CN110446508A - 用于治疗医疗植入物部位的方法和系统 - Google Patents

Abstract

本文公开了通过向受试者的医疗植入部位施用微孔凝胶来治疗和预防该医疗植入部位处的感染的方法和系统。本文还公开了通过向受试者的医疗植入部位施用微孔凝胶来促进该医疗植入部位处的伤口或手术切口愈合的方法和系统。该微孔凝胶在施用期间可以是流体的，并且在施用后可以退火或交联。该微孔凝胶可在整个凝胶中含有各种治疗剂，包括抗生素和镇痛剂。

Description

用于治疗医疗植入物部位的方法和系统

相关申请的交叉引用

本申请要求2016年12月29日提交的第62/440,370号美国临时申请的权益，该临时申请通过引用整体并入本文。

背景技术

目前用作这类愈合剂的多孔合成水凝胶的生产方法需要毒性去除用来形成孔的致孔剂，或者降解所包封的微粒，这需要这些构建体离体浇铸，从而防止它们像可注射的生物材料一样与周围组织无缝整合，或者需要长期的体内发育来解决多孔结构。

发明内容

细胞向损伤或手术部位的迁移对于愈合至关重要。因此，理想地，在这些部位使用的伤口愈合剂不应阻碍细胞迁移。诸如生物材料、假体和心脏起搏器等医疗装置的植入是现代医学中的常见做法。然而，经历医疗装置植入的组织产生一系列复杂的免疫应答，包括例如对该装置和植入程序的免疫应答，包括但不限于炎症、伤口愈合、异物反应和装置的纤维包裹。这些应答并不总能为患者带来理想的结果。例如，植入部位可能形成对周围组织的功能和受试者有害的瘢痕组织或纤维化组织。

本文公开的系统和方法旨在通过使用微孔凝胶系统来改善组织-装置界面。在某些实施方案中，将这些微孔凝胶系统施加到手术空隙(surgical void)，如医疗装置植入部位，以及医疗装置周围。然后将诸如光的刺激施加到该微孔凝胶系统以产生微孔支架(参见例如图1)。本文公开的微孔凝胶系统可以充当组织与装置之间的缓冲物，促进组织的愈合和装置向组织内的并入，同时减轻或避免装置的纤维包裹、炎症或感染。由微孔凝胶系统提供的在医疗植入物与周围组织之间的互连孔的存在(参见例如图2)创建了不会导致慢性炎症反应或纤维组织形成的独特环境。在植入的医疗装置的背景下，组织(或其细胞)迁移到材料中而不需要降解的能力是本发明的重要方面。

在一些情况下，本文公开的微孔凝胶系统通过抗微生物活性提供对感染的预防和治疗。在一些情况下，本文公开的微孔凝胶系统导致减轻手术植入部位的其它负面特征，如疼痛和慢性炎症。在一些情况下，本文公开的微孔凝胶系统提供稳定的货架产品，其在置于手术/植入部位时释放组织部位治疗(例如，抗微生物治疗)。组织部位治疗可以通过微孔支架的抗纤维化能力导致在手术部位口袋周围的纤维化最小/不存在。组织部位治疗可以通过微孔支架的抗炎能力导致在手术部位口袋处的炎症最小/不存在。

在一些情况下，本文公开的微孔凝胶系统导致在植入或手术部位物理稳定医疗装置。在一些情况下，本文公开的微孔凝胶系统通过微孔支架将医疗装置保持在适当位置。在一些情况下，一种尺寸的医疗装置可以施加到不同形状和尺寸的手术/植入部位，在手术/植入部位中以及在植入期间/之后由本文公开的微孔凝胶系统填充的医疗装置周围具有额外空间。通过使用本文公开的微孔凝胶系统，许多尺寸和形状的医疗装置和植入物可以与不同尺寸和形状的手术口袋(在组织中)接合，因为过量的手术部位空间被该微孔凝胶系统填充。

本文公开的微孔凝胶系统的特征和特性提供了以对受试者定制的方式并根据受试者的手术部位或植入部位的特征来施加该微孔凝胶系统。在一些情况下，本文公开的方法包括在植入医疗装置期间施加微孔凝胶系统。在一些情况下，本文公开的方法包括在植入医疗装置期间施加微孔凝胶系统。在一些情况下，本文公开的方法包括在植入医疗装置之后施加微孔凝胶系统。在一些情况下，本文公开的方法包括在将植入物定位在手术部位之前、期间和之后的至少一个期间用微孔凝胶系统填充植入部位或手术部位。

如本领域技术人员从本文提供的描述和实例中将会理解的，医疗装置的制造(尺寸、形状等)不依赖于本文公开的微孔支架的制造，反之亦然。有利地，本文公开的可适应的、可定制的微孔支架可以直接施加到任何形状、尺寸等的医疗装置，和/或任何形状、尺寸等的手术口袋。

在一些方面，本文公开了这样的系统，其包含：可流动的微凝胶颗粒的集合，其中所述可流动的微凝胶颗粒包含主链聚合物；至少一种退火组分；以及医疗装置，其中所述可流动的微凝胶颗粒能够通过所述至少一种退火组分连接在一起，以形成其中具有间隙空间(interstitial space)的稳定化支架。在一些方面，本文还公开了这样的系统，其包含：可流动的微凝胶颗粒的集合，其中所述可流动的微凝胶颗粒包含主链聚合物；至少一种退火组分；以及医疗装置，其中所述可流动的微凝胶颗粒通过所述至少一种退火组分连接在一起，以形成其中具有间隙空间的稳定化支架。所述系统可包含互交联体(intercrosslinker)，该互交联体通过所述至少一种退火组分将所述可流动的微凝胶颗粒连接在一起。所述系统可包含退火剂，该退火剂通过所述至少一种退火组分将所述可流动的微凝胶颗粒连接在一起。该退火剂可以是互交联剂。所述系统可包含第一退火组分和第二退火组分。第一退火组分和第二退火组分可以相同。第一退火组分和第二退火组分可以不同。所述至少一种退火组分可以是哺乳动物受试者的酶的底物。在一些情况下，当暴露于哺乳动物受试者的状况时，第一退火组分和第二退火组分连接在一起。所述医疗装置可以是医疗植入物。所述医疗装置可包含电极。所述医疗装置可包含电组件。所述医疗装置可包含涂层，其中该涂层包含所述退火组分和退火剂中的至少一种。所述医疗植入物可以是心脏可植入电子装置。该心脏可植入电子装置可以是起搏器。该心脏可植入电子装置可以是除颤器。所述医疗植入物可以是神经可植入电子装置。所述稳定化支架可以保持医疗装置在受试者的手术空隙中的放置。所述稳定化支架可具有根据医疗装置和手术空隙确定的定制形式。在一些情况下，所述稳定化支架包含可流动的微凝胶颗粒之间的非共价键。在一些情况下，所述稳定化支架包含可流动的微凝胶颗粒之间的共价键。在一些情况下，系统包含治疗剂。在一些情况下，该治疗剂是抗炎剂、抗微生物剂或镇痛剂。在一些情况下，将该治疗剂并入所述稳定化支架中。在一些情况下，系统包含治疗剂，其中当所述稳定化支架存在于哺乳动物受试者中时，稳定化支架从稳定化支架释放所述治疗剂。在一些情况下，所述稳定化支架在距其最初存在于哺乳动物受试者中不到一天内从稳定化支架释放至少一部分所述治疗剂。在一些情况下，所述稳定化支架在不到1天至100天的时间内从稳定化支架释放所述治疗剂。在一些情况下，系统包含从所述稳定化支架释放所述治疗剂的治疗剂释放剂。在一些情况下，所述治疗剂通过组织介导的水解来释放。在一些情况下，所述治疗剂通过被动水解来释放。在一些情况下，所述治疗剂通过温度改变来释放。在一些情况下，系统包含纳米颗粒。在一些情况下，所述治疗剂连接至或包含在该纳米颗粒内。在一些情况下，该纳米颗粒是中孔二氧化硅纳米颗粒。在一些情况下，该纳米颗粒包含聚(乳酸-共-乙醇酸)。在一些情况下，该纳米颗粒包含壳聚糖。在一些情况下，该纳米颗粒包含透明质酸。在一些情况下，该纳米颗粒包含聚(酸酐)、聚(酰胺)、聚(原酸酯)、聚己内酯或其组合。在一些情况下，该纳米颗粒包含具有低临界溶解温度(LCST)的聚合物。在一些情况下，该聚合物是聚(N-异丙基丙烯酰胺)或其共聚物。在一些情况下，该纳米颗粒包含具有高临界溶解温度(UCST)的聚合物。在一些情况下，该聚合物是聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、聚环氧乙烷或聚(环氧乙烷)-聚(环氧丙烷)-聚(环氧乙烷)。在一些情况下，该纳米颗粒包含自牺牲(self-immolating)聚合物。在一些情况下，该聚合物是聚(对氨基苄氧羰基)。在一些情况下，该聚合物用笼加帽，该笼可在刺激时释放。在一些情况下，该系统包含核-壳纳米颗粒系统。在一些情况下，所述可流动的微凝胶颗粒的第一部分包含核-壳纳米颗粒系统，并且其中可流动的微凝胶颗粒的第二部分包含壳溶解剂，其中当所述可流动的微凝胶颗粒的第一部分与可流动的微凝胶颗粒的第二部分接触时，所述壳溶解剂能够释放所述治疗剂。在一些情况下，系统包含容纳所述第一部分的第一容器和容纳所述第二部分的第二容器。在一些情况下，所述互交联体在哺乳动物受试者中是可降解的。在一些情况下，系统包含细胞粘附肽。在一些情况下，所述退火剂包括光源。在一些情况下，可流动的微凝胶颗粒的集合和退火剂储存在单个容器中或从其施用。在一些情况下，所述可流动的微凝胶颗粒中的至少两个存在于单独的容器中。在一些情况下，第一退火组分和第二退火组分存在于单独的容器中。在一些情况下，系统包含施加装置，其中该施加装置被配置成将所述可流动的微凝胶颗粒和所述至少一种退火组分施加到受试者的组织。在一些情况下，该施加装置包括注射器、刮刀、可挤压管或套管。在一些情况下，该施加装置包括多筒注射器，并且其中所述可流动的微凝胶颗粒的至少第一部分或所述退火组分的第一部分位于第一筒中，而所述可流动的微凝胶颗粒的第二部分或所述退火组分的第二部分位于第二筒中。在一些情况下，所述微孔凝胶系统在室温下具有至少约一年的保质期。

在一些方面，本文公开了这样的系统，其包含：可流动的微凝胶颗粒的集合，其中所述可流动的微凝胶颗粒包含主链聚合物；至少一种退火组分；以及医疗装置，其中所述可流动的微凝胶颗粒能够通过所述至少一种退火组分连接在一起，以形成其中具有间隙空间的稳定化支架，用于治疗伤口或手术部位。

在一些方面，本文公开了治疗受试者组织中的医疗装置部位的方法，其包括向所述部位施用：可流动的微凝胶颗粒的集合，其中所述可流动的微凝胶颗粒包含主链聚合物；至少一种退火组分；以及医疗装置，其中所述可流动的微凝胶颗粒能够通过所述至少一种退火组分连接在一起，以形成其中具有间隙空间的稳定化支架。

在一些方面，本文公开了减少或预防受试者组织中医疗装置部位处的纤维化的方法，其包括向所述部位施用：可流动的微凝胶颗粒的集合，其中所述可流动的微凝胶颗粒包含主链聚合物；至少一种退火组分；以及医疗装置，其中所述可流动的微凝胶颗粒能够通过所述至少一种退火组分连接在一起，以形成其中具有间隙空间的稳定化支架。

在一些方面，本文公开了减少或预防受试者组织中医疗装置部位处的炎症的方法，其包括向所述部位施用：可流动的微凝胶颗粒的集合，其中所述可流动的微凝胶颗粒包含主链聚合物；至少一种退火组分；以及医疗装置，其中所述可流动的微凝胶颗粒能够通过所述至少一种退火组分连接在一起，以形成其中具有间隙空间的稳定化支架。在一些情况下，所述医疗装置是手术装置。在一些情况下，所述医疗装置是医疗植入物。在一些情况下，方法包括在将所述医疗装置施用至所述部位之前，将所述退火组分和所述可流动的微凝胶颗粒中的至少一种施用至所述部位。在一些情况下，方法包括在将所述医疗装置施用至所述部位之后，将所述退火组分和所述可流动的微凝胶颗粒中的至少一种施用至所述部位。在一些情况下，方法包括将所述退火组分和所述可流动的微凝胶颗粒中的至少一种与所述医疗装置共同施用至所述部位。在一些情况下，方法包括用注射器、套管、可挤压管或刮刀施用所述退火组分和所述可流动的微凝胶颗粒中的至少一种。在一些情况下，方法包括施用退火剂。在一些情况下，方法包括在施用所述退火组分和所述可流动的微凝胶颗粒中的至少一种之前施用所述退火剂。在一些情况下，方法包括在施用所述退火组分和所述可流动的微凝胶颗粒中的至少一种之后施用所述退火剂。在一些情况下，方法包括共同施用所述退火组分和所述可流动的微凝胶颗粒中的至少一种与所述退火剂。在一些情况下，方法包括向所述部位施用治疗剂。在一些情况下，方法包括向所述部位施用治疗剂释放剂，其中该治疗剂释放剂将所述治疗剂从所述稳定化支架释放至所述部位或组织。在一些情况下，方法包括将所述治疗剂并入所述稳定化支架中。在一些情况下，所述稳定化支架包含核-壳纳米颗粒系统，其中所述治疗剂连接至或包含在所述核-壳纳米颗粒系统内，其包括向所述稳定化支架施加外部刺激以将所述治疗剂释放至所述部位或组织。在一些情况下，所述外部刺激选自光、电磁辐射或温度改变。在一些情况下，方法包括在形成所述稳定化支架后改变所述部位的状况。在一些情况下，方法包括在形成所述稳定化支架前改变所述部位的状况。在一些情况下，改变状况包括改变所述部位的温度、改变所述部位的pH、改变所述部位的化学、施加外源酶、激活内源酶、施加磁场、施加辐射形式、施加光以及施加超声波中的至少一种。

在一些方面，本文公开了治疗心脏病况的方法，其包括向有需要的受试者施用：可流动的微凝胶颗粒的集合，其中所述可流动的微凝胶颗粒包含主链聚合物；至少一种退火组分；以及心脏可植入电子装置，其中所述可流动的微凝胶颗粒能够通过所述至少一种退火组分连接在一起，以形成其中具有间隙空间的稳定化支架。在一些情况下，所述心脏病况是心律失常。在一些情况下，所述心脏病况是持续性室性心动过速。在一些情况下，所述心脏病况是心室颤动。

在一些方面，本文公开了治疗神经病况的方法，其包括向有需要的受试者施用：可流动的微凝胶颗粒的集合，其中所述可流动的微凝胶颗粒包含主链聚合物；至少一种退火组分；以及神经可植入电子装置，其中所述可流动的微凝胶颗粒能够通过所述至少一种退火组分连接在一起，以形成其中具有间隙空间的稳定化支架。

在一些方面，本文公开了产生微孔支架的方法，其包括：在第一退火组分和第二退火组分的存在下合成可流动的微凝胶颗粒的第一部分，其中第一退火组分多于第二退火组分，从而产生第一官能化微凝胶颗粒；在第一退火组分和第二退火组分的存在下合成可流动的微凝胶颗粒的第二部分，其中第二退火组分多于第一退火组分，从而产生第二官能化微凝胶颗粒；组合第一官能化微凝胶颗粒和第二官能化微凝胶颗粒，使得第一官能化微凝胶颗粒和第二官能化微凝胶颗粒连接，从而产生其间具有间隙空间的微凝胶颗粒的微孔支架。在一些情况下，在步骤(a)中，第一退火组分比第二退火组分至少多1％。在一些情况下，在步骤(b)中，第二退火组分比第一退火组分至少多1％。在一些情况下，第一退火组分和第二退火组分中的至少一种包含选自乙烯基砜、硫醇、胺、咪唑、醛、酮、羟基、叠氮基、炔烃、乙烯基、烯烃、马来酰亚胺、羧基、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)酯、异氰酸酯、异硫氰酸酯、羟胺和硫酮的官能团。在一些情况下，第一官能化微凝胶颗粒和第二官能化微凝胶颗粒通过选自迈克尔加成、酰胺键偶合、Diels-Alder环加成、Huisgen 1,3-偶极环加成、还原胺化、氨基甲酸酯连接、酯连接、硫醚连接、二硫键键合、腙键合、肟偶合和硫脲偶合的反应连接。在一些情况下，第一官能化微凝胶颗粒和第二官能化微凝胶颗粒连接以产生共价键。在一些情况下，第一官能化微凝胶颗粒和第二官能化微凝胶颗粒连接以产生非共价键。在一些情况下，第一官能化微凝胶颗粒和第二官能化微凝胶颗粒连接以产生选自C-C键、酰胺键、胺键、氨基甲酸酯连接、酯连接、硫醚连接、二硫键、肼键、肟偶合和硫脲偶合的连接。在一些情况下，所述方法的至少一个步骤在原位进行。

在一些方面，本文公开了产生微孔支架的方法，其包括：合成可流动的微凝胶颗粒；使所述可流动的微凝胶颗粒的第一部分与第一退火组分接触，以产生第一官能化微凝胶颗粒；使所述可流动的微凝胶颗粒的第二部分与第二退火组分接触，以产生第二官能化微凝胶颗粒；组合第一官能化微凝胶颗粒和第二官能化微凝胶颗粒，使得第一官能化微凝胶颗粒和第二官能化微凝胶颗粒连接，从而产生其间具有间隙空间的微凝胶颗粒的微孔支架。在一些情况下，第一退火组分和第二退火组分中的至少一种包含选自儿茶酚、唾液酸、硼酸、分子笼、金刚烷、生物素和链霉抗生物素蛋白的反应性部分。在一些情况下，该分子笼选自环糊精、葫芦脲、杯芳烃、柱芳烃、冠醚、cavitand、穴状配体和carcerand。在一些情况下，第一官能化微凝胶颗粒和第二官能化微凝胶颗粒通过共价键连接。在一些情况下，该共价键选自酰胺、酯、C-C键、氨基甲酸酯、二硫键、肟、硫脲、腙和亚胺。在一些情况下，第一官能化微凝胶颗粒和第二官能化微凝胶颗粒通过非共价键连接。在一些情况下，该非共价键选自静电相互作用、氢键、阳离子-π、π-π堆积、金属-配体键、范德华相互作用和非共价主体-客体包合配合物。在一些情况下，所述方法的至少一个步骤在原位进行。在一些情况下，方法包括使第一官能化微凝胶颗粒和第二官能化微凝胶颗粒与互交联体接触，以连接第一官能化微凝胶颗粒和第二官能化微凝胶颗粒。在一些情况下，接触在原位发生。在一些情况下，接触在合成所述可流动的微凝胶颗粒之后发生。在一些情况下，所述互交联体包含至少一个官能团。在一些情况下，所述互交联体包含至少两个官能团。在一些情况下，至少一个官能团选自乙烯基砜、硫醇、胺、咪唑、醛、酮、羟基、叠氮基、炔烃、乙烯基、烯烃、马来酰亚胺、羧基、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)酯、异氰酸酯、异硫氰酸酯、羟胺和硫酮。在一些情况下，连接第一官能化微凝胶颗粒和第二官能化微凝胶颗粒包括选自迈克尔加成、酰胺键偶合、Diels-Alder环加成、Huisgen 1,3-偶极环加成、还原胺化、氨基甲酸酯连接、酯连接、硫醚连接、二硫键、腙键、肟偶合和硫脲偶合的反应。在一些情况下，方法包括使第一官能化微凝胶颗粒和第二官能化微凝胶颗粒与互交联剂接触。在一些情况下，该互交联剂包括还原剂。在一些情况下，该还原剂包括二硫苏糖醇、二硫赤藓糖醇、L-谷胱甘肽和三(2-羧乙基)膦盐酸盐中的至少一种。在一些情况下，该互交联剂包括氧化剂。在一些情况下，该氧化剂包括辣根过氧化物酶(HRP)、高碘酸钠和硝酸银中的至少一种。在一些情况下，该互交联剂诱导存在于所述退火组分可流动的微凝胶颗粒或退火组分中的至少一种上的官能团的自交联，以产生交联。在一些情况下，该交联包括共价键、配位络合物、氢键、静电相互作用、阳离子-π相互作用、π-π堆积和范德华相互作用中的至少一种。在一些情况下，方法包括使第一官能化微凝胶颗粒和第二官能化微凝胶颗粒与互交联剂原位接触。在一些情况下，方法包括将外部刺激施加到所述微孔支架以释放所述互交联体。在一些情况下，通过将外部刺激施加到所述微孔支架周围的组织间接地进行对所述微孔支架施加外部刺激。在一些情况下，该外部刺激选自光、电磁场、超声波、热、冷却及其组合。在一些情况下，方法包括将治疗剂并入所述稳定化支架中。在一些情况下，并入包括以下至少一种：将治疗剂扩散到可流动的微凝胶颗粒的集合中；将治疗剂共价连接到可流动的微凝胶颗粒上；以及将治疗剂光锁定(photo-caging)在微凝胶颗粒上。在一些情况下，并入包括将治疗剂包封在纳米颗粒中，并将治疗剂和纳米颗粒与可流动的微凝胶颗粒混合。在一些情况下，将纳米颗粒和治疗剂冻干，包括在将纳米颗粒和治疗剂与可流动的微凝胶颗粒混合之前将纳米颗粒和治疗剂溶解在水性缓冲液中。在一些情况下，转移和去除基本上同时发生。

在一些方面，本文公开了纯化可流动的微凝胶颗粒的方法，其包括：获得膜过滤系统；通过向第一溶剂中控制添加第三溶剂，使得含有可流动的微凝胶颗粒的单一可混溶相得到保持，将可流动的微凝胶颗粒从第一溶剂转移到第二溶剂，其中第二溶剂与第一溶剂不混溶；以及从所述可流动的微凝胶颗粒中去除杂质。在一些情况下，转移和去除基本上同时发生。在一些情况下，所述膜过滤系统需要单一可混溶相来发挥作用。在一些情况下，所述膜过滤系统选自切向流过滤(TFF)、超滤-渗滤(UFDF)、微量过滤-渗滤(MFDF)或中空纤维-渗滤(HFDF)。在一些情况下，第一溶剂是非极性油，并且第二溶剂是水。在一些情况下，第三溶剂是醇溶液。在一些情况下，所述杂质是表面活性剂。

