mL)及び3×ブライン(100mL)で洗浄した。その水相をCH2Cl2(100mL)で再抽出した。その有機相を合してNa2SO4で脱水し、濾過し、その残渣を体積が24mLになるまで濃縮した。(27b)をフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製した。
収量：5.31g(148%、6.66mmol)
MS：m/z=796.38[M+H]+(計算値=795.37)。
(27b)[5.31g、N-Fmoc-N-Me-Asp(OBn)-OHに関連して、最大で4.51mmol]をTHF(60mL)に溶解させた溶液に、DBU(1.8mL、3%(v/v))を添加した。その溶液を室温で12分間撹拌し、CH2Cl2(400mL)で希釈し、3×0.1M H2SO4(150mL)及び3×ブライン(150mL)で洗浄した。その水相をCH2Cl2(100mL)で再抽出した。その有機相を合してNa2SO4で脱水し、濾過した。溶媒を蒸発させて(27c)を単離し、それ以上精製することなく次の反応で使用した。
MS：m/z=574.31[M+H]+(計算値=573.30)。
(27c)(5.31g、4.51mmol、未精製)をMeCN(26mL)に溶解させ、COMU(3.87g、9.04mmol)、6-トリチルメルカプトヘキサン酸(2.12g、5.42mmol)及びコリジン(2.35mL、18.08mmol)を添加した。その反応混合物を室温で4時間撹拌し、CH2Cl2(400mL)で希釈し、3×0.1M H2SO4(100mL)及び3×ブライン(100mL)で洗浄した。その水相をCH2Cl2(100mL)で再抽出した。その有機相を合してNa2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を蒸発させて(7i)を単離した。生成物(27d)をフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製した。
収量：2.63g(62%、純度94%)
MS：m/z=856.41[M+H]+(計算値=855.41)。
(27d)(2.63g、2.78mmol)をi-PrOH(33mL)とH2O(11mL)に溶解させた溶液に、LiOH(267mg、11.12mmol)を添加し、その反応混合物を室温で70分間撹拌した。その混合物をCH2Cl2(200mL)で希釈し、3×0.1M H2SO4(50mL)及び3×ブライン(50mL)で洗浄した。その水相をCH2Cl2(100mL)で再抽出した。その有機相を合してNa2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を蒸発させて(27e)を単離した。(27e)をフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製した。
収量：2.1g(88%)
MS：m/z=878.4[M+Na]+(計算値=878.40)。
(27e)(170mg、0.198mmol)を無水DCM(4mL)に溶解させた溶液に、DCC(123mg、0.59mmol)及び触媒量のDMAPを添加した。5分間経過した後、N-ヒドロキシ-スクシンイミド(114mg、0.99mmol)を添加し、その反応混合物を室温で1時間撹拌した。その反応混合物を濾過し、減圧下に溶媒を除去し、その残渣を取って90% アセトニトリル+0.1% TFA(3.4mL)の中に入れた。その粗製混合物をRP-HPLCで精製した。生成物のフラクションを0.5M リン酸バッファー(pH7.4)で中和し、濃縮した。残った水相をDCMで抽出し、溶媒を蒸発させて(27f)を単離した。
収量：154mg(81%)
MS：m/z=953.4[M+H]+(計算値=953.43)。
実施例38
N εB29 -インスリンリンカーコンジュゲート(28)の合成
Figure 2013500950
インスリン(644mg、0.111mmol)を6.5mLのDMSOに溶解させた。3mLの冷(4℃)0.5M ホウ酸ナトリウムバッファー(pH8.5)及び2.5mLのDMSOの中の(27f)(70mg、0.073mmol)を添加し、その混合物を室温で5分間撹拌した。400μLのAcOHを添加し、保護されているインスリンコンジュゲートをRP-HPLCで精製した。
収量：172mg(0.025mmol)。
MS：m/z=1662.27[M+4H]4+(計算値=1662.48)。
保護基の除去は、凍結乾燥された生成物のフラクションを室温で6mLの90/10/2/2(v/v/v/v)のHFIP/TFA/TES/水で1時間処理することによって行った。NεB29がコンジュゲートされているインスリン-リンカーコンジュゲート(28)をRP-HPLCで精製した。
収量：143mg(0.023mmol)。
MS：m/z=1531.46[M+4H]4+(計算値=1531.71)。
実施例39
インスリン-リンカー-ヒドロゲル(29)の調製
Figure 2013500950
(29)は以下のように調製した：マレイミドで官能基化されたヒドロゲル(4d)の「pH2.5 HCl、0.01% Tween-20」の中の懸濁液(58.3mL、958μmolのマレイミド基)を固相合成反応器に添加した。インスリン-リンカー-チオール(28)(117mL、460μmol)を「2.5 HCl、0.01% Tween-20」に溶解させた溶液を(4d)に添加した。その懸濁液を室温で5分間インキュベートした。コハク酸バッファー(4.8mL、pH4.0、150mM；1mM EDTA、0.01% Tween-20)を添加してpHを3.6とし、その懸濁液を室温で90分間インキュベートした。
チオールの消費量は、Ellman試験でモニターした。ヒドロゲルを、コハク酸バッファー(pH3.0、50mM；1mM EDTA、0.01% Tween-20)で10回洗浄し、10mM メルカプトエタノールを含んでいるコハク酸バッファー(pH3.0、50mM；1mM EDTA、0.01% Tween-20)で2回洗浄した。最後に、そのヒドロゲルをメルカプトエタノールを含有しているバッファーに懸濁させて、室温で3時間インキュベートした。
インスリン-リンカー-ヒドロゲル(29)を、コハク酸バッファー(pH3.0、50mM；1mM EDTA、0.01% Tween-20)で10回洗浄し、コハク酸/トリスバッファー(pH5.0、10mM；85g/L トレハロース、0.01% Tween-20)で6回洗浄した。
(29)のインスリンローディング：1mLのインスリン-リンカー-ヒドロゲル懸濁液当たり、18.7mgのインスリン。
実施例40
インスリン-リンカー-ヒドロゲルプロドラッグ(29)の注射可能性(injectability)
5mLのインスリン-リンカー-ヒドロゲルプロドラッグ(29)(ビーズの粒度分布 32-75μm、1mLのインスリン-リンカー-ヒドロゲルプロドラッグ懸濁液当たり18mgのインスリン)をバッファー交換して、pH5.0のコハク酸/トリス(10mM、40g/L マンニトール；10g/L トレハロース二水和物；0.05% TWEEN-20)の中に入れた。そのインスリン-リンカー-ヒドロゲルプロドラッグ懸濁液を20Gの注射針を介して1mL容シリンジ(長さ 57mm)の中に入れた。その20Gの注射針を30Gの注射針で置き換えてシリンジマウンティング(Aqua Computer GmbH&Co. KG)に配置し、172mm/分(50μL/秒に相当)のピストンベロシティで測定を開始した(力試験台(force test stand): Multitest 1-d, データ記録ソフトウェア: EvaluatEmperor Lite, Version 1.16-015, Forge Gauge：BFG 200N (全て、Mecmesin Ltd., UK))。実験は、下記表に示されているようにピストンベロシティを増大させながら、新規インスリン-リンカー-ヒドロゲルプロドラッグサンプルを用いて実施した。従って、水及びエチレングリコールを用いる実験を行った。当該実験の全てに関して、同じ30Gの注射針を使用した。30Gの注射針を使用した場合の力対流れが図16に示されている。
