MX2010014018A - Nanopartículas poliméricas cargadas con fármaco y métodos de preparación y uso de las mismas. - Google Patents

Nanopartículas poliméricas cargadas con fármaco y métodos de preparación y uso de las mismas.

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MX2010014018A
MX2010014018A MX2010014018A MX2010014018A MX2010014018A MX 2010014018 A MX2010014018 A MX 2010014018A MX 2010014018 A MX2010014018 A MX 2010014018A MX 2010014018 A MX2010014018 A MX 2010014018A MX 2010014018 A MX2010014018 A MX 2010014018A
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MX
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poly
percent
peg
further characterized
polymer
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MX2010014018A
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James Wright
Stephen E Zale
Greg Troiano
Mir Mukkaram Ali
Jeff Hrkach
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Bind Biosciences Inc
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Publication date
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Abstract

La presente descripción se refiere generalmente a nanopartículas que tienen de aproximadamente 0.2 a aproximadamente 35 por ciento en peso de un agente terapéutico; y de aproximadamente 10 a aproximadamente 99 por ciento en peso de un polímero biocompatible como un bloque doble de ácido poliláctico-polietilen glicol; otros aspectos de la invención incluyen métodos para hacer dichas nanopartículas.

Description

NANOPARTÍCULAS POLIMÉRICAS CARGADAS CON FÁRMACO Y MÉTODOS DE PREPARACIÓN Y USO DE LAS MISMAS SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama la prioridad de U.S.S.N. 61/061 ,760, presentada el 16 de junio de 2008; U.S.S.N. 61/105,916, presentada e 16 de octubre de 2008; U.S.S.N. 61/106,777, presentada el 20 de octubre de 2008; U.S.S.N. 61/169,514, presentada el 15 de abril de 2009; U.S.S.N. 61/1^5,209, ¦ ' I presentada el 4 de mayo de 2009; U.S.S.N. 61/061 ,704, presentada el 16 de junio de 2008; U.S.S.N. 61/169,519, presentada el 15 de abril de 2009; U.S.S.N. 61/175,219, presentada el 4 de mayo de 2009; U.S.S.N. 61/061 ,697, presentada el 16 de junio de 2008; U.S.S.N. 61/088,159, presentada el¡ 12 de agosto de 2008; U.S.S.N. 61/169,541 , presentada el 15 de abril de 2009; U.S.S.N. 61/175,226, presentada el 4 de mayo de 2009; U.S.S.N. 61/17|3,784, presentada el 29 de abril de 2009; U.S.S.N. 61/182,300, presentada el 29 de mayo de 2009; y U.S.S.N. 61/173,790, presentada el 29 de abril de 2009; cada una de las cuales se incorpora aquí como referencia en su totalidad.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Durante mucho tiempo se ha reconocido que los sistemas que suministran ciertos fármacos a un paciente (por ejemplo, dirigidos a un tejido o tipo de célula particular, o dirigidos a un tejido enfermo específico pero no al I tejido normal), o que controlan la liberación de los fármacos, son beneficiosos.
Por ejemplo, los agentes terapéuticos que incluyen un fárrnaco y i que están dirigidos por ejemplo a un tejido o tipo de célula particular, o I dirigidos a un tejido enfermo específico pero no al tejido normal, pueden reducir la cantidad del fármaco en los tejidos del cuerpo que no constituyen el objetivo. Esto es particularmente importante al tratar una afección como el cáncer, en donde es conveniente suministrar una dosis citotóxica del fármaco a las células cancerosas sin matar el tejido no canceroso circundante. El direccionamiento eficiente de los fármacos puede reducir los efectos secundarios indeseables y que algunas veces ponen el peligro la vida, que son comunes en la terapia anticancerosa. Además, tales terapias pueden permitir que ciertos fármacos alcancen ciertos tejidos que de otra manera serían incapaces de alcanzar.
Los agentes terapéuticos que ofrecen liberación controlada o terapia dirigida también deben ser capaces de suministrar una cantidad i efectiva de fármaco, lo que es una limitación conocida en otros sistemas de suministro de nanoparticulas. Por ejemplo, puede ser un reto preparar sistemas de nanoparticulas que tengan una cantidad apropiada de fármaco asociado con cada nanoparticula, manteniendo al mismo tiempo el tamaño de las nanoparticulas suficientemente pequeño para tener propiedades de suministro ventajosas. Sin embargo, aunque es deseable cargar una nanoparticula con una alta cantidad de agente terapéutico, los preparados de nanoparticulas que usan una carga de fármaco que es demasiado alta resultan en nanoparticulas que son demasiado grandes para uso terapéutico práctico.
Por consiguiente, existe la necesidad de terapia de nanoparticulas y métodos de preparación de tales nanoparticulas, que sean capaces de suministrar dosis terapéuticas de fármacos para tratar enfermedades como el cáncer, reduciendo al mismo tiempo los efectos secundarios del paciente.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la invención provee nanoparticulas terapéuticas que incluyen un agente activo o agente terapéutico, por ejemplo taxano, y uno, dos o tres polímeros biocompatibles. Por ejemplo, aquí se describe una nanopartícula terapéutica que comprende de aproximadamente 0.2 por ciento a aproximadamente 35 por ciento en peso de un agente terapéutico, de aproximadamente 10 por ciento a aproximadamente 99 por ciento en peso de un copolímero de ácido poli(láctico)-b/oqt;e-pol¡(et¡len)gl¡col o copolíme;ro de i ácido poli(láctico)-co-poli(glicólico)- )/oqfi e-poli(etilen)gl¡col¡ y j de aproximadamente 0 por ciento a aproximadamente 50 por ciento en peso de ácido poli(láctico) o ácido poli(láctico)-co-poli(glicólico). Los agentes terapéuticos ejemplares incluyen agentes antineoplásicos tales como taxanos, por ejemplo docetaxel, y pueden incluir de aproximadamente 10 por ciento a ciento en peso de docetaxel. Tal PLA (ácido (poli)láctico) puede tener un peso molecular promedio en número de aproximadamente 5 ijcDa a aproximadamente 10 kDa. Tal PLGA (ácido poli(láctico-co-glicólico)) puede tener un peso molecular promedio en número de aproximadamente 8 kDa a aproximadamente 12 kDa.
Las nanopartículas terapéuticas descritas pueden ser estables (por ejemplo, retienen sustancialmente la mayor parte del agente activo) durante por lo menos 5 días a 25 °C; por ejemplo, pueden permanecer estables durante 5 días in vitro, por ejemplo en una solución de sacarosa. En otra modalidad, las partículas descritas pueden liberar de manera sustancialmente inmediata menos de aproximadamente 2% o menjos de aproximadamente 5% o incluso menos de aproximadamente 10% del agente terapéutico cuando se ponen en una solución amortiguadora de fosfato a temperatura ambiente o a 37 °C. En una modalidad, las nanopartículas descritas pueden retener el tamaño o peso molecular durante más de una semana o un mes o más.
En algunas modalidades, las nanopartículas descritas también pueden comprender de aproximadamente 0.2 por ciento a aproximadamente 10 por ciento en peso de PLA-PEG funcionalizado con un ligando de dirección, o pueden incluir de aproximadamente 0.2 por ciento a aproximadamente 10 por ciento en peso de ácido poli(láctico)-co-ácido i poli(glicólico)-b/oqive-PEG funcionalizado con un ligando de dirección. En algunas modalidades, tal ligando de dirección puede estar unido covalentemente al PEG, por ejemplo, unido al PEG por medio de un enlazador de alquileno, por ejemplo, PI_A-PEG-alquileno-GL2. Por ejemplo) una nanoparticula descrita puede incluir de aproximadamente 0.2 moles por ciento a aproximadamente 10 moles por ciento de PLA-PEG-GL2 o ácido poli(láctico)-co-ácido poli(glicólico)-PEG-GL2. Se entiende que la referencia a PLA-PEG-GL2 o PLGA-PEG-GL2 se refiere a porciones que pueden inc uir un enlazador de alquileno (por ejemplo, C-i-C2o, por ejemplo (CH2)5) que une el PEG a GL2. Por ejemplo, una nanoparticula descrita puede ser un compuesto polimérico seleccionado de: en donde Ri se selecciona del grupo que consiste en H¡ y un grupo alquilo de C1-C20 sustituido opcionalmente con halógeno; R2 es un enlace, un enlace de éster, o un enlace de amida; R3 es un alquileno de C1-C10 o un enlace; x es de 50 a aproximadamente 1500, por ejemplo de aproximadamente 170 a aproximadamente 260; y es de 0 a aproximadamente 50, por ejemplo y es 0; y z es de aproximadamente 30 a aproximadamente 456, ¡o de aproximadamente 30 a aproximadamente 200, por ejemplo, z es de aproximadamente 80 a aproximadamente 130.
En una modalidad, la nanopartícula terapéutica puede incluir de aproximadamente 0.2 por ciento a aproximadamente 35 por ciento en peso de un agente terapéutico; de aproximadamente 30 por ciento a aproximadamente 99 por ciento en peso de un copolímero de ácido poli(láctico)-poli(etilen)glicol o un copolímero de ácido poli(láctico)-co-poli(glicólico)-poli(etilen)glico ; de aproximadamente 0 por ciento a aproximadamente 50 por ciento en peso de ácido poli(láctico) o ácido poli(láctico)-co-ácido poli(glicólico); y de aproximadamente 0.2 por ciento a aproximadamente 10 por ciento en peso, o i de aproximadamente 0.2 por ciento a aproximadamente 30 por ciento en peso i de PLA-PEG-GL2 o ácido poli(láctico)-co-ác¡do poli(glicólico)-PEG-GL2. ¡ Por ejemplo, el PLA-PEG-GL2 puede incluir ácido poli(láctico) con un peso molecular promedio en número de aproximadamente 10,000 Dá a aproximadamente 20,000 Da, y poli(etilen)glicol con un peso molecular promedio en número de aproximadamente 4,000 a aproximadamente 8,000.
Se proveen composiciones, tales como una composición que comprende una pluralidad de las nanopartículas descritas y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, tal composición puede tener menos de aproximadamente 10 ppm de paladio.