在一些方面，本文公开了在溶液或悬浮液中浓缩可流动的微凝胶颗粒的方法，其包括：将可流动的微凝胶颗粒泵送通过膜过滤系统，同时去除连续相体积；在受控的膜通量下连续浓缩所述可流动的微凝胶颗粒；以及在所述膜过滤系统内保持壁剪切应力。在一些情况下，该膜过滤系统选自切向流过滤(TFF)、超滤-渗滤(UFDF)、微量过滤-渗滤(MFDF)或中空纤维-渗滤(HFDF)。在一些情况下，所述膜通量被控制在100-1000L/m²h。在一些情况下，所述壁剪切应力保持在100s^-1至10,000s^-1。

附图说明

本公开内容的各个方面在所附权利要求书中具体阐述。通过参考以下对利用到本发明原理的示例性实施方案加以阐述的详细描述和附图，将会对本发明的特征和优点获得更好的理解，在附图中：

图1显示了本文公开的微孔凝胶向具有医疗装置植入物的伤口空隙中的示例性应用。将注射器施加器中的自由流动微凝胶颗粒的溶液施加到伤口空隙。使用光能使微凝胶颗粒发生退火以形成多孔网络。该多孔网络允许细胞迁移通过凝胶，从而改善伤口-装置界面的健康。

图2显示了示例性伤口，其中在医疗植入物与周围组织之间已经形成了微孔支架。具有或不具有已迁移到微孔支架中的细胞的互连孔的存在由银色球形之间的黑色表示，银色球形代表微凝胶颗粒。

图3显示了控制可扩散分子(活性药物成分)向微孔凝胶中的释放的示例性方法。通过组合多种扩散速率、仅依赖于扩散速率(凝胶)以及包括酶促、水解、光子和热在内的多种机制(纳米颗粒)，微孔凝胶可以直接实现向通过其生长的细胞的高度复杂的释放曲线(与其它任何支架系统不同)。

图4显示了可流动的微凝胶颗粒的预官能化的示例性示意图。

图5显示了可流动的微凝胶颗粒的后官能化的示例性示意图。

图6显示了原位添加交联剂的示例性示意图。

图7显示了原位添加交联剂的示例性示意图。

图8显示了通过油包水乳液合成可流动的微凝胶颗粒并通过切向流过滤纯化的示例性示意图。

图9显示了纯化可流动的微凝胶颗粒的示例性工作流程，目的是保持一个与异丙醇的可混溶的连续相，其与油和水均可混溶，作为中间溶剂以将最初分散在油中的颗粒转移到水中，最终转移到水性缓冲液中。

图10显示了用本文公开的可流动的微凝胶颗粒系统处理的猪伤口在处理后5天的表征。图10A显示了多核巨细胞(MNGC)的形成。图10B显示了急性炎症。图10C显示了伤口萎缩减少了微孔支架。

图11显示了用本文公开的可流动的微凝胶颗粒系统处理的猪伤口在处理后14天的表征。图11A显示了上皮再形成。图11B显示了纤维化的定量。

图12显示了本文公开的可流动的微凝胶颗粒系统在处理后5天对伤口愈合血管化的增强。图12A显示了血管向内生长的定量。图12B显示了形成的血管的大小。图12C显示了大于10μm的血管的百分比。

具体实施方式

诸如植入物和手术器械的医疗装置用于各种各样的应用。这些工具的使用可能因炎症、感染、疼痛、瘢痕形成以及植入部位或手术部位无法愈合或修复而变得复杂。本文公开的微孔凝胶系统最初可以以流体状态存在，作为溶液中可流动的微凝胶颗粒的组合物。例如，在某些应用中，在施加医疗装置之前、之后和/或同时将该溶液施加到受试者的植入或手术部位，以改善该部位的健康和愈合。由于其流体性质，微孔凝胶系统完全填充可能保留在医疗装置周围的任何空间。一旦施加溶液和医疗装置，就添加或激活退火剂以使微凝胶颗粒退火，从而产生微孔支架。与其它多孔凝胶系统不同，本文公开的微孔凝胶系统不需要致孔剂来产生支架的微孔。相反，本文公开的微孔凝胶系统包含微凝胶颗粒，这些微凝胶颗粒一起退火和/或交联，同时允许在微凝胶颗粒之间形成微孔。在某些应用中，受试者的细胞可以通过支架的微孔迁移，有助于所述部位的愈合。作为非限制性示例，所述部位的愈合可包括血管化、沉积细胞外基质以及产生有助于愈合的蛋白质和酶。除了辅助愈合外，退火的支架还可以充当功能性胶水以维持医疗装置在该部位中的放置。体内流体至支架特性的性质为装置提供了定制的适应性；例如，医疗装置的通用性(one-size-fits-all)。所述微孔凝胶系统还可包含治疗剂以治疗所述部位的炎症、疼痛或感染。该治疗剂包括但不限于抗炎剂、镇痛剂和抗微生物剂。也可以使用对所述部位特定的治疗剂。例如，医疗植入物可以是心脏起搏器，并且对植入部位特定的治疗剂可以是抗微生物剂。

某些术语

除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与所请求保护的主题所属领域的技术人员通常理解的含义相同的含义。应当理解，前面的一般性描述和以下的实例仅是示例性和解释性的，并不限制所请求保护的任何主题。在本申请中，除非另有具体说明，否则单数的使用包括复数。必须指出，如说明书和所附权利要求书中所使用的，单数形式“一种”、“一个”和“该”包括复数指示物，除非上下文另有明确说明。在本申请中，除非另有说明，否则“或”的使用意味着“和/或”。此外，术语“包括”以及诸如“包含”、“含有”和“具有”等其它形式的使用并非限制性的。

如本文所用的，范围和量可以表示为“约”特定值或范围。“约”还包括确切的量。例如，“约5μL”表示“约5μL”，并且还指“5μL”。通常，术语“约”包括预期在实验误差内的量。术语“约”包括比所提供的值小10％至大10％的值。例如，“约50％”意味着“45％至55％之间”。另外，举例来说，“约30”意味着“27至33之间”。

本文使用的章节标题仅用于组织结构目的，而不应解释为限制所描述的主题。

如本文所用的，术语“个体”、“受试者”和“患者”是指任何哺乳动物。在一些实施方案中，该哺乳动物是人。在一些实施方案中，该哺乳动物是非人的。

术语“统计学上显著的”或“显著地”是指统计学显著性，并且通常表示比正常值低两个标准偏差(2个SD)或更低浓度的标记物。该术语是指存在差异的统计证据。它被定义为当零假设实际为真时作出拒绝该零假设的决定的概率。通常使用p值作出决定。p值小于0.05被认为是统计学上显著的。

如本文所用的，术语“治疗”和“处理”是指向受试者施用有效量的组合物，使得受试者疾病的至少一种症状减轻或疾病改善，例如，有益或期望的临床结果。对于本发明而言，有益或期望的临床结果包括但不限于一种或多种症状的减轻，疾病程度的降低，稳定(例如，不恶化)的疾病状态，疾病进展的延迟或减缓，疾病状态的改善或缓和，以及缓解(无论是部分的还是全部的)，无论是可检测的还是不可检测的。或者，如果疾病的进展减少或停止，则治疗是“有效的”。需要治疗者包括已经被诊断为患有疾病或病况者，以及由于遗传易感性或导致疾病或病况的其它因素而可能发展为疾病或病况者，例如，作为非限制性示例，受试者的体重、饮食和健康是可导致受试者可能发展为糖尿病的因素。需要治疗者还包括需要医疗或外科关注、医护或管理的受试者。

无需进一步详细说明，相信使用前述描述，本领域技术人员可以最充分地利用本发明。以下实例仅是说明性的，而非以任何方式限制本公开内容的其余部分。

系统

本文提供了包含本文公开的微孔凝胶系统和本文公开的医疗装置的系统。本文公开的微孔凝胶系统通常包含可流动的微凝胶颗粒的集合和至少一种退火组分。本文公开的微孔凝胶系统可包含退火剂，该退火剂通过退火组分将可流动的微凝胶颗粒连接在一起，以形成稳定化支架。微孔凝胶系统在本文中也可简称为“凝胶”或“水凝胶”。备选地或另外，本文公开的微孔凝胶系统可包含通过退火组分将可流动的微凝胶颗粒连接在一起的交联体。通常，得到的稳定化支架在其中包含间隙空间。作为非限制性示例，医疗装置包括心脏可植入电子装置和神经可植入电子装置。

本文公开的系统可包含容纳微孔凝胶系统的容器，例如瓶、管、注射器、注射器筒或塑料袋。本文公开的系统可包含用于将微孔凝胶系统施加到组织缺陷的施加装置。该容器可以是施加装置，可以与施加装置一起使用，或者可以代替施加装置使用。

可流动的微凝胶颗粒的集合和退火剂可以储存在单个容器中。可流动的微凝胶颗粒的集合和退火剂可以从单个容器施用。所述系统的其它组分，如交联体、治疗剂、治疗剂释放剂、纳米颗粒和细胞粘附肽，包括本文公开的所有组分，可以储存在单个容器或单独的容器中或从其施用。

可流动的微凝胶颗粒的集合可以储存在第一容器中，而退火剂可以储存在第二容器中。可流动的微凝胶颗粒的集合可以从第一容器施用，而退火剂可以从第二容器施用。

在一些情况下，可流动的微凝胶颗粒的第一部分从第一容器施用，而可流动的微凝胶颗粒的第二部分从第二容器施用。第一和第二容器的内容物可以顺序施用。第一和第二容器的内容物可以同时施用。

本文公开的任何一种系统可包含将微孔凝胶系统施加到受试者组织的施加装置。作为非限制性示例，该施加装置可包括注射器、刮刀、可挤压管、套管或其任何组合。该施加装置可包括针。该针可以是钝的，以避免损伤或刺穿组织。微孔凝胶在退火之前可具有足够低的粘度以喷涂在受试者的组织上。因此，该施加装置可包含喷射机构。

本文公开的容器和施加装置包括适合于施加到接收医疗装置的伤口、手术或植入部位的各种体积。体积包括但不限于约0.1mL至约0.5L、约0.1mL至约0.2L、约0.1mL至约0.1L、约0.1mL至约75mL、约0.1mL至约60mL、约0.1mL至约50mL、约0.1mL至约25mL、约0.1mL至约20mL、约0.1mL至约10mL、约1mL至约0.5L、约1mL至约0.2L、约1mL至约1L、约1mL至约75mL、约1mL至约60mL、约1mL至约50mL、约1mL至约25mL、约1mL至约20mL或约1mL至约10mL。

微孔凝胶系统

本文提供了用于治疗有需要的受试者的病况的方法和系统，其包括向该受试者施用本文公开的微孔凝胶系统。微孔凝胶系统在本文中也可简称为“凝胶”或“水凝胶”。本文公开的微孔凝胶系统可以采用不同的形式，并且除非另有指定，否则用来引用这些形式的各种术语，如微孔凝胶支架、稳定化支架、可流动的微凝胶颗粒的集合和微孔凝胶，可以在本文中可互换使用。微孔凝胶系统可以在将本文公开的植入物或手术装置施加到部位之前、之后或同时施用至受试者的部位。本文公开的微孔凝胶系统可包含含有主链聚合物的可流动的微凝胶颗粒的集合，以及退火组分。可流动的微凝胶颗粒在本文中也可简称为“微凝胶颗粒”。本文公开了合成可流动的微凝胶颗粒的方法。

可流动的微凝胶颗粒

可流动的微凝胶颗粒可以是球形颗粒或大致球形的颗粒。可流动的微凝胶颗粒可以是不规则形状或多边形。可流动的微凝胶颗粒可具有直径或尺寸(例如，长度、宽度、高度、轴)。可流动的微凝胶颗粒可具有约10微米的平均直径或尺寸。可流动的微凝胶颗粒可具有约15微米的平均直径或尺寸。可流动的微凝胶颗粒可具有约25微米的平均直径或尺寸。可流动的微凝胶颗粒可具有约50微米的直径或尺寸。可流动的微凝胶颗粒可具有约100微米的平均直径或尺寸。可流动的微凝胶颗粒可具有约150微米的平均直径或尺寸。可流动的微凝胶颗粒可具有约200微米的平均直径或尺寸。可流动的微凝胶颗粒的直径或尺寸可以在约10微米至约500微米的范围内。可流动的微凝胶颗粒的直径或尺寸可以在约10微米至约200微米的范围内。可流动的微凝胶颗粒的直径或尺寸可以在约15微米至约200微米的范围内。可流动的微凝胶颗粒的直径或尺寸可以在约15微米至约150微米的范围内。可流动的微凝胶颗粒的直径或尺寸可以在约30微米至约100微米的范围内。

可流动的微凝胶颗粒可具有10微米的平均直径或尺寸。可流动的微凝胶颗粒可具有15微米的平均直径或尺寸。可流动的微凝胶颗粒可具有25微米的平均直径或尺寸。可流动的微凝胶颗粒可具有50微米的直径或尺寸。可流动的微凝胶颗粒可具有100微米的平均直径或尺寸。可流动的微凝胶颗粒可具有150微米的平均直径或尺寸。可流动的微凝胶颗粒可具有200微米的平均直径或尺寸。可流动的微凝胶颗粒的直径或尺寸可以在10微米至500微米的范围内。可流动的微凝胶颗粒的直径或尺寸可以在10微米至200微米的范围内。可流动的微凝胶颗粒的直径或尺寸可以在15微米至200微米的范围内。可流动的微凝胶颗粒的直径或尺寸可以在15微米至150微米的范围内。可流动的微凝胶颗粒的直径或尺寸可以在30微米至100微米的范围内。可流动的微凝胶颗粒的直径或尺寸可取决于在微孔凝胶系统变为稳定化支架之前它们分散于其中的溶剂的组分或性质。该溶剂可以是水。该溶剂可以与受试者的血液等渗。该溶剂可以是盐水溶液。该溶剂可以是缓冲的盐水溶液。在某些实施方案中，该溶剂是酸性的。该溶剂的pH可以是约4至约7。该溶剂的pH可以是约3、约4、约5、约6或约7。在某些实施方案中，该溶剂是碱性的。该溶剂的pH可以大于7。该溶剂的pH可以是约8、约9或约10。

主链聚合物

本文公开的可流动的微凝胶颗粒包含至少一种主链聚合物。作为非限制性示例，该主链聚合物可包括选自聚(乙二醇)、透明质酸、聚丙烯酰胺或聚甲基丙烯酸酯的聚合物。本文公开的可流动的微凝胶颗粒的主链聚合物可包括亲水性聚合物、两亲性聚合物、合成或天然聚合物(例如，聚(乙二醇)(PEG)、聚(丙二醇)、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、透明质酸(HA)、明胶、纤维蛋白、壳聚糖、肝素、乙酰肝素，以及HA、明胶、纤维蛋白、壳聚糖、肝素或乙酰肝素的合成形式)。本文公开的可流动的微凝胶颗粒的主链聚合物可以由能够形成水凝胶的任何天然(例如，修饰的HA)或合成聚合物(例如，PEG)制成。该主链聚合物可包括含氮的天然聚合物，如蛋白质和衍生物，包括交联的或修饰的明胶和角蛋白。该主链聚合物可包括乙烯基聚合物，如聚(乙二醇)丙烯酸酯、聚(乙二醇)甲基丙烯酸酯、聚(乙二醇)乙烯基砜、聚(乙二醇)马来酰亚胺、聚(乙二醇)降冰片烯、聚(乙二醇)烯丙基。该主链聚合物可包括聚丙烯酰胺或聚甲基丙烯酸酯。该主链聚合物可包括聚酯、聚酰胺、聚氨酯及其混合物或共聚物。该主链聚合物可包括通过在预先存在的天然聚合物上初始化聚合合成聚合物而获得的接枝共聚物。

作为主链聚合物的替代或补充，本文公开的可流动的微凝胶颗粒可包含合适的支持材料。该支持材料可适用于大多数组织工程/再生医学应用。该支持材料通常是生物相容的，并且优选是可生物降解的。合适的支持材料的实例包括但不限于天然聚合碳水化合物及其合成修饰的、交联的或取代的衍生物，如明胶、琼脂、琼脂糖、交联的藻酸、壳多糖、取代的和交联的瓜尔胶、纤维素酯，尤其是与亚硝酸和羧酸的酯，混合纤维素酯和纤维素醚；含氮的天然聚合物，如蛋白质和衍生物，包括交联的或修饰的明胶和角蛋白；乙烯基聚合物，如聚(乙二醇)丙烯酸酯/甲基丙烯酸酯/乙烯基砜/马来酰亚胺/降冰片烯/烯丙基、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸酯，上述缩聚物的共聚物和三元共聚物，如聚酯、聚酰胺和其它聚合物，如聚氨酯；以及上述类别的混合物或共聚物，例如通过在预先存在的天然聚合物上初始化聚合合成聚合物而获得的接枝共聚物。多种生物相容和可生物降解的聚合物可用于治疗应用；实例包括：聚己内酯、聚乙交酯、聚丙交酯、聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)和聚-3-羟基丁酸酯。

主链聚合物可以以微孔凝胶的约1％w/v至约15％w/v的浓度存在。主链聚合物可以以微孔凝胶的1％w/v至15％w/v的浓度存在。主链聚合物可以以微孔凝胶的约2％w/v至约10％w/v的浓度存在。主链聚合物可以以微孔凝胶的2％w/v至10％w/v的浓度存在。主链聚合物可以以微孔凝胶的约1％w/v的浓度存在。主链聚合物可以以微孔凝胶的约2％w/v的浓度存在。主链聚合物可以以微孔凝胶的约3％w/v的浓度存在。主链聚合物可以以微孔凝胶的约4％w/v的浓度存在。主链聚合物可以以微孔凝胶的约5％w/v的浓度存在。主链聚合物可以以微孔凝胶的约6％w/v的浓度存在。主链聚合物可以以微孔凝胶的约7％w/v的浓度存在。主链聚合物可以以微孔凝胶的约8％w/v的浓度存在。主链聚合物可以以微孔凝胶的约9％w/v的浓度存在。主链聚合物可以以微孔凝胶的约10％w/v的浓度存在。主链聚合物可以以微孔凝胶的约11％w/v的浓度存在。主链聚合物可以以微孔凝胶的12％w/v的浓度存在。

退火组分

本文公开的微孔凝胶系统通常包含至少一种退火组分。在许多情况下，退火组分仅仅是包含反应性部分的官能团。作为非限制性示例，该反应性部分可包含至少一种选自乙烯基砜、硫醇、胺、咪唑、醛、酮、羟基、叠氮基、炔烃、乙烯基、烯烃、马来酰亚胺、羧基、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)酯、异氰酸酯、异硫氰酸酯、羟胺和硫酮的官能团。该退火组分可包含乙烯基。该退火组分可包含游离半胱氨酸。该退火组分可包含硫醇。该退火组分可包含胺。该退火组分可包含反应性部分。该反应性部分可包含儿茶酚(例如L-多巴、多巴胺)。该反应性部分可包含唾液酸(例如，神经氨酸)。该反应性部分可包含硼酸(例如，3-氨基苯基硼酸)。该反应性部分可包含分子笼(例如，环糊精、葫芦脲、杯芳烃、柱芳烃、冠醚、cavitand、穴状配体、carcerand)。该反应性部分可包含金刚烷。该反应性部分可包含生物素。该反应性部分可包含链霉抗生物素蛋白。

本文公开的退火组分可包括大生物分子。该退火组分可包含肽。该退火组分可以基本上由肽组成。在一些情况下，该退火组分包含核酸。该退火组分可以基本上由核酸组成。该退火组分可包含蛋白质。该退火组分可包含抗体或抗原结合抗体片段。该退火组分可包含表位。该退火组分可包含酶底物。该退火组分可以由受试者提供。作为非限制性示例，该退火组分可包含转谷氨酰胺酶底物(例如，纤维蛋白)。转谷氨酰胺酶的非限制性实例是酶因子XIII。在这种情况下，内源性因子XIII充当纤维蛋白上的退火剂，以在纤维蛋白分子之间形成γ-谷氨酰基赖氨酰基酰胺交联。退火组分的另一个非限制性实例是胶原肽。该胶原肽可以是K肽(K-肽：Ac-FKGGERCG-NH2)。该胶原肽可以是Q肽(Q肽：Ac-NQEQVSPLGGERCG-NH2)。在一些情况下，K肽和Q肽充当退火组分以及细胞粘附肽。

交联体

本文公开的微孔凝胶系统可包含至少一种交联体。在一些情况下，可流动的微凝胶颗粒的至少一部分包含交联体。在一些情况下，可流动的微凝胶颗粒的至少一部分通过交联体互连。该交联体可以是提供可流动的微凝胶颗粒内的内交联(内部交联)的内交联体。该交联体可以是提供可流动的微凝胶颗粒之间的互交联(颗粒间交联)的互交联体。该交联体可以是提供可流动的微凝胶颗粒与基底之间的外交联(外部交联)的外交联体。该基底可以是组织。该基底可以是医疗装置。

通常，本文公开的交联体包含至少两个官能团。该交联体可包含第一官能团和第二官能团。第一官能团和第二官能团可以相同。第一官能团和第二官能团可以不同。本文公开的交联体也可称为多官能交联体。

交联体可以是可降解的。本文公开的交联体可包含肽。本文公开的交联体可包含氨基酸。交联体可包含非肽聚合物。可降解的交联体也可以是随机序列、Omi靶序列、热休克蛋白靶序列。交联体可包含具有D手性的氨基酸。交联体可包含具有L手性的氨基酸。交联体可包含由上面列出的相同主链(例如，肝素、藻酸盐、聚(乙二醇)、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸酯、所列缩聚物的共聚物和三元共聚物，如聚酯、聚酰胺和其它聚合物，如聚氨酯)组成的可水解降解的天然和合成聚合物。交联体可以合成制备或天然分离。交联体可包含DNA寡核苷酸，其序列对应于：限制酶识别序列、CpG基序、锌指基序、CRISPR或Cas-9序列、Talon识别序列和转录因子结合域。交联体可以在至少两个末端被反应性基团激活，该反应性基团被定义为允许交联体参与交联反应以形成聚合物网络或凝胶(在颗粒内的内交联)或使颗粒退火在一起(颗粒之间的互交联)或使颗粒与基底退火(颗粒与基底之间的外交联)的化学基团，其中这些官能团可包括：半胱氨酸氨基酸、合成和天然存在的含硫醇分子、含碳烯的基团、含乙烯基的基团、活化酯、丙烯酸酯、降冰片烯、伯胺、酰肼、phosphenes、叠氮基、含环氧基的基团、含SAPAH的基团和含重氮甲烷(diazirine)的基团。在一些情况下，可流动的微凝胶颗粒本身可以充当交联体。