Figure 2013500950
実施例41
遊離アミノ基を含んでいるヒドロゲルビーズ(30)及び(30a)の調製
100mgのArlacel P135(Croda International Plc)を60mLのヘプタンに溶解させた溶液に、275mgの(1g)と866mgの(2d)を14mLのDMSOに溶解させた溶液を添加した。その混合物を、25℃で10分間、慣習的な(custom)金属製撹拌機を用いて700rpmで撹拌して、懸濁液を形成させた。1.0mLのN,N,N',N'-テトラメチル-エチレン-ジアミンを添加して、重合させた。2時間経過した後、撹拌機の速度を減じて400rpmとし、その混合物をさらに16時間撹拌した。1.5mLの酢酸を添加し、次いで、10分後、50mLの水を添加した。5分間経過した後、撹拌機を停止し、水相を排出させた。
ビーズをサイズ分別するために、水-ヒドロゲル懸濁液を、75μm、50μm、40μm、32μm及び20μmメッシュのスチール製篩上で、湿式篩にかけた。32μm、40μm及び50μmの篩上に保持されたビーズフラクションをプールし、水で3回洗浄し、エタノールで10回洗浄し、及び、0.1ミリバールで16時間乾燥させて、(30)を白色の粉末として得た。
(30a)は、 1200mgの(1g)、3840mgの(2d)、28.6mLのDMSO、425mgのArlacel P135、100mLのヘプタン及び4.3mLのTMEDAを使用した以外は、(30)に関して記載されているのと同様にして調製した。後処理に関しては、6.6mLの酢酸を添加し、次いで、10分後、50mLの水と50mLの飽和塩化ナトリウム水溶液を添加した。
ヒドロゲルのアミノ基含有量は、Gude, M., J. Ryfら〔(2002) Letters in Peptide Science 9(4)：203-206〕によって記述されているように、fmoc-アミノ酸をヒドロゲル上の遊離アミノ基にコンジュゲートさせ、その後、fmocを検出することにより定量した。
(30)及び(30a)のアミノ基含有量は、0.11mmol/g〜0.16mmol/gであると決定された。
Figure 2013500950
Figure 2013500950

Claims (73)

  1. 加水分解的に分解可能な結合によって相互に連結されているバックボーン部分(ここで、該バックボーン部分は、さらに、反応性官能基を含んでいる)を含んでいる生物分解性ポリ(エチレングリコール)系水不溶性ヒドロゲルであって、前記水不溶性ヒドロゲルが、分解可能な結合の加水分解によって前記ヒドロゲルが1以上のバックボーン部分を含んでいる水溶性分解産物に完全に分解されるための時間と前記ヒドロゲルの中のバックボーン部分の総量に基づいて1以上のバックボーン部分を含んでいる水溶性分解産物の最初の10mol-%が放出されるための時間の間の比率が1より大きく且つ2以下であるということをさらに特徴とする、前記生物分解性ポリ(エチレングリコール)系水不溶性ヒドロゲル。
  2. 前記加水分解的に分解可能な結合が、アコニチル類、アセタール類、カルボン酸無水物類、エステル類、イミン類、ヒドラゾン類、マレアミド酸アミド類、オルトエステル類、ホスファミド類、ホスホエステル類、ホスホシリルエステル類、シリルエステル類、スルホン酸エステル類、芳香族カルバメート類及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項1に記載のヒドロゲル。
  3. 前記反応性官能基が、カルボン酸及び活性化誘導体、アミノ、マレイミド、チオール、スルホン酸及び誘導体、カルボネート及び誘導体、カルバメート及び誘導体、ヒドロキシル、アルデヒド、ケトン、ヒドラジン、イソシアネート、イソチオシアネート、リン酸及び誘導体、ホスホン酸及び誘導体、ハロアセチル、アルキルハロゲン化物、アクリロイル及び別のα-β不飽和マイケル受容体、アリール化剤(例えば、フッ化アリール)、ヒドロキシルアミン、ジスルフィド(例えば、ピリジルジスルフィド)、ビニルスルホン、ビニルケトン、ジアゾアルカン、ジアゾアセチル化合物、オキシラン並びにアジリジンからなる群から選択される、請求項1又は2に記載のヒドロゲル。
  4. 前記バックボーン部分が1kDa〜20kDaの範囲内にある分子量を有している、請求項1〜3のいずれかに記載のヒドロゲル。
  5. 前記バックボーン部分がクロスリンカー部分(ここで、各クロスリンカー部分は、加水分解的に分解可能な結合のうちの少なくとも2によって終結されている)を介して互いに結合している、請求項1〜4のいずれかに記載のヒドロゲル。
  6. 前記クロスリンカー部分が0.5kDa〜5kDaの範囲内にある分子量を有している、請求項5に記載のヒドロゲル。
  7. 各クロスリンカー部分がPEG系である、請求項5又は6に記載のヒドロゲル。
  8. 各クロスリンカー部分が1つのPEG系分子鎖によって表される、請求項7に記載のヒドロゲル。
  9. 各バックボーン部分が、合計で少なくとも16の相互に連結されている生物分解性で反応性の官能基を含んでいる、請求項1〜8のいずれかに記載のヒドロゲル。
  10. 前記バックボーン部分が、式
    C(A-Hyp)4
    〔式中、各Aは、独立して、末端が永久的な共有結合によって当該第4級炭素に結合しているポリ(エチレングリコール)系ポリマー鎖であって、そのポリマー鎖の遠位末端は樹枝状部分Hypに共有結合的に結合しており、ここで、各樹枝状部分Hypは、相互に連結されている官能基及び反応性官能基を表す少なくとも4つの官能基を有している〕
    で表される第4級炭素を有している、請求項9に記載のヒドロゲル。
  11. 請求項1〜10のいずれかに記載のヒドロゲルを含んでいるコンジュゲートであって、加水分解的に分解可能な結合によって相互に連結されているバックボーン部分で構成されていること、及び、付加的にスペーサー分子又は遮断基を有していることを特徴とする、前記コンジュゲート。
  12. 請求項1〜10のいずれかに記載のヒドロゲルを含んでいるコンジュゲートであって、加水分解的に分解可能な結合によって相互に連結されているバックボーン部分で構成されていること、及び、付加的にリガンド又はキレート基に対する永久的な結合を有していることを特徴とする、前記コンジュゲート。
  13. 担体として請求項1〜10のいずれかに記載のヒドロゲルを含んでいる担体結合プロドラッグであって、生物学的に活性な部分Dが共有結合的に結合している一時的なプロドラッグリンカーLと一緒に、バックボーン部分の多数の永久的な結合が存在している、前記担体結合プロドラッグ。
  14. 前記生物学的に活性な部分Dが、ポリペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド又は生物学的に活性な小分子部分である、請求項13に記載の担体結合プロドラッグ。
  15. 前記生物学的に活性な部分Dがアミン基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、ホスフェート基又はメルカプト基を含んでいて、前記生物学的に不活性なリンカーLがそのアミン基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、ホスフェート基又はメルカプト基と一緒にコンジュゲートD-Lを形成する、請求項14に記載の担体結合プロドラッグ。