Una composición ejemplar puede incluir una pluralidad de nanopartículas poliméricas, cada una comprendiendo de aproximadamente 0.2 por ciento a aproximadamente 35 por ciento en peso de un agente de taxano y de aproximadamente 10 por ciento a aproximadamente 99 por ciento en peso de un copolímero de ácido poli(láctico)-poli(etilen)glicol o un copolímero de ácido poli(láctico)-co-poli(glicólico)-poli(etilen)glicol; y un ¡ excipiente farmacéuticamente aceptable, tal como sacarosa. También se provee en la presente una formulación de nanopartículas que comprende: una pluralidad de las nanopartículas descritas, sacarosa y agua; en donde por ejemplo la proporción en peso de nanopartículas/sacarosa/agua es de aproximadamente 5-10 % /10-35 % /60-90% (p/p/p), o aproximadamente 4-10 % / 0-30 % /60-90 % (p/p/p).
También se provee un método de tratamiento del cáncer, por ejemplo cáncer de la próstata, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva de nanopartículas terapéuticas que comprenden de aproximadamente 0.2 por ciento a aproximadamente 35 por ciento en peso de un agente antineoplásico tal como docetaxejl; de aproximadamente 30 por ciento a aproximadamente 90 por ciento en peso de un copolímero de ácido poli(láctico)-poli(etilen)glicol o un copolímero de ácido poli(láctico)-co-poli(glicólico)-poli(etilen)glicol; opcionalmente, de aproximadamente 5 por ciento a aproximadamente 20 por ciento en peso de ácido poli(láctico) o ácido poli(láctico)-co-poli(glicólico); y opcionalmente de aproximadamente 0.2 por ciento a aproximadamente 30 por ciento en peso (por ejemplo, de aproximadamente 0.2 por ciento a aproximadamente 20 por ciento en peso, o de aproximadamente 0.2 por ciento a aproximadamente 10 por ciento en peso) de PLA-PEG-GL2 o ácido poli(láctico)-co ácido poli(glicólico)-PEG-GL2.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 es una representación gráfica de una modalidad de una nanopartícula descrita.
La figura 2 representa un esquema sintético ejemplar dé una nanopartícula descrita.
La figura 3 es un diagrama de flujo de un proceso de emulsión para formar la nanopartícula descrita.
Las figuras 4A y 4B son diagramas de flujo de un proceso de emulsión descrito. | La figura 5 representa el efecto de la preparación de una emulsión gruesa sobre el tamaño de partícula apagada. Se usó placebo orgánico a 30% de sólidos, emulsionado a W:0 5:1 usando una fase acuosa estándar (1 % de colato de sodio, 2% de alcohol bencílico, 4% de acetato de etilo).
La figura 6 representa el efecto de la presión de alimentación sobre el tamaño de partícula resultante.
La figura 7 representa la dependencia del tamaño de partícula de la escala.
La figura 8 representa el efecto de la concentración de salidos sobre el tamaño de partícula.
La figura 9 representa el efecto de la concentración de s¡ólidos sobre la carga de fármaco.
La figura 10 representa el efecto del homopolímero PLA con PLGA-PEG o PLA-PEG sobre la carga de DTXL (docetaxel).
La figura 11 representa el efecto del homopolímero PLA jcomo parte de una nanopartícula sobre la velocidad de liberación de fármaco de una nanopartícula.
La figura 12 representa el efecto del alcohol cetílico sobre la velocidad inicial de la liberación de fármaco de una nanopartícula.
La figura 13 representa la liberación in vitro de docetaxel cié las nanopartículas descritas en comparación con docetaxel convencional.
La figura 14 representa el efecto de la concentración de sólidos y el homopolímero ácido poli(láctico) sobre el porcentaje de carga de sirolimo (rapamicina).
La figura 15 representa la liberación in vitro de sirolimo |con el tiempo para las nanopartículas descritas.
La figura 16 representa los efectos del homopolímero ácido poli(láctico) sobre el porcentaje de carga de temsirolimo.
La figura 17 representa el efecto de la concentración de sólidos sobre el tamaño de partícula de partículas que contienen temsirolimo.
La figura 18 representa la liberación in vitro de temsirolimo con el tiempo de las nanopartículas descritas.
La figura 19 representa las propiedades de liberación in vitro de una nanopartícula descrita ejemplar que incluye vinorelbina.
La figura 20 representa las propiedades de liberación in vitro de nanopartículas descritas que incluyen vincristina o docetaxel.
La figura 21 representa la farmacocinética de la vincristina y vincristina PTNP en ratas.
La figura 22 representa el volumen de tumor promedio de¡spués de la administración de las nanopartículas descritas que incluyen docetaxel, en un modelo de cáncer de mama de ratón con xenoinjerto MX-1.
La figura 23 representa la concentración de docetaxjel en tumores de ratón, en un modelo de cáncer de mama de ratón con xenoinjerto MX-1 , 24 horas después de una dosis intravenosa de las nanopartículas descritas que incluyen docetaxel.
La figura 24 representa la distribución en un tumor de próstata de las nanopartículas descritas que tienen docetaxel, después de su administración a ratones que se inocularon con células de cáncer de próstata humanas LNCaP. i La figura 25 muestra la supresión del crecimiento de tumor en ratones que se inocularon con células de cáncer de próstata humanas LNCaP, después de la administración de las nanopartículas descritas con docetaxel.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En general, la presente invención se refiere a nanopartículas poliméricas que incluyen un ingrediente activo, agente terapéutico o fármaco, y métodos de preparación y uso de dichas nanopartículas terapéuticas. En general, una "nanopartícula" se refiere a cualquier partícula que tiene un diámetro menor de 1000 nm, por ejemplo de aproximadamente 10 nm a aproximadamente 200 nm. Las nanopartículas terapéuticas descritas pueden incluir nanopartículas que tienen un diámetro de aproximadamente 60 nm a aproximadamente 120 nm, o de aproximadamente 70 nm a aproximadamente 130 nm, o de aproximadamente 60 nm a aproximadamente 140 nm.
Las nanopartículas descritas pueden incluir de aproximadamente 0.2 por ciento a aproximadamente 35 por ciento en pese, de aproximadamente 3 por ciento a aproximadamente 40 por ciento en peso, de aproximadamente 5 por ciento a aproximadamente 30 por ciento en peso, de 10 por ciento a aproximadamente 30 por ciento en peso, de 15 por ciento a 25 por ciento en peso, o incluso de aproximadamente 4 por ciento a aproximadamente 25 por ciento en peso de un agente activo, tal como un agente antineoplásico, por ejemplo un agente de taxano (por ejemplo i docetaxel).
Las nanopartículas descritas en la presente incluyen uno, dos, tres o más polímeros biocompatibles o biodegradables. Por ejemplo, una nanopartícula contemplada puede incluir de aproximadamente 10 por ciénto a aproximadamente 99 por ciento en peso de uno o más copolímeros de bloque que incluyen un polímero biodegradable y polietilenglicol, y de i aproximadamente 0 por ciento a aproximadamente 50 por ciento en peso de un homopolímero biodegradable.
En una modalidad, las nanopartículas terapéuticas descritas pueden incluir un ligando de direccionamiento, por ejemplo un ligando de PSMA de peso molecular bajo, efectivo para el tratamiento de una enfermedad o trastorno, tal como el cáncer de próstata, en un sujeto en necesidad del mismo. En algunas modalidades, el ligando de peso molecular bajo se conjuga con un polímero, y la nanopartícula comprende una cierta proporción de polímero conjugado con ligando (por ejemplo, PLA-jPEG-Ligando) a polímero no funcionalizado (por ejemplo, PLA-PEG o PLGA-PEG). La nanopartícula puede tener una proporción óptima de estos dos polímeros, de tal manera que una cantidad efectiva del ligando se asocia con la nanopartícula para el tratamiento de una enfermedad o trastorno como el cáncer. Por ejemplo, un aumento de la densidad de ligando puede aumentar la unión con el objetivo (unión con la célula /captación del objetivo), haciendo a la nanopartícula "específica de objetivo". Alternativamente, unal cierta concentración de polímero no funcionalizado (por ejemplo copolímero jpLGA- PEG no funcionalizado) en la nanopartícula, puede controlar la inflamación o inmunogenicidad (esto es, la capacidad para provocar una respuesta inijnune), y permite que la nanopartícula tenga una vida media en circulación adecuada para el tratamiento de una enfermedad o trastorno (por ejemplo, el cáncer de próstata). Además, en algunas modalidades, el polímero no funcionalizado puede reducir la velocidad de eliminación del sistema circulatorio por medio de sistema reticuloendotelial (RES). De esta manera, el polímero no funcionalizado puede dar a la nanopartícula características que permiten que la partícula viaje a través del cuerpo después de su administración. En algunas modalidades, un polímero no funcionalizado puede equilibrar una concentración de ligandos que sería alta de otra manera, lo que podría acelerar de otra manera la eliminación por el sujeto resultando en menos suministro a las células objetivo.
Por ejemplo, se describen nanopartículas que pueden incluir polímeros funcionalizados conjugados con un ligando que constituye aproximadamente 0.1-50 moles por ciento, por ejemplo 0.1-30 moles por ciento, por ejemplo 0.1-20 moles por ciento, por ejemplo 0.1-10 moles por I ciento de toda la composición polimérica de la nanopartícula (esto es, i polímero funcionalizado + no funcionalizado). En otra modalidad, también se describen aquí nanopartículas que incluyen un polímero conjugado- (por ejemplo covalentemente (esto es, a través de un enlazador (por ejemplo un enlazador de alquileno) o un enlace) con uno o más ligandos de peso molecular bajo, en donde el porcentaje en peso del ligando de peso mojecular Opcionalmente la nanopartícula puede incluir uno o más polímeros adicionales no funcionalizados.
Se puede usar cualquier polímero de acuerdo con la presente invención. Los polímeros pueden ser naturales o no naturales (sintéticos). Los polímeros pueden ser homopolímeros o copolímeros que comprenden dos o más monómeros. En función de la secuencia, los copolímeros pueden ser aleatorios, de bloque, o comprender una combinación de secuencias aleatorias y de bloque. Normalmente los polímeros de acuerdo con la presente invención son polímeros orgánicos.