内交联体

在一些情况下，本文公开的内交联体是参与交联反应以形成聚合物网络或凝胶或微凝胶的交联体。在一些情况下，本文公开的内交联体是参与交联反应以形成微凝胶颗粒的交联体。通常，内交联体被两个或更多个官能团官能化。作为非限制性示例，内交联体的官能团可选自乙烯基砜、硫醇、胺、咪唑、醛、酮、羟基、叠氮基、炔烃、乙烯基、烯烃、马来酰亚胺、羧基、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)酯、异氰酸酯、异硫氰酸酯、羟胺和硫酮。内交联体可以是同官能的(相同的官能团)或异官能的(不同的官能团)。通过内交联体进行的交联反应的实例包括但不限于迈克尔加成、酰胺键偶合、“点击”化学(例如，Diels-Alder环加成、Huisgen1,3-偶极环加成)、还原胺化、氨基甲酸酯连接、酯连接、硫醚连接、二硫键、腙键、肟偶合、硫脲偶合。作为非限制性示例，内交联体可以是基质金属蛋白酶(MMP)可降解的交联体。MMP可降解的交联体的实例是合成制备的或天然分离的肽，其序列对应于MMP-1靶底物、MMP-2靶底物、MMP-9靶底物。内交联体可以是二硫醇-聚(乙二醇)。内交联体可以是二胺-聚(乙二醇)。内交联体可以是二胺-聚(乙二醇)。内交联体可以是4-臂-聚(乙二醇)-硫醇。内交联体可以是4-臂-聚(乙二醇)-乙烯基砜。内交联体可以是8-臂-聚(乙二醇)-硫醇。内交联体可以是8-臂-聚(乙二醇)-乙烯基砜。

互交联体

在一些情况下，本文公开的互交联体参与颗粒之间的交联反应以使颗粒退火在一起。通常，互交联体被两个或多个官能团官能化。作为非限制性示例，互交联体的官能团可选自乙烯基砜、硫醇、胺、咪唑、醛、酮、羟基、叠氮基、炔烃、乙烯基、烯烃、马来酰亚胺、羧基、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)酯、异氰酸酯、异硫氰酸酯、羟胺和硫酮。多官能化交联体可以是同官能的(相同官能团的组合)或异官能的(不同官能团的组合)。由互交联体进行的交联反应的实例包括但不限于迈克尔加成、酰胺键偶合、“点击”化学(例如，Diels-Alder环加成、Huisgen1,3-偶极环加成)、还原胺化、氨基甲酸酯连接、酯连接、硫醚连接、二硫键、腙键、肟偶合、硫脲偶合。互交联体可以是二硫醇-聚(乙二醇)。互交联体可以是二胺-聚(乙二醇)。互交联体可以是二硫醇-寡聚(乙二醇)。互交联体可以是二胺-寡聚(乙二醇)。互交联体可以是乙二胺。互交联体可以是丁二胺。

外交联体

在一些情况下，本文公开的外交联体参与颗粒与基质之间的交联反应(颗粒-基质退火)。作为非限制性示例，外交联体的官能团可选自乙烯基砜、硫醇、胺、咪唑、醛、酮、羟基、叠氮基、炔烃、乙烯基、烯烃、马来酰亚胺、羧基、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)酯、异氰酸酯、异硫氰酸酯、羟胺和硫酮。外交联体可以是同官能的(相同的官能团)或异官能的(不同的官能团)。由本文公开的外交联体进行的交联反应的实例包括但不限于迈克尔加成、酰胺键偶合、“点击”化学(例如，Diels-Alder环加成，Huisgen 1,3-偶极环加成)、还原胺化、氨基甲酸酯连接、酯连接、硫醚连接、二硫键、腙键、肟偶合、硫脲偶合。作为非限制性示例，外交联体可以是基质金属蛋白酶(MMP)-可降解的交联体。MMP可降解的交联体的实例是合成制备的或天然分离的肽，其序列对应于MMP-1靶底物、MMP-2靶底物、MMP-9靶底物。外交联体可以是二硫醇-聚(乙二醇)。外交联体可以是二胺-聚(乙二醇)。外交联体可以是二胺-聚(乙二醇)。外交联体可以是4-臂-聚(乙二醇)-硫醇。外交联体可以是4-臂-聚(乙二醇)-乙烯基砜。内交联体可以是8-臂-聚(乙二醇)-硫醇。外交联体可以是8-臂-聚(乙二醇)-乙烯基砜。

退火剂

本文提供了包含至少一种本文公开的退火剂的微孔凝胶系统。该退火剂可以是本文公开的交联剂。该退火剂可包含光引发剂。作为非限制性示例，该光引发剂可以是曙红Y。该退火剂可以是三乙醇胺。该退火剂可以是转谷氨酰胺酶。该退火剂可以是酶因子XIII。该退火剂可包含自由基转移剂。该退火剂可包含电子转移剂。作为非限制性示例，另外的和备选的退火剂的实例包括活性酯和亲核试剂，在氧化时交联的儿茶酚，以及其它氧化还原敏感分子。

交联剂

微孔凝胶系统可包含交联剂。该交联剂可以是用于在可流动的微凝胶颗粒内提供内交联的内交联剂。通常，内交联剂不形成交联(例如，它们不是键的一部分)，而是引发内交联剂之间的内交联反应。该交联剂可以是用于在可流动的微凝胶颗粒之间提供互交联的互交联剂。该交联剂可以是用于在可流动的微凝胶颗粒与基底之间提供外交联的外交联剂。交联剂可包含还原剂。还原剂的非限制性实例是二硫苏糖醇、二硫赤藓糖醇、L-谷胱甘肽和三(2-羧乙基)膦盐酸盐。本文公开的交联剂可包含氧化剂。氧化剂的非限制性实例是辣根过氧化物酶(HRP)、高碘酸钠和硝酸银。本文公开的交联剂可包含金属络合剂。本文公开的交联剂可包含催化剂。该交联剂可以是碱。碱的非限制性实例是三乙胺、三乙醇胺、4-二甲基氨基吡啶、三苯基膦。该交联剂可以诱导存在于可流动的微凝胶颗粒上的退火组分的自交联。作为非限制性示例，所得的交联可包括共价键、配位络合物、氢键、静电相互作用、阳离子-π相互作用、π-π堆积和范德华相互作用中的至少一种。

细胞粘附肽

微孔凝胶系统可包含本文公开的细胞粘附肽。可流动的微凝胶颗粒可包含细胞粘附肽。该细胞粘附肽可以是促进细胞粘附于微凝胶颗粒的任何肽。该细胞粘附肽可以是细胞外基质蛋白的至少一部分。该细胞粘附肽可以是胶原蛋白的至少一部分。该细胞粘附肽可以是纤连蛋白的至少一部分。该细胞粘附肽可以是整联蛋白。该细胞粘附肽可以是细胞上表达的受体的配体。该细胞粘附肽可以是分化簇(CD)蛋白。该细胞粘附肽可以是天然存在的肽。该细胞粘附肽可以是合成肽。该细胞粘附肽可以与天然存在的肽同源。该细胞粘附肽可以与天然存在的肽至少约70％同源。该细胞粘附肽可以与天然存在的肽至少约80％同源。该细胞粘附肽可以与天然存在的肽至少约90％同源。该细胞粘附肽可以与天然存在的肽至少70％同源。该细胞粘附肽可以与天然存在的肽至少80％同源。该细胞粘附肽可以与天然存在的肽至少90％同源。该细胞粘附肽可以在微凝胶颗粒的表面上。作为非限制性示例，该细胞粘附肽可包含三肽精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)。该细胞粘附肽可包含K肽(K肽：Ac-FKGGERCG-NH2)。该细胞粘附肽可包含Q肽(Q肽：Ac-NQEQVSPLGGERCG-NH2)。

微孔支架

如本领域技术人员将从本公开内容所理解的，如本文所公开的微孔凝胶系统或其组分在性质上最初可以是流体的，并且最终变成在医疗装置与组织之间提供缓冲的非流体的微孔支架。非流体的微孔支架在本文中可简称为“微孔支架”。微孔支架可以是柔性的或可压缩的，具有泡沫或海绵样质量。微孔支架可以比泡沫或海绵更具刚性，以便为植入的医疗装置提供更多支撑。退火前的凝胶可具有约200-1000Pa的压缩模量(机械硬度)。退火前的凝胶可具有约200-500Pa的压缩模量(机械硬度)。退火前的凝胶可具有约500-1000Pa的压缩模量(机械硬度)。一旦退火，该凝胶可具有约1,500Pa至约200,000Pa的压缩模量。一旦退火，该凝胶可具有约1,500Pa至约10,000Pa的压缩模量。一旦退火，该凝胶可具有约10,000Pa至约50,000Pa的压缩模量。一旦退火，该凝胶可具有约50,000Pa至约125,000Pa的压缩模量。一旦退火，该凝胶可具有约125,000Pa至约200,000Pa的压缩模量。

由于在施加微孔凝胶系统组分期间或之后发生的反应，微孔支架可以是非流体的。该反应可导致在两个或更多个可流动的微凝胶颗粒之间产生共价键。该反应可导致在两种或更多种本文公开的退火组分之间产生共价键。这样的微孔支架在本文中可被称为“稳定化支架”。作为非限制性示例，可以产生共价键的反应包括迈克尔加成，酰胺键偶合、“点击”化学反应(例如，Diels-Alder环加成、Huisgen 1,3-偶极环加成)、还原胺化、氨基甲酸酯连接、酯连接、硫醚连接、肟偶合和硫脲偶合。备选地或另外，反应可导致在两个或更多个可流动的微凝胶颗粒之间产生非共价键。作为非限制性示例，可以产生非共价键的反应包括静电相互作用、氢键键合、阳离子-π、π-π堆积、金属-配体结合和范德华相互作用。

本文公开的微孔支架可包含可流动的微凝胶颗粒之间的键、连接、相互作用、偶合和联接中的至少一种。在一些情况下，该键、连接、相互作用、偶合或联接在两种退火组分之间。在一些情况下，该键、连接、相互作用或联接在退火组分与可流动的微凝胶颗粒的主链聚合物上的官能团之间。在一些情况下，该键、连接、相互作用、偶合或联接在两个可流动的微凝胶颗粒的主链聚合物上的两个官能团之间。在一些情况下，该键、连接、相互作用、偶合或联接在交联体与可流动的微凝胶颗粒的主链聚合物上的官能团之间。在一些情况下，该键、连接、相互作用、偶合或联接在交联体与退火组分之间。在一些情况下，该键是共价键。在一些情况下，该键是非共价键。在一些情况下，该键选自酰胺键、亚胺键、酯键、通过迈克尔加成的C-C键、二硫键、腙键、氢键和金属配体键。在一些情况下，该酯键包含环状硼酸酯。在一些情况下，该连接选自氨基甲酸酯连接、酯连接和硫醚连接。在一些情况下，该偶合选自肟偶合和硫脲偶合。在一些情况下，该相互作用选自静电相互作用和范德华相互作用。在一些情况下，该键、连接、相互作用、偶合或联接是两个官能团之间的反应的结果。这类官能团的非限制性实例包括乙烯基砜、硫醇、胺、咪唑、醛、酮、羟基、叠氮基、炔烃、乙烯基、烯烃、马来酰亚胺、羧基、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)酯、异氰酸酯、异硫氰酸酯、羟胺、硫酮。

微凝胶颗粒的稳定化支架内的间隙空间可占该稳定化支架总体积的约10％。微凝胶颗粒的稳定化支架内的间隙空间可占该稳定化支架总体积的约20％。微凝胶颗粒的稳定化支架内的间隙空间可占该稳定化支架总体积的约30％。微凝胶颗粒的稳定化支架内的间隙空间可占该稳定化支架总体积的约40％。微凝胶颗粒的稳定化支架内的间隙空间可占该稳定化支架总体积的约50％。微凝胶颗粒的稳定化支架内的间隙空间可占该稳定化支架总体积的约60％。微凝胶颗粒的稳定化支架内的间隙空间可占该稳定化支架总体积的约70％。微凝胶颗粒的稳定化支架内的间隙空间可占该稳定化支架总体积的10％。微凝胶颗粒的稳定化支架内的间隙空间可占该稳定化支架总体积的20％。微凝胶颗粒的稳定化支架内的间隙空间可占该稳定化支架总体积的30％。微凝胶颗粒的稳定化支架内的间隙空间可占该稳定化支架总体积的40％。微凝胶颗粒的稳定化支架内的间隙空间可占该稳定化支架总体积的50％。微凝胶颗粒的稳定化支架内的间隙空间可占该稳定化支架总体积的60％。微凝胶颗粒的稳定化支架内的间隙空间可占该稳定化支架总体积的70％。

微凝胶颗粒的稳定化支架内的间隙空间可占该稳定化支架总体积的约80％至约70％。微凝胶颗粒的稳定化支架内的间隙空间可占该稳定化支架总体积的约75％至约70％。

微凝胶颗粒的稳定化支架内的间隙空间可占该稳定化支架总体积的约5％至约70％。微凝胶颗粒的稳定化支架内的间隙空间可占该稳定化支架总体积的约5％至约65％。微凝胶颗粒的稳定化支架内的间隙空间可占该稳定化支架总体积的约5％至约55％。微凝胶颗粒的稳定化支架内的间隙空间可占该稳定化支架总体积的约5％至约50％。微凝胶颗粒的稳定化支架内的间隙空间可占该稳定化支架总体积的约5％至约45％。微凝胶颗粒的稳定化支架内的间隙空间可占该稳定化支架总体积的约5％至约40％。

微凝胶颗粒的稳定化支架内的间隙空间可占该稳定化支架总体积的5％至70％。微凝胶颗粒的稳定化支架内的间隙空间可占该稳定化支架总体积的5％至65％。微凝胶颗粒的稳定化支架内的间隙空间可占该稳定化支架总体积的5％至55％。微凝胶颗粒的稳定化支架内的间隙空间可占该稳定化支架总体积的5％至50％。微凝胶颗粒的稳定化支架内的间隙空间可占该稳定化支架总体积的5％至45％。微凝胶颗粒的稳定化支架内的间隙空间可占该稳定化支架总体积的5％至40％。

微凝胶颗粒的稳定化支架内的间隙空间可占该稳定化支架总体积的约10％至约80％。微凝胶颗粒的稳定化支架内的间隙空间可占该稳定化支架总体积的约10％至约75％。微凝胶颗粒的稳定化支架内的间隙空间可占该稳定化支架总体积的约10％至约70％。微凝胶颗粒的稳定化支架内的间隙空间可占该稳定化支架总体积的约10％至约65％。微凝胶颗粒的稳定化支架内的间隙空间可占该稳定化支架总体积的约10％至约55％。微凝胶颗粒的稳定化支架内的间隙空间可占该稳定化支架总体积的约10％至约50％。微凝胶颗粒的稳定化支架内的间隙空间可占该稳定化支架总体积的约10％至约45％。微凝胶颗粒的稳定化支架内的间隙空间可占该稳定化支架总体积的约10％至约40％。

微凝胶颗粒的稳定化支架内的间隙空间可占该稳定化支架总体积的10％至80％。微凝胶颗粒的稳定化支架内的间隙空间可占该稳定化支架总体积的10％至75％。微凝胶颗粒的稳定化支架内的间隙空间可占该稳定化支架总体积的10％至70％。微凝胶颗粒的稳定化支架内的间隙空间可占该稳定化支架总体积的10％至65％。微凝胶颗粒的稳定化支架内的间隙空间可占该稳定化支架总体积的10％至55％。微凝胶颗粒的稳定化支架内的间隙空间可占该稳定化支架总体积的10％至50％。微凝胶颗粒的稳定化支架内的间隙空间可占该稳定化支架总体积的10％至45％。微凝胶颗粒的稳定化支架内的间隙空间可占该稳定化支架总体积的10％至40％。

微凝胶颗粒的稳定化支架内的间隙空间可占该稳定化支架总体积的约15％至约80％。微凝胶颗粒的稳定化支架内的间隙空间可占该稳定化支架总体积的约15％至约75％。微凝胶颗粒的稳定化支架内的间隙空间可占该稳定化支架总体积的约15％至约70％。微凝胶颗粒的稳定化支架内的间隙空间可占该稳定化支架总体积的约15％至约65％。微凝胶颗粒的稳定化支架内的间隙空间可占该稳定化支架总体积的约15％至约55％。微凝胶颗粒的稳定化支架内的间隙空间可占该稳定化支架总体积的约15％至约50％。微凝胶颗粒的稳定化支架内的间隙空间可占该稳定化支架总体积的约15％至约45％。微凝胶颗粒的稳定化支架内的间隙空间可占该稳定化支架总体积的约15％至约40％。

微凝胶颗粒的稳定化支架内的间隙空间可占该稳定化支架总体积的15％至80％。微凝胶颗粒的稳定化支架内的间隙空间可占该稳定化支架总体积的15％至75％。微凝胶颗粒的稳定化支架内的间隙空间可占该稳定化支架总体积的15％至70％。微凝胶颗粒的稳定化支架内的间隙空间可占该稳定化支架总体积的15％至65％。微凝胶颗粒的稳定化支架内的间隙空间可占该稳定化支架总体积的15％至55％。微凝胶颗粒的稳定化支架内的间隙空间可占该稳定化支架总体积的15％至50％。微凝胶颗粒的稳定化支架内的间隙空间可占该稳定化支架总体积的15％至45％。微凝胶颗粒的稳定化支架内的间隙空间可占该稳定化支架总体积的15％至40％。

微凝胶颗粒的稳定化支架内的间隙空间可占该稳定化支架总体积的约20％至约80％。微凝胶颗粒的稳定化支架内的间隙空间可占该稳定化支架总体积的约20％至约75％。微凝胶颗粒的稳定化支架内的间隙空间可占该稳定化支架总体积的约20％至约70％。微凝胶颗粒的稳定化支架内的间隙空间可占该稳定化支架总体积的约20％至约65％。微凝胶颗粒的稳定化支架内的间隙空间可占该稳定化支架总体积的约20％至约55％。微凝胶颗粒的稳定化支架内的间隙空间可占该稳定化支架总体积的约20％至约50％。微凝胶颗粒的稳定化支架内的间隙空间可占该稳定化支架总体积的约20％至约45％。微凝胶颗粒的稳定化支架内的间隙空间可占该稳定化支架总体积的约20％至约40％。

微凝胶颗粒的稳定化支架内的间隙空间可占该稳定化支架总体积的20％至80％。微凝胶颗粒的稳定化支架内的间隙空间可占该稳定化支架总体积的20％至75％。微凝胶颗粒的稳定化支架内的间隙空间可占该稳定化支架总体积的20％至70％。微凝胶颗粒的稳定化支架内的间隙空间可占该稳定化支架总体积的20％至65％。微凝胶颗粒的稳定化支架内的间隙空间可占该稳定化支架总体积的20％至55％。微凝胶颗粒的稳定化支架内的间隙空间可占该稳定化支架总体积的20％至50％。微凝胶颗粒的稳定化支架内的间隙空间可占该稳定化支架总体积的20％至45％。微凝胶颗粒的稳定化支架内的间隙空间可占该稳定化支架总体积的20％至40％。

微孔凝胶系统稳定性

本文公开的微孔凝胶系统可具有至少约6个月的保质期。本文公开的微孔凝胶系统可具有至少约7个月的保质期。本文公开的微孔凝胶系统可具有至少约8个月的保质期。本文公开的微孔凝胶系统可具有至少约9个月的保质期。本文公开的微孔凝胶系统可具有至少约10个月的保质期。本文公开的微孔凝胶系统可具有至少约11个月的保质期。本文公开的微孔凝胶系统可具有至少约1年的保质期。本文公开的微孔凝胶系统可具有至少约14个月的保质期。本文公开的微孔凝胶系统可具有至少约16个月的保质期。本文公开的微孔凝胶系统可具有至少约18个月的保质期。本文公开的微孔凝胶系统可具有至少约20个月的保质期。本文公开的微孔凝胶系统可具有至少约22个月的保质期。本文公开的微孔凝胶系统可具有至少约2年的保质期。本文公开的微孔凝胶系统可具有至少约3年的保质期。本文公开的微孔凝胶系统可具有至少约4年的保质期。本文公开的微孔凝胶系统可具有至少约5年的保质期。本文公开的微孔凝胶系统可具有至少6个月的保质期。本文公开的微孔凝胶系统可具有至少7个月的保质期。本文公开的微孔凝胶系统可具有至少8个月的保质期。本文公开的微孔凝胶系统可具有至少9个月的保质期。本文公开的微孔凝胶系统可具有至少10个月的保质期。本文公开的微孔凝胶系统可具有至少11个月的保质期。本文公开的微孔凝胶系统可具有至少1年的保质期。本文公开的微孔凝胶系统可具有至少14个月的保质期。本文公开的微孔凝胶系统可具有至少16个月的保质期。本文公开的微孔凝胶系统可具有至少18个月的保质期。本文公开的微孔凝胶系统可具有至少20个月的保质期。本文公开的微孔凝胶系统可具有至少22个月的保质期。本文公开的微孔凝胶系统可具有至少2年的保质期。本文公开的微孔凝胶系统可具有至少3年的保质期。本文公开的微孔凝胶系统可具有至少4年的保质期。本文公开的微孔凝胶系统可具有至少5年的保质期。

本文公开的微孔凝胶系统或其组分在高达本文公开的温度下可以是稳定的(例如，具有保质期)。本文公开的微孔凝胶系统或其组分在处于溶解状态、流体状态、冻干状态或脱水状态时在高达某一温度下可以是稳定的。该微孔凝胶系统或其组分在室温(约25℃)下可以是稳定的。该微孔凝胶系统或其组分在25℃下可以是稳定的。该微孔凝胶系统或其组分在约25℃至约35℃下可以是稳定的。该微孔凝胶系统或其组分在25℃至35℃下可以是稳定的。该微孔凝胶系统或其组分在高达约35℃、高达约40℃、高达约45℃、高达约50℃、高达约55℃、高达约60℃、高达约65℃、高达约70℃、高达约75℃、高达约80℃、高达约85℃、高达约90℃、高达约95℃、高达约100℃、高达约105℃、高达约110℃、高达约115℃、高达约120℃、高达约125℃、高达约130℃、高达约135℃、高达约140℃、高达约145℃或高达约150℃下可以是稳定的。该微孔凝胶系统或其组分在高达35℃、高达40℃、高达45℃、高达50℃、高达55℃、高达60℃、高达60℃、高达65℃、高达70℃、高达75℃、高达80℃、高达85℃、高达90℃、高达95℃、高达100℃、高达105℃、高达110℃、高达115℃、高达120℃、高达125℃、高达130℃、高达135℃、高达140℃、高达145℃或高达150℃下可以是稳定的。