  16. DとLの間の結合が、カルバメート結合、カルボネート結合、アミド結合又はエステル結合である、請求項13〜15のいずれかに記載の担体結合プロドラッグ。
  17. 前記一時的なプロドラッグリンカーLが部分L2で置換されている部分L1を含んでおり、その際、L2は、請求項1〜10のいずれかに記載のヒドロゲルである担体基Zに結合している、請求項12〜14のいずれかに記載の担体結合プロドラッグ。
  18. L2が、下記構造
    Figure 2013500950
     〔ここで、破線は、それぞれ、L2及びZに結合していることを示している〕
    を有する末端基を介してZに結合している、請求項16に記載の担体結合プロドラッグ。
  19. 前記生物学的に活性な部分が芳香族アミンを含んでおり、及び、前記一時的なプロドラッグリンカーが、
    (i) 式(VIII)
    Figure 2013500950
     〔式中、
    破線は、アミド結合を形成することによってL1が生物学的に活性な部分Dの芳香族アミノ基に結合していることを示しており；
    X1は、C(R1R1a)であるか、又は、C3-7シクロアルキル、4〜7員のヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル若しくは9〜11員のヘテロビシクリルから選択される環状フラグメントであり；
    X2は、化学結合であるか、又は、C(R3R3a)、N(R3)、O、C(R3R3a)-C(R4R4a)、C(R3R3a)-N(R4)、N(R3)-C(R4R4a)、C(R3R3a)-O若しくはO-C(R3R3a)から選択され；
    ここで、X1が環状フラグメントである場合、X2は、化学結合、C(R3R3a)、N(R3)又はOであり；
    場合により、X1が環状フラグメントであり且つX2がC(R3R3a)である場合、L1内のX1フラグメントとX2フラグメントの順番は変えられてもよく；
    R1、R3及びR4は、独立して、H、C1-4アルキル及び-N(R5R5a)からなる群から選択され；
    R1a、R2、R2a、R3a、R4a及びR5aは、独立して、H及びC1-4アルキルからなる群から選択され；
    場合により、対R2a/R2、対R2a/R3a、対R2a/R4aのうちの1つは、一緒になって4〜7員の少なくとも部分的に飽和しているヘテロ環を形成してもよく；
    R5は、C(O)R6であり；
    R6は、C1-4アルキルであり；
    場合により、対R1a/R4a、対R3a/R4a又は対R1a/R3aのうちの1つは、化学結合を形成してもよく；
    場合により、L1は、さらに置換されていてもよい〕
    で表される部分L1；
    (ii) 部分L2(ここで、L2は化学結合又はスペーサーであり、及び、L2は請求項1〜10のいずれかに記載のヒドロゲルを表す担体基Zに結合している)；
    を含んでいる生物学的に不活性なリンカーL〔ここで、L1は1つのL2部分で置換されているが、但し、式(VIII)において星印が付けられている水素はL2で置き換えられず；場合により、Lは、さらに置換されてもよい〕である、請求項17に記載の担体結合プロドラッグ。
  20. 前記生物学的に活性な部分Dが第1級又は第2級の脂肪族アミンを含んでおり、及び、本発明のプロドラッグに関する好ましい構造がプロドラッグコンジュゲートD-Lによって与えられ、ここで、
    Dは、第1級又は第2級の脂肪族アミンを含んでいる生物学的に活性な部分であり；及び、
    Lは、式(VI)
    Figure 2013500950
     〔式中、
    破線は、アミド結合を形成することによって生物学的に活性な部分の第1級又は第2級の脂肪族アミン基に結合していることを示しており；
    Xは、C(R4R4a)、N(R4)、O、C(R4R4a)-C(R5R5a)、C(R5R5a)-C(R4R4a)、C(R4R4a)-N(R6)、N(R6)-C(R4R4a)、C(R4R4a)-O又はO-C(R4R4a)であり；
    X1は、C又はS(O)であり；
    X2は、C(R7,R7a)又はC(R7,R7a)-C(R8,R8a)であり；
    R1、R1a、R2、R2a、R3、R3a、R4、R4a、R5、R5a、R6、R7、R7a、R8、R8aは、独立して、H及びC1-4アルキルからなる群から選択され；又は、
    場合により、対R1a/R4a、対R1a/R5a、対R4a/R5a、対R4a/R5a、対R7a/R8aのうちの1以上は、化学結合を形成してもよく；
    場合により、対R1/R1a、対R2/R2a、対R4/R4a、対R5/R5a、対R7/R7a、対R8/R8aのうちの1以上は、それらが結合している原子と一緒になってC3-7シクロアルキル又は4〜7員のヘテロシクリルを形成してもよく；
    場合により、対R1/R4、対R1/R5、対R1/R6、対R4/R5、対R7/R8、対R2/R3のうちの1以上は、それらが結合している原子と一緒になって環Aを形成してもよく；
    場合により、R3/R3aは、それらが結合している窒素原子と一緒になって4〜7員のヘテロ環を形成してもよく；
    Aは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、4〜7員のヘテロシクリル及び9〜11員のヘテロビシクリルからなる群から選択され；及び、
    ここで、L1は、1つの基L2-Zで置換されており、及び、場合によりさらに置換されていてもよいが、但し、式(VI)において星印が付けられている水素は置換基で置き換えられず；
    ここで、
    L2は、単一の化学結合又はスペーサーであり；及び、
    Zは、請求項1〜10のいずれかに記載のヒドロゲルである〕
    で表される生物学的に不活性なリンカー部分-L1である；
    請求項17に記載の担体結合プロドラッグ。
  21. 前記生物学的に活性な部分Dがヒドロキシル基を含んでおり、及び、当該プロドラッグに関する構造が、式(X)
    D-O-Z0 (X)
    〔式中、
    Dは、ヒドロキシル基の酸素を介して部分Z0に結合している、ヒドロキシル基を含んでいる生物学的に活性な部分であり；
    Z0は、C(O)-X0-Z1、C(O)O-X0-Z1、S(O)2-X0-Z1、C(S)-X0-Z1、S(O)2O-X0-Z1、S(O)2N(R1)-X0-Z1、CH(OR1)-X0-Z1、C(OR1)(OR2)-X0-Z1、C(O)N(R1)-X0-Z1、P(=O)(OH)O-X0-Z1、P(=O)(OR1)O-X0-Z1、P(=O)(SH)O-X0-Z1、P(=O)(SR1)O-X0-Z1、P(=O)(OR1)-X0-Z1、P(=S)(OH)O-X0-Z1、P(=S)(OR1)O-X0-Z1、P(=S)(OH)N(R1)-X0-Z1、P(=S)(OR1)N(R2)-X0-Z1、P(=O)(OH)N(R1)-X0-Z1又はP(=O)(OR1)N(R2)-X0-Z1であり；
    R1、R2は、独立して、C1-6アルキルからなる群から選択され；又は、R1、R2は、一緒になってC1-6アルキレン架橋基を形成し；
    X0は、(X0A)m1-(X0B)m2であり；
    m1、m2は、独立して、0又は1であり；
    X0Aは、T0であり；