Como se usa aquí, el término "polímero" tiene su significado ordinario usado en la técnica, esto es, una estructura molécula] que comprende una o más unidades repetitivas (monómeros), unidas por enlaces covalentes. Las unidades repetitivas pueden ser todas idénticas, o en algunos casos puede estar presente dentro del polímero más de un tipo de unidad repetitiva. En algunos casos, el polímero puede ser derivado biológicamente, esto es, un biopolímero. Los ejemplos no limitativos incluyen péptilos o i proteínas. En algunos casos también pueden estar presentes en el polímero porciones adicionales, por. ejemplo porciones biológicas como las que se describen más abajo. Si está presente más de un tipo de unidad repetitiva dentro del polímero, entonces se dice que el polímero es un "copolímero". Se entiende que en cualquier modalidad que se utiliza un polímero, en algunos casos el polímero usado puede ser un copolímero. Las unidades repei itivas que forman el copolímero pueden estar dispuestas de cualquier manera Por En un grupo de modalidades, un polímero contemplado en la presente (por ejemplo un copolímero, por ejemplo un copolímero de bloque) incluye un polímero biocompatible, esto es, un polímero que normalmente no induce una respuesta adversa cuando se inserta o inyecta en un sujeto vivo, por ejemplo, sin inflamación significativa ni rechazo agudo del polímero por el sistema inmune, por ejemplo, por medio de una respuesta de células T. Por consiguiente, las partículas terapéuticas contempladas en la presente pueden ser no inmunogénicas. Como se usa aquí, el término no inmunogénico se refiere al factor de crecimiento endógeno en su estado nativo que normalmente no provoca anticuerpos circulantes, células T ni células inmunes reactivas, o solo lo hace en grado mínimo, y que normalmente no provoca en el individuo una respuesta inmune contra él mismo.
Típicamente, la biocompatibilidad se refiere al rechazo agudo del material por al menos una parte del sistema inmune; esto es, un material no biocompatible implantado en un sujeto provoca una respuesta inmune en el sujeto que puede ser suficientemente severa para que el rechazo del material por el sistema inmune no pueda ser controlado adecuadamente, y a menudo es de un grado tal que el material debe ser retirado del sujeto. Una prueba simple para determinar la biocompatibilidad puede ser exponer un polímero a las células ¡n vitro; los polímeros biocompatibles son polímeros que típicamente no producirán muerte celular significativa a concentraciones moderadas, por ejemplo a concentraciones de 50 microgramos/10 células. i Por ejemplo, un polímero biocompatible puede causar menos de usado. Por ejemplo, la vida media del polímero (el tiempo en el que se degrada 50% del polímero en monómeros u otras porciones no poliméricas) puede ser del orden de días, semanas, meses o años, dependiendo del polímero. Los polímeros pueden ser degradados biológicamente, por ejemplo por actividad enzimática o la maquinaria celular, en algunos casos, por ejemplo, por exposición a una lisozima (por ejemplo que tiene un pH ! relativamente bajo). En algunos casos, los polímeros pueden ser degradados en monómeros u otras porciones no poliméricas que las células pueden reutilizar o desechar sin un efecto tóxico significativo en las células (por ejemplo, el poliláctido puede ser hidrolizado para formar ácido láctico, el poliglicólido puede ser hidrolizado para formar ácido glicólico, etc.).
En algunas modalidades, los polímeros pueden ser poliésteres, que incluyen copolímeros que comprenden unidades de ácido láctico y ácido glicólico, tales como poli(ácido láctico-co-ácido glicólico) y poli(láctido-co-glicólido), denominados aquí colectivamente "PLGA"; y homopolímeros que comprenden unidades de ácido glicólico, denominados aquí "PGA", y unidades de ácido láctico, tales como ácido poli-L-láctico, ácido poli-D-lactico, ácido poli-D,L-láctico, poli-L-láctido, poli-D-láctido y poli-D,L-lá'ctido, denominados aquí colectivamente "PLA". En algunas modalidades, los i poliésteres ejemplares incluyen, por ejemplo, polihidroxiácidos; polímejros y copolímeros pegilados de láctido y glicólido (por ejemplo, PLA pegilado, PGA pegilado, PLGA pegilado, y derivados de los mismos). En algunas modalidades los poliésteres incluyen, por ejemplo, polianhídridos, poli[orto- éster), poli(orto-éster) pegilado, poli(caprolactona), poli(caprolactona) pegilada, polilisina, polilisina pegilada, poli(etilenimina), poli(etilenimina) pegilada, poli(L-láct¡do-co-L-l¡sina), pol¡(éster de serina), pol¡(éster ¡de 4-hidroxi-L-prolina), pol¡[ácido a-(4-aminobut¡l)-L-gl¡cól¡co], y derivados ele los mismos.
En algunas modalidades, un polímero puede ser PLGA. El PLGA es un copolímero biocompatible y biodegradable de ácido láctico y ácido glicólico; varias formas de PLGA puede ser caracterizadas por la proporción de ácido láctico : ácido glicólico. El ácido láctico puede ser ácido L-láctico, ácido D-láctico, o ácido D,L-láctico. La velocidad de degradación del PLGA se puede ajustar alterando la proporción de ácido láctico - ácido glicólico. En algunas modalidades, el PLGA para usarse de acuerdo con la presente invención puede ser caracterizado por una proporción de ácido láctico : ácido glicólico de aproximadamente 85:15, aproximadamente 75:25, aproximadamente 60:40, aproximadamente 50:50, aproximadamente 40:60, aproximadamente 25:75, o aproximadamente 15:85. En algunas modalidades, se puede seleccionar la proporción de los monómeros de ácido láctico a ácido glicólico en el polímero de la partícula (por ejempjlo, el copolímero de bloque de PLGA o el copolímero de bloque de PLGA-PEG), para optimizar varios parámetros tales como la captación de agua, la liberación del agente terapéutico o la cinética de degradación del polímerlo.
En algunas modalidades, los polímeros pueden ser uno ó más polímeros acrílicos. En algunas modalidades, los polímeros acrílicos incljuyen, por ejemplo, copolímeros de ácido acrílico y ácido metacrílico, copolímerbs de metacrilato de metilo, metacrilatos de etoxietilo, metacrilato de cianoetilo, copolímero de metacrilato de aminoalquilo, poli(ácido acrílico), poli(Jácido metacrílico), copolímero de alquilamida de ácido metacrílico, poli(metacrilato de metilo), poliacrilamida de poli(ácido metacrílico), copolímero de metacrilato de aminoalquilo, copolímeros de metacrilato de glicidilo, policianoacrilatos, y combinaciones que comprenden uno o más de los polímeros anteriores. El polímero acrílico puede comprender copolímeros completamente polimerizados de ésteres de ácido acrílico y metacrílico con un bajo contenido de grupos de amonio cuaternario.
En algunas modalidades los polímeros pueden ser polímeros catiónicos. En general, los polímeros catiónicos son capaces de condensarse con cadenas cargadas negativamente de ácidos nucleicos (por ejemplo, ADN, ARN, o derivados de los mismos), y/o protegerlas. En algunas modalidades se contempla el uso de polímeros que contienen amina tales como poli(lisina), polietilenimina (PEI), y dendrímeros de poli(amidoamina), en una partícula descrita.
En algunas modalidades, los polímeros pueden ser poliésteres degradables que llevan cadenas laterales catiónicas. Los ejemplos de estos poliésteres incluyen poli(L-láctido-co-L-lisina), poli(éster de serina), poli(ester de 4-hidroxi-L-prolina).
Las partículas descritas en la presente pueden o no contener PEG. Además, ciertas modalidades pueden estar dirigidas a copolímeros que contienen poli(éster-éteres), por ejemplo, polímeros que tienen un iidades repetitivas unidas por. enlaces de éster (por ejemplo, enlaces de R-C(O)-O-R') y enlaces de éter (por ejemplo, enlaces de R-O-R'). En algunas modalidades de la invención, un polímero biodegradable, tal como un polímero hidrolizable que contiene grupos de ácido carboxílico, puede estar conjugado con unidades repetitivas de poli(etilenglicol) para formar un poli(éster-éter). Un polímero (por ejemplo un copolímero, por ejemplo un copolímero de bloque) que contiene unidades repetitivas de poli(etilenglicol), también se puede llamar un polímero "pegilado".
Se contempla que el PEG puede ser terminado e incluye un grupo de extremo, por ejemplo cuando el PEG no está conjugado con un j ligando. Por ejemplo, el PEG puede terminar en un grupo hidroxilo, m†toxi u otro grupo alcoxilo, un grupo metilo u otro grupo alquilo, un grupo arílo, un ácido carboxílico, una amina, una amida, un grupo acetilo, un grupo guanidino, o un imidazol. Otros grupos de extremo contemplados incluyen porciones de azida, alquino, maleimida, aldehido, hidrazida, hidroxilamina, alcoxiamina, o tiol.
Los expertos en la materia conocen métodos y técnicas de pegilación de un polímero, por ejemplo usando EDC (clorhidrato de -eti -3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida) y NHS (N-hidroxisuccinimida) para hacer reaccionar un polímero con un grupo de PEG que termina en una ajmina, mediante técnicas de polimerización de apertura de anillo (ROMP), o similares.
En una modalidad, el peso molecular de los polímeros se puede optimizar para un tratamiento efectivo como se describe en la presente. Por ejemplo, el peso molecular de un polímero puede alterar la velocidad de degradación de la partícula (por ejemplo, cuando se puede ajustar e peso molecular de un polímero biodegradable), la solubilidad, la captación de agua y la cinética de liberación del fármaco. Por ejemplo, el peso molecu ar del polímero se puede ajustar de tal manera que la partícula se biodegrada en el sujeto tratado dentro de un periodo razonable (que varía de algunas horas a 1-2 semanas, 3-4 semanas, 5-6 semanas, 7-8 semanas, etc.). Por ejemplo, i una partícula descrita puede comprender un copolímero de dibloque de PEG y i PL(G)A, en donde por ejemplo la porción de PEG puede tener un| peso molecular promedio en número de aproximadamente 1 ,000-20,000, por ejemplo aproximadamente 2,000-20,000, por ejemplo de aproximadamente 2 a aproximadamente 10,000, la porción de PL(G)A puede tener un peso molecular promedio en número de aproximadamente 5,000 a i aproximadamente 20,000, o aproximadamente 5,000-100,000, por ejemplo aproximadamente 20,000-70,000, por ejemplo aproximadamente 15,000-50,000.