在一些情况下，通过将微孔凝胶系统或其组分储存在室温以下，提高该微孔凝胶系统的稳定性或保质期。室温以下可以是约20℃至约-80℃、约20℃至约-20℃、约20℃至约0℃或约20℃至约4℃。室温以下可以是20℃至-80℃、20℃至-20℃、20℃至0℃或20℃至4℃。

本文公开的微孔凝胶系统在约25℃下可具有至少约一年的保质期。本文公开的微孔凝胶系统在约4℃下可具有至少约一年的保质期。本文公开的微孔凝胶系统在约25℃至约35℃下可具有至少约一年的保质期。本文公开的微孔凝胶系统在约4℃至约35℃下可具有至少约一年的保质期。本文公开的微孔凝胶系统在25℃下可具有至少一年的保质期。本文公开的微孔凝胶系统在4℃下可具有至少一年的保质期。本文公开的微孔凝胶系统在25℃至35℃下可具有至少一年的保质期。本文公开的微孔凝胶系统在4℃至35℃下可具有至少一年的保质期。

医疗装置

本文提供了用于治疗有需要的受试者的病况的方法和系统，其包括向该受试者施用本文公开的医疗装置。可以在施加本文公开的微孔凝胶系统之前、之后或同时将医疗装置施用至受试者的部位。医疗装置可以至少部分地包含微孔凝胶系统。医疗装置可以涂覆有微孔凝胶系统。具有许多不同形状和尺寸的医疗装置将与本文公开的微孔凝胶系统和稳定化支架相容。由于本文公开的微孔凝胶系统的初始流体性质，微孔凝胶系统可以在其变成稳定化支架之前涂覆各种医疗装置的部分或形状。在一些方面，稳定化支架符合装置的形状和尺寸。在一些方面，稳定化支架适应于装置的形状和尺寸。出于与微孔凝胶系统与许多形状和尺寸的医疗装置(例如，其流体性质)相容的相同原因，它还与各种形状和尺寸的植入部位相容。因此，微孔凝胶系统在变成稳定化支架之前可以适应、符合或定制填充各种植入部位。

所述医疗装置可以是植入物。该植入物可以是临时植入物。临时植入物可以是在受试者中保留超过一天但不超过一周的植入物。临时植入物可以是在受试者中保留超过一周但不超过一个月的植入物。该植入物可以是永久性植入物。该植入物可以是人造器官或供体器官。该植入物可以是生物材料，如网或织物。该植入物可以是印刷的装置或组织。如本文所用的，植入物是施用于受试者、在施用后保留在受试者中的医疗装置。由于其物理结构，该植入物可以是功能性的。由于其行使的活性功能，该植入物可以是功能性的。该植入物可包含葡萄糖传感器。该植入物可包含葡萄糖分配器。该植入物可包含在装置中递送的基于细胞的疗法(例如，胰岛细胞移植)。

所述医疗装置可以是手术装置。如本文所用的，手术装置是在手术期间在受试者中使用，而在手术后不留在受试者中的结构。作为非限制性示例，手术装置可以是激光器、手术刀或针。该手术可以是外科手术。外科手术可包括对受试者组织的修改。该修改可以包括切割组织。该手术可以是非外科手术。作为非限制性示例，非外科手术可包括插入导管或施加造口术装置。

所述医疗装置可以是血管支架。所述医疗装置可以是假体装置。所述医疗装置可以是整形外科植入物，如人造膝盖、半月板、髋关节、肘关节或其部分。所述医疗装置可以是牙科植入物。所述医疗装置可以是乳房植入物。所述医疗装置可以是脊柱植入物，如螺钉、杆或人造椎间盘。所述医疗装置可以是子宫内装置。所述医疗装置可以是耳管。所述医疗装置可以是人造晶状体。

本文提供了用于治疗有需要的受试者的心律失常的方法和系统，其包括向该受试者施用心脏可植入电子装置(CIED)和本文公开的微孔凝胶系统。CIED可以是能够纠正或改善异常心律的装置。CIED可包括但不限于心脏起搏器和植入式心律转复除颤器。

本文提供了用于治疗有需要的受试者的病况的方法和系统，其包括向该受试者施用神经可植入电子装置(NIED)和本文公开的微孔凝胶系统。NIED包括但不限于神经植入物、脑植入物和脊柱植入物。该植入物也可被称为神经刺激器或假体。本文公开的微孔支架可以提供NIED与神经元或脑之间的界面。本文公开的微孔支架可以提供NIED与皮下或结缔组织之间的界面。NIED可包含电极。NIED可包括但不限于计算机芯片、电超声心动图阵列、脊髓刺激器。NIED可以是产生深部脑刺激的装置。NIED可以是产生迷走神经刺激的装置。NIED可以是神经成像装置或神经活动记录装置。NIED可以是脑干植入物。NIED可以是放置在大脑中或大脑上的装置。NIED可以放置在感觉器官(例如，耳、眼、鼻、脑、皮肤)中。NIED可以放置在受试者的脊柱或脑干中。NIED可以是放置在眼中或眼上的装置。作为非限制性示例，NIED可以是放置在耳中或耳上的装置，如耳蜗植入物。NIED可以包含计算机芯片。本文公开的微孔支架可以提供计算机芯片与神经元或脑之间的界面(脑-计算机接口)。NIED可以是刺激、阻断或记录来自神经元的信号的装置。NIED可以是重新连接大脑或重新连接受试者中的神经元的装置。重新连接可以包括形成或阻断神经突触。

本文公开的医疗装置可以连接至计算机或与计算机通信。本文公开的医疗装置可以是电池供电的。本文公开的医疗装置可以与记录装置、刺激装置、电装置、电源、计算机、控制器或其任何组合连接或通信。

本文公开的医疗装置可包含涂层。在一些情况下，本文公开的医疗装置不包含涂层。在一些情况下，本文公开的医疗装置预先涂有涂层。在一些情况下，该涂层包含充当退火组分的涂层官能团。在一些情况下，该涂层包含能够结合本文公开的可流动的微凝胶颗粒的涂层官能团。在一些情况下，该涂层包含能够与本文公开的可流动的微凝胶颗粒反应的涂层官能团。在一些情况下，该涂层包含能够结合本文公开的退火组分的涂层官能团。在一些情况下，该涂层包含能够与本文公开的退火组分反应的涂层官能团。在一些情况下，该涂层包含能够结合本文公开的交联体的涂层官能团。在一些情况下，该涂层包含能够与本文公开的交联体反应的涂层官能团。在一些情况下，该涂层官能团是退火组分。该官能团可以成为医疗装置与可流动的微凝胶颗粒之间的外交联的一部分。

本文公开的系统可包含装置涂层剂，其中该装置涂层剂使得微孔凝胶系统能够涂覆到医疗装置上。本文公开的系统可包含装置涂层剂，其中该装置涂层剂促进微孔凝胶系统向医疗装置上的涂覆。本文公开的系统可包含装置涂层剂，其中该装置涂层剂使得微孔凝胶系统能够粘附到医疗装置上。本文公开的系统可包含装置涂层剂，其中该装置涂层剂促进微孔凝胶系统支架向医疗装置上的粘附。

本文公开的系统可包含装置涂层剂，其中该装置涂层剂使得稳定化支架能够粘附到医疗装置上。本文公开的系统可包含装置涂层剂，其中该装置涂层剂促进稳定化支架向医疗装置上的粘附。该装置涂层剂可以施加到医疗装置。该装置涂层剂可以是微孔凝胶系统的组分。在使用之前，可以将该装置涂层剂与微孔凝胶系统或其组分混合。该装置涂层剂可包含陶瓷，在本领域中也称为生物陶瓷或生物玻璃。该装置涂层剂可包含聚合物。该聚合物可包含聚乙二醇。该聚合物可包含聚乙烯基。该聚合物可包含聚对二甲苯。该聚合物可包含聚-N-乙烯基吡咯烷酮(PNP)。该聚合物可包含聚氨酯。该聚合物可包含乙酰透明质酸或透明质酸。

治疗剂

本文提供了包含本文公开的治疗剂的系统。治疗剂的非限制性实例是抗炎剂、抗微生物剂和镇痛剂。可以将治疗剂并入可流动的微凝胶颗粒中。可以在形成稳定化支架之前，将治疗剂并入可流动的微凝胶颗粒中。可以在形成稳定化支架之前，将治疗剂与可流动的微凝胶颗粒和/或退火剂混合。可以在形成稳定化支架后，将治疗剂并入稳定化支架中。治疗剂可以从稳定化支架释放到受试者的部位或组织之中或之上。例如，治疗剂可以并入稳定化支架中并在稳定化支架在组织中降解时释放，或者当稳定化支架被组织或受试者的细胞渗润时释放。治疗剂可以通过内部触发如组织介导的和/或酶介导的水解、不被组织或酶介导的水解、酶解、氧化还原改变、温度改变或通过外部触发如光、电磁场、超声波来释放。备选地或另外，所述系统可包含治疗剂。可以通过添加治疗剂释放剂从稳定化支架释放治疗剂。治疗剂可以连接至或包含在本文公开的纳米颗粒或纳米颗粒系统中。在一些情况下，医疗装置包含本文公开的治疗剂。本文公开的系统可包含单一治疗剂或多种治疗剂的组合。

本文提供了包含治疗剂的系统，其中该治疗剂并入稳定化支架中并从稳定化支架释放。在某些实施方案中，治疗剂以超过一种速率从稳定化支架释放，参见例如图3。在某些实施方案中，治疗剂主动释放。在一些实施方案中，治疗剂被动释放，也称为“扩散”。治疗剂可在不到约一天的时间内释放。治疗剂可在不到约一周的时间内释放。治疗剂可在不到约一个月的时间内释放。治疗剂可在不到一天的时间内释放。治疗剂可在不到一周的时间内释放。治疗剂可在不到一个月的时间内释放。至少一部分治疗剂可在不到约一天的时间内释放。至少一部分治疗剂可在不到约一周的时间内释放。至少一部分治疗剂可在不到约一个月的时间内释放。至少一部分治疗剂可在不到一天的时间内释放。至少一部分治疗剂可在不到一周的时间内释放。至少一部分治疗剂可在不到一个月的时间内释放。治疗剂可在约1天至约1周的时间内从稳定化支架释放。治疗剂可在约1天至约2周的时间内从稳定化支架释放。治疗剂可在约1天至约3周的时间内从稳定化支架释放。治疗剂可在约1天至约100天的时间内从稳定化支架释放。至少一部分治疗剂可在约1天至约100天的时间内释放。治疗剂可在1天至1周的时间内从稳定化支架释放。治疗剂可在1天至2周的时间内从稳定化支架释放。治疗剂可在1天至3周的时间内从稳定化支架释放。治疗剂可在1天至100天的时间内从稳定化支架释放。至少一部分治疗剂可在1天至100天的时间内释放。治疗剂的部分可以是治疗剂的约1％至约50％。治疗剂的部分可以是治疗剂的约10％至约50％。治疗剂的部分可以是治疗剂的约10％至约80％。治疗剂的部分可以是约1％至约10％。治疗剂的部分可以是治疗剂的1％至50％。治疗剂的部分可以是治疗剂的10％至50％。治疗剂的部分可以是治疗剂的10％至80％。治疗剂的部分可以是1％至10％。

治疗剂可以以约1μg/mL至约1mg/mL的浓度存在于微孔凝胶系统中。治疗剂可以以约1μg/mL、约5μg/mL、约10μg/mL、约20μg/mL、约30μg/mL、约40μg/mL、约50μg/mL、约60μg/mL、约70μg/mL、约80μg/mL、约90μg/mL或约100μg/mL的浓度存在于微孔凝胶系统中。治疗剂可以以约100μg/mL、约200μg/mL、约300μg/mL、约400μg/mL、约500μg/mL、约600μg/mL、约700μg/mL、约800μg/mL、约900μg/mL或约1mg/mL的浓度存在于微孔凝胶系统中。治疗剂可以以约1mg/mL至约10mg/mL的浓度存在于微孔凝胶系统中。治疗剂可以以约10mg/mL至约350mg/mL的浓度存在于微孔凝胶系统中。治疗剂可以以约50mg/mL至约300mg/mL的浓度存在于微孔凝胶系统中。治疗剂可以以约5mg/mL、约10mg/mL、约20mg/mL、约40mg/mL、约60mg/mL、约80mg/mL、约100mg/mL、约150mg/mL、约200mg/mL、约250mg/mL、约300mg/mL、约350mg/mL或约400mg/mL的浓度存在于微孔凝胶系统中。治疗剂可以以1μg/mL至1mg/mL的浓度存在于微孔凝胶系统中。治疗剂可以以1μg/mL、5μg/mL、10μg/mL、20μg/mL、30μg/mL、40μg/mL、50μg/mL、60μg/mL、70μg/mL、80μg/mL、90μg/mL或100μg/mL的浓度存在于微孔凝胶系统中。治疗剂可以以100μg/mL、200μg/mL、300μg/mL、400μg/mL、500μg/mL、600μg/mL、700μg/mL、800μg/mL、900μg/mL或1mg/mL的浓度存在于微孔凝胶系统中。治疗剂可以以1mg/mL至10mg/mL的浓度存在于微孔凝胶系统中。治疗剂可以以10mg/mL至350mg/mL的浓度存在于微孔凝胶系统中。治疗剂可以以50mg/mL至300mg/mL的浓度存在于微孔凝胶系统中。治疗剂可以以5mg/mL、10mg/mL、20mg/mL、40mg/mL、60mg/mL、80mg/mL、100mg/mL、150mg/mL、200mg/mL、250mg/mL、300mg/mL、350mg/mL或400mg/mL的浓度存在于微孔凝胶系统中。

本文提供了包含抗炎剂、其组合的系统和方法，及其用途。抗炎剂可以是甾体或激素剂。抗炎剂可以是非甾体抗炎剂。抗炎剂可以是合成的或非天然存在的。抗炎剂可以是天然存在的。作为非限制性示例，抗炎剂可以是布洛芬、阿司匹林、天然或合成皮质类固醇、抗炎性神经肽α-黑素细胞刺激激素(α-MSH)、地塞米松或美洛昔康，或其组合。

本文提供了包含抗微生物剂、其组合的系统和方法，及其用途。抗微生物剂可以是抗菌剂，也称为抗生素。抗微生物剂可选自抗细菌剂、抗真菌剂、抗霉菌剂、抗寄生虫剂或防腐剂。作为非限制性示例，抗生素可以是β-内酰胺(例如，青霉烷、头孢烯、单环内酰胺、碳青霉烯、青霉素、头孢曲松)、大环内酯(例如红霉素)、氨基糖苷(例如，妥布霉素、新霉素、氨苄青霉素、氨基青霉素、阿莫西林、卡那霉素)、糖肽抗生素(例如万古霉素)、喹诺酮(例如，环丙沙星左氧氟沙星、莫西沙星)、四环素、苯丙醇或磺酰胺。

本文提供了包含抗微生物剂的组合的系统。抗微生物剂的组合可包含抗生素的组合。抗生素的组合可选自β-内酰胺、大环内酯、氨基糖苷、糖肽抗生素、喹诺酮、四环素、苯丙醇、磺酰胺的组合。抗生素可以以最低抑制浓度存在于微孔凝胶系统或稳定化支架中。抗生素可以以在植入部位或手术部位杀菌的浓度存在于微孔凝胶系统或稳定化支架中。抗生素可以以在植入部位或手术部位抑菌的浓度存在于微孔凝胶系统或稳定化支架中。

本文提供了包含抗微生物剂的系统，其中该抗微生物剂并入稳定化支架中并从稳定化支架释放。抗微生物剂可以以一定的速率从稳定化支架释放。在某些实施方案中，抗微生物剂以超过一种速率从稳定化支架释放，参见例如图3。在某些实施方案中，抗微生物剂主动释放。在一些实施方案中，抗微生物剂被动释放，也称为“扩散”。抗微生物剂可以是抗生素。抗微生物剂可在至少约一周的时间内释放。抗微生物剂可在至少约十天的时间内释放。抗微生物剂可在至少约两周的时间内释放。抗微生物剂可在至少约三周的时间内释放。抗微生物剂可在至少约四周的时间内释放。抗微生物剂可在一周的时间内释放。抗微生物剂可在十天的时间内释放。抗微生物剂可在两周的时间内释放。抗微生物剂可在三周的时间内释放。抗微生物剂可在四周的时间内释放。抗微生物剂可以以降低或杀死植入部位或手术部位的微生物的速率释放。抗微生物剂的量及其在植入部位或手术部位释放的速率可被认为是杀菌的。抗微生物剂可以以维持微生物存在于植入部位或手术部位，但防止微生物在植入部位或手术部位生长的速率释放。抗微生物剂的量及其在植入部位或手术部位释放的速率可被认为是抑菌的。

本文提供了包含预防、缓解或减轻植入部位或手术部位的疼痛或不适的药剂的系统。本文提供了包含至少一种镇痛剂、镇痛剂的组合的系统和方法，或其用途。作为非限制性示例，该镇痛剂可以是对乙酰氨基酚(也称为醋氨酚)、阿片样物质、非甾体抗炎药(NSAID)、环加氧酶抑制剂、大麻素、氯胺酮及其组合。备选地或另外，所述系统和方法可包括局部麻醉剂或其用途。作为非限制性示例，该局部麻醉剂可以是苯佐卡因、氯普鲁卡因、环美卡因、二甲基卡因/拉罗卡因、哌罗卡因、丙氧卡因、普鲁卡因/奴佛卡因、丙美卡因、丁卡因/阿美索卡因、氯普鲁卡因、蛤蚌毒素、新蛤蚌毒素、河豚毒素、薄荷醇或丁香油酚，或其组合。在某些实施方案中，所述系统或方法包括局部麻醉剂与血管收缩剂的组合，或其用途。血管收缩剂的非限制性实例是肾上腺素。本文提供了本文公开的治疗剂和将该治疗剂并入本文公开的微孔凝胶系统中的方法。治疗剂可以直接并入本文公开的微孔凝胶系统中。例如，可以将治疗剂加载到微孔凝胶系统的微凝胶颗粒之中或之上。治疗剂可以通过扩散被动地加载到微孔凝胶中。治疗剂可以通过捕集被动地加载到微孔凝胶中。治疗剂可以通过治疗剂与微孔凝胶系统的聚合物或交联体之间的共价连接而直接并入微孔凝胶系统中。治疗剂可以通过经由光锁定方法固定治疗剂而直接并入微孔凝胶系统中。治疗剂可以加载在纳米颗粒(载有治疗剂的纳米颗粒)中。本文公开的微孔凝胶系统可包含嵌入微凝胶颗粒中的载有治疗剂的微粒与载有治疗剂的纳米颗粒的混合物。将载有治疗剂的纳米颗粒并入微孔凝胶系统中的方法可包括在将载有治疗剂的纳米颗粒与微孔凝胶系统混合之前，将冻干的载有治疗剂的纳米颗粒溶解在水性缓冲液中。将载有治疗剂的纳米颗粒并入微孔凝胶系统中的方法可包括在微凝胶制备过程中将载有治疗剂的纳米颗粒直接嵌入微凝胶颗粒中。本文公开的微孔凝胶系统可包含嵌入微凝胶颗粒中的载有治疗剂的微粒与载有治疗剂的纳米颗粒的混合物。

本文提供了包含本文公开的微孔凝胶系统的系统，其中该微孔凝胶系统将本文公开的治疗剂释放到受试者的组织或生物流体中。治疗剂的释放可以通过从微凝胶颗粒和/或纳米颗粒的被动扩散发生(参见例如图3)。治疗剂的释放可通过主动释放发生。主动释放可以通过外部刺激启动。作为非限制性示例，外部刺激可以是光(例如，UV或NIR)、温度改变、超声波或磁场。主动释放可以通过内部刺激启动。内部刺激可以由受试者产生。作为非限制性示例，内部刺激可以是pH改变、氧化还原反应、酶活性或化学活性。

本文公开的治疗剂可以在纳米颗粒中递送。作为非限制性示例，纳米颗粒可包含选自聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)或其共聚物、聚(酸酐)、聚(酰胺)、聚(原酸酯)、聚己内酯的聚合物。纳米颗粒可包含透明质酸。纳米颗粒可包含壳聚糖。纳米颗粒可以是中孔二氧化硅纳米颗粒。作为非限制性示例，纳米颗粒可包含具有低临界溶解温度(LCST)的聚合物，如聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAm)或PNIPAm的共聚物。纳米颗粒可包含具有高临界溶解温度(UCST)的聚合物，如聚(甲基丙烯酸羟乙酯)(PHEMA)或聚环氧乙烷(PEO)或聚(环氧乙烷)-聚(环氧丙烷)-聚(环氧乙烷)(PEO-PPO-PEO)。纳米颗粒可包含自牺牲聚合物，如聚(对氨基苄氧羰基)(聚(PABC))，该聚合物用笼加帽，该笼可在刺激(例如，光、温度、pH、氧化还原、酶)时释放。在自牺牲系统中，末端帽的单个切割事件可以触发整条链降解成小分子，从而允许捕集的药物被释放。例如，硝酸银(用作氧化剂)可以包封到热敏脂质体(由90mol％的二棕榈酰基磷脂酰胆碱和10mol％的1-棕榈酰基溶血磷脂酰胆碱制成)中。载有硝酸银的脂质体被捕集在多巴(DOPA)官能化的微凝胶颗粒中，并且在室温下是稳定的。作为非限制性示例，纳米颗粒可包含脂质体或脂质囊泡。在体温下，脂质体的脂双层更具渗透性，从而允许释放硝酸银并将多巴部分的儿茶酚氧化成反应性醌，后者可进一步与另一个多巴基团反应，导致多巴官能化的微凝胶颗粒的交联。

本文提供了包含核-壳纳米颗粒系统的系统，其中壳响应于刺激。核或壳可包含作为本文公开的纳米颗粒的组分的材料的任何组合。该核壳系统可以使纳米颗粒能够在储存在水性环境(例如，注射器中的微凝胶溶液内)的同时保留货物，如本文公开的治疗剂。可以通过对组织部位施加外部刺激(例如，光、电磁辐射)来释放货物。可以通过存在于受试者组织中的内部刺激(例如，酶、氧化还原电位、pH、温度)来释放货物。所述微孔凝胶系统可包含微凝胶颗粒的第一部分和微凝胶颗粒的第二部分，其中微凝胶颗粒的第一部分包含核-壳纳米颗粒系统，并且其中微凝胶颗粒的第二部分包含溶解壳并启动从微凝胶颗粒的第一部分释放货物的试剂。本文公开的方法可包括通过单个或多个注射器或多桶注射器/插管/管系统同时或依次递送微凝胶颗粒的第一部分和第二部分。