    X0Bは、同一であるか若しくは異なっている1以上のR3で置換されているか又は置換されていない分枝鎖又は非分枝鎖のC1-10アルキレン基であり；
    R3は、ハロゲン、CN、C(O)R4、C(O)OR4、OR4、C(O)R4、C(O)N(R4R4a)、S(O)2N(R4R4a)、S(O)N(R4R4a)、S(O)2R4、S(O)R4、N(R4)S(O)2N(R4aR4b)、SR4、N(R4R4a)、NO2、OC(O)R4、N(R4)C(O)R4a、N(R4)SO2R4a、N(R4)S(O)R4a、N(R4)C(O)N(R4aR4b)、N(R4)C(O)OR4a、OC(O)N(R4R4a)又はT0であり；
    R4、R4a、R4bは、独立して、H、T0、C1-4アルキル、C2-4アルケニル及びC2-4アルキニルからなる群から選択され(ここで、C1-4アルキル、C2-4アルケニル及びC2-4アルキニルは、同一であるか又は異なっている1以上のR5で場合により置換されていてもよい)；
    R5は、ハロゲン、CN、C(O)R6、C(O)OR6、OR6、C(O)R6、C(O)N(R6R6a)、S(O)2N(R6R6a)、S(O)N(R6R6a)、S(O)2R6、S(O)R6、N(R6)S(O)2N(R6aR6b)、SR6、N(R6R6a)、NO2、OC(O)R6、N(R6)C(O)R6a、N(R6)SO2R6a、N(R6)S(O)R6a、N(R6)C(O)N(R6aR6b)、N(R6)C(O)OR6a、OC(O)N(R6R6a)であり；
    R6、R6a、R6bは、独立して、H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から選択され(ここで、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルは、同一であるか又は異なっている1以上のハロゲンで場合により置換されていてもよい)；
    T0は、フェニル、ナフチル、アズレニル、インデニル、インダニル、C3-7シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクリル又は8〜11員のヘテロビシクリルであり(ここで、T0は、同一であるか又は異なっている1以上のR7で場合により置換されていてもよい)；
    R7は、ハロゲン、CN、COOR8、OR8、C(O)R8、C(O)N(R8R8a)、S(O)2N(R8R8a)、S(O)N(R8R8a)、S(O)2R8、S(O)R8、N(R8)S(O)2N(R8aR8b)、SR8、N(R8R8a)、NO2、OC(O)R8、N(R8)C(O)R8a、N(R8)S(O)2R8a、N(R8)S(O)R8a、N(R8)C(O)OR8a、N(R8)C(O)N(R8aR8b)、OC(O)N(R8R8a)、オキソ(=O)(ここで、該環は少なくとも部分的に飽和している)、C1-6アルキル、C2-6アルケニル又はC2-6アルキニルであり(ここで、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルは、同一であるか又は異なっている1以上のR9で場合により置換されていてもよい)；
    R8、R8a、R8bは、独立して、H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から選択され(ここで、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルは、同一であるか又は異なっている1以上のR10で場合により置換されていてもよい)；
    R9、R10は、独立して、ハロゲン、CN、C(O)R11、C(O)OR11、OR11、C(O)R11、C(O)N(R11R11a)、S(O)2N(R11R11a)、S(O)N(R11R11a)、S(O)2R11、S(O)R11、N(R11)S(O)2N(R11aR11b)、SR11、N(R11R11a)、NO2、OC(O)R11、N(R11)C(O)R11a、N(R11)SO2R11a、N(R11)S(O)R11a、N(R11)C(O)N(R11aR11b)、N(R11)C(O)OR11a及びOC(O)N(R11R11a)からなる群から選択され；
    R11、R11a、R11bは、独立して、H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から選択され(ここで、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルは、同一であるか又は異なっている1以上のハロゲンで場合により置換されていてもよい)；
    Z1は、X0に共有結合的に結合している、請求項1〜10のいずれかに記載のヒドロゲルである〕
    で表されるプロドラッグコンジュゲートによって与えられる、請求項17に記載の担体結合プロドラッグ。
  22. 前記生物学的に活性な部分Dが芳香族ヒドロキシル基を含んでおり、及び、前記プロドラッグリンカーが、
    (i) 式(XI)
    Figure 2013500950
     〔式中、
    破線は、カルバメート基を形成することによってL1が生物学的に活性な部分Dの芳香族ヒドロキシル基に結合していることを示しており；
    R1は、C1-4アルキル、ヘテロアルキル、C3-7シクロアルキル及び
    Figure 2013500950
     からなる群から選択され；及び、
    ；
    R2、R2a、R3、R3aは、独立して、水素、置換されているか若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖若しくは環状のC1-4アルキル又はヘテロアルキルから選択され；
    mは、独立して、2、3又は4である〕
    で表される部分L1；
    (iii) 部分L2(ここで、L2は化学結合又はスペーサーであり、及び、L2は請求項1〜10のいずれかに記載のヒドロゲルに結合している)；
    を含んでいる生物学的に不活性なリンカーL〔ここで、L1は1つのL2部分で置換されており；場合により、Lは、さらに置換されてもよい〕である、請求項17に記載の担体結合プロドラッグ。
  23. 製薬上許容される賦形剤と一緒に請求項12〜22のいずれかに記載のプロドラッグ又はその薬学的な塩を含んでいる、医薬組成物。
  24. 薬物中で使用するための、請求項12〜22のいずれかに記載のプロドラッグ又は請求項23に記載の医薬組成物。
  25. 1以上の状態を治療することが必要な哺乳類患者において、治療する方法、制御する方法、遅延させる方法又は予防する方法であって、該患者に治療有効量の請求項12〜22のいずれかに記載のプロドラッグ又は請求項23に記載の医薬組成物又はそれらの製薬上許容される塩を投与することを含む、前記方法。
  26. 加水分解的に分解可能な結合によって相互に連結されているバックボーン部分を含んでいる生物分解性ポリ(エチレングリコール)系水不溶性ヒドロゲルであって、該バックボーン部分が、1kDa〜20kDaの範囲内にある分子量を有していること、及び、構造C*-(A-Hyp)x〔ここで、
    C*は、分枝コアであり；
    Aは、ポリ(エチレングリコール)系ポリマー鎖であり；
    Hypは、高分岐樹枝状部分であり；
    xは、3〜16の整数であり；
    及び、ここで、前記高分岐樹枝状部分は、さらに、反応性官能基及び相互に連結されている官能基を含んでいる〕
    を有していることを特徴とする、前記生物分解性ポリ(エチレングリコール)系水不溶性ヒドロゲル。