Por ejemplo, se describe en la presente una nanopartícula terapéutica ejemplar que incluye de aproximadamente 10 por ciento a aproximadamente 99 por ciento en peso de un copolímero de ¡ácido poli(láctico)-poli(etilen)glicol o un copolímero de ácido poli(lácticp)-co-poli(glicólico)-poli(etilen)glicol, o de aproximadamente 20 por ciento a aproximadamente 80 por ciento en peso, de aproximadamente 40 por ciento a aproximadamente 80 por ciento en peso, o de aproximadamente 30 por ciento a aproximadamente 50 por ciento en peso, o de aproximadamente 70 por ciento a aproximadamente 90 por ciento en peso de un copolimero de ácido poli(láctico)-poli(etilen)glicol o copolimero de ácido poli(láctico)-co- poli(glicólico)-poli(et¡len)glicol. Los copolímeros ejemplares de ácido poli(láctico)-poli(etilen)glicol pueden incluir un peso molecular promedio en número de aproximadamente 15 kDa a aproximadamente 20 kDa, o i aproximadamente 10 kDa a aproximadamente 25 kDa de poli(láctico)! y un peso molecular promedio en número de aproximadamente 4 a aproximadamente 6, o de aproximadamente 2 kDa a aproximadamente 10 kDa de pol'i(etilen)glicol.
Opcionalmente las nanopartículas descritas pueden incluir de aproximadamente 1 por ciento a aproximadamente 50 por ciento en pejso de i ácido poli(láctico) o ácido poli(láctico)-co-ácido poli(glicólico) (que no incluye PEG), u opcionalmente pueden incluir de aproximadamente 1 por ciento a aproximadamente 50 por ciento en peso, o de aproximadamente 10 por ciento a aproximadamente 50 por ciento en peso, o de aproximadamente 30 por ciento a aproximadamente 50 por ciento en peso de poli(láctico) o jácido poli(láctico)-co-ácido poli(glicólico). Por ejemplo, el ácido poli(láctico) o poli(láctico)-co-poli(glicólico) puede tener un peso molecular promedio en número de aproximadamente 5 kDa a aproximadamente 15 kDa, Jo de aproximadamente 5 kDa a aproximadamente 12 kDa. El PLA ejemplar tener un peso molecular promedio en número de aproximadamente 5 kDa a aproximadamente 10 kDa. El PLGA ejemplar puede tener un peso mo ecular promedio en número de aproximadamente 8 kDa a aproximadamente 12 kDa.
En algunas modalidades, los polímeros de las nanopartículas se pueden conjugar con un lípido. El polímero puede ser por ejemplo un PEG terminado en lípido. Como se describe abajo, la porción de lípido del po ímero se puede usar para autoensamble con otro polímero, facilitando la formación de una nanopartícula. Por ejemplo, un polímero hidrofílico se puede conjugar con un lípido que se autoensambla con un polímero hidrofóbico.
En algunas modalidades, los lípidos son aceites. En general, cualquier aceite conocido se puede conjugar con los polímeros usados en la invención. En algunas modalidades, el aceite puede comprender uno o más grupos de ácido graso o sales de los mismos. En algunas modalidades, el grupo de ácido graso puede comprender hidrocarburos digeribles de cadena larga (por ejemplo, Ce-Cso), sustituidos o no sustituidos. En algunas modalidades, el grupo de ácido graso puede ser un ácido graso de C10-C20 o una sal del mismo. En algunas modalidades, el grupo de ácido graso†uede ser un ácido graso de C15-C20 o una sal del mismo. En algunas modalidades, el ácido graso puede ser insaturado. En algunas modalidades, el grupo de ácido graso puede ser monoinsaturado. En algunas modalidades, el grupo de ácido graso puede ser poliinsaturado. En algunas modalidades, un enlace doble de un grupo de ácido graso insaturado puede estar en la conformación cis. En algunas modalidades, un enlace doble de un ácido graso insaturado puede estar en la conformación trans. j I En algunas modalidades, un grupo de ácido graso puede ser uno o más de ácido butírico, caproico, caprílico, cáprico, láurico, mirístico, palmítico, esteárico, araquídico, behénico o lignocérico. En a gunas modalidades, el grupo de ácido graso puede ser uno o más de ácido i palmitoleico, oleico, vaccénico, linoleico, alfa-linolénico, gamma-linbleico, araquidónico, gadoleico, araquidónico, eicosapentaenoico, docosahexaenoico, o erúcico.
En una modalidad particular, el lípido tiene la fórmula V: R HO-P-0 o ^-? NH2 (V) y sales del mismo, en donde cada R es, independientemente, alquilo de C1-30. En una modalidad de la fórmula V, el lípido es 1 ,2 diestéaroil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina (DSPE), y las sales de la misma, por ejemplo la sal de sodio.
En una modalidad, porciones de direccionamiento de mo écula pequeña opcionales están unidas, por ejemplo covalentemente, al componente de lípido de la nanopartícula. Por ejemplo, aquí se provee una nanopartícula que comprende un agente terapéutico, una matriz polimérica que comprende polímeros funcionalizados y no funcionalizados, y lípido, y un ligando de direccionamiento de PSMA de peso molecular bajo, en donde el ligando de direccionamiento se une, por ejemplo covalentemente, al componente de lípido de la nanopartícula. En una modalidad, el componente de lípido que se une a la porción de direccionamiento de peso molecular bajo tiene la fórmula V. En otra modalidad, la invención provee una nanopartícula específica de objetivo que comprende un agente terapéutico, una 'matriz polimérica, DSPE y un ligando de direccionamiento de PSMA de peso molecular bajo, en donde el ligando se une, por ejemplo covalenteme'nte, a DSPE. Por ejemplo, la nanopartícula de la invención puede comprender una matriz polimérica que comprende PLGA-DSPE-PEG-Ligando.
Una nanopartícula contemplada puede incluir una proporción de i polímero unido a ligando / polímero no funcionalizado, efectiva para el tratamiento del cáncer de próstata, en donde el polímero hidrofílico unido al ligando se conjuga con un lípido que se autoensamblará con el po ímero hidrofóbico, de tal manera que los polímeros hidrofóbicos e hidrofílicos que constituyen la nanopartícula no se unen covalentemente. "Autoensambjle" se refiere a un proceso de ensamble espontáneo de una estructura de orden superior, que se basa en la atracción natural entre los componentes jde la estructura de orden superior (por ejemplo las moléculas). Típicamente ¿curre por medio de movimientos aleatorios de la molécula y formación de enlaces basados en el tamaño, forma, composición o propiedades químicas. ! Por ejemplo, tal método comprende proveer un primer polímero que se ! hace reaccionar con un lípido, para formar un conjugado polímero/lípido El En una modalidad, la nanopartícula descrita incluye una porción de direccionamiento que es un ligando de peso molecular bajo, por ejemplo un ligando de PSMA de peso molecular bajo. El término "unir" o "unión", como se usa aquí, se refiere a la interacción entre un par correspondiente de moléculas o porciones de las mismas que exhiben afinidad o capacidad de unión mutua, típicamente debido a la unión o interacción específica o no específica, que incluye sin limitación interacciones bioquímicas, fisiológicas o químicas. "Unión biológica" define un tipo de interacción que ocurre entre paijes de moléculas que incluyen proteínas, ácidos nucleicos, glicoproteínas, I carbohidratos, hormonas o similares. El término "socio de unión" se refiere a una molécula que puede experimentar unión con una molécula particular. La "unión especifica" se refiere a moléculas, tales como polinucleótidos, qüe son capaces de reconocer y unirse a un socio de unión (o un número limitado de socios de unión), a un grado sustancialmente más alto que a otras entidades biológicas similares. En un grupo de modalidades, la porción de i direccionamiento tiene una afinidad (medida por medio de la constante de disociación) menor de aproximadamente 1 micromolar, por lo menos aproximadamente 10 micromolar, o por lo menos aproximadamente 100 micromolar.
Por ejemplo, una porción de direccionamiento puede hacer que las partículas se dirijan a un tumor (por ejemplo un tumor sólido), un sijtio de enfermedad, un tejido, un órgano, un tipo de célula, etc., dentro del cuerpo de un sujeto, dependiendo de la porción de direccionamiento usada. ! Por ejemplo, un ligando de PSMA de peso molecular bajo puede dirigirse a un tumor sólido, por ejemplo tumores de mama o próstata o células cancerosas. j El sujeto puede ser un humano o un animal no humano. Los ejemplos de sujetos incluyen, sin limitación, un mamífero tal como un perro, gato, caballo, burro, conejo, vaca, cerdo, oveja, cabra, rata, ratón, conejillo de Indias, hámster, primate, humano, o similar.
Las porciones de direccionamiento contempladas incluyen moléculas pequeñas. En algunas modalidades, el término "molécula pequeña" se refiere a compuestos orgánicos, creados naturalmente o artificialmente (por ejemplo mediante síntesis química), que tienen un peso molecular relativamente bajo y que no son proteínas, polipéptidos ni ácidos nucleicos. Típicamente, las moléculas pequeñas tienen múltiples enlaces carbono-carbono. En algunas modalidades, las moléculas pequeñas tienen un tamaño menor de aproximadamente 2000 g/mol. En algunas modalidades, las moléculas pequeñas son menores de aproximadamente 1500 g/mol o menores de aproximadamente 1000 g/mol. En algunas modalidades, las moléculas pequeñas son menores de aproximadamente 800 g/mol, o menores de aproximadamente 500 g/mol, por ejemplo de aproximadamente 100 g/mol ! a aproximadamente 600 g/mol, o de aproximadamente 200 g/mol a aproximadamente 500 g/mol.
Por ejemplo, una porción de direccionamiento puede tumores de cáncer de próstata objetivo pequeño, por ejemplo una porción de direccionamiento puede ser un inhibidor de PSMA peptidasa. Estas porciones comprenden puntos de unión con la nanopartícula, por ejemplo un punto de unión con un polímero que forma parte de una nanopartícula descrita, por ejemplo PEG. El punto de unión puede estar formado por un enlace I covalente, enlace iónico, enlace de hidrógeno, un enlace formadjo por adsorción, que incluye adsorción química y adsorción física, un énlace formado de enlaces de van der Waals, o fuerzas de dispersión. Por ejemplo, si R1, R2, R4 o R5 se definen como una anilina o un grupo alquil(Ci.6)-NH2, cualquier hidrógeno de estos grupos funcionales (por ejemplo un hidrógeno del amino), puede ser removido de tal manera que el ligando de PSMA de peso molecular bajo se una covalentemente a la matriz polimérica (por ejemplo el bloque de PEG de la matriz polimérica) de la nanopartículad ¡Como se usa aquí, el término "enlace covalente" se refiere a un enlace entre dos átomos, formado compartiendo por lo menos un par de electrones.