用于产生微孔凝胶系统的方法和系统

本文提供了用于产生微孔凝胶系统的方法和系统。本领域技术人员理解，本文所述的产生微孔凝胶系统的方法可以用包含该方法所用试剂和材料的制备系统进行。在一些情况下，该方法包括合成可流动的微凝胶颗粒。如本文所述的术语“可流动的微凝胶颗粒”包括水凝胶颗粒。通常，本文公开的可流动的微凝胶颗粒包含高水含量和“内交联”(在颗粒内的交联)。通常，高含水量是大于50％至高达约99.9％水的水含量。在一些情况下，水含量为约60％至约99.9％。在一些情况下，水含量为约70％至约99.9％。内交联可以是物理的、化学的或其组合。

可流动的微凝胶颗粒的合成

微凝胶颗粒可以使用微流体装置合成(每个通道一次一个颗粒)。微凝胶颗粒可以通过如本文更详细描述的油包水乳液合成。微凝胶颗粒可以采用机械搅拌通过油包水乳液合成。微凝胶颗粒可以使用静态混合器通过油包水乳液合成。微凝胶颗粒可以使用在线流通合成来合成。微凝胶颗粒可以使用平行生产方法来合成(每个通道一次多个颗粒)。在整个公开内容中进一步详细描述了合成本文公开的可流动的微凝胶颗粒的方法。

本文公开的方法可包括通过油包水乳液工艺合成微凝胶颗粒。在一些情况下，该方法是获得油或油混合物。作为非限制性示例，该油可以是轻质矿物油(LMO)或重质矿物油(HMO)。在一些情况下，油混合物包含表面活性剂。可以使用不同的表面活性剂。该表面活性剂可以是非离子表面活性剂。非离子表面活性剂的非限制性实例是Span80、Span20、吐温20、吐温40、吐温60、吐温80和生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)。该表面活性剂可以是阴离子表面活性剂。阴离子表面活性剂的非限制性实例是十二烷基硫酸钠(SDS)、十二烷基醚硫酸钠(SLES)和全氟辛烷磺酸盐。该表面活性剂可以是阳离子表面活性剂。阳离子表面活性剂的非限制性实例是十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)和十六烷基溴化吡啶。该表面活性剂可以是两性表面活性剂。两性表面活性剂的非限制性实例是柠檬酸甜菜碱、月桂基甜菜碱、钠和(羧甲基)二甲基油烯基氢氧化铵。表面活性剂的浓度可以在0.01％v/v至5％v/v之间不等。

在一些情况下，方法包括将表面活性剂加入油中。在一些情况下，方法包括在将水溶液/混合物加入油中之前将表面活性剂加入油中。在一些情况下，方法包括将表面活性剂加入本文所述的水溶液/混合物中。在一些情况下，在水相中具有表面活性剂是有益的，因为如果表面活性剂具有高水溶性，则在纯化过程中易于去除。

可以通过微米过滤器将油或油混合物添加到生物反应器容器中并搅拌。在一些情况下，该生物反应器容器具有约100毫升至约1升的容积。在一些情况下，该生物反应器容器具有约1升至约10升的容积。在一些情况下，该生物反应器容器具有约10升至约100升的容积。在一些情况下，该生物反应器容器具有约100升至约1000升的容积。在一些情况下，该生物反应器容器具有约100升至约10,000升的容积。在一些情况下，该生物反应器容器具有约10升至约1000升的容积。在一些情况下，该生物反应器容器具有约1000升至约10,000升的容积。在一些情况下，该微米过滤器具有约0.1μm至约1μm的孔径。在一些情况下，该微米过滤器具有约0.2μm的孔径。

在一些情况下，合成微凝胶颗粒的方法包括修饰主链聚合物。在一些情况下，方法包括将一个或多个官能团连接到主链聚合物上。在一些情况下，仅连接一个官能团，并且所得的主链聚合物被称为聚合单体。在一些情况下，连接两个或更多个官能团，并且所得的主链聚合物被称为内交联组分。如本文所用的，术语“内交联组分”通常是指参与形成内交联的分子(它们形成交联键)。在一些情况下，内交联组分也是一种内交联体。

在一些情况下，合成微凝胶颗粒的方法包括混合两种或更多种类型的内交联组分。在一些情况下，合成微凝胶颗粒的方法包括混合两种或更多种类型的内交联组分和内交联剂。在一些情况下，合成微凝胶颗粒的方法包括混合内交联组分和内交联剂。在一些情况下，合成微凝胶颗粒的方法包括混合聚合剂和聚合单体。

在一些情况下，方法包括获得至少一种内交联组分的溶液。在一些情况下，方法包括制备至少一种内交联组分的溶液。在一些情况下，方法包括在溶液中包含内交联剂。在其它情况下，不需要内交联剂，因为内交联组分在没有交联剂的情况下自交联。方法可包括过滤所述溶液。该溶液可包含主链聚合物。该溶液可包含肽。该溶液可包含缓冲液或缓冲剂。该溶液可包含碱催化剂。

作为非限制性示例，包含以下主链聚合物的溶液可与在N和C末端具有含硫醇的半胱氨酸的MMP可降解肽混合：用四个乙烯基砜基团官能化的4-臂聚(乙二醇)(PEG-VS)和限制量的K-肽(Ac-FKGGERCG-H2)、Q-肽(Ac-NQEQVSPLGGERCG-H2)和RGD(Ac-RGDSPGERCG-H2)。官能化的PEG-VS和MMP可降解肽均提供内交联组分；PEG-VS提供四个乙烯基砜基团，MMP可降解肽提供两个硫醇基团。在三乙醇胺、碱催化剂和内交联剂的存在下混合PEG-VS和MMP可降解肽(均为内交联组分)后，发生内交联并形成颗粒。K-肽(Ac-FKGGERCG-H2)、Q-肽(Ac-NQEQVSPLGGERCG-H2)和RGD(Ac-RGDSPGERCG-NH2)；内交联体；和碱催化剂：三乙醇胺。

4-臂聚(乙二醇)乙烯基砜(PEG-VS)(20kDa)的浓度可以是约5％w/v至约15％w/v。4-臂聚(乙二醇)乙烯基砜(PEG-VS)的浓度可以是约10％w/v。该PEG-VS可以是PEG-VS(20kDa)。K肽的浓度可以是约100μM至约1mM。K肽的浓度可以是约500μM。Q肽的浓度可以是约100μM至约1mM。Q肽的浓度可以是约500μM。RGD的浓度可以是约0.1mM至约10mM。RGD的浓度可以是约1mM。三乙醇胺的浓度可以是约50mM至约500mM。三乙醇胺的浓度可以是约300mM。三乙醇胺的pH可以是约7至约9。三乙醇胺的pH可以是约7.75。

在一些情况下，方法包括获得内交联体溶液。在一些情况下，方法包括制备内交联体溶液。内交联体溶液可包含可降解的肽。内交联体溶液可包含二半胱氨酸MMP敏感肽。内交联体溶液中的内交联体浓度可以是约1mM至约50mM。内交联体溶液中的内交联体浓度可以是约5mM至约15mM。所述方法可以包括过滤该内交联体溶液。

制备方法可包括将内交联剂与交联体溶液混合以产生水性混合物。在一些情况下，方法包括将该水性混合物加入油容器中的油中。在一些情况下，方法包括以水相与油相的体积分数将该水性混合物加入到油中。该体积分数可以是约1％至约10％v/v/w/o。在一些情况下，方法包括将该水性混合物注入油中。注入可包括使用蠕动泵。在一些情况下，该蠕动泵以约100mL/min至约200mL/min的速度运行。在一些情况下，该蠕动泵以约150mL/min的速度运行。在一些情况下，该蠕动泵以约135mL/min的速度运行。在一些情况下，在混合后立即进行注入。所述方法可包括在加入水性混合物时搅拌油。搅拌(搅动)速度可在100-20,000rpm之间不等，这取决于反应容器的尺寸和所需颗粒的大小。不同的叶轮类型可用于该搅拌(涡轮顶置式搅拌器、桨叶顶置式搅拌器、叶片搅拌器、溶解式搅拌器、螺旋搅拌器、螺旋桨搅拌器、双叶轮)。搅拌可进行至少1小时。搅拌可进行至少2小时。搅拌可进行约1小时至约24小时。当搅拌停止时，可流动的微凝胶颗粒沉降到油容器的底部。可流动的微凝胶颗粒的最终大小可取决于材料的浓度、搅拌速度、体积分数和水相注入油相的速度。

在一些情况下，所述方法可包括碱催化的迈克尔加成。该碱可以是胺(例如三乙醇胺、三甲胺)、脒(例如1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN))、咪唑、吡啶(例如4-二甲基氨基吡啶(DMAP))、胺(例如正戊胺)、膦(例如三正丙基膦、二甲基苯基膦、甲基二苯基膦、三苯基膦)。在一些情况下，在将水相加入油中之前将碱加入油中。在一些情况下，在形成水性混合物之前将碱加入到本文公开的溶液中。在一些情况下，将碱加入油中是有益的，因为它确保仅在将水性混合物加入油中时才发生凝胶化的启动。

在一些情况下，方法包括通过将水性混合物泵入油中并将所得乳液用连接至反应容器的静态混合器混合来合成可流动的微凝胶颗粒。将由静态混合器产生的可流动的微凝胶颗粒收集在反应容器中，并在温和搅拌下保持直至反应完成。在该方法中，可以将碱催化剂加入到油中以防止在颗粒在静态混合器中分散之前在水性混合物中发生凝胶化反应。使用静态混合器的益处包括但不限于以下：当两相在静态混合器中接触时可能发生凝胶化；需要的油较少；并且获得更大的颗粒浓度。因此，可以实现大的制造规模。

纯化可流动的微凝胶颗粒

本文公开的方法可包括纯化可流动的微凝胶颗粒。在一些情况下，方法包括同时合成和纯化可流动的微凝胶颗粒。在一些情况下，方法包括在合成可流动的微凝胶颗粒之后纯化可流动的微凝胶颗粒。在一些情况下，纯化可流动的微凝胶颗粒包括将可流动的微凝胶颗粒与不需要的组分进行膜分离。可以使用不同类型的过滤膜(例如，具有不同孔径、不同内腔ID或平板膜的中空纤维膜)。在一些情况下，膜分离包括切向流过滤(TFF)。在一些情况下，膜分离包括超滤-渗滤(UFDF)。在一些情况下，膜分离包括微量过滤-渗滤(MFDF)。在一些情况下，膜分离包括中空纤维渗滤(UFDF)。TFF通常包括膜过滤和分离技术。在此可使用TFF来纯化和浓缩可流动的微凝胶颗粒。TFF可包括生成平行于膜面通过的可流动的微凝胶颗粒溶液的进料流。该溶液的一部分可以通过膜(渗透物)，而其余部分(渗余物)再循环回到进料贮器。该系统可被称为渗滤。该系统可以允许比膜孔更小的分子(在渗透物中)朝向并穿过膜移动，而较大的分子，如可流动的微凝胶颗粒，保留在渗余物中。在一些情况下，该过滤系统中的流动可以通过蠕动泵来控制。在一些情况下，该过滤系统中的流动可以通过Quattroflow泵或任何正排量泵来控制。在一些情况下，该过滤系统可以对周围环境封闭。在一些情况下，该过滤系统可以对周围环境开放。

纯化方法可包括从可流动的微凝胶颗粒中去除过量的油。纯化方法可包括将颗粒分散在醇溶液中。纯化方法可包括去除在水中不混溶的过量油和表面活性剂，同时保持颗粒(主要由水组成)分散并充分溶胀并确保没有颗粒聚集。纯化方法可包括将颗粒缓慢转移到水性缓冲液中，同时防止表面活性剂沉淀。转移速率可以与通过膜的滤液通量相关，并且以约1LMH至约1000LMH(升/m²h)的速率进行。转移可以以约100LMH至约500LMH的速率进行。转移可以以约200LMH至约300LMH的速率进行。该转移速率对于确保表面活性剂不会在可流动的微凝胶颗粒上(和内部)沉淀，从而使得颗粒不适合于微孔支架可能是特别重要的。该转移速率可以实现以下至少一种：(i)颗粒水凝胶网溶胀，这是某些溶剂对给定水凝胶聚合物主链/交联体系统的亲和力的结果，和(ii)表面活性剂在颗粒外部的连续相中的溶解度。

方法可以包括确保仅存在一个可混溶的连续相以允许TFF通过使用可与矿物油和水均混溶的中间溶剂(例如异丙醇(IPA))进行，并且当与矿物油或水混合时能够使颗粒网基本上膨胀。这可以使油分散的颗粒能够从油中转移到水中，同时去除表面活性剂并最终到达水性缓冲液，同时从不产生多于一个可混溶的连续相。参见，例如，图9。

在一些情况下，方法包括进行膜过滤或膜分离，以将可流动的微凝胶颗粒在本文所述的溶液、流体或溶剂中浓缩至特定的颗粒浓度。当溶液通过时在膜过滤器的内表面上发生的剪切速率可影响浓缩颗粒悬浮液流动的能力，并且变得越来越难以在高浓度下保持流动。在一些情况下，剪切速率可以是1s^-1至100s^-1。在一些情况下，剪切速率可以是100s^-1至500s^-1。在一些情况下，剪切速率可以是500s^-1至1,000s^-1。在一些情况下，剪切速率可以是1,000s^-1至5,000s^-1。在一些情况下，剪切速率可以是5,000s^-1至10,000s^-1。浓度可以是约1％v/v至约100％v/v。浓度可以是约1％v/v至约10％v/v。浓度可以是约10％v/v至约20％v/v。浓度可以是约20％v/v至约30％v/v。浓度可以是约30％v/v至约40％v/v。浓度可以是约40％v/v至约50％v/v。浓度可以是约50％v/v至约60％v/v。浓度可以是约60％v/v至约70％v/v。浓度可以是约70％v/v至约80％v/v。浓度可以是约80％v/v至约90％v/v。浓度可以是约90％v/v至约99％v/v。浓度可以是约90％v/v至约100％v/v。另外或可替代地，通过离心浓缩可流动的微凝胶颗粒。

在一些情况下，方法包括使可流动的微凝胶颗粒与至少一种溶剂接触以纯化所述颗粒。在一些情况下，方法包括使可流动的微凝胶颗粒与溶剂梯度接触。在一些情况下，该溶剂选自醇溶液、水和水性缓冲液。在一些情况下，该溶剂是有机溶剂(包括醇溶液)。有机溶剂可适用于将可流动的微凝胶颗粒从油相转向水相。有机溶剂包括但不限于异丙醇(IPA)、甲醇、乙醇、甘油、丙酮、乙腈、己烷、四氢呋喃和1,4-二氧杂环己烷。在一些情况下，可以使用各种有机溶剂的组合。作为非限制性示例，有机溶剂的组合可包含己烷和IPA。在一些情况下，醇溶液包含IPA，也称为异丙醇。在一些情况下，醇溶液由IPA和水组成。在一些情况下，醇溶液为约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％或约90％的醇。在一些情况下，醇溶液为约90％、约92％、约95％、约98％或约99％的醇。在一些情况下，方法包括用95％IPA溶液进行渗滤。在一些情况下，方法包括用50％IPA溶液进行渗滤。在一些情况下，方法包括用100％纯水进行渗滤。水性缓冲液的非限制性实例包括磷酸盐缓冲液、HEPES缓冲液、MES缓冲液、Tris缓冲液、Tricine缓冲液、PIPES缓冲液、硼酸盐缓冲液、MOPS缓冲液及其组合。在一些情况下，水性缓冲液的pH为约6.6、约6.0、约6.2、约6.4、约6.6、约6.8、约7.0、约7.2、约7.4、约7.6、约7.8、约8.0、约8.2、约8.4、约8.6、约8.8或约9.0。作为非限制性示例，水性缓冲液可包含10mM磷酸盐缓冲液、100mM NaCl和5μM曙红Y，pH为7.4。

在一些情况下，方法不包括最初仅将水添加到其中存在可流动的微凝胶颗粒的油中。将水直接加入油中可能会产生两个不混溶的相，其中颗粒粘附在界面处(与沉淀的表面活性剂一起)，和污垢分离膜。在一些情况下，方法包括最初添加有机溶剂并通过包含逐渐减少量的有机溶剂水溶液的溶液梯度逐渐过渡到水。以这种方式，保持单一可混溶相。

在一些情况下，产生微凝胶颗粒的方法包括在微凝胶颗粒内产生聚合物、肽或其组合的网。该网可以被描述为由微凝胶颗粒内的内交联形成的三维网络。该网是多孔的，导致颗粒内的孔。微凝胶颗粒内的孔通常是纳米级孔，与颗粒之间的微米级孔不同。可以认为纳米级在其最大尺寸上小于1微米。当微凝胶颗粒从有机溶剂转向水时，其尺寸可能膨胀。由于微粒在膨胀时尺寸增大，因此构成微凝胶颗粒的聚合物链在水中可以展开，从而增大3D网络(网)内的间距，并增大网中每个相邻聚合物之间的空间(孔径)。

可流动的微凝胶颗粒的退火

在一些情况下，所述方法包括使两个或更多个可流动的微凝胶颗粒退火在一起。这可以称为颗粒-颗粒退火。颗粒-颗粒退火包括互交联。在一些情况下，退火导致形成至少一个键。在一些情况下，该键是共价键。共价键的非限制性实例是在酰胺、酯、通过迈克尔加成的C-C键、氨基甲酸酯、二硫键、肟、硫脲、腙和亚胺中发现的键。在一些情况下，该键是非共价键。非共价键的非限制性实例是在诸如静电相互作用、氢键键合、阳离子-π、π-π堆积、金属-配体结合和范德华相互作用等相互作用中发现的非共价键。在一些情况下，所述方法包括将两个或更多个可流动的微凝胶颗粒连接在一起。连接反应的非限制性实例包括迈克尔加成、酰胺键偶合、“点击”化学(例如，Diels-Alder环加成、Huisgen 1,3-偶极环加成)、还原胺化、氨基甲酸酯连接、酯连接、硫醚连接、二硫键键合、腙键合、肟偶合和硫脲偶合。

在一些情况下，本文公开的方法包括混合含有至少一种退火组分的可流动的微凝胶颗粒。通常，退火组分包含反应性部分。退火组分的非限制性实例包括儿茶酚(例如，L-多巴、多巴胺)、唾液酸(例如，神经氨酸)、硼酸(例如，3-氨基苯基硼酸)、分子笼(例如环糊精、葫芦脲、杯芳烃、柱芳烃、冠醚、cavitands、穴状配体、carcerands)、金刚烷、生物素和链霉抗生物素蛋白。本文描述了退火组分的其它实例。在一些情况下，所述至少一种退火组分是微凝胶颗粒的主链聚合物的一部分。在一些情况下，所述至少一种退火组分最初与主链聚合物分离。在一些情况下，所述至少一种退火组分是微凝胶颗粒的内交联体的一部分。在一些情况下，方法包括将所述至少一种退火组分添加到可流动的微凝胶颗粒中，这在本文中可称为“官能化”可流动的微凝胶颗粒或产生“官能化的微凝胶颗粒”。在一些情况下，混合可在体外进行。在一些情况下，混合可以离体进行。在一些情况下，混合可在施加到受试者或医疗装置之前不久在体外进行。在一些情况下，混合可在施加到受试者或医疗装置之前不久离体进行。在一些情况下，混合可以原位进行。在一些情况下，方法包括用多室施加器(例如，多筒注射器)施加多个可流动的微凝胶颗粒、退火组分和本文所述的其它系统组分(例如，治疗剂、退火剂等)，以保持这些组分分开，直到施加或施加前不久。

本文公开的方法可以包括使第一可流动的微凝胶颗粒与第二可流动的微凝胶颗粒退火，其中第一可流动的微凝胶颗粒和第二可流动的微凝胶颗粒是相同的。这可以被称为“均相退火”。均相退火的一个优点是只需要合成一种类型的可流动的微凝胶颗粒，从而简化了整个制备过程。此外，均相退火不需要两室容器来保持可流动的微凝胶颗粒在使用前分离，再次简化了整个制备过程，以及储存条件。第一可流动的微凝胶颗粒和第二可流动的微凝胶颗粒可通过退火剂连接。在一些情况下，该退火剂是交联剂。在一些情况下，该退火剂引发第一可流动的微凝胶颗粒与第二可流动的微凝胶颗粒之间的退火，但不参与连接或成为第一可流动的微凝胶颗粒与第二可流动的微凝胶颗粒之间的所得联接或连接的一部分。该连接可以是共价的。该连接可以是非共价的。退火剂的非限制性实例可以是凝血酶和因子XIII的组合。退火剂的另一个非限制性实例可以是曙红Y和光的组合。退火剂的又一个非限制性实例是氧化剂(例如，硝酸银)。本文描述了另外的退火剂。备选地或另外，第一可流动的微凝胶颗粒和第二可流动的微凝胶颗粒可通过交联体连接。该交联体可以参与微凝胶颗粒之间的连接并成为所得连接的一部分。该交联体可以被描述为含有两个或更多个能够化学连接到可流动的微凝胶颗粒上的反应性末端的分子。通常，该连接是共价的。

本文公开的方法可以包括使第一可流动的微凝胶颗粒与第二可流动的微凝胶颗粒退火，其中第一可流动的微凝胶颗粒具有第一官能团(第一退火组分)，而第二可流动的微凝胶颗粒具有第二官能团(第二退火组分)，其中第一官能团和第二官能团不同。方法可包括混合第一可流动的微凝胶颗粒和第二可流动的微凝胶颗粒，使得第一官能团与第二官能团反应以形成键。这可以被称为“非均相退火”。非均相退火的一个优点是不需要外部退火剂或交联体。

在一些情况下，退火组分是内交联组分的一部分。在一些情况下，退火组分是微凝胶颗粒的内交联体的一部分。在一些情况下，第二退火组分是微凝胶颗粒的主链聚合物的一部分。在一些情况下，内交联组分是退火组分的一部分。在一些情况下，微凝胶颗粒的内交联体是退火组分的一部分。在一些情况下，微凝胶颗粒的主链聚合物是第二退火组分的一部分。