  27. 前記バックボーン部分がクロスリンカー部分を介して互いに結合しており、各クロスリンカー部分は加水分解的に分解可能な結合のうちの少なくとも2によって終結されている、請求項26に記載の生物分解性ヒドロゲル。
  28. 前記クロスリンカー部分が0.5kDa〜5kDaの範囲内にある分子量を有している、請求項27に記載の生物分解性ヒドロゲル。
  29. 各クロスリンカー部分がPEG系である、請求項27又は28に記載の生物分解性ヒドロゲル。
  30. 各クロスリンカー部分が1つのポリ(エチレングリコール)系ポリマー鎖によって表される、請求項29に記載の生物分解性ヒドロゲル。
  31. 各バックボーン部分が、合計で少なくとも16の相互に連結されている生物分解性で反応性の官能基を含んでいる、請求項26〜30のいずれかに記載の生物分解性ヒドロゲル。
  32. 前記バックボーン部分が、式
    C(A-Hyp)4
    〔式中、各Aは、独立して、末端が永久的な共有結合によって第4級炭素に結合しているポリ(エチレングリコール)系ポリマー鎖であって、そのポリマー鎖の遠位末端は樹枝状部分Hypに共有結合的に結合しており、ここで、各樹枝状部分Hypは、相互に連結されている官能基及び反応性官能基を表す少なくとも4つの官能基を有している〕
    で表される第4級炭素を有している、請求項31に記載の生物分解性ヒドロゲル。
  33. 前記バックボーン部分が、下記式：
    Figure 2013500950
     〔式中、破線は、当該バックボーン部分の残部に結合していることを示している〕
    で表される分枝コアを含んでいる、請求項10又は32に記載の生物分解性ヒドロゲル。
  34. 前記バックボーン部分が、下記式：
    Figure 2013500950
     〔式中、nは5〜50の整数であり、及び、破線は、当該分子の残部に結合していることを示している〕
    で表される構造を含んでいる、請求項33に記載の生物分解性ヒドロゲル。
  35. 前記バックボーン部分が、下記式：
    Figure 2013500950
     〔式中、破線は、当該分子の残部に結合していることを示しており、及び、星印が付けられている炭素原子はS-立体配置を示している〕
    で表される高分岐部分Hypを含んでいる、請求項33又は34に記載の生物分解性ヒドロゲル。
  36. 前記バックボーン部分が、下記式：
    Figure 2013500950
     〔式中、
    破線のうちの一方は、高分岐部分Hypに結合していることを示しており、及び、第2の破線は、当該分子の残部に結合していることを示しており；並びに、
    mは、2〜4の整数である〕
    で表される少なくとも1つのスペーサーを含んでいる、請求項33〜35のいずれかに記載の生物分解性ヒドロゲル。
  37. 前記バックボーン部分が、下記式：
    Figure 2013500950
     〔式中、
    星印が付けられている破線は、当該ヒドロゲルと請求項17のチオスクシンイミド基のNの間の結合を示しており；
    もう一方の破線は、Hypに結合していることを示しており；及び、
    pは、0〜10の整数である〕
    で表される少なくとも1つのスペーサーを含んでいる、請求項33〜36のいずれかに記載の生物分解性ヒドロゲル。
  38. 前記バックボーン部分が、下記構造
    Figure 2013500950
     〔ここで、qは、3〜100の整数である〕
    を含んでいるクロスリンカー部分を介して互いに結合している、請求項33〜37のいずれかに記載の生物分解性ヒドロゲル。
  39. 請求項26〜38のいずれかに記載のヒドロゲル(ここで、該ヒドロゲルは、加水分解的に分解可能な結合によって相互に連結されているバックボーン部分で構成されている)を含んでおり、及び、付加的にスペーサー分子又は遮断基又はそれらの組合せに対する永久的な結合を有している、コンジュゲート。
  40. 請求項26〜38のいずれかに記載のヒドロゲル(ここで、該ヒドロゲルは、加水分解的に分解可能な結合によって相互に連結されているバックボーン部分で構成されている)を含んでおり、及び、付加的にリガンド又はキレート基に対する永久的な結合を有している、コンジュゲート。
  41. 担体として請求項26〜38のいずれかに記載の生物分解性ヒドロゲルを含んでいる担体結合プロドラッグであって、バックボーン部分の多数の永久的な結合が、それぞれ、生物学的に活性な部分Dが共有結合的に結合している一時的なプロドラッグリンカーLと一緒に存在している、前記担体結合プロドラッグ。
  42. 前記生物学的に活性な部分Dが、ポリペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド又は生物学的に活性な小分子部分である、請求項41に記載の担体結合プロドラッグ。
  43. 前記生物学的に活性な部分がアミン基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、ホスフェート基又はメルカプト基を含んでいて、前記生物学的に不活性なリンカーLがそのアミン基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、ホスフェート基又はメルカプト基と一緒にコンジュゲートD-Lを形成する、請求項42に記載の担体結合プロドラッグ。
  44. DとLの間の一時的な結合が、カルバメート結合、カルボネート結合、アミド結合又はエステル結合である、請求項41〜43のいずれかに記載の担体結合プロドラッグ。
  45. 前記一時的なプロドラッグリンカーLが部分L2で置換されている部分L1を含んでおり、その際、L2は、請求項1〜10のいずれかに記載のヒドロゲルである担体基Zに結合している、請求項41〜44のいずれかに記載の担体結合プロドラッグ。
  46. L2が、下記構造
    Figure 2013500950
     〔ここで、破線は、それぞれ、L2及びZに結合していることを示している〕
    を有する末端基を介してZに結合している、請求項45に記載の担体結合プロドラッグ。
  47. 前記生物学的に活性な部分Dが芳香族アミンを含んでおり、及び、前記一時的なプロドラッグリンカーLが、
    (i) 式(VIII)
    Figure 2013500950
     〔式中、
    破線は、アミド結合を形成することによってL1が生物学的に活性な部分Dの芳香族アミノ基に結合していることを示しており；
    X1は、C(R1R1a)であるか、又は、C3-7シクロアルキル、4〜7員のヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル若しくは9〜11員のヘテロビシクリルから選択される環状フラグメントであり；
    X2は、化学結合であるか、又は、C(R3R3a)、N(R3)、O、C(R3R3a)-C(R4R4a)、C(R3R3a)-N(R4)、N(R3)-C(R4R4a)、C(R3R3a)-O若しくはO-C(R3R3a)から選択され；
    ここで、X1が環状フラグメントである場合、X2は、化学結合、C(R3R3a)、N(R3)又はOであり；
    場合により、X1が環状フラグメントであり且つX2がC(R3R3a)である場合、L1内のX1フラグメントとX2フラグメントの順番は変えられてもよく；
    R1、R3及びR4は、独立して、H、C1-4アルキル及び-N(R5R5a)からなる群から選択され；
    R1a、R2、R2a、R3a、R4a及びR5aは、独立して、H及びC1-4アルキルからなる群から選択され；