En modalidades particulares de las fórmulas I, II, III o IV, R , R2, R4 o R5 son, cada uno independientemente, alquilo de C-i o fenilo, o cualquier combinación de alquilo de Ci^ o fenilo, que está sustituido independientemente una o más veces con OH, SH, NH2 o C02H, y en donde el grupo alquilo puede estar interrumpido por N(H), S u O. En otra modalidad, R1, R2, R4 y R5 son, cada uno independientemente, CH2-Ph, (CH2)2-SH, CH2- SH, (CH2)2C(H)(NH2)C02H, CH2C(H)(NH2)C02H, CH(NH2)CH2G02H, (CH2)2C(H)(SH)C02H, CH2-N(H)-Ph, 0-CH2-Ph, o 0-(CH2)2-Ph, en donde cada Ph puede estar sustituido independientemente una o más veces con OH, NH2, C02H o SH. Para estas fórmulas, los grupos NH2, OH o SH sirven como el punto de la unión covalente con la nanopartícula (por ejemplo, -N(H)-PEG, y los enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautÓmeros, diasterómeros o racematos de los mismos, en donde los grupos NH2 jo CO2H I sirven como el punto de unión covalente con la nanopartícula (por ejémplo, -N(H)-PEG, o CO2-PEG). Además, estos compuestos pueden estar sustituidos con NH2, SH, OH, CO2H, alquilo de C1-6 que está sustituido con NH2, SH, OH o CO2H, o fenilo que está sustituido con NH2, SH, OH o CO2H, en donde estos grupos funcionales también pueden servir como el punto de unión covalente i o un enantiómero, estéreo-isómero, rotámero, tautómero, diasterómero, o racemato del mismo. Particularmente, el compuesto dé butil-amina tiene la ventaja de facilidad de síntesis, especialmente debido a la carencia de un anillo de benceno. Además, sin desear limitarse por la ¡teoría, el compuesto de butil-amina probablemente se descompondrá en moléculas naturales (esto es, lisina y ácido glutámico), minimizando así los problemas de toxicidad.
En algunas modalidades, las porciones de direccionamiento de molécula pequeña que se pueden usar para alcanzar las células asociadas i con tumores sólidos como los tumores de cáncer de próstata o de mama, de cáncer de próstata incluyen derivados de tiol y de indol-tiol, tales co|mo 2-MPPA y derivados del ácido 3-(2-mercaptoetil)-1 H-indol-2-carboxílico' En algunas modalidades, las porciones de direccionamiento de molécula pequeña que se pueden usar para alcanzar las células asociadas con tumores de cáncer de próstata incluyen los derivados de hidroxamato. En algunas modalidades, las porciones de direccionamiento de molécula pequeña que se pueden usar para alcanzar las células asociadas con tumores de cáncer de próstata incluyen los inhibidores basados en PBDA y urea, tales como ZJ 43, ZJ 11 , ZJ 17, ZJ 38, y análogos y derivados de los mismos, agentes dirigidos al receptor de andrógeno, (ARTA's), poliaminas tales como pu^scina, espermina y espermidina, inhibidores de la enzima glutamato carboxilasa II (GCPII), conocida también como NAAG peptidasa o NAALADasa.
En otra modalidad de la presente invención, la porción de direccionamiento puede ser un ligando que alcanza los receptores |Her2, EGFR o toll.
Por ejemplo, las porciones de direccionamiento contempladas pueden incluir un ácido nucleico, polipéptido, glicoproteina, carbohidrato o lípido. Por ejemplo, una porción de direccionamiento puede ser una porción de direccionamiento de ácido nucleico (por ejemplo, un aptámero, por ejemplo i el aptámero A10) que se une a un marcador específico de tipo de célula. En general, un aptámero es un oligonucleótido (por ejemplo, ADN, ARN, o un análogo o derivado de los mismos) que se une a un objetivo particular, tal como un polipéptido. En algunas modalidades, la porción de direccionamiento puede ser un ligando natural o sintético para un receptor de superficie celular, por ejemplo un factor de crecimiento, hormona, LDL, transferrina etc. Una porción de direccionamiento puede ser un anticuerpo, dicho término incluye fragmentos de anticuerpo, porciones características de anticuerpos; las porciones de direccionamiento de una sola cadena pueden ser identificadas usando por ejemplo procedimientos tales como despliegue de fago.
Las porciones de direccionamiento pueden ser un péptido de direccionamiento o peptidomimético de direccionamiento que tiene una longitud de hasta aproximadamente 50 residuos. Por ejemplo, las porciones de direccionamiento pueden incluir la secuencia de aminoácidos ÁKERC, CREKA, ARILQKLN o AXILZZLN, en donde X y Z son aminoácidos variables, o variantes conservativas o peptidomiméticos de la misma. En moda idades particulares, la porción de direccionamiento es un péptido que inc uye la secuencia de aminoácidos AKERC, CREKA, ARILQKLN o AXILZZLN, en donde X y Z son aminoácidos variables, y tiene una longitud de menos de 20, 50 o 100 residuos. El péptido CREKA (Cys Arg Glu Lys Ala) o un peptidomimético del mismo o el octapéptido AXILZZLN también están contemplados como porciones de direccionamiento, así como también péptidos o variantes conservativas o peptidomiméticos de los mismos, que se unen con colágena IV o forman un complejo con la misma, o la membrana de basamento de tejido objetivo (por ejemplo la membrana de basamento de un vaso sanguíneo), se puede usar como una porción de direccionamiento. Las porciones de direccionamiento ejemplares incluyen péptidos que alcanzan la ICAM (molécula de adhesión intercelular, por ejemplo ICAM-1).
Las porciones de direccionamiento aquí descritas típicamente se i conjugan con un polímero o copolímero descrito (por ejemplo, PLA-PEG), y dicho conjugado polimérico puede formar parte de una nanopartícula de'scrita.
Por ejemplo, la nanopartícula terapéutica descrita opcionalmente puede incluir de aproximadamente 0.2 por ciento a aproximadamente 10 por ciento en peso de un PLA-PEG o PLGA-PEG, en donde el PEG está funcionalizado con un i ligando de direccionamiento (por ejemplo PLA-PEG-Ligando). j Las nanopartículas terapéuticas contempladas pueden incluir por ejemplo de aproximadamente 0.2 moles a aproximadamente 10 moles por ciento de PLA- PEG-GL2 o ácido poli(láctico)-co-ácido poli(glicólico)-PEG-GL2. Por eje|mplo, i PLA-PEG-GL2 puede incluir un peso molecular promedio en número de aproximadamente 10 kDa a aproximadamente 20 kDa, y un peso molécular promedio en número de aproximadamente 4,000 a aproximadamente 8,000.
Dicho ligando de direccionamiento, en algunas modalidades, j puede estar unido covalentemente a PEG, por ejemplo unido al PEG por I Por ejemplo, una nanopartícula descrita puede incluir una | porción de direccionamiento polimérica representada por la fórmula VI: en donde n es de aproximadamente 200 a aproximadamente 300, por ejemplo, aproximadamente 222, y m es de aproximadamente 80 a aproximadamente 130, por ejemplo aproximadamente 114. Las nanopartículas descritas, en algunas modalidades, pueden inclujir de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 4% en peso de, por ejemplo, un conjugado polimérico de fórmula VI, o de aproximadamente 0. % a aproximadamente 2%, o de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 1 %, o de aproximadamente 0.2% a aproximadamente 0.8% en peso de por i ejemplo un conjugado polimérico de fórmula VI.
En una modalidad ejemplar, una nanopartícula descrita comprende una nanopartícula que tiene un conjugado PLA-PEG-alquileno- GL2, en donde, por ejemplo, el PLA tiene un peso molecular promedio en número de aproximadamente 16,000 Da, el PEG tiene un peso molecular de aproximadamente 5000 Da, y por ejemplo el enlazador de alquileno es un alquileno de C1-C20, por ejemplo (CH2)5- Por ejemplo, una nanoparticula descrita puede inclúir un conjugado representado por: en donde y es aproximadamente 222 y z es aproximadamente 114.
Un conjugado polimérico descrito se puede formar usando cualquier técnica de conjugación adecuada. Por ejemplo, dos compuestos tales como una porción de direccionamiento y un polímero biocompati le, un polímero biocompatible y un polietilenglicol, etc., se pueden conjugar usando técnicas tales como la química de EDC-NHS (clorhidrato de 1-etjl-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida y N-hidroxisuccinimida), o una reacción que incluye una maleimida o un ácido carboxilico, que se pueden conjugar con un j extremo de un tiol, una amina o un poliéter similarmente funcionalizadb. La conjugación de tales polímeros, por ejemplo la conjugación de un poli(ékter) y un poli(éter) para formar un poli(éster-éter), se puede realizar en un disolvente orgánico tal como por ejemplo, sin limitación, diclorometano, acetonitrilo, cloroformo, dimetilformamida, tetrahidrofurano, acetona, o similares. Las condiciones de reacción específicas pueden ser determinadas por los expertos en la materia usando únicamente experimentación rutinaria.
En otro grupo de modalidades, una reacción de conjugación se puede realizar haciendo reaccionar un polímero que comprende un grupo funcional de ácido carboxilico (por ejemplo, un compuesto poli(éster-éter) con un polímero u otra porción (tal como una porción de direccionamientó) que comprende una amina. Por ejemplo, una porción de direccionamientó, tal como un ligando de PSMA de peso molecular bajo, se puede hacer reaccionar con una amina para formar una porción que contiene amina, que después se puede conjugar con el ácido carboxilico del polímero. Dicha reacción jpuede I ocurrir como una reacción de un solo paso, esto es, la conjugación se realiza sin utilizar intermediarios tales como N-hidroxisuccinimida o una maleimida. La reacción de conjugación entre la porción que contiene amina y el polímero terminado en ácido carboxilico (tal como un compuesto de poli(éster-éter)) se puede hacer, en un grupo de modalidades, agregando la porción que contiene I amina, solubilizada en un disolvente orgánico tal como por ejemplo (sin limitación) diclorometano, acetonitrilo, cloroformo, tetrahidrofurano, acetona, formamida, dimetilformamida, piridinas, dioxano o sulfóxido de dimetilo, a una solución que contiene el polímero terminado en ácido carboxílico. El polímero terminado en ácido carboxílico puede estar contenido dentro de un disolvente orgánico tal como por ejemplo, sin limitación, diclorometano, acetonitrilo, cloroformo, dimetilformamida, tetrahidrofurano, o acetona. En algunos casos la reacción entre la porción que contiene amina y el polímero terminado en ácido carboxílico puede ocurrir espontáneamente. Los reactivos no conjugados se pueden separar después de dichas reacciones y el polímero puede ser precipitado en disolventes tales como por ejemplo éter ¡etílico, hexano, metanol, o etanol.