在一些情况下，本文公开的方法包括在至少一种退火组分的存在下合成可流动的微凝胶颗粒。这可以被称为可流动的微凝胶颗粒的预官能化。退火组分可以是内交联组分的一部分。第一退火组分可以是微凝胶颗粒的内交联体的一部分。第二退火组分可以是微凝胶颗粒的主链聚合物的一部分。在一些情况下，所述方法包括将第一退火组分并至第一可流动的微凝胶颗粒上并将第二退火组分并至第二可流动的微凝胶颗粒上。在一些情况下，所述方法包括将第一退火组分与第二退火组分混合，使得存在过量的第一退火组分(例如，第一退火组分与第二退火组分之比大于1)。在一些情况下，所述方法包括将第一退火组分与第二退火组分混合，使得存在过量的第二退火组分(例如，第一退火组分与第二退火组分之比小于1)。第一退火组分与第二退火组分之比可以是约0.1、约0.2、约0.3、约0.5、约0.8、约1、约1.2、约1.5、约1.8或约2。在一些情况下，第一退火组分与第二退火组分的量之间存在差异。在一些情况下，该差异至少约为1％。在一些情况下，该差异至少约为5％。在一些情况下，该差异至少约为10％。在一些情况下，该差异至少约为20％。在一些情况下，该差异至少约为50％。在一些情况下，该差异至少约为100％。在一些情况下，所述方法进一步包括通过第一退火组分和第二退火组分使第一可流动的微凝胶颗粒与第二可流动的微凝胶颗粒退火。在一些情况下，退火原位发生。在一些情况下，退火在体外发生。图4中示出了示意图，其描绘了可流动的微凝胶颗粒的预官能化的实例。用于预官能化的退火组分的非限制性实例包括官能团，如乙烯基砜、硫醇、胺、咪唑、醛、酮、羟基、叠氮基、炔烃、乙烯基、烯烃、马来酰亚胺、羧基、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)酯、异氰酸酯、异硫氰酸酯、羟胺、硫酮。作为非限制性示例，含有过量乙烯基砜基团的微凝胶颗粒可通过迈克尔加成与含有过量硫醇基团的微凝胶颗粒共价反应，以产生微孔支架。本文描述了退火组分的其它实例。在一些情况下，预官能化是理想的，因为它不需要在合成后进一步修饰颗粒。

在一些情况下，本文公开的方法包括合成可流动的微凝胶颗粒，随后将退火组分连接到微凝胶颗粒上。这可以被称为可流动的微凝胶颗粒的后官能化。图5中示出了示意图，其描绘了可流动的微凝胶颗粒的后官能化的实例。在一些情况下，所述方法包括将第一退火组分(图5中的A)添加到第一可流动的微凝胶颗粒中，并将第二退火组分(图5中的B)添加到第二可流动的微凝胶颗粒中。随后，将第一可流动的微凝胶颗粒(例如，第一官能化微粒)与第二可流动的微凝胶颗粒(例如，第二官能化微粒)混合，以通过第一退火组分和第二退火组分使第一可流动的微凝胶颗粒与第二可流动的微凝胶颗粒退火。可在第一退火组分与第二退火组分之间形成的联接的非限制性实例包括共价键(例如，酰胺、酯、通过迈克尔加成的C-C键、氨基甲酸酯、二硫键、肟、硫脲、腙、亚胺)、通过相互作用(例如，静电相互作用、氢键键合、阳离子-π、π-π堆积、金属-配体结合、范德华相互作用)的非共价键。连接或联接第一退火组分和第二退火组分的相互作用的另一个非限制性实例是非共价主体-客体包合配合物(由静电相互作用、氢键键合、阳离子-π、π-π堆积、金属-配体结合或范德华相互作用驱动)。在一些情况下，第一可流动的微凝胶颗粒和第二可流动的微凝胶颗粒在微凝胶施加之前不久混合(例如，在受试者中)。在一些情况下，第一可流动的微凝胶颗粒和第二可流动的微凝胶颗粒在微凝胶施加(例如，从直接施加到受试者的多筒注射器)期间混合。在一些情况下，退火原位发生。在一些情况下，混合物原位退火以形成多孔网络。在一些情况下，退火在体外发生。

如本文所述，后官能化的非限制性实例是用多巴官能化的可流动的微凝胶颗粒，其与用苯基硼酸官能化的可流动的微凝胶颗粒反应。这些可流动的微凝胶颗粒的络合形成环状硼酸酯，从而产生微孔支架。另一个非限制性实例是用β-环糊精官能化的可流动的微凝胶颗粒，其与用金刚烷官能化的可流动的微凝胶颗粒相互作用。这些可流动的微凝胶颗粒的络合形成主体-客体包合配合物，从而产生微孔支架。在一些情况下，后官能化是有利的，因为它比预官能化允许更多的官能选项。后官能化可能不像预官能化那样简单和容易，因为在颗粒合成之后可能需要额外的步骤。然而，一些退火组分不能添加用于预官能化方法。例如，一些退火组分在颗粒合成期间是不稳定的，并且不能用于预官能化，但可在颗粒合成之后添加(后官能化)。因此，后官能化可以允许使用更宽范围的退火组分对可流动的微凝胶颗粒进行官能化。

在一些情况下，本文公开的方法包括使用交联体使第一官能化微凝胶颗粒与第二官能化微凝胶颗粒退火。如本文所述，第一官能化微凝胶颗粒和第二官能化微凝胶颗粒中的至少一种可以是预官能化的微凝胶颗粒。如本文所述，第一官能化微凝胶颗粒和第二官能化微凝胶颗粒中的至少一种可以是后官能化的微凝胶颗粒。在一些情况下，第一官能化微凝胶颗粒和第二官能化微凝胶颗粒是相同的。在一些情况下，第一官能化微凝胶颗粒和第二官能化微凝胶颗粒是不同的。图6中示出了示意图，其描绘了使用交联体使可流动的微凝胶颗粒退火的实例。在一些情况下，本文公开的方法包括将第一官能化微凝胶颗粒与第二官能化微凝胶颗粒交联，其中该交联包括将第一官能化微凝胶颗粒和第二官能化微凝胶颗粒中的至少一种与交联体(图6中的B)连接。在一些情况下，该方法包括在合成可流动的微凝胶颗粒之后使第一官能化微凝胶颗粒和第二官能化微凝胶颗粒中的至少一种与交联体接触。在一些情况下，该接触在原位发生。在一些情况下，当可流动的微凝胶颗粒被施加到受试者的组织时，该接触在原位发生。交联体可以用两个或更多个官能团官能化。交联体官能团的非限制性实例是乙烯基砜、硫醇、胺、咪唑、醛、酮、羟基、叠氮基、炔烃、乙烯基、烯烃、马来酰亚胺、羧基、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)酯、异氰酸酯、异硫氰酸酯、羟胺和硫酮。该交联体可以是同官能的(相同的官能团)或异官能的(不同的官能团)。使用交联体的交联反应的实例包括但不限于迈克尔加成、酰胺键偶合、“点击”化学(例如，Diels-Alder环加成、Huisgen 1,3-偶极环加成)、还原胺化、氨基甲酸酯连接、酯连接、硫醚连接、二硫键、腙键、肟偶合和硫脲偶合。

在一些情况下，本文公开的方法包括使用交联剂使第一官能化微凝胶颗粒与第二官能化微凝胶颗粒退火。参见，例如，图7。如本文所述，第一官能化微凝胶颗粒和第二官能化微凝胶颗粒中的至少一种可以是预官能化的微凝胶颗粒。如本文所述，第一官能化微凝胶颗粒和第二官能化微凝胶颗粒中的至少一种可以是后官能化的微凝胶颗粒。在一些情况下，第一官能化微凝胶颗粒和第二官能化微凝胶颗粒是相同的。在一些情况下，第一官能化微凝胶颗粒和第二官能化微凝胶颗粒是不同的。在一些情况下，在合成官能化微凝胶颗粒后加入交联剂。在一些情况下，在将微凝胶颗粒原位施加到组织期间加入交联剂。在一些情况下，该交联剂是还原剂。还原剂的非限制性实例是二硫苏糖醇、二硫赤藓糖醇、L-谷胱甘肽和三(2-羧乙基)膦盐酸盐。在一些情况下，该交联剂是氧化剂。该氧化剂可以是金属络合剂。该氧化剂可以是催化剂。氧化剂的非限制性实例是辣根过氧化物酶(HRP)、高碘酸钠和硝酸银。在一些情况下，交联剂诱导存在于可流动的微凝胶颗粒上的退火组分的自交联。所得交联可包括共价键、配位络合物、氢键键合、静电相互作用、阳离子-π相互作用、π-π堆积和范德华相互作用中的至少一种。作为非限制性示例，多巴官能化的微凝胶颗粒可以使用硝酸银作为氧化剂交联，其中硝酸银将多巴部分的儿茶酚氧化成反应性醌，后者可进一步与另一个多巴基团反应。

在一些情况下，方法包括原位触发的交联体释放。在一些情况下，方法包括原位触发的退火剂释放。如本文所述，官能化的微凝胶颗粒可使用本文所述的交联体、退火剂或交联剂进行退火，所述交联体、退火剂或交联剂在将可流动的微凝胶颗粒原位施加到组织期间在触发时释放。如本文所述，官能化的微凝胶颗粒可使用本文所述的交联体、退火剂或交联剂进行退火，所述交联体、退火剂或交联剂在将可流动的微凝胶颗粒原位施加到组织后在触发时释放。在一些情况下，交联体、退火剂或交联剂被捕集在纳米颗粒中，该纳米颗粒在微粒合成期间嵌入微凝胶颗粒中。在一些情况下，退火剂、交联体或交联剂通过内部触发来释放。内部触发的非限制性实例是组织介导的水解、酶介导的水解、不由组织或酶介导的水解、酶解、氧化还原改变(例如氧化应激)、pH改变和温度改变。在一些情况下，退火剂、交联体或交联剂通过外部触发来释放。外部触发的非限制性实例是温度、光、电磁场和超声波。

产生本文公开的微孔凝胶系统的方法可包括将治疗剂并入支架中。并入治疗剂可包括将治疗剂扩散到可流动的微凝胶颗粒的集合中。并入治疗剂可包括将治疗剂附接到可流动的微凝胶颗粒上。治疗剂可以经由共价键附接到可流动的微凝胶颗粒上。治疗剂可以经由非共价键附接到可流动的微凝胶颗粒上。并入治疗剂可包括将治疗剂光锁定至微粒。

本文进一步提供了产生本文公开的微孔凝胶系统的方法，其包括将治疗剂包封在纳米颗粒中，并将治疗剂和纳米颗粒与可流动的微凝胶颗粒混合。可以冻干纳米颗粒和治疗剂。方法可包括在将纳米颗粒和治疗剂与可流动的微凝胶颗粒混合之前溶解纳米颗粒和治疗剂(例如，在水性缓冲液中)。

治疗方法和用途

本文提供了治疗受试者组织中的医疗装置部位的方法，其包括向该部位施用：包含主链聚合物的可流动的微凝胶颗粒的集合和退火组分；退火剂，其通过退火组分将可流动的微凝胶颗粒连接在一起，以形成其中具有间隙空间的微凝胶颗粒的稳定化支架。该医疗装置可以是本文公开的任何医疗装置。该医疗装置可以是本文公开的手术装置、医疗植入物或生物材料。

本文提供了治疗心律失常的方法，其包括向有需要的受试者的胸区施用医疗装置，其中该医疗装置是心脏可植入电子装置；包含主链聚合物的可流动的微凝胶颗粒的集合和退火组分；以及退火剂，其通过退火组分将可流动的微凝胶颗粒连接在一起，以形成其中具有间隙空间的微凝胶颗粒的稳定化支架。

本文提供了治疗神经病况的方法，其包括向有需要的受试者的脊柱区域或脑区施用医疗装置，其中该医疗装置是神经可植入电子装置；包含主链聚合物的可流动的微凝胶颗粒的集合和退火组分；以及退火剂，其通过退火组分将可流动的微凝胶颗粒连接在一起，以形成其中具有间隙空间的微凝胶颗粒的稳定化支架。

所述方法包括将医疗装置施用至受试者的组织。该组织可以是皮肤。该组织可以是肌肉。该组织可以是筋膜。该组织可以是脑组织。该组织可以是肠组织。该组织可以是脂肪组织。该组织还可以被表征为受试者某位置处的组织。该位置可以是大脑、颅骨、脊柱、耳、眼、鼻窦、颈、胸、腹部、胃、肩、臀、骨盆、腿、臂、膝盖、肘、手、足、心脏、器官。

所述方法可包括在医疗装置接触所述部位之前将可流动的微凝胶颗粒的集合施用至所述部位。所述方法可包括在医疗装置接触所述部位之后将可流动的微凝胶颗粒的集合施用至所述部位。所述方法可包括将可流动的微凝胶颗粒的集合和医疗装置共同施用至所述部位。所述方法可包括在将可流动的微凝胶颗粒施用至所述部位之前将退火剂施用至所述部位。所述方法可包括在将可流动的微凝胶颗粒施用至所述部位之后将退火剂施用至所述部位。所述方法可包括将可流动的微凝胶颗粒的集合和退火剂共同施用至所述部位。可流动的微凝胶颗粒的集合和退火剂可在植入医疗装置之前涂覆该装置或包含在医疗装置中和/或医疗装置上。

所述方法可包括向所述部位施用本文公开的治疗剂、本文公开的主链聚合物、本文公开的可降解交联体、细胞粘附肽或其任何组合。所述方法可包括在医疗装置、可流动的微凝胶颗粒或退火剂之后、之前或同时将治疗剂、可降解的交联体、细胞粘附肽或其任何组合施用至所述部位。所述方法可包括将治疗剂、可降解的交联体、细胞粘附肽或其任何组合施加到医疗装置。

所述方法可包括向所述部位施加刺激，其中该刺激形成稳定化支架。作为非限制性示例，该刺激可以是化学物质、酶、改变部位或微孔凝胶系统的pH的物质、氧化还原应激、热、冷、磁场、光、超声波、电场、辐射及其组合。虽然刺激的效果可持续更长时间，但刺激可施加约1秒、约2秒、约3秒、约4秒、约5秒、约10秒、约30秒、约1分钟、约2分钟、约5分钟、约10分钟、约15分钟、约20分钟、约30分钟、约1小时、约2小时、约8小时、约12小时或约1天。刺激可以施加1秒、2秒、3秒、4秒、5秒、10秒、30秒、1分钟、2分钟、5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、30分钟、1小时、2小时、8小时、12小时或1天。在一些情况下，刺激施加超过一天。刺激可以施加约1秒至约1天。刺激可以施加约5秒至约1天。刺激可以施加约10秒至约1天。刺激可以施加约30秒至约1天。刺激可以施加约1分钟至约1天。刺激可以施加约5分钟至约1天。刺激可以施加约15分钟至约1天。刺激可以施加约30分钟至约1天。刺激可以施加约1小时至约1天。刺激可以施加1秒至1天。刺激可以施加5秒至1天。刺激可以施加10秒至1天。刺激可以施加30秒至1天。刺激可以施加1分钟至1天。刺激可以施加5分钟至1天。刺激可以施加15分钟至1天。刺激可以施加30分钟至1天。刺激可以施加1小时至1天。刺激可以施加约1秒至约12小时。刺激可以施加约5秒至约12小时。刺激可以施加约10秒至约12小时。刺激可以施加约30秒至约12小时。刺激可以施加约1分钟至约12小时。刺激可以施加约5分钟至约12小时。刺激可以施加约15分钟至约12小时。刺激可以施加约30分钟至约12小时。刺激可以施加约1小时至约12小时。刺激可以施加1秒至12小时。刺激可以施加5秒至12小时。刺激可以施加10秒至12小时。刺激可以施加30秒至12小时。刺激可以施加1分钟至12小时。刺激可以施加5分钟至12小时。刺激可以施加15分钟至12小时。刺激可以施加30分钟至12小时。刺激可以施加1小时至12小时。刺激可以施加约1秒至约1小时。刺激可以施加约5秒至约1小时。刺激可以施加约10秒至约1小时。刺激可以施加约30秒至约1小时。刺激可以施加约1分钟至约1小时。刺激可以施加约5分钟至约1小时。刺激可以施加约15分钟至约1小时。刺激可以施加约30分钟至约1小时。刺激可以施加约1小时至约1小时。刺激可以施加1秒至1小时。刺激可以施加5秒至1小时。刺激可以施加10秒至1小时。刺激可以施加30秒至1小时。刺激可以施加1分钟至1小时。刺激可以施加5分钟至1小时。刺激可以施加15分钟至1小时。刺激可以施加30分钟至1小时。

本文所述的治疗方法和用途可导致受试者的组织重塑或细胞效应。在一些情况下，将微孔凝胶系统用于本文公开的微孔支架导致消除伤口或手术部位的炎症。在伤口或手术部位缺乏MNGC可以证明炎症的消除。与非伤口部位(例如，健康的、未受损的组织)相比，在伤口或手术部位处的类似数目的MNGC可以证明炎症的消除。在伤口或手术部位嗜中性粒细胞或巨噬细胞的减少或缺乏可以证明炎症的消除。与非伤口部位(例如，健康的、未受损的组织)相比，在伤口或手术部位处的相似数目的嗜中性粒细胞或巨噬细胞可以证明炎症的消除。在一些情况下，受试者的组织与微孔支架整合。在一些情况下，微孔支架的至少一部分原位降解。在一些情况下，微孔支架的至少约10％原位降解。在一些情况下，微孔支架的至少约30％原位降解。在一些情况下，微孔支架的至少约60％降解。在一些情况下，微孔支架的至少约90％原位降解。在一些情况下，微孔支架完全原位降解。在一些情况下，在施用本文公开的凝胶后，伤口部位和微孔支架中的至少一种被血管化。血管化可导致存在具有内膜壁的大血管。大血管可以是这样的血管，其中血管的至少一部分具有大于约10μm的直径。在一些情况下，伤口部位形成网状皮肤组织，这指示非纤维组织形成。在一些情况下，伤口部位不会形成纤维组织。

本文所述的任何组织重塑或细胞效应(例如，炎症的消除、组织的整合、微孔支架的降解和微孔支架的血管化)的程度可在从凝胶施用时间起的时间范围内发生。该时间范围可取决于微孔支架所施用至的组织。该时间范围可以是约5天至约10天。该时间范围可以是约10天至约20天。该时间范围可以是约20天至约30天。该时间范围可以是约30天至约40天。该时间范围可以是约40天至约50天。该时间范围可以是约50天至约100天。

向受试者施用微孔凝胶系统和装置的方法可以导致微凝胶颗粒-基底退火，其中在可流动的微凝胶颗粒与基底(医疗装置或受试者的组织)之间形成键。该键可以是共价的。该键可以是非共价的。在一些情况下，在可流动的微凝胶颗粒与装置涂层之间形成键。在一些情况下，医疗装置预先涂覆有能够与可流动微凝胶颗粒集合的至少一个可流动的微凝胶颗粒结合的官能团。在一些情况下，基底与第一层可流动的微凝胶颗粒结合，后者与第二层微凝胶颗粒结合。第一层可流动的微凝胶颗粒可包含与第二层可流动的微凝胶颗粒相同类型的可流动的微凝胶颗粒。第一层可流动的微凝胶颗粒可包含与第二层可流动的微凝胶颗粒不同类型的可流动的微凝胶颗粒。在一些情况下，微凝胶颗粒-基底退火与颗粒-颗粒退火同时发生。在一些情况下，微凝胶颗粒-基底退火在颗粒-颗粒退火之前发生。在一些情况下，微凝胶颗粒-基底退火在颗粒-颗粒退火之后发生。

疾病和病况

本文提供了用于治疗受试者的病况或疾病的方法和系统，其包括施用本文公开的微孔凝胶系统、医疗装置和治疗剂的任何组合。该病况或疾病可以是急性病况或疾病。作为非限制性示例，该急性病况或疾病可以是皮肤伤口、深部手术伤口、截肢术或中风。该病况或疾病可以是慢性病况或疾病。作为非限制性示例，该慢性病况或疾病可以是不愈合的伤口、心律失常、癫痫或骨关节炎。该病况或疾病可以是退行性疾病。作为非限制性示例，该退行性疾病可以是神经退行性疾病(例如，阿尔茨海默病、帕金森病或多发性硬化)或癌症。该病况或疾病可以是代谢病况或疾病(例如，糖尿病)。作为非限制性示例，该代谢病况或疾病可以是糖尿病或肥胖症。该病况或疾病可以是整形外科病症(例如，肌肉骨骼创伤、关节炎、骨折、感染、骨质疏松、韧带损伤)。

本文提供了用于治疗本文公开的心血管病况、心血管病、心脏病况或心脏病的方法和系统。心血管病况或心血管疾病是受试者的脉管系统受到影响的病况或疾病。心脏病况或心脏病可以是影响心脏功能如电功能、泵送功能或瓣膜功能，而不影响心脏的脉管系统或心血管系统的健康的病况或疾病。本文公开的方法和系统提供对心脏和心血管疾病和病况及其组合的治疗。然而，除非另有指定，否则这些术语在本文中可互换使用。心脏病况包括但不限于心房颤动、心室颤动、慢性心力衰竭、冠状动脉疾病、心肌炎、外周动脉闭塞性疾病、心肌病、心包炎、心肌炎、心内膜炎、先天性心脏病、动脉粥样硬化及其组合。心脏病况包括心律失常。该心律失常可以是急性的。该心律失常可以是慢性的。该心律失常可以是环境诱发的。该心律失常可以是运动诱发的。该心律失常可以由基因突变引起。该心律失常可以由感染引起。

本文提供了用于治疗本文公开的神经疾病或神经病况的方法和系统。该神经病况可以是慢性的。该神经病况可以是急性的。该神经病况可以是由于损伤引起的。作为非限制性示例，该神经疾病或神经病况可以是帕金森病、阿尔茨海默病、震颤、张力障碍、慢性疼痛、重性抑郁、强迫症、精神分裂症、癫痫、成瘾、中风、多发性硬化、创伤性脑损伤、脊髓损伤、脑炎、脑缺血或肠道病况。该神经病况可以是言语缺陷、听力缺陷、瘫痪或部分瘫痪。

本文考虑的各个实施方案可包括但不限于以下一种或多种，及其组合：

实施方案1：一种系统，其包含：可流动的微凝胶颗粒的集合，其中所述可流动的微凝胶颗粒包含主链聚合物；至少一种退火组分；以及医疗装置，其中所述可流动的微凝胶颗粒能够通过所述至少一种退火组分连接在一起，以形成其中具有间隙空间的稳定化支架。

实施方案2：一种系统，其包含：可流动的微凝胶颗粒的集合，其中所述可流动的微凝胶颗粒包含主链聚合物；至少一种退火组分；以及医疗装置，其中所述可流动的微凝胶颗粒通过所述至少一种退火组分连接在一起，以形成其中具有间隙空间的稳定化支架。