    場合により、対R2a/R2、対R2a/R3a、対R2a/R4aのうちの1つは、一緒になって4〜7員の少なくとも部分的に飽和しているヘテロ環を形成してもよく；
    R5は、C(O)R6であり；
    R6は、C1-4アルキルであり；
    場合により、対R1a/R4a、対R3a/R4a又は対R1a/R3aのうちの1つは、化学結合を形成してもよく；
    場合により、L1は、さらに置換されていてもよい〕
    で表される部分L1；
    (ii) 部分L2(ここで、L2は化学結合又はスペーサーであり、及び、L2は請求項25〜31のいずれかに記載のヒドロゲルを表す担体基Zに結合している)；
    を含んでいる生物学的に不活性なリンカーL〔ここで、L1は1つのL2部分で置換されているが、但し、式(VIII)において星印が付けられている水素はL2で置き換えられず；場合により、Lは、さらに置換されてもよい〕である、請求項46に記載の担体結合プロドラッグ。
  48. 前記生物学的に活性な部分Dが第1級又は第2級の脂肪族アミンを含んでおり、及び、本発明のプロドラッグに関する好ましい構造がプロドラッグコンジュゲートD-Lによって与えられ、ここで、
    Dは、第1級又は第2級の脂肪族アミンを含んでいる生物学的に活性な部分であり；及び、
    Lは、式(VI)
    Figure 2013500950
     〔式中、
    破線は、アミド結合を形成することによって生物学的に活性な部分の第1級又は第2級の脂肪族アミン基に結合していることを示しており；
    Xは、C(R4R4a)、N(R4)、O、C(R4R4a)-C(R5R5a)、C(R5R5a)-C(R4R4a)、C(R4R4a)-N(R6)、N(R6)-C(R4R4a)、C(R4R4a)-O又はO-C(R4R4a)であり；
    X1は、C又はS(O)であり；
    X2は、C(R7,R7a)又はC(R7,R7a)-C(R8,R8a)であり；
    R1、R1a、R2、R2a、R3、R3a、R4、R4a、R5、R5a、R6、R7、R7a、R8、R8aは、独立して、H及びC1-4アルキルからなる群から選択され；又は、
    場合により、対R1a/R4a、対R1a/R5a、対R4a/R5a、対R4a/R5a、対R7a/R8aのうちの1以上は、化学結合を形成してもよく；
    場合により、対R1/R1a、対R2/R2a、対R4/R4a、対R5/R5a、対R7/R7a、対R8/R8aのうちの1以上は、それらが結合している原子と一緒になってC3-7シクロアルキル又は4〜7員のヘテロシクリルを形成してもよく；
    場合により、対R1/R4、対R1/R5、対R1/R6、対R4/R5、対R7/R8、対R2/R3のうちの1以上は、それらが結合している原子と一緒になって環Aを形成してもよく；
    場合により、R3/R3aは、それらが結合している窒素原子と一緒になって4〜7員のヘテロ環を形成してもよく；
    Aは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、4〜7員のヘテロシクリル及び9〜11員のヘテロビシクリルからなる群から選択され；及び、
    ここで、L1は、1つの基L2-Zで置換されており、及び、場合によりさらに置換されていてもよいが、但し、式(VI)において星印が付けられている水素は置換基で置き換えられず；
    ここで、
    L2は、単一の化学結合又はスペーサーであり；及び、
    Zは、請求項25〜31のいずれかに記載のヒドロゲルである〕
    で表される生物学的に不活性なリンカー部分-L1である；
    請求項46に記載の担体結合プロドラッグ。
  49. 前記生物学的に活性な部分Dがヒドロキシル基を含んでおり、及び、当該プロドラッグに関する構造が、式(X)
    D-O-Z0 (X)
    〔式中、
    Dは、ヒドロキシル基の酸素を介して部分Z0に結合している、ヒドロキシル基を含んでいる生物学的に活性な部分であり；
    Z0は、C(O)-X0-Z1、C(O)O-X0-Z1、S(O)2-X0-Z1、C(S)-X0-Z1、S(O)2O-X0-Z1、S(O)2N(R1)-X0-Z1、CH(OR1)-X0-Z1、C(OR1)(OR2)-X0-Z1、C(O)N(R1)-X0-Z1、P(=O)(OH)O-X0-Z1、P(=O)(OR1)O-X0-Z1、P(=O)(SH)O-X0-Z1、P(=O)(SR1)O-X0-Z1、P(=O)(OR1)-X0-Z1、P(=S)(OH)O-X0-Z1、P(=S)(OR1)O-X0-Z1、P(=S)(OH)N(R1)-X0-Z1、P(=S)(OR1)N(R2)-X0-Z1、P(=O)(OH)N(R1)-X0-Z1又はP(=O)(OR1)N(R2)-X0-Z1であり；
    R1、R2は、独立して、C1-6アルキルからなる群から選択され；又は、R1、R2は、一緒になってC1-6アルキレン架橋基を形成し；
    X0は、(X0A)m1-(X0B)m2であり；
    m1、m2は、独立して、0又は1であり；
    X0Aは、T0であり；
    X0Bは、同一であるか若しくは異なっている1以上のR3で置換されているか又は置換されていない分枝鎖又は非分枝鎖のC1-10アルキレン基であり；
    R3は、ハロゲン、CN、C(O)R4、C(O)OR4、OR4、C(O)R4、C(O)N(R4R4a)、S(O)2N(R4R4a)、S(O)N(R4R4a)、S(O)2R4、S(O)R4、N(R4)S(O)2N(R4aR4b)、SR4、N(R4R4a)、NO2、OC(O)R4、N(R4)C(O)R4a、N(R4)SO2R4a、N(R4)S(O)R4a、N(R4)C(O)N(R4aR4b)、N(R4)C(O)OR4a、OC(O)N(R4R4a)又はT0であり；
    R4、R4a、R4bは、独立して、H、T0、C1-4アルキル、C2-4アルケニル及びC2-4アルキニルからなる群から選択され(ここで、C1-4アルキル、C2-4アルケニル及びC2-4アルキニルは、同一であるか又は異なっている1以上のR5で場合により置換されていてもよい)；
    R5は、ハロゲン、CN、C(O)R6、C(O)OR6、OR6、C(O)R6、C(O)N(R6R6a)、S(O)2N(R6R6a)、S(O)N(R6R6a)、S(O)2R6、S(O)R6、N(R6)S(O)2N(R6aR6b)、SR6、N(R6R6a)、NO2、OC(O)R6、N(R6)C(O)R6a、N(R6)SO2R6a、N(R6)S(O)R6a、N(R6)C(O)N(R6aR6b)、N(R6)C(O)OR6a、OC(O)N(R6R6a)であり；
    R6、R6a、R6bは、独立して、H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から選択され(ここで、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルは、同一であるか又は異なっている1以上のハロゲンで場合により置換されていてもよい)；
    T0は、フェニル、ナフチル、アズレニル、インデニル、インダニル、C3-7シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクリル又は8〜11員のヘテロビシクリルであり(ここで、T0は、同一であるか又は異なっている1以上のR7で場合により置換されていてもよい)；