Como un ejemplo específico, un ligando de PSMA dé peso molecular bajo se puede preparar como una porción de direccionamiento en una partícula, de la siguiente manera. El poli(láctido-co-glicólido) modificado con ácido carboxílico (PLGA-COOH) se puede conjugar con un poli(etilenglicol) heterobifuncional modificado con amina (NH2-PEG-COOH) para formar un copolímero de PLGA-PEG-COOH. Utilizando un ligaijido de PSMA de peso molecular bajo modificado con amina (NH2-Lig), se puede formar un polímero de tribloque de PLGA-PEG-Lig, conjugando el extremo de ácido carboxílico del PEG con el grupo funcional amino del ligando. Entonces el polímero de multibloque se puede usar por ejemplo, como se expone más abajo, por ejemplo para aplicaciones terapéuticas.
Como se usa aquí, el término "alquilo" incluye grupos alifáticos saturados, que incluyen grupos alquilo de cadena recta (por ejemplo, ijnetilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, etc.), grupos alquilo de cadena ramificada (isopropilo, ter-butilo, isobutilo, etc.), grupos cicloalquilo (alicíclicos) (ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo), grupos cicloalquilo sustituidos con alquilo, y grupos alquilo sustituidos con cicloalquilo.
El término "arilo" incluye grupos que incluyen grupos aromáticos de un solo anillo de 5 y 6 miembros y pueden incluir de 0 a 4 heteroátomos, por ejemplo fenilo, pirrol, furano, tiofeno, tiazol, isotiaozol, imidazol, triazol, i tetrazol, pirazol, oxazol, isoxazol, piridina, pirazina, piridazina y pirimidin'a, etc.
Además, el término "arilo" incluye grupos arilo multicíclicos, por ejemplo tricíclicos, bicíclicos, por ejemplo naftaleno, benzoxazol, benzodioxazol, benzotiazol, benzoimidazol, benzotiofeno, metilendioxifenilo, quinolina, isoquinolina, antrilo, fenantrilo, naftiridina, indol, benzofurano, purina, benzofurano, desazapurina, o indolizina. Los grupos arilo que tienen i I heteroátomos en la estructura del anillo también pueden ser denominados "heterociclos de arilo", "heterociclos", "heteroarilos" o "heteroaromáticos". El anillo aromático puede estar sustituido en una o más posiciones del anillo con sustituyentes tales como los que se describen arriba, tal como por ejemplo alquilo, halógeno, hidroxilo, alcoxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, alquilaminoacarbonilo, aralquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (que incluye alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino (que incluye alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, Í sulfates, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, o una porción aromática o heteroaromática. Los grupos arilo también pueden estar fusionados o unidos en puente con anillos alicíclicos o heterocíclicos que no son aromáticos, a fin de formar un policiclo (por ejemplo, tetralina).
Las porciones de direccionamiento, por ejemplo, pueden estar sustituidas adicionalmente con un grupo funcional que se puede ! hacer reaccionar con un polímero de la invención (por ejemplo PEG) para producir un polímero conjugado con una porción de direccionamiento. Los grupos funcionales incluyen cualquier porción que se pueda usar para crear un ¡enlace covalente con un polímero (por ejemplo PEG), tal como amino, hidroxi y tio. i En una modalidad particular, las moléculas pequeñas pueden ser sustituidas I con NH2, SH o OH, que se unen directamente a la molécula pequeña, o se i unen a la molécula pequeña por medio de un grupo adicional, por ejemplo ! alquilo o fenilo. En un ejemplo no limitativo, las moléculas pequeñas descritas en las patentes, solicitudes de patente y referencias no patentes citadas en la presente, se pueden unir a anilina, alquil-NH2 (por ejemplo, (ChbJi-eNhb), o alquil-SH (por ejemplo, (CH2)i-6NH2), en donde los grupos NH2 y SH se pueden hacer reaccionar con un polímero (por ejemplo PEG), para formar un enlace covalente con ese polímero, esto es, para formar un conjugado polimérico.
Por ejemplo, se describe aquí una nanopartícula que tiene un agente terapéutico; y una primera macromolécula que comprende un i copolímero de PLGA-PEG o un copolímero de PLA-PEG que está conjugado con un ligando que tiene un peso molecular de entre aproximadamente 100 g/mol y 500 g/mol, en donde el copolímero de PLGA-PEG o el copolímero de PLA-PEG que está conjugado con el ligando es de aproximadamente de 0.1 moles por ciento a aproximadamente 30 moles por ciento del contenido total de polímero, o de aproximadamente 0.1 moles por ciento a aproximadamente 20 moles por ciento, o de aproximadamente de 0.1 moles por ciento a aproximadamente 10 moles por ciento, o de aproximadamente 1 niol por ciento a aproximadamente 5 moles por ciento del contenido total de polímero de una nanopartícula. Dicha nanopartícula puede incluir también una segunda macromolécula que comprende un copolímero de PLGA-PEG o un copolímero de PLA-PEG, en donde el copolímero no está unido a una porción de direccionamiento; y un excipiente farmacéuticamente aceptable'. Por ejemplo, el primer copolímero puede tener de aproximadamente de 0.001 por ciento a 5 por ciento en peso del ligando con respecto al contenido t¡otal de polímero.
Las nanopartículas ejemplares pueden incluir un jagente terapéutico; y una composición de polímero, en donde la composición de polímero comprende: una primera macromolécula que comprende un primer polímero unido a un ligando; y una segunda macromolécula que comprende un segundo polímero no unido a una porción de direccionamiento; en donde la composición de polímero comprende de aproximadamente 0.001 por ciento a aproximadamente 5.0 por ciento en peso de dicho ligando. Dichos ligandos pueden tener un peso molecular de aproximadamente 100 g/mol a aproximadamente 6000 g/mol, o menos de aproximadamente 1000 g/mol, por ejemplo de aproximadamente 100 g/mol a aproximadamente 500 g/mól. En ¡ otra modalidad, se provee en la presente una composición farmacéutica que comprende una pluralidad de nanúpartículas poliméricas específicas de objetivo, cada una comprendiendo un agente terapéutico; y una composición de polímero, en donde la composición de polímero comprende de aproximadamente 0.1 moles por ciento a aproximadamente 30 moles por ciento, o de aproximadamente 0.1 moles por ciento a aproximadamente 20 moles por ciento, o de aproximadamente 0.1 moles por ciento a aproximadamente 10 moles por ciento de una primera macromolécu a que comprende un primer polímero unido a un ligando; y una segunda macromolécula que comprende un segundo polímero no unido a una porción de direccionamiento; y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Nanopartículas Las nanopartículas descritas pueden tener una configu jración sustancialmente esférica (esto es, las partículas aparecen generalmente como esféricas), o no esférica. Por ejemplo, las partículas por hinchamiento o encogimiento pueden adoptar una configuración no esférica. En algunos casos, las partículas pueden incluir mezclas poliméricas. Por ejemplo, se puede formar una mezcla de polímero que incluye un primer polímero que comprende una porción de direccionamiento (esto es, un ligando de PSMA de peso molecular bajo) y un polímero biocompatible, y un segundo polímero que comprende un polímero biocompatible pero no comprende la porción de direccionamiento. Controlando la proporción del primero y segundo pol'mero en el polímero final, se puede controlar fácilmente la concentración y localización de la porción de direccionamiento en el polímero final a cualquier grado adecuado.
Las nanopartículas descritas pueden tener una dimensión ! característica menor de aproximadamente de 1 miera, en donde la dimensión característica de una partícula es el diámetro de una esfera perfecta que tiene el mismo volumen que la partícula. Por ejemplo, la partícula puede tener una dimensión característica de la partícula que puede ser menor de 30Ó nm, menor de aproximadamente 200 nm, menor de aproximadamente 150 nm, l menor de aproximadamente 100 nm, menor de aproximadamente 50 nm, menor de aproximadamente 30 nm, menor de aproximadamente 10 nm, menor de aproximadamente 3 nm, o menor de aproximadamente 1 nm, en algunos casos. En modalidades particulares, la nanopartícula de la presente invención tiene un diámetro de aproximadamente 80 nm - 200 nnji, de aproximadamente 60 nm a aproximadamente 150 nm, o de aproximadamente 70 nm a aproximadamente 200 nm. j En un grupo de modalidades, las partículas pueden tener un interior y una superficie, en donde la superficie tiene una composición diferente del interior, esto es, puede haber por lo menos un compuesto presente en el interior, pero no presente en la superficie (o viceversa), o está presente por lo menos un compuesto en el interior y sobre la superficie a diferentes concentraciones. Por ejemplo, en una modalidad, un compuesto tal como una porción de direccionamiento (esto es, un ligando de peso mo ecular bajo) de un conjugado polimérico de la presente invención, puede¡ estar presente tanto en el interior como en la superficie de la partícula, pero a una concentración mas alta sobre la superficie que en el interior de la partícula, aunque en algunos casos la concentración en el interior de la partícula puede ¡ ser esencialmente diferente de cero, esto es, hay una cantidad detectable del compuesto presente en el interior de la partícula.