实施方案3：实施方案1或2的系统，其包含互交联体，所述互交联体通过所述至少一种退火组分将所述可流动的微凝胶颗粒连接在一起。

实施方案4：实施方案1或2的系统，其包含退火剂，所述退火剂通过所述至少一种退火组分将所述可流动的微凝胶颗粒连接在一起。

实施方案5：实施方案4的系统，其中所述退火剂是互交联剂。

实施方案6：实施方案1或2的系统，其包含第一退火组分和第二退火组分。

实施方案7：实施方案6的系统，其中所述第一退火组分和所述第二退火组分相同。

实施方案8：实施方案6的系统，其中所述第一退火组分和所述第二退火组分不同。

实施方案9：实施方案1或2的系统，其中所述至少一种退火组分是哺乳动物受试者的酶的底物。

实施方案10：实施方案1或2的系统，当暴露于哺乳动物受试者的状况时，第一退火组分和第二退火组分连接在一起。

实施方案11：实施方案1-10中任一项的系统，其中所述医疗装置是医疗植入物。

实施方案12：实施方案1-10中任一项的系统，其中所述医疗装置包含电极。

实施方案13：实施方案1-10中任一项的系统，其中所述医疗装置包含电组件。

实施方案14：实施方案1-10中任一项的系统，其中所述医疗装置包含涂层，其中所述涂层包含所述退火组分和退火剂中的至少一种。

实施方案15：实施方案11的系统，其中所述医疗植入物是心脏可植入电子装置。

实施方案16：实施方案15的系统，其中所述心脏可植入电子装置是起搏器。

实施方案17：实施方案15的系统，其中所述心脏可植入电子装置是除颤器。

实施方案18：实施方案11的系统，其中所述医疗植入物是神经可植入电子装置。

实施方案19：实施方案1或2的系统，其中所述稳定化支架保持所述医疗装置在受试者的手术空隙中的放置。

实施方案20：实施方案2的系统，其中所述稳定化支架具有根据所述医疗装置和所述手术空隙确定的定制形式。

实施方案21：实施方案2的系统，其中所述稳定化支架包含所述可流动的微凝胶颗粒之间的非共价键。

实施方案22：实施方案2的系统，其中所述稳定化支架包含所述可流动的微凝胶颗粒之间的共价键。

实施方案23：任何前述实施方案的系统，其包含治疗剂。

实施方案24：实施方案23的系统，其中所述治疗剂是抗炎剂、抗微生物剂或镇痛剂。

实施方案25：实施方案23的系统，其中所述治疗剂并入所述稳定化支架中。

实施方案26：实施方案2的系统，其包含治疗剂，其中当所述稳定化支架存在于哺乳动物受试者中时，所述稳定化支架从所述稳定化支架释放所述治疗剂。

实施方案27：实施方案26的系统，其中所述稳定化支架在距其最初存在于所述哺乳动物受试者中不到一天内从所述稳定化支架释放至少一部分所述治疗剂。

实施方案28：实施方案26的系统，其中所述稳定化支架在不到1天至100天的时间内从所述稳定化支架释放所述治疗剂。

实施方案29：实施方案25的系统，其包含从所述稳定化支架释放所述治疗剂的治疗剂释放剂。

实施方案30：实施方案25的系统，其中所述治疗剂通过组织介导的水解来释放。

实施方案31：实施方案25的系统，其中所述治疗剂通过被动水解来释放。

实施方案32：实施方案25的系统，其中所述治疗剂通过温度改变来释放。

实施方案33：任何前述实施方案的系统，其包含纳米颗粒。

实施方案34：实施方案33的系统，其中所述治疗剂连接至或包含在所述纳米颗粒内。

实施方案35：实施方案33的系统，其中所述纳米颗粒是中孔二氧化硅纳米颗粒。

实施方案36：实施方案33的系统，其中所述纳米颗粒包含聚(乳酸-共-乙醇酸)。

实施方案37：实施方案33的系统，其中所述纳米颗粒包含壳聚糖。

实施方案38：实施方案33的系统，其中所述纳米颗粒包含透明质酸。

实施方案39：实施方案33的系统，其中所述纳米颗粒包含聚(酸酐)、聚(酰胺)、聚(原酸酯)、聚己内酯或其组合。

实施方案40：实施方案33的系统，其中所述纳米颗粒包含具有低临界溶解温度(LCST)的聚合物。

实施方案41：实施方案40的系统，其中所述聚合物是聚(N-异丙基丙烯酰胺)或其共聚物。

实施方案42：实施方案33的系统，其中所述纳米颗粒包含具有高临界溶解温度(UCST)的聚合物。

实施方案43：实施方案42的系统，其中所述聚合物是聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、聚环氧乙烷或聚(环氧乙烷)-聚(环氧丙烷)-聚(环氧乙烷)。

实施方案44：实施方案33的系统，其中所述纳米颗粒包含自牺牲聚合物。

实施方案45：实施方案44的系统，其中所述聚合物是聚(对氨基苄氧羰基)。

实施方案46：实施方案44的系统，其中所述聚合物用笼加帽，该笼可在刺激时释放。

实施方案47：实施方案33的系统，其中所述系统包含核-壳纳米颗粒系统。

实施方案48：实施方案47的系统，其中所述可流动的微凝胶颗粒的第一部分包含所述核-壳纳米颗粒系统，并且其中所述可流动的微凝胶颗粒的第二部分包含壳溶解剂，其中当所述可流动的微凝胶颗粒的第一部分与可流动的微凝胶颗粒的第二部分接触时，所述壳溶解剂能够释放所述治疗剂。

实施方案49：实施方案48的系统，其包含容纳所述第一部分的第一容器和容纳所述第二部分的第二容器。

实施方案50：实施方案3的系统，其中所述互交联体在哺乳动物受试者中是可降解的。

实施方案51：任何前述实施方案的系统，其包含细胞粘附肽。

实施方案52：实施方案4的系统，其中所述退火剂包括光源。

实施方案53：实施方案1的系统，其中所述可流动的微凝胶颗粒的集合和退火剂储存在单个容器中或从其施用。

实施方案54：实施方案1的系统，其中所述可流动的微凝胶颗粒中的至少两个存在于单独的容器中。

实施方案55：实施方案8的系统，其中所述第一退火组分和所述第二退火组分存在于单独的容器中。

实施方案56：实施方案1的系统，其包含施加装置，其中所述施加装置被配置成将所述可流动的微凝胶颗粒和所述至少一种退火组分施加到受试者的组织。

实施方案57：实施方案56的系统，其中所述施加装置包括注射器、刮刀、可挤压管或套管。

实施方案58：实施方案56的系统，其中所述施加装置包括多筒注射器，并且其中所述可流动的微凝胶颗粒的至少第一部分或所述退火组分的第一部分位于第一筒中，而所述可流动的微凝胶颗粒的第二部分或所述退火组分的第二部分位于第二筒中。

实施方案59：实施方案1的系统，其中所述微孔凝胶系统在室温下具有至少约一年的保质期。

实施方案60：根据实施方案1-59中任一项的系统，其用于治疗伤口或手术部位。

实施方案61：一种治疗受试者组织中的医疗装置部位的方法，其包括向所述部位施用：可流动的微凝胶颗粒的集合，其中所述可流动的微凝胶颗粒包含主链聚合物；至少一种退火组分；以及医疗装置，其中所述可流动的微凝胶颗粒能够通过所述至少一种退火组分连接在一起，以形成其中具有间隙空间的稳定化支架。

实施方案62：一种减少或预防受试者组织中医疗装置部位处的纤维化的方法，其包括向所述部位施用：可流动的微凝胶颗粒的集合，其中所述可流动的微凝胶颗粒包含主链聚合物；至少一种退火组分；以及医疗装置，其中所述可流动的微凝胶颗粒能够通过所述至少一种退火组分连接在一起，以形成其中具有间隙空间的稳定化支架。

实施方案63：一种减少或预防受试者组织中医疗装置部位处的炎症的方法，其包括向所述部位施用：可流动的微凝胶颗粒的集合，其中所述可流动的微凝胶颗粒包含主链聚合物；至少一种退火组分；以及医疗装置，其中所述可流动的微凝胶颗粒能够通过所述至少一种退火组分连接在一起，以形成其中具有间隙空间的稳定化支架。

实施方案64：实施方案61至63中任一项的方法，其中所述医疗装置是手术装置。

实施方案65：实施方案61至63中任一项的方法，其中所述医疗装置是医疗植入物。

实施方案66：实施方案61至63中任一项的方法，其包括在将所述医疗装置施用至所述部位之前，将所述退火组分和所述可流动的微凝胶颗粒中的至少一种施用至所述部位。

实施方案67：实施方案61至63中任一项的方法，其包括在将所述医疗装置施用至所述部位之后，将所述退火组分和所述可流动的微凝胶颗粒中的至少一种施用至所述部位。

实施方案68：实施方案61至63中任一项的方法，其包括将所述退火组分和所述可流动的微凝胶颗粒中的至少一种与所述医疗装置共同施用至所述部位。

实施方案69：实施方案61至63中任一项的方法，其包括用注射器、套管、可挤压管或刮刀施用所述退火组分和所述可流动的微凝胶颗粒中的至少一种。

实施方案70：实施方案61至69中任一项的方法，其包括施用退火剂。

实施方案71：实施方案70的方法，其包括在施用所述退火组分和所述可流动的微凝胶颗粒中的至少一种之前施用所述退火剂。

实施方案72：实施方案70的方法，其包括在施用所述退火组分和所述可流动的微凝胶颗粒中的至少一种之后施用所述退火剂。

实施方案73：实施方案70的方法，其包括共同施用所述退火组分和所述可流动的微凝胶颗粒中的至少一种与所述退火剂。

实施方案74：实施方案61-73中任一项的方法，其包括向所述部位施用治疗剂。

实施方案75：实施方案74的方法，其包括向所述部位施用治疗剂释放剂，其中所述治疗剂释放剂将所述治疗剂从所述稳定化支架释放至所述部位或组织。

实施方案76：实施方案74的方法，其包括将所述治疗剂并入所述稳定化支架中。

实施方案77：实施方案74的方法，其中所述稳定化支架包含核-壳纳米颗粒系统，其中所述治疗剂连接至或包含在所述核-壳纳米颗粒系统内，其包括向所述稳定化支架施加外部刺激以将所述治疗剂释放至所述部位或组织。

实施方案78：实施方案77的方法，其中所述外部刺激选自光、电磁辐射或温度改变。

实施方案79：实施方案61的方法，其包括在形成所述稳定化支架后改变所述部位的状况。

实施方案80：实施方案61的方法，其包括在形成所述稳定化支架前改变所述部位的状况。

实施方案81：实施方案79或80的方法，其中改变状况包括改变所述部位的温度、改变所述部位的pH、改变所述部位的化学、施加外源酶、激活内源酶、施加磁场、施加辐射形式、施加光以及施加超声波中的至少一种。

实施方案82：一种治疗心脏病况的方法，其包括向有需要的受试者施用：可流动的微凝胶颗粒的集合，其中所述可流动的微凝胶颗粒包含主链聚合物；至少一种退火组分；以及心脏可植入电子装置，其中所述可流动的微凝胶颗粒能够通过所述至少一种退火组分连接在一起，以形成其中具有间隙空间的稳定化支架。

实施方案83：实施方案82的方法，其中所述心脏病况是心律失常。

实施方案84：实施方案82的方法，其中所述心脏病况是持续性室性心动过速。

实施方案85：实施方案82的方法，其中所述心脏病况是心室颤动。

实施方案86：一种治疗神经病况的方法，其包括向有需要的受试者施用：可流动的微凝胶颗粒的集合，其中所述可流动的微凝胶颗粒包含主链聚合物；至少一种退火组分；以及神经可植入电子装置，其中所述可流动的微凝胶颗粒能够通过所述至少一种退火组分连接在一起，以形成其中具有间隙空间的稳定化支架。

实施方案87：一种产生微孔支架的方法，其包括：在第一退火组分和第二退火组分的存在下合成可流动的微凝胶颗粒的第一部分，其中第一退火组分多于第二退火组分，从而产生第一官能化微凝胶颗粒；在第一退火组分和第二退火组分的存在下合成可流动的微凝胶颗粒的第二部分，其中第二退火组分多于第一退火组分，从而产生第二官能化微凝胶颗粒；组合第一官能化微凝胶颗粒和第二官能化微凝胶颗粒，使得第一官能化微凝胶颗粒和第二官能化微凝胶颗粒连接，从而产生其间具有间隙空间的微凝胶颗粒的微孔支架。

实施方案88：实施方案87的方法，其中，在步骤(a)中，所述第一退火组分比所述第二退火组分至少多1％。

实施方案89：实施方案87的方法，其中，在步骤(b)中，所述第二退火组分比所述第一退火组分至少多1％。

实施方案90：实施方案87的方法，其中所述第一退火组分和所述第二退火组分中的至少一种包含选自乙烯基砜、硫醇、胺、咪唑、醛、酮、羟基、叠氮基、炔烃、乙烯基、烯烃、马来酰亚胺、羧基、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)酯、异氰酸酯、异硫氰酸酯、羟胺和硫酮的官能团。

实施方案91：实施方案87的方法，其中所述第一官能化微凝胶颗粒和所述第二官能化微凝胶颗粒通过选自迈克尔加成、酰胺键偶合、Diels-Alder环加成、Huisgen 1,3-偶极环加成、还原胺化、氨基甲酸酯连接、酯连接、硫醚连接、二硫键键合、腙键合、肟偶合和硫脲偶合的反应连接。

实施方案92：实施方案87的方法，其中所述第一官能化微凝胶颗粒和所述第二官能化微凝胶颗粒连接以产生共价键。

实施方案93：实施方案87的方法，其中所述第一官能化微凝胶颗粒和所述第二官能化微凝胶颗粒连接以产生非共价键。

实施方案94：实施方案87的方法，其中所述第一官能化微凝胶颗粒和所述第二官能化微凝胶颗粒连接以产生选自C-C键、酰胺键、胺键、氨基甲酸酯连接、酯连接、硫醚连接、二硫键、肼键、肟偶合和硫脲偶合的连接。

实施方案95：实施方案87的方法，其中所述方法的至少一个步骤在原位进行。

实施方案96：一种产生微孔支架的方法，其包括：合成可流动的微凝胶颗粒；使所述可流动的微凝胶颗粒的第一部分与第一退火组分接触，以产生第一官能化微凝胶颗粒；使所述可流动的微凝胶颗粒的第二部分与第二退火组分接触，以产生第二官能化微凝胶颗粒；组合第一官能化微凝胶颗粒和第二官能化微凝胶颗粒，使得第一官能化微凝胶颗粒和第二官能化微凝胶颗粒连接，从而产生其间具有间隙空间的微凝胶颗粒的微孔支架。

实施方案97：实施方案96的方法，其中所述第一退火组分和所述第二退火组分中的至少一种包含选自儿茶酚、唾液酸、硼酸、分子笼、金刚烷、生物素和链霉抗生物素蛋白的反应性部分。

实施方案98：实施方案97的方法，其中所述分子笼选自环糊精、葫芦脲、杯芳烃、柱芳烃、冠醚、cavitand、穴状配体和carcerand。

实施方案99：实施方案96的方法，其中第一官能化微凝胶颗粒和第二官能化微凝胶颗粒通过共价键连接。

实施方案100：实施方案99的方法，其中所述共价键选自酰胺、酯、C-C键、氨基甲酸酯、二硫键、肟、硫脲、腙和亚胺。

实施方案101：实施方案96的方法，其中第一官能化微凝胶颗粒和第二官能化微凝胶颗粒通过非共价键连接。

实施方案102：实施方案101的方法，其中所述非共价键选自静电相互作用、氢键、阳离子-π、π-π堆积、金属-配体键、范德华相互作用和非共价主体-客体包合配合物。

实施方案103：实施方案96的方法，其中所述方法的至少一个步骤在原位进行。

实施方案104：实施方案87-103中任一项的方法，其包括使所述第一官能化微凝胶颗粒和所述第二官能化微凝胶颗粒与互交联体接触，以连接所述第一官能化微凝胶颗粒和所述第二官能化微凝胶颗粒。

实施方案105：实施方案104的方法，其中所述接触在原位发生。

实施方案106：实施方案104的方法，其中所述接触在合成所述可流动的微凝胶颗粒之后发生。

实施方案107：实施方案104的方法，其中所述互交联体包含至少一个官能团。

实施方案108：实施方案104的方法，其中所述互交联体包含至少两个官能团。

实施方案109：实施方案107或108的方法，其中至少一个官能团选自乙烯基砜、硫醇、胺、咪唑、醛、酮、羟基、叠氮基、炔烃、乙烯基、烯烃、马来酰亚胺、羧基、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)酯、异氰酸酯、异硫氰酸酯、羟胺和硫酮。

实施方案110：实施方案104的方法，其中连接第一官能化微凝胶颗粒和第二官能化微凝胶颗粒包括选自迈克尔加成、酰胺键偶合、Diels-Alder环加成、Huisgen 1,3-偶极环加成、还原胺化、氨基甲酸酯连接、酯连接、硫醚连接、二硫键、腙键、肟偶合和硫脲偶合的反应。

实施方案111：实施方案87-110中任一项的方法，其包括使所述第一官能化微凝胶颗粒和所述第二官能化微凝胶颗粒与互交联剂接触。

实施方案112：实施方案111的方法，其中所述互交联剂包括还原剂。

实施方案113：实施方案112的方法，其中所述还原剂包括二硫苏糖醇、二硫赤藓糖醇、L-谷胱甘肽和三(2-羧乙基)膦盐酸盐中的至少一种。

实施方案114：实施方案110的方法，其中所述互交联剂包括氧化剂。

实施方案115：实施方案114的方法，其中所述氧化剂包括辣根过氧化物酶(HRP)、高碘酸钠和硝酸银中的至少一种。

实施方案116：实施方案111的方法，其中所述互交联剂诱导存在于所述退火组分可流动的微凝胶颗粒或退火组分中的至少一种上的官能团的自交联，以产生交联。

实施方案117：实施方案116的方法，其中所述交联包括共价键、配位络合物、氢键、静电相互作用、阳离子-π相互作用、π-π堆积和范德华相互作用中的至少一种。

实施方案118：实施方案111的方法，其包括使所述第一官能化微凝胶颗粒和所述第二官能化微凝胶颗粒与所述互交联剂原位接触。

实施方案119：实施方案104-118中任一项的方法，其包括将外部刺激施加到所述微孔支架以释放所述互交联体。

实施方案120：实施方案119的方法，其中通过将所述外部刺激施加到所述微孔支架周围的组织间接地进行对所述微孔支架施加外部刺激。

实施方案121：实施方案119的方法，其中所述外部刺激选自光、电磁场、超声波、热、冷却及其组合。

实施方案122：实施方案87-121中任一项的方法，其包括将治疗剂并入所述稳定化支架中。

实施方案123：实施方案122的方法，其中并入包括以下至少一种：将所述治疗剂扩散到可流动的微凝胶颗粒的集合中；将所述治疗剂共价连接到所述可流动的微凝胶颗粒上；以及将所述治疗剂光锁定在所述微凝胶颗粒上。

实施方案124：实施方案122的方法，其中并入包括将所述治疗剂包封在纳米颗粒中，并将所述治疗剂和所述纳米颗粒与所述可流动的微凝胶颗粒混合。

实施方案125：实施方案124的方法，其中将所述纳米颗粒和所述治疗剂冻干，其包括在将所述纳米颗粒和所述治疗剂与所述可流动的微凝胶颗粒混合之前将所述纳米颗粒和所述治疗剂溶解在水性缓冲液中。

实施方案126：实施方案112的方法，其中转移和去除基本上同时发生。

实施方案127：一种纯化可流动的微凝胶颗粒的方法，其包括：获得膜过滤系统；通过向第一溶剂中控制添加第三溶剂，使得含有可流动的微凝胶颗粒的单一可混溶相得到保持，将可流动的微凝胶颗粒从第一溶剂转移到第二溶剂，其中第二溶剂与第一溶剂不混溶；以及从所述可流动的微凝胶颗粒中去除杂质。

实施方案128：实施方案127的方法，其中转移和去除基本上同时发生。

实施方案129：实施方案127的方法，其中所述膜过滤系统需要单一可混溶相来发挥作用。

实施方案130：实施方案127的方法，其中所述膜过滤系统选自切向流过滤(TFF)、超滤-渗滤(UFDF)、微量过滤-渗滤(MFDF)或中空纤维-渗滤(HFDF)。

实施方案131：实施方案127的方法，其中所述第一溶剂是非极性油，并且所述第二溶剂是水。

实施方案132：实施方案127的方法，其中所述第三溶剂是醇溶液。

实施方案133：实施方案127的方法，其中所述杂质是表面活性剂。

实施方案134：一种在溶液或悬浮液中浓缩可流动的微凝胶颗粒的方法，其包括：将可流动的微凝胶颗粒泵送通过膜过滤系统，同时去除连续相体积；在受控的膜通量下连续浓缩所述可流动的微凝胶颗粒；以及在所述膜过滤系统内保持壁剪切应力。

实施方案135：实施方案134的方法，其中所述膜过滤系统选自切向流过滤(TFF)、超滤-渗滤(UFDF)、微量过滤-渗滤(MFDF)或中空纤维-渗滤(HFDF)。

实施方案136：实施方案134的方法，其中所述膜通量被控制在100-1000L/m²h。

实施方案137：实施方案134的方法，其中所述壁剪切应力保持在100s^-1至10,000s^-1。

实施例

本文描述的实施例和实施方案仅用于说明目的，并非意图限制本文提供的权利要求的范围。对本领域技术人员提示性的各种修改或改变将包括在本申请的精神和范围内以及所附权利要求的范围内。

实施例1.可流动的微凝胶颗粒的合成

通过油包水乳液合成可流动的微凝胶颗粒，并通过切向流过滤(TFF)纯化(参见图8)。该制备过程无菌地进行。将反应容器、玻璃器皿、连接件、配件、过滤器、管和TFF系统去除热原，然后使用灭菌技术(例如，γ辐射或湿热(高压灭菌))灭菌。所有制备的溶液在加入反应容器之前过滤。将用于纯化的缓冲液和溶剂通过0.2μm过滤器加入无菌袋中。

油相制备：制备7L轻质矿物油(LMO)和70mL span80(1％v/v)。将5.7L的LMO+span80混合物通过0.2μm过滤器加入6L生物反应器容器中，并用70-mm叶轮杆以800rpm搅拌。

PEG内交联体溶液制备：含有10％w/v 4-臂聚(乙二醇)乙烯基砜(PEG-VS)(20kDa)、500μM K-肽(Ac-FKGGERCG-H2)、500μM Q-肽(Ac-NQEQVSPLGGERCG-NH2)和1mM RGD(Ac-RGDSPGERCG-H2)的水溶液在300mM三乙醇胺(pH 7.75)中制备。使用0.22μm StericupPES过滤器过滤该PEG溶液。

肽内交联体溶液制备：制备8mM二半胱氨酸MMP敏感肽(Ac-GCRDGPQGIWGQDRCG-H2)水溶液。使用0.22μm Stericup PES过滤器过滤该交联体溶液。