    R7は、ハロゲン、CN、COOR8、OR8、C(O)R8、C(O)N(R8R8a)、S(O)2N(R8R8a)、S(O)N(R8R8a)、S(O)2R8、S(O)R8、N(R8)S(O)2N(R8aR8b)、SR8、N(R8R8a)、NO2、OC(O)R8、N(R8)C(O)R8a、N(R8)S(O)2R8a、N(R8)S(O)R8a、N(R8)C(O)OR8a、N(R8)C(O)N(R8aR8b)、OC(O)N(R8R8a)、オキソ(=O)(ここで、該環は少なくとも部分的に飽和している)、C1-6アルキル、C2-6アルケニル又はC2-6アルキニルであり(ここで、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルは、同一であるか又は異なっている1以上のR9で場合により置換されていてもよい)；
    R8、R8a、R8bは、独立して、H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から選択され(ここで、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルは、同一であるか又は異なっている1以上のR10で場合により置換されていてもよい)；
    R9、R10は、独立して、ハロゲン、CN、C(O)R11、C(O)OR11、OR11、C(O)R11、C(O)N(R11R11a)、S(O)2N(R11R11a)、S(O)N(R11R11a)、S(O)2R11、S(O)R11、N(R11)S(O)2N(R11aR11b)、SR11、N(R11R11a)、NO2、OC(O)R11、N(R11)C(O)R11a、N(R11)SO2R11a、N(R11)S(O)R11a、N(R11)C(O)N(R11aR11b)、N(R11)C(O)OR11a及びOC(O)N(R11R11a)からなる群から選択され；
    R11、R11a、R11bは、独立して、H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から選択され(ここで、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルは、同一であるか又は異なっている1以上のハロゲンで場合により置換されていてもよい)；
    Z1は、X0に共有結合的に結合している、請求項25〜31のいずれかに記載のヒドロゲルである〕
    で表されるプロドラッグコンジュゲートによって与えられる、請求項46に記載の担体結合プロドラッグ。
  50. 前記生物学的に活性な部分Dが芳香族ヒドロキシル基を含んでおり、及び、前記一時的なプロドラッグリンカーLが、
    (i) 式(XI)
    Figure 2013500950
     〔式中、
    破線は、カルバメート基を形成することによってL1が生物学的に活性な部分Dの芳香族ヒドロキシル基に結合していることを示しており；
    R1は、C1-4アルキル、ヘテロアルキル、C3-7シクロアルキル及び
    Figure 2013500950
     からなる群から選択され；及び、
    R2、R2a、R3、R3aは、独立して、水素、置換されているか若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖若しくは環状のC1-4アルキル又はヘテロアルキルから選択され；
    mは、独立して、2、3又は4である〕
    で表される部分L1；
    (ii) 部分L2(ここで、L2は化学結合又はスペーサーであり、及び、L2は請求項25〜31のいずれかに記載のヒドロゲルに結合している)；
    を含んでいる生物学的に不活性なリンカーL〔ここで、L1は1つのL2部分で置換されており；場合により、Lは、さらに置換されてもよい〕である、請求項46に記載の担体結合プロドラッグ。
  51. 製薬上許容される賦形剤と一緒に請求項41〜50のいずれかに記載のプロドラッグ又はその薬学的な塩を含んでいる、医薬組成物。
  52. 薬物中で使用するための、請求項41〜50のいずれかに記載のプロドラッグ又は請求項51に記載の医薬組成物。
  53. 1以上の状態を治療することが必要な哺乳類患者において、治療する方法、制御する方法、遅延させる方法又は予防する方法であって、該患者に治療有効量の請求項41〜50のいずれかに記載のプロドラッグ又は請求項51に記載の医薬組成物又はそれらの製薬上許容される塩を投与することを含む、前記方法。
  54. ヒドロゲルを調製する方法であって、
    (a) 式
    Figure 2013500950
     〔式中、nは、3〜100の整数である〕
    で表されるバックボーン試薬を下記式
    Figure 2013500950
     〔式中、
    qは、3〜100の整数であり；
    各mは、独立して、2〜4の整数である〕
    で表されるクロスリンカー試薬と2:1〜1.05:1のアミン/活性エステルの比で反応させて、好ましくは、1gのヒドロゲル当たり0.02〜2mmolのアミンがローディングしているヒドロゲルを生じさせる段階を含み；及び、前記試薬は適切な塩基の存在下において非プロトン性溶媒に溶解させる、前記方法。
  55. 前記非プロトン性溶媒がDMSOであり、及び、前記塩基がN,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミンである、請求項54に記載の方法。
  56. 請求項54又は55に記載の調製方法から得ることができるヒドロゲル。
  57. 撹拌、破砕、切削、プレス又は摩砕などの機械的処理によって粉砕し、場合により篩にかけることによって得ることができる、コーティング、メッシュ、ステント又は微粒子の形態にある、請求項1、26又は56のいずれかに記載のヒドロゲル。
  58. 前記試薬を適切な乳化剤の存在下で脂肪族炭化水素の中に分散させる、請求項54に記載の調製方法。
  59. 前記脂肪族炭化水素がn-ヘプタンであり、及び、前記乳化剤がポリ(エチレングリコール)30ジポリヒドロキシステアレートである、請求項58に記載の調製方法。
  60. 微粒子を回収し、洗浄し及び粒径に従って機械的篩によって分別することをさらに特徴とする、請求項54、55、58又は59のいずれかに記載の調製方法。
  61. 請求項13〜22又は41〜50のいずれかに記載のプロドラッグを調製する方法であって、
    (a) 生物学的に活性な部分を請求項56からのヒドロゲルと反応させて一時的な結合を形成させ、並びに、未反応の生物学的に活性な部分を洗浄及び濾過によって除去する段階；
    (b) 場合により、未反応の反応性官能基を適切なキャッピング試薬でキャッピングし、並びに、未反応のキャッピング試薬を洗浄及び濾過によって除去する段階；
    を含む、前記方法。
  62. 請求項13〜22又は41〜50のいずれかに記載のプロドラッグを調製する方法であって、
    (a) スペーサー試薬に生物学的に活性な部分を連結して生物学的に活性な部分-リンカーコンジュゲートを生じさせる段階；
    (b) 段階(a)からの生物学的に活性な部分-スペーサーコンジュゲートを請求項56のヒドロゲルの反応性官能基と反応させ、並びに、未反応の生物学的に活性な部分-スペーサーコンジュゲートを洗浄及び濾過によって除去する段階；
    (c) 場合により、未反応の反応性官能基を適切なキャッピング試薬でキャッピングし、並びに、未反応のキャッピング試薬を洗浄及び濾過によって除去する段階；
    を含む、前記方法。
  63. 請求項13〜22又は41〜50のいずれかに記載のプロドラッグを調製する方法であって、
    (a) リンカー試薬に生物学的に活性な部分を連結して生物学的に活性な部分-リンカーコンジュゲートを生じさせる段階；