En algunos casos, el interior de la partícula es más hidrófóbico que la superficie de la partícula. Por ejemplo, el interior de la partícula puede ser relativamente hidrófóbico con respecto a la superficie de la partícula, y un fármaco u otra carga útil puede ser hidrófóbico y se asocia fácilmente ¡con el I centro relativamente hidrófóbico de la partícula. El fármaco u otra carga útil, de esta manera, puede estar contenido en el interior de la partícula, que se puede proteger del medio externo que rodea la partícula (o viceversa). Por ejemplo, un fármaco u otra carga útil contenida dentro de una partícula administrada a un sujeto estará protegida del cuerpo del sujeto, y el cuerpo también estará aislado del fármaco. Otro aspecto de la invención está dirigido a partículas de polímero que tienen más de un polímero o macromolécula presente, y colecciones que incluyen dichos polímeros o macromoléculas. Por ejemplo, en un grupo de modalidades, las partículas pueden contener más de un polímero distinguible (por ejemplo, copolímeros, por ejemplo copolímeros de bloque), y las proporciones de los dos (o más) polímeros se pueden controlar independientemente, lo que permite controlá i r las propiedades de la partícula. Por ejemplo, un primer polímero puede ser un conjugado polimérico que comprende una porción de direccionamiento y una porción biocompatible, y un segundo polímero puede comprender una porción i biocompatible pero no contener la porción de direccionamiento, o el segundo polímero puede contener una porción biocompatible distinguible del primer polímero. El control de las cantidades de estos polímeros en la partícula polimérica puede usarse así para controlar varias propiedades físicas, biológicas o químicas de la partícula, por ejemplo el tamaño de la partícula (por ejemplo variando los pesos moleculares de uno o los dos polímeros), la i carga de superficie (por ejemplo controlando las proporciones de los polímeros, si los polímeros tienen diferentes cargas o grupos terminales), la hidrofilicidad de la superficie (por ejemplo, si los polímeros tienen diferentes I pesos moleculares o hidrofilicidades), la densidad de superficie de la porción de direccionamiento (por ejemplo controlando las proporciones de los dos o más polímeros), etc.
Como ejemplo especifico, un partícula puede comprender un primer polímero de dibloque que comprende un polí(etilenglicol) y una porción de direccionamiento conjugada con el poli(etilenglicol), y un segundo polímero que comprende el poli(etilenglícol) pero no la porción de direccionamiento, o que comprende tanto el poli(etilenglicol) como la porción de direccionamiento, en donde el poli(etílenglicol) del segundo polímero tiene una longitud (o número de unidades repetitivas) diferente del poli(etilenglicol) del primer polímero. Como otro ejemplo, un partícula puede comprender un primer polímero que comprende una primera porción biocompatible y una porción de direccionamiento, y un segundo polímero que comprende una segunda porción biocompatible diferente de la primera porción biocompatible (por ejemplo que tiene una composición diferente, un número de unidades repetitivas sustancialmente diferente, etc.), y la porción de direccionamiento. Como otro ejemplo, un primer polímero puede comprender una porción biocompatible y una primera porción de direccionamiento, y un segundo polímero puede comprender una porción biocompatible y una segunda porción de direccionamiento diferente de la primera porción de direccionamientoi Por ejemplo, se describe aquí una nanopartícula polimérica terapéutica capaz de unirse a un objetivo, que comprende un primer polímero no funcionalizado; un segundo polímero opcional no funcionalizado; un polímero funcionalizado que comprende una porción de direccionamiento; y un agente terapéutico; en donde dicha nanopartícula comprende de aproximadamente 15 moléculas a aproximadamente 300 moléculas de polímero funcionalizado, o de aproximadamente 20 molécu as a aproximadamente 200 moléculas, o de aproximadamente 3 moléculas a i aproximadamente 100 moléculas de polímero funcionalizado. ! En una modalidad particular, el polímero de la primera o segunda macromolécula de la nanopartícula de la invención es PLA, PLGA, o PEG, o copolímeros de los mismos. En una modalidad específica, el polímero de la i primera macromolécula es un copolímero PLGA-PEG, y la segunda macromolécula es un copolímero PLGA-PEG, o un copolímero PLA-PEG. Por ejemplo, la nanopartícula ejemplar puede tener una corona de PEG con una densidad de aproximadamente 0.065 g/cm3, o de aproximadamente 0.01 g/cm a aproximadamente 0.10 g/cm j Las nanopartículas pueden ser estables (por ejemplo, retienen sustancialmente todo el agente activo), por ejemplo en una solución que puede contener un sacárido, durante por lo menos aproximadamente 3 días, aproximadamente 4 días, o por lo menos aproximadamente 5 d as, a temperatura ambiente o a 25°C.
En algunas modalidades, las nanopartículas descritas también pueden incluir un alcohol graso, que puede aumentar la velocidad de liberación del fármaco. Por ejemplo, las nanopartículas descritas pueden i incluir un alcohol de C8-C30, tal como alcohol cetílico, octanol, alcohol estearílico, alcohol araquidilico, docosonal u octasonal. i Las nanopartículas pueden tener propiedades de liberación controlada, por ejemplo pueden ser capaces de suministrar una cantidad de agente activo a un paciente, por ejemplo en un sitio específico de un paciente, i durante un periodo prolongado, por ejemplo durante un día, una semana, o más. En algunas modalidades, las nanopartículas descritas liberan de forma sustancialmente inmediata (por ejemplo durante aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 30 minutos), menos de aproximadamente 2%, menos de aproximadamente 5%, o menos de aproximadamente 10% de un agente activo (por ejemplo, un taxano), por ejemplo cuando se pone en una solución amortiguadora de fosfato a temperatura ambiente o a 37°C. ! ! Por ejemplo, las nanopartículas descritas que incluyen un agente terapéutico, en algunas modalidades pueden liberar el agente tera†0utico cuando se ponen en una solución acuosa, por ejemplo a 25°C, con una velocidad que corresponde sustancialmente a: (a) aproximadamente 0.01% a aproximadamente 20% del total de agente terapéutico es liberado después de aproximadamente 1 hora; (b) aproximadamente 10% a aproximadamenie 60% del agente terapéutico es liberado después de aproximadamente 8 hor¡as; (c) aproximadamente 30% a aproximadamente 80% del total de agente terapéutico es liberado después de aproximadamente 12 horas; y (d) no más de aproximadamente 75% del total es liberado después de aproximadamente i 24 horas. ] En algunas modalidades, después de la administración' a un sujeto o paciente de una nanopartícula descrita o una composición que incluye una nanopartícula descrita, la concentración plasmática pico (Cmax) del agente terapéutico en el paciente es sustancialmente más al a en de partículas que tienen diferentes proporciones de la primera y segunda macromolécula.
Tal colección puede ser útil para obtener partículas que tienen cualquier cantidad de propiedades deseables, por ejemplo propiedades tales como funcionalidad de superficie, carga de superficie, tamaño, potencial zeta (?), hidrofobicidad, capacidad para controlar la inmunogenicidad, o similares.
Como ejemplos específicos, en algunas modalidades de la presente invención la colección incluye partículas que comprenden conjugados poliméricos de un polímero biocompatible y un ligando de peso molecular bajo, como se expone en la presente. Haciendo referencia a la í figura 1 , se muestra una de tales partículas como un ejemplo no limitativo. En esta figura se usa un conjugado polimérico de la descripción para formar una partícula 10. El polímero que forma la partícula 10 incluye un ligando de peso molecular bajo, 15, presente sobre la superficie de la partícula, y una porción biocompatible 17. En algunos casos, como se muestra aquí, la porción de direccionamiento 15 puede estar conjugada con una porción biocompatible 17. Sin embargo, no toda la porción biocompatible 17 se muestra conjugada con la porción de direccionamiento 15. Por ejemplo, en algunos casos, se pueden formar partículas tales como la partícula 10 usando un primer polímero que comprende la porción biocompatible 17 y un ligando de peso molecular bajo 15, y un segundo polímero que comprende la porción biocompatible 17 pero no la porción de direccionamiento 15. Controlando la proporción del priijnero y segundo polímero, se pueden formar partículas que tienen propiedades, y en algunos casos se pueden formar colecciones de tales partículas. Además, en el centro de la partícula 10 está contenido el fármaco 12. En algunos casos, el fármaco 12 puede estar contenido dentro de la partícula debido a efectos hidrofóbicos. Por ejemplo, el interior de la partícula puede ser relativamente hidrofóbico con respecto a la superficie de la partícula, y el fármaco puede ser un fármaco hidrofóbico que se asocia con el centro relativamente hidrofóbico de la partícula. En una modalidad, el agente terapéutico se asocia con la superficie de la nanopartícula, se encapsula dentro de la nanopartícula, es rodeada por la nanopartícula, o se dispersa a través de toda la nanopartícula. En otra modalidad, el agente terapéutico se encapsula dentro del núcleo hidrofóbico de la nanopartícula. ¡ Como ejemplo específico, la partícula 10 puede contener polímeros que incluyen un polímero biocompatible relativamente hidrofóbico y una porción de direccionamiento relativamente hidrofílica 15, de tal manera que, durante la formación de la partícula, queda expuesta en la superficie una mayor concentración de la porción de direccionamiento hidrofílica, está j presente una mayor concentración del polímero biocompatible hidrofóbico en el interior de la partícula.
En algunas modalidades, el polímero biocompatible es un polímero hidrofóbico. Los ejemplos no limitativos de los polímeros biocompatibles incluyen poliláctido, poliglicólido, o poli(láctido-co-glicólidp).
En una modalidad diferente, esta descripción provee una nanopartícula que comprende: 1) una matriz polimérica; 2) opcionalmehte un compuesto anfifílico o capa que rodea la matriz polimérica o está dispersa dentro de la misma formando una cubierta continua o discontinua para la partícula; 3) un polímero no funcionarizado que puede formar parte de la matriz polimérica, y 4) un ligando de PSMA de peso molecular bajo unido covalentemente a un polímero, que puede formar parte de la matriz polimérica. Por ejemplo, una capa anfifílica puede reducir la penetración de agua hacia la nanopartícula, aumentando así la eficiencia de encapsulación del fármaco y retardando la liberación del fármaco.
Como se usa aquí, el término "anfifílico" se refiere a una propiedad en donde una molécula tiene tanto una porción polar como una porción no polar. Frecuentemente un compuesto anfifílico tiene una cabeza polar unida a una cola hidrofóbica grande. En tales modalidades, la porción polar es soluble en agua, mientras que la porción no polar es insoluble en agua. Además, la porción polar puede tener una carga positiva formal, o una carga negativa formal. Alternativamente, la porción polar puede tener una carga formal tanto positiva como negativa, y puede ser un zwitterión o sal interna. Para los fines de la invención, el compuesto anfifílico puede ser, sin limitación, uno o más de una pluralidad de los siguientes: lípidos naturales, agentes tensoactivos, o compuestos sintetizados con porciones | tanto hidrofílicas como hidrofóbicas.
Los ejemplos específicos de compuestos anfifílicos incluyen, sin limitación, fosfolípidos tales como 1 ,2 diestearoil-sn-glicero-3-fosfoetano amina (DSPE), dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC), diestearoilfosfatidilcolina (DSPC) diaraquidoilfosfatidilcolina (DAPC), dibehenoilfosfatidilcolina (DBPC), ditricosanoilfosfatidilcolina (DTPC), y dilignoceroilfosfatidilcolina (DLPC), incorporados en una proporción de 0.01-60 (peso de lípido /peso de polímero), muy preferiblemente de 0.1-30 (peso de lípido /peso de polímero). Los fosfolípidos que se pueden usar incluyen, sin limitación, ácidos fosfatidicos, fosfatidilcolinas con lípidos tanto como saturados como insatu'rados, fosfatidiletanolaminas, fosfatidilgliceroles, fosfatidilserinas, fosfatidilinositoles, derivados de lisofosfatidilo, cardiolipina y ß-acil-y-alquil-fosfolípidos. j Los ejemplos de fosfolípidos incluyen, sin limitación, fosfatidilcolinas tales como dioleoilfosfatidilcolina, dimiristoilfosfatidilcolina, dipentadecanoilfosfatidi colina dilauroilfosfatidilcolina, dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC), diestearoilfosfatidilcolina (DSPC), diaraquidoilfosfatidilcolina (DAPC), dibehenoilfosfatidilcolina (DBPC), ditricosanoilfosfatidilcolina (DTPC), dilignoceroilfosfatidilcolina (DLPC); y fosfatidiletanolaminas tales como dioleoilfosfatidiletanolamina o 1-hexadecil-2-palmitoilglicerofosfoetanolamina.
También se pueden usar fosfolípidos sintéticos con cadenas de acilo í asimétricas (por ejemplo, con una cadena de acilo de 6 carbonos y otra cadena de acilo de 12 carbonos).
En una modalidad particular, un componente anfifílico que se puede usar para formar una capa anfifílica es la lecitina, y en particular fosfatidilcolina. La lecitina es un lípido anfifílico y por lo tanto forma una bicapa de fosfolípidos que tiene las cabezas hidrofílicas (polares) de frente al medio circundante, que muchas veces es acuoso, y las colas hidrofóbicas unas frente a otras. La lecitina tiene la ventaja de ser un lípido natural que está disponible, por ejemplo, de soya, y ya está aprobado por la FDA de EE. UU. para usarse en otros dispositivos de suministro. Además, una mezcla de lípidos, tales como lecitina, es más ventajosa que un solo lípido puro.
En algunas modalidades, la nanopartícula descrita tiene una monocapa anfifílica, lo que significa que la capa no es una bicapa de fosfolípido sino que existe como una sola capa continua o discontinua alrededor de la nanopartícula o dentro de la misma. La capa anfifílica "se asocia con" la nanopartícula de la invención, lo que significa que se coloca en estrecha cercanía de la matriz polimérica, por ejemplo rodeando el exterior de la cubierta polimérica, o se dispersa dentro de los polímeros que integran la nanopartícula.
Preparación de las nanopartículas Otro aspecto de esta descripción está dirigido a sistemas y métodos de preparación de las nanopartículas descritas. En algunas i i modalidades, usando dos o más polímeros diferentes (por ejjemplo copolímeros, por ejemplo copolímeros de bloque), en diferentes proporciones, j y produciendo partículas de los polímeros (por ejemplo copolímeros, por ejemplo copolímeros de bloque), las propiedades de las partículas se pueden controlar. Por ejemplo, un polímero (por ejemplo un copolímero, por ejemplo j copolímero de bloque) puede incluir un ligando de PSMA de peso molecular I bajo, mientras que se puede escoger otro polímero (por ejemplo un copolímero, por ejemplo copolimero de bloque) por su biocompatibilidad o su capacidad para controlar la inmunogenicidad de la partícula resultante.
En un grupo de modalidades, las partículas se forman suministrando una solución que comprende uno o más polímeros, y poniendo en contacto la solución con un compuesto no disolvente de polímero para producir la partícula. La solución puede ser miscible o inmiscible con el compuesto no disolvente de polímero. Por ejemplo, un líquido miscible en agua, tal como acetonítrilo, puede contener los polímeros, y las partículas se forman conforme el acetonitrilo hace contacto con el agua, un compuesto no disolvente de polímero, por ejemplo vaciando el acetonitrilo al agua a una velocidad controlada. Entonces el polímero contenido dentro de la so ución, por contacto con el compuesto no disolvente de polímero, puede precipitar para formar partículas tales como las nanopartículas. Se dice que dos líquidos son "inmiscibles" o no miscibles uno con otro cuando uno no es soluble en el otro a un porcentaje de por lo menos 10% en peso a temperatura y presión ambientales. Típicamente, una solución orgánica (por ejemplo I diclorometano, acetronitilo, cloroformo, tetrahidrofurano, acetona, formamida, dimetilformamida, piridinas, dioxanos, sulfóxido de dimetilo, etc.) y un íquido acuoso (por ejemplo agua o agua que contiene sales y otras especies disueltas, medios celulares o biológicos, etanol, etc.), son inmiscibles entre sí. Por ejemplo, la primera solución se puede vaciar en la segunda solución (a una velocidad adecuada). En algunos casos se pueden formar partículas j tales como las nanopartículas conforme la primera solución hace contacto con En algunas modalidades, las nanopartículas ya formadas se funcionalizan con una porción de direccionamiento utilizando procesos análogos a los descritos para producir conjugados poliméricos funcionarizados con ligandos. Por ejemplo, un primer copolímero (PLGA-PEG, poli (láctido-co-glicólido) y poli(etilenglicol)) se mezcla con un agente terapéutico para formar partículas. Después, las partículas se asocian con un ligando dé peso molecular bajo para formar nanopartículas que se pueden usar para el ! tratamiento del cáncer. Las partículas se pueden asociar con cantidades variables de ligandos de peso molecular bajo para controlar la densidad de superficie del ligando de la nanoparticula, alterando así las características terapéuticas de la nanoparticula. Además, por ejemplo, controlando parámetros tales como el peso molecular, el peso molecular del PEG y la carga de superficie de la nanoparticula, se pueden obtener partículas controladas muy precisamente.
En otra modalidad se provee un proceso de nanoemulsión, tal como el proceso representado en las figuras 3 y 4A-4B. Por ejemplo, un agente terapéutico, un primer polímero (por ejemplo, un copolímero de dibloque tal como PLA-PEG o PLGA-PEG, cualquiera de los cuales puede estar unido opcionalmente a un ligando, por ejemplo GL2), y un segundo polímero opcional (por ejemplo (PL(G)A-PEG o PLA), con una solución orgánica para formar una primera fase orgánica. Dicha primera fase jpuede incluir de aproximadamente 5% a aproximadamente 50% en peso de sólidos, por ejemplo de aproximadamente 5% a aproximadamente 40% de sólidos, o de aproximadamente 10% a aproximadamente 30% de sólidos. La primera ? fase orgánica se puede combinar con una primera solución acuosa para formar una segunda fase. La solución orgánica puede incluir por ejemplo i tolueno, metil-etil-cetona, acetonitrilo, tetrahidrofurano, acetato de' etilo, alcohol isopropílico, acetato de isopropilo, dimetilformamida, cloruro de i metileno, diclorometano, cloroformo, acetona, alcohol bencílico, Tween 80, Span 80, o similares, y combinaciones de los mismos. En una modalidad, la fase orgánica puede incluir alcohol bencílico, acetato de etilo, y combinaciones de los mismos. La segunda fase puede ser aproximadamente de 1% a 50% en peso, por ejemplo aproximadamente 5-40 % en péso de sólidos. La solución acuosa puede ser agua, opcionalmente en combinación con uno o más de colato de sodio, acetato de etilo, acetato de poliyinilo y alcohol bencílico.
Por ejemplo, la fase oleosa u orgánica puede utilizar disolvente i solo parcialmente miscible con el compuesto no disolvente (agua). Por lo tanto, cuando se mezcla a una proporción suficientemente baja o cuaijdo se i usa agua previamente saturada con los disolventes orgánicos, la fase oleosa permanece líquida. La fase oleosa se puede emulsionar en una solución acuosa y, como gotitas líquidas, se puede cortar en nanopartículas utilizando i por ejemplo sistemas de dispersión de alta energía, tales ¡ como homogeneizadores o sonicadores. La porción acuosa de la emulsión, i conocida de otra manera como "la fase acuosa" puede ser una sqlución tensoactiva que consiste en colato de sodio y se puede saturar previamente con acetato de etilo y alcohol bencílico.
La emulsificación de la segunda fase para formar una emulsión se puede hacer en uno o dos pasos de emulsificación. Por ejemplo, se puede preparar una emulsión primaria y después se puede emulsionar para formar una emulsión fina. La emulsión primaria se puede formar, por ejemplo, por mezclado simple, usando un homogeneizador de alta presión, un sonicador de I sonda, una barra agitadora, u otro homogeneizador de rotor-estatór. La emulsión primaria se puede transformar en una emulsión fina utilizando por ejemplo un sonicador de sonda o un homogeneizador de alta presión, por ejemplo usando, uno, dos, tres o más pases a través del homogene|zador. Por ejemplo, cuando se usa un homogeneizador de alta presión, la presión usada puede ser de aproximadamente 6.89 MPa a aproximadamente' 55.16 MPa, de aproximadamente 13.79 MPa a aproximadamente 27.58 M a, de 27.58 MPa a aproximadamente 55.16 MPa, o de aproximadamente 27.58 MPa a aproximadamente 34.47 MPa, por ejemplo, aproximadamente! 13.79 MPa, 17.24 MPa, 27.58 MPa o 34.47 MPa.
Puede ser necesario evaporar el disolvente o diluir; para completar la extracción del disolvente y solidificar las partículas. Para controlar mejor la cinética de extracción y un proceso más escalable se ¡puede usar dilución de disolvente por medio de apagado acuoso. Por ejemplo, la emulsión se puede diluir en agua fría a una concentración suficiente para disolver todo el disolvente orgánico y formar una fase apagada. El apagado se puede hacer por lo menos parcialmente a una temperatura de aproximadamente 5o C o menor. Por ejemplo, el agua usada en el apagado puede estar a una temperatura menor que la temperatura ambiente (por ejemplo de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 10° C, o de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 5o C).
En algunas modalidades, no todo el agente terapéutico (por ejemplo docetaxel) se encapsula en las partículas en esta etapa, y se agrega un solubilizador