水包油(w/o)乳液：将150mL的PEG溶液与150mL的交联体溶液1:1混合。混合后立即使用蠕动泵(135mL/min)将水性混合物(300mL，5％v/v w/o)注入搅拌的油相中。搅拌2小时后，使颗粒沉降过夜并聚集在反应容器的底部。因为颗粒比LMO更致密，所以它们沉降并聚集在6L反应容器的底部。

使用蠕动泵和容器的汲取管取出约80％(～4.8L)的油相。

将颗粒再分散在4.8L 95％异丙醇/5％水(称为95％IPA溶液)中，并以450rpm搅拌至少5分钟。

在50L无菌袋中收获颗粒：以相同的速率从6L容器中取出液体，向容器中加入95％IPA溶液以在颗粒收获期间保持体积恒定(6L)，直至50L 95％的IPA溶液已通过6L容器转移到收获袋中。

实施例2.可流动的微凝胶颗粒的纯化

使用切向流过滤来纯化和浓缩如实施例1所述产生的可流动的微凝胶颗粒。

该系统中使用的膜是Spectrum中空纤维mPES膜(P/N N02-E65U-07-N，孔等级＝0.65μm，内腔ID＝0.75mm，表面积1,800cm²)。

对TFF系统进行γ辐射灭菌。

将TFF系统连接至实验室支架，该实验室支架具有安装在渗余物回路上的MasterFlex泵(参见图8)。将Spectrum Labs鲁尔锁压力传感器放置在过滤器入口、出口和渗透物上，以监测流动。将含有分散在95％IPA溶液中的收获的微粒的50L袋连接到TFF入口歧管。

将颗粒从袋中转移到TFF贮器(V＝3.5L)中，并以5L/min(渗透物阀关闭)循环通过渗余物回路。

将颗粒缓慢浓缩(渗透物阀打开)：当通过渗透物去除体积时，通过泵入微粒使贮器(3.5L)中的体积保持恒定。调节渗透物流量以使滤液通量率为200-300LMH。

使用溶剂梯度(从95％异丙醇到100％水，最后是缓冲液)来纯化颗粒。将所有溶剂和缓冲液储存在无菌袋中。用各20L下列溶液进行恒定体积渗滤：95％IPA溶液，50％IPA溶液，100％纯水，和最终配制缓冲液(10mM磷酸盐缓冲液+100mM NaCl+5μM曙红Y，pH 7.4)。调节渗透物流量以使滤液通量率为200-300LMH。

通过TFF浓缩颗粒，直至材料达到目标浓度。

在无菌袋中收获颗粒，并且如果需要，最后通过离心进一步浓缩。

实施例3.使用微孔凝胶系统，猪的伤口愈合

猪的伤口床用稳定化到微孔支架中的微孔凝胶完全填充。微孔凝胶如实施例1所述制备。简而言之，微孔凝胶由最终配制缓冲液(PBS+5μM曙红Y)中的主链聚合物4-臂-PEG-VS+MMP可降解肽+RGD+K+Q肽制成。用曙红Y作为退火剂，通过光使凝胶退火。作为对照，具有类似缺陷的猪用SIS基质和处理。五天后检查伤口的横截面。如通过组织染色(数据未示出，但可获得)所测量的，在所有测试情况下均刺激了肉芽组织。SIS基质和微孔凝胶显示出类似的低急性多核巨细胞(MNGC)形成(而显示没有这种形成)，见图10A。与SIS基质和相比，接受微孔凝胶的伤口床中的急性炎症减少，参见图10B。愈合14天后，SIS基质和微孔支架均减少了伤口萎缩，参见图10C。横截面组织学显示，在治疗后5天，所有微孔凝胶均完全填充伤口床，而SIS基质和处理的伤口均保留有缺陷。

在愈合14天后在组织中检查伤口上皮再形成和组织纤维化。对于用SIS基质、或微孔凝胶处理的所有伤口，观察到完全的上皮再形成，参见图11A。当在14天后检查重建的组织时，病理学评分表明，与其它群组(SIS基质，)相比，替代微孔支架的组织在胶原纤维束中表现出较低的对齐，以及不太致密的成束，表明组织结构不同于纤维瘢痕组织的结构。纤维化评分的定量呈现在图11B中。

观察到MAP凝胶增强伤口愈合血管化。愈合后5天对血管向内生长的测量显示，与标准医护相比，SIS基质和微孔支架均促进了血管向伤口部位(或支架)内渗透的深度增加(数据未示出，但可获得)。血管向内生长的定量显示，SIS基质和微孔支架对血管化有统计学上显著的增强，参见图12A。高放大倍数图像显示了SIS基质和微孔支架群组中的向内生长的血管(数据未示出，但可获得)。与处理相比，SIS基质和微孔支架在14天后均导致愈合组织中更大口径的血管形成(数据未示出，但可获得)。形成典型的瘢痕样小血管，平均直径为5-10μm(大致为毛细血管大小)。SIS基质和微孔支架都促进了更大血管形成，参见图12B，虽然这些组织也含有毛细血管，但与处理的伤口相比，直径大于10μm的血管的百分比显著增加。参见图12C。

在体内38天后收集微孔凝胶注入物和双侧无孔水凝胶注入物(在化学上相同但没有微孔结构)，并定性地评估组织整合。无孔可流动水凝胶(SIS基质)几乎没有表现出组织向内生长，在材料边缘周围具有一致的MNGC，这是异物反应的典型特征。微孔凝胶注入显示，在注入部位周围没有可检测的炎症或MNGC存在，具有几乎完全的组织整合和显著的材料降解。具有内膜壁的大血管和网状真皮组织的存在表明在注入部位内从头形成了非纤维组织(数据未示出，但可获得)。

实施例4.微孔凝胶向心脏起搏器部位的施用

医生对患者进行手术以将起搏器放置在患者的胸部。医生将起搏器插入左肩区域，在该区域中，在锁骨下方形成切口，创建小口袋，在其中起搏器电池组和部分导线实际上容纳在患者体内。导线通过大静脉通入心脏。(i)在插入起搏器后，将含有微凝胶颗粒和退火剂的溶液施加到切口部位，或者(ii)将含有微凝胶颗粒和退火剂的溶液施加到切口部位，然后插入起搏器。在条件(i)或(ii)中，溶液围绕起搏器流动并填充起搏器与周围组织之间的任何空隙。该溶液还含有抗生素、镇痛剂、抗炎剂和抗纤维化剂。将手术部位暴露于光，并且微凝胶颗粒退火以形成微孔支架。或者，发生非均相退火，而不需要光。缝合手术部位。患者愈合迅速，几乎没有疼痛或不适，并且在手术部位不会发生任何感染。八年后，医生在胸部创建另一个切口以更换起搏器中的电池。医生注意到该起搏器与未接受微孔凝胶系统的患者中的起搏器相比更好地与周围组织整合。医生还注意到，相对于未接受微孔凝胶系统的患者中的起搏器，起搏器周围的瘢痕组织较少。医生更容易移除或更换起搏器电池组或导线，并且此过程的手术时间缩短——降低了手术过程中感染的风险。

实施例5.用于痉挛性脑瘫的脊髓刺激植入物

在痉挛性脑瘫患者中采用用于侧索刺激的电极的手术植入物，目的是改善紧张、运动功能和言语。从第4颈椎棘突起，在C3-C4级进行单侧半椎板切除术。将多触点电极放置在脊髓的侧表面上。多触点电极连接到皮下植入的脉冲发生器(IPG)。为了植入IPG，在每个患者的躯干中创建手术空隙。将IPG放置在手术空隙内。然而，手术空隙中存在未被IPG填充的剩余空间。将含有微凝胶颗粒和退火剂的溶液施加到切口部位。该溶液在IPG周围流动并填充IPG与周围组织之间的任何空隙。与存在更多剩余空间的患者中使用更多溶液相比，在存在较少剩余空间的患者中使用较少的溶液。以这种方式，微孔凝胶系统使相同的装置(例如，尺寸、形状)适应于所有患者。或者，在放置IPG之前将含有微凝胶颗粒和退火剂的溶液施加到切口部位，并且在IPG放置后容易去除过量的微凝胶颗粒。该溶液还含有抗生素、镇痛剂、抗炎剂和抗纤维化剂。将手术部位暴露于光，并且微凝胶颗粒退火以形成微孔支架。或者，发生非均相退火，而不需要光。缝合手术部位。在接下来的六个月中，每30天进行一次术后评价。患者愈合迅速，几乎没有疼痛或不适，并且在手术部位不会发生任何感染。这些装置运行良好，改善了紧张、运动功能和言语。如果该装置需要任何再次干预，则医生能够比未接受微孔系统的患者更容易地接近该装置，从而减少了手术时间和与该手术相关的风险。

实施例6.用于心律失常的复律器-除颤器植入物

将复律器-除颤器植入心室性心律失常患者左上胸部的皮肤下。(i)在插入复律器-除颤器后，将含有微凝胶颗粒和退火剂的溶液施加到切口部位，或者(ii)将含有微凝胶颗粒和退火剂的溶液施加到切口部位，然后插入复律器-除颤器。在条件(i)或(ii)中，该溶液在复律器-除颤器周围流动并填充复律器-除颤器与周围组织之间的任何空隙。在接受这些装置的患者中，诸如上肢深部静脉血栓形成和肺栓塞等静脉梗阻的风险在历史上很高。因此，该溶液含有抗血栓形成剂。将手术部位暴露于光，并且微凝胶颗粒退火以形成微孔支架。或者，发生非均相退火，并且不需要光。缝合手术部位。随着患者恢复，抗血栓形成剂在接下来的几周内从微孔支架释放。患者不会发展或经历血管闭塞。

实施例7.测试微孔凝胶系统的保质期稳定性

使用实时和温度升高方法测试并验证微孔支架的保质期和稳定性。在25℃、50℃和100℃下的保质期如下确定：将支架暴露于这些温度，然后进行退火过程，并测量退火后支架的压缩模量的增加(与未暴露于升高的温度并且新鲜制备(制造与测量之间没有时间间隔)的材料相比)。还使用分析方法(如用来测量肽和光吸收化学组分的HPLC/DAD和用来测量聚合化学组分的GPC)对支架的保质期稳定性进行定量。在实时和温度升高处理后，将支架在水性缓冲液中漂洗以提取降解的组分，并使用分析方法测试该缓冲液以检测降解产物。升高的温度(100℃)可用来加速稳定过程，其中在100℃下短时间的稳定性表明在25℃下更长时间的稳定性。

Claims (64)

1.一种系统，其包含：

a)可流动的微凝胶颗粒的集合，其中所述可流动的微凝胶颗粒包含主链聚合物；

b)至少一种退火组分：以及

c)医疗装置，

其中所述可流动的微凝胶颗粒能够通过所述至少一种退火组分连接在一起，以形成其中具有间隙空间的稳定化支架。

2.根据权利要求1所述的系统，其包含互交联体，所述互交联体通过至少一种退火组分将所述可流动的微凝胶颗粒连接在一起。

3.根据权利要求1所述的系统，其包含退火剂，所述退火剂通过至少一种退火组分将所述可流动的微凝胶颗粒连接在一起。

4.根据权利要求3所述的系统，其中所述退火剂是互交联剂。

5.根据权利要求1所述的系统，其中所述医疗装置包含涂层，其中所述涂层包含所述退火组分和退火剂中的至少一种。

6.根据权利要求1所述的系统，其中所述医疗装置是心脏可植入电子装置。

7.根据权利要求1所述的系统，其中所述医疗装置是神经可植入电子装置。

8.根据权利要求1所述的系统，其中所述稳定化支架保持所述医疗装置在受试者的手术空隙中的放置。

9.根据权利要求1所述的系统，其中所述稳定化支架具有根据所述医疗装置和所述手术空隙确定的定制形式。

10.根据权利要求1所述的系统，其中所述稳定化支架包含所述可流动的微凝胶颗粒之间的非共价键。

11.根据权利要求1所述的系统，其中所述稳定化支架包含所述可流动的微凝胶颗粒之间的共价键。

12.根据权利要求1所述的系统，其包含治疗剂，其中当所述稳定化支架存在于哺乳动物受试者中时，所述稳定化支架从所述稳定化支架释放所述治疗剂。

13.根据权利要求12所述的系统，其中所述稳定化支架在距其最初存在于所述哺乳动物受试者中不到一天内从所述稳定化支架释放至少一部分所述治疗剂。

14.根据权利要求12所述的系统，其中所述稳定化支架在1天至100天的时间内从所述稳定化支架释放所述治疗剂。

15.根据权利要求12所述的系统，其包含从所述稳定化支架释放所述治疗剂的治疗剂释放剂。

16.根据权利要求1所述的系统，其中所述系统包含核-壳纳米颗粒系统。

17.根据权利要求16所述的系统，其中所述可流动的微凝胶颗粒的第一部分包含所述核-壳纳米颗粒系统，并且其中可流动的微凝胶颗粒的第二部分包含壳溶解剂，其中当所述可流动的微凝胶颗粒的第一部分与可流动的微凝胶颗粒的第二部分接触时，所述壳溶解剂能够释放所述治疗剂。

18.根据权利要求17所述的系统，其包含容纳所述第一部分的第一容器和容纳所述第二部分的第二容器。

19.根据权利要求2所述的系统，其中所述互交联体在哺乳动物受试者中是可降解的。

20.根据权利要求1所述的系统，其中可流动的微凝胶颗粒的集合和退火剂储存在单个容器中或从其施用。

21.根据权利要求1所述的系统，其中所述可流动的微凝胶颗粒中的至少两个存在于单独的容器中。

22.根据权利要求1所述的系统，其中所述微孔凝胶系统在室温下具有至少约一年的保质期。

23.根据权利要求1所述的系统，其用于治疗伤口或手术部位。

24.一种治疗受试者组织中的医疗装置部位的方法，其包括向所述部位施用：

a)可流动的微凝胶颗粒的集合，其中所述可流动的微凝胶颗粒包含主链聚合物：

b)至少一种退火组分；以及

c)医疗装置，

其中所述可流动的微凝胶颗粒能够通过所述至少一种退火组分连接在一起，以形成其中具有间隙空间的稳定化支架。

25.一种减少或预防受试者组织中医疗装置部位处的纤维化的方法，其包括向所述部位施用：

a)可流动的微凝胶颗粒的集合，其中所述可流动的微凝胶颗粒包含主链聚合物；

b)至少一种退火组分；以及

c)医疗装置，

其中所述可流动的微凝胶颗粒能够通过所述至少一种退火组分连接在一起，以形成其中具有间隙空间的稳定化支架。

26.一种减少或预防受试者组织中医疗装置部位处的炎症的方法，其包括向所述部位施用：

a)可流动的微凝胶颗粒的集合，其中所述可流动的微凝胶颗粒包含主链聚合物；

b)至少一种退火组分；以及

c)医疗装置，

其中所述可流动的微凝胶颗粒能够通过所述至少一种退火组分连接在一起，以形成其中具有间隙空间的稳定化支架。

27.根据权利要求26所述的方法，其包括在将所述医疗装置施用至所述部位之前，将所述退火组分和所述可流动的微凝胶颗粒中的至少一种施用至所述部位。

28.根据权利要求26所述的方法，其包括在将所述医疗装置施用至所述部位之后，将所述退火组分和所述可流动的微凝胶颗粒中的至少一种施用至所述部位。

29.根据权利要求26所述的方法，其包括将所述退火组分和所述可流动的微凝胶颗粒中的至少一种与所述医疗装置共同施用至所述部位。

30.根据权利要求26所述的方法，其包括施用退火剂。

31.根据权利要求30所述的方法，其包括在施用所述退火组分和所述可流动的微凝胶颗粒中的至少一种之前施用所述退火剂。

32.根据权利要求30所述的方法，其包括在施用所述退火组分和所述可流动的微凝胶颗粒中的至少一种之后施用所述退火剂。

33.根据权利要求30所述的方法，其包括共同施用所述退火组分和所述可流动的微凝胶颗粒中的至少一种与所述退火剂。

34.一种治疗心脏病况的方法，其包括向有需要的受试者施用：

a)可流动的微凝胶颗粒的集合，其中所述可流动的微凝胶颗粒包含主链聚合物；

b)至少一种退火组分；以及

c)心脏可植入电子装置，

其中所述可流动的微凝胶颗粒能够通过所述至少一种退火组分连接在一起，以形成其中具有间隙空间的稳定化支架。

35.一种治疗神经病况的方法，其包括向有需要的受试者施用：

a)可流动的微凝胶颗粒的集合，其中所述可流动的微凝胶颗粒包含主链聚合物；

b)至少一种退火组分；以及

c)神经可植入电子装置，

其中所述可流动的微凝胶颗粒能够通过所述至少一种退火组分连接在一起，以形成其中具有间隙空间的稳定化支架。

36.一种产生微孔支架的方法，其包括：

a)在第一退火组分和第二退火组分的存在下合成可流动的微凝胶颗粒的第一部分，其中所述第一退火组分多于所述第二退火组分，从而产生第一官能化微凝胶颗粒；

b)在所述第一退火组分和所述第二退火组分的存在下合成可流动的微凝胶颗粒的第二部分，其中所述第二退火组分多于所述第一退火组分，从而产生第二官能化微凝胶颗粒；

c)组合所述第一官能化微凝胶颗粒和所述第二官能化微凝胶颗粒，使得所述第一官能化微凝胶颗粒和所述第二官能化微凝胶颗粒连接，从而产生其间具有间隙空间的微凝胶颗粒的微孔支架。

37.根据权利要求36所述的方法，其中，在步骤(a)中，所述第一退火组分比所述第二退火组分至少多1％。

38.根据权利要求36所述的方法，其中，在步骤(b)中，所述第二退火组分比所述第一退火组分至少多1％。

39.根据权利要求36所述的方法，其中所述第一退火组分和所述第二退火组分中的至少一种包含选自乙烯基砜、硫醇、胺、咪唑、醛、酮、羟基、叠氮基、炔烃、乙烯基、烯烃、马来酰亚胺、羧基、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)酯、异氰酸酯、异硫氰酸酯、羟胺和硫酮的官能团。

40.根据权利要求36所述的方法，其中所述第一官能化微凝胶颗粒和所述第二官能化微凝胶颗粒通过选自迈克尔加成、酰胺键偶合、Diels-Alder环加成、Huisgen 1，3-偶极环加成、还原胺化、氨基甲酸酯连接、酯连接、硫醚连接、二硫键键合、腙键合、肟偶合和硫脲偶合的反应连接。

41.根据权利要求36所述的方法，其中所述第一官能化微凝胶颗粒和所述第二官能化微凝胶颗粒连接以产生共价键。

42.根据权利要求36所述的方法，其中所述第一官能化微凝胶颗粒和所述第二官能化微凝胶颗粒连接以产生非共价键。

43.根据权利要求36所述的方法，其中所述方法的至少一个步骤在原位进行。

44.一种产生微孔支架的方法，其包括：

a)合成可流动的微凝胶颗粒；

b)使所述可流动的微凝胶颗粒的第一部分与第一退火组分接触，以产生第一官能化微凝胶颗粒；

c)使所述可流动的微凝胶颗粒的第二部分与第二退火组分接触，以产生第二官能化微凝胶颗粒；

d)组合所述第一官能化微凝胶颗粒和所述第二官能化微凝胶颗粒，使得所述第一官能化微凝胶颗粒和所述第二官能化微凝胶颗粒连接，从而产生其间具有间隙空间的微凝胶颗粒的微孔支架。

45.根据权利要求44所述的方法，其中所述第一退火组分和所述第二退火组分中的至少一种包含选自儿茶酚、唾液酸、硼酸、分子笼、金刚烷、生物素和链霉抗生物素蛋白的反应性部分。

46.根据权利要求44所述的方法，其中所述第一官能化微凝胶颗粒和所述第二官能化微凝胶颗粒通过共价键连接。

47.根据权利要求44所述的方法，其中所述第一官能化微凝胶颗粒和所述第二官能化微凝胶颗粒通过非共价键连接。

48.根据权利要求44所述的方法，其中所述方法的至少一个步骤在原位进行。

49.根据权利要求44所述的方法，其包括使所述第一官能化微凝胶颗粒和所述第二官能化微凝胶颗粒与互交联体接触，以连接所述第一官能化微凝胶颗粒和所述第二官能化微凝胶颗粒。

50.根据权利要求49所述的方法，其中所述第一官能化微凝胶颗粒和所述第二官能化微凝胶颗粒与互交联体的接触在原位发生。

51.根据权利要求49所述的方法，其中所述第一官能化微凝胶颗粒和所述第二官能化微凝胶颗粒与互交联体的接触在合成所述可流动的微凝胶颗粒之后发生。

52.根据权利要求44所述的方法，其包括使所述第一官能化微凝胶颗粒和所述第二官能化微凝胶颗粒与互交联剂接触。

53.根据权利要求44所述的方法，其包括使所述第一官能化微凝胶颗粒和所述第二官能化微凝胶颗粒与互交联剂接触。

54.一种纯化可流动的微凝胶颗粒的方法，其包括：

a)获得膜过滤系统；

b)通过向第一溶剂中控制添加第三溶剂，使得含有可流动的微凝胶颗粒的单一可混溶相得到保持，将可流动的微凝胶颗粒从第一溶剂转移到第二溶剂，其中所述第二溶剂与所述第一溶剂不混溶；以及

c)从所述可流动的微凝胶颗粒中去除杂质。

55.根据权利要求54所述的方法，其中转移和去除基本上同时发生。

56.根据权利要求54所述的方法，其中所述膜过滤系统需要单一可混溶相来发挥作用。

57.根据权利要求54所述的方法，其中所述膜过滤系统选自切向流过滤(TFF)、超滤-渗滤(UFDF)、微量过滤-渗滤(MFDF)或中空纤维-渗滤(HFDF)。

58.根据权利要求54所述的方法，其中所述第一溶剂是非极性油，并且所述第二溶剂是水。

59.根据权利要求54所述的方法，其中所述第三溶剂是醇溶液。

60.根据权利要求54所述的方法，其中所述杂质是表面活性剂。

61.一种在溶液或悬浮液中浓缩可流动的微凝胶颗粒的方法，其包括：

a)将所述可流动的微凝胶颗粒泵送通过膜过滤系统，同时去除连续相体积；

b)在受控的膜通量下连续浓缩所述可流动的微凝胶颗粒；以及

c)在所述膜过滤系统内保持壁剪切应力。

62.根据权利要求61所述的方法，其中所述膜过滤系统选自切向流过滤(TFF)、超滤-渗滤(UFDF)、微量过滤-渗滤(MFDF)或中空纤维-渗滤(HFDF)。

63.根据权利要求61所述的方法，其中所述膜通量被控制在100-1000L/m²h。

64.根据权利要求61所述的方法，其中所述壁剪切应力保持在100s^-1至10,000s^-1。