    (b) 段階(a)からの生物学的に活性な部分-リンカーコンジュゲートを請求項56のヒドロゲルの反応性官能基と反応させ、並びに、未反応の生物学的に活性な部分-リンカーコンジュゲートを洗浄及び濾過によって除去する段階；
    (c) 場合により、未反応の反応性官能基を適切なキャッピング試薬でキャッピングし、並びに、未反応のキャッピング試薬を洗浄及び濾過によって除去する段階；
    を含む、前記方法。
  64. 請求項13〜22又は41〜50のいずれかに記載のプロドラッグを調製する方法であって、
    (a) 請求項56のヒドロゲルをN-(3-マレイミドプロピル)-21-アミノ-4,7,10,13,16,19-ヘキサオキサ-ヘンエイコサン酸NHSと反応させることにより当該ヒドロゲルを誘導体化してマレイミドで官能基化されたヒドロゲルを生じさせ、並びに、未反応のN-(3-マレイミドプロピル)-21-アミノ-4,7,10,13,16,19-ヘキサオキサ-ヘンエイコサン酸NHSを洗浄及び濾過によって除去する段階；
    (b) リンカー試薬に生物学的に活性な部分を連結して生物学的に活性な部分-リンカーコンジュゲート(ここで、該リンカーは遊離チオール基(-SH)を含んでいる)を生じさせる段階；
    (c) 段階(b)からの生物学的に活性な部分-リンカーコンジュゲートをpHが5.5〜8の範囲内にある緩衝化水溶液の中で室温〜4℃の範囲内の温度で段階(a)からのマレイミドで官能基化されたヒドロゲルと反応させ、並びに、未反応の生物学的に活性な部分-リンカーコンジュゲートを洗浄及び濾過によって除去する段階；
    (c) 未反応の反応性官能基を34-500Daのチオール含有化合物でキャッピングし、並びに、未反応のキャッピング試薬を洗浄及び濾過によって除去する段階；
    を含む、前記方法。
  65. 請求項13〜22又は41〜50のいずれかに記載のプロドラッグを調製する方法であって、
    (a) 請求項56のヒドロゲルをN-(3-マレイミドプロピル)-21-アミノ-4,7,10,13,16,19-ヘキサオキサ-ヘンエイコサン酸NHSエステルと反応させることにより当該ヒドロゲルを誘導体化してマレイミドで官能基化されたヒドロゲルを生じさせ、並びに、未反応のN-(3-マレイミドプロピル)-21-アミノ-4,7,10,13,16,19-ヘキサオキサ-ヘンエイコサン酸NHSエステルを洗浄及び濾過によって除去する段階；
    (b) リンカー試薬に生物学的に活性な部分を連結して生物学的に活性な部分-リンカーコンジュゲート(ここで、該リンカーは遊離チオール基(-SH)を含んでおり、及び、該生物学的に活性な部分はジスルフィド(-S-S-)結合を含んでいる)を生じさせる段階；
    (c) 段階(b)からの生物学的に活性な部分-リンカーコンジュゲートをpHが2〜5の範囲内にある緩衝化水溶液の中で室温〜4℃の範囲内の温度で段階(a)からのマレイミドで官能基化されたヒドロゲルと反応させ(ここで、該リンカーはチオール基に連結されており、及び、該生物学的に活性な部分はジスルフィド(-S-S-)結合を含んでいる)、並びに、未反応の生物学的に活性な部分-リンカーコンジュゲートを洗浄及び濾過によって除去する段階；
    (d) 未反応の反応性官能基を34-500Daのチオール含有化合物でキャッピングし、並びに、未反応のキャッピング試薬を洗浄及び濾過によって除去する段階；
    を含む、前記方法。
  66. 請求項13〜22又は41〜55のいずれかに記載のプロドラッグを調製する方法であって、
    (a) 請求項56のヒドロゲルを保護されたチオール基を含んでいる低分子量スペーサー試薬と反応させることにより当該ヒドロゲルを誘導体化してチオールで官能基化されたヒドロゲル(ここで、該チオール基は保護基に連結されている)を生じさせ、並びに、未反応のスペーサー試薬を洗浄及び濾過によって除去する段階；
    (b) 段階(a)からのチオールで官能基化されたヒドロゲルを脱保護し、並びに、放出された保護基を洗浄及び濾過によって除去する段階；
    (c) リンカー試薬に生物学的に活性な部分を連結して生物学的に活性な部分-リンカーコンジュゲート(ここで、該リンカーはマレイミド部分を含んでいる)を生じさせる段階；
    (d) 段階(c)からの生物学的に活性な部分-リンカーコンジュゲートをpHが5.5〜8の範囲内にある緩衝化水溶液の中で室温〜4℃の範囲内の温度で段階(b)からのチオールで官能基化されたヒドロゲルと反応させ、並びに、未反応の生物学的に活性な部分-リンカーコンジュゲートを洗浄及び濾過によって除去する段階；
    (e) 未反応の反応性官能基を100-300Daのマレイミド含有化合物でキャッピングし、並びに、未反応のキャッピング試薬を洗浄及び濾過によって除去する段階；
    を含む、前記方法。
  67. 請求項13〜22及び41〜50のいずれかに記載のプロドラッグを調製する方法であって、
    (a) 請求項56のヒドロゲルを保護されたチオール基を含んでいる低分子量スペーサー試薬と反応させることにより当該ヒドロゲルを誘導体化してチオールで官能基化されたヒドロゲル(ここで、該チオール基は保護基に連結されている)を生じさせ、並びに、未反応のスペーサー試薬を洗浄及び濾過によって除去する段階；
    (b) 段階(a)からのチオールで官能基化されたヒドロゲルを脱保護し、並びに、放出された保護基を洗浄及び濾過によって除去する段階；
    (c) リンカー試薬に生物学的に活性な部分を連結して生物学的に活性な部分-リンカーコンジュゲート(ここで、該リンカーはマレイミド部分を含んでおり、及び、該生物学的に活性な部分はジスルフィド(-S-S-)結合を含んでいる)を生じさせる段階；
    (d) 段階(b)からの生物学的に活性な部分-リンカーコンジュゲートをpHが2〜5の範囲内にある緩衝化水溶液の中で室温〜4℃の範囲内の温度で段階(a)からのチオールで官能基化されたヒドロゲルと反応させ(ここで、該リンカーはチオール基に連結されており、及び、該生物学的に活性な部分はジスルフィド(-S-S-)結合を含んでいる)、並びに、未反応の生物学的に活性な部分-リンカーコンジュゲートを洗浄及び濾過によって除去する段階；
    (e) 未反応の反応性官能基を100-300Daのマレイミド含有化合物でキャッピングし、並びに、未反応のキャッピング試薬を洗浄及び濾過によって除去する段階；
    を含む、前記方法。
  68. 請求項61〜67のいずれかに記載の調製方法から得ることができるプロドラッグ。
  69. 注射針で注射可能なプロドラッグを調製する方法であって、
    (a) 請求項61〜67のいずれかに記載の調製方法に準じて微粒子の形態にあるプロドラッグを調製する段階；
    (b) 前記微粒子を篩にかける段階；
    (c) プロドラッグビーズの粒径が25〜80μmであるフラクションを選択する段階；
    (d) 段階(c)からのビーズフラクションを注射に適した水性バッファー溶液の中に懸濁させる段階；
    を含む、前記方法。
  70. 請求項69に記載の調製方法から得ることができる、注射針で注射可能なプロドラッグ。
  71. 内径が300μm未満である注射針を通して注射することが可能な、請求項69から得られるプロドラッグ。
  72. 内径が225μm未満である注射針を通して注射することが可能な、請求項71に記載のプロドラッグ。
  73. 内径が175μm未満である注射針を通して注射することが可能な、請求項71に記載のプロドラッグ。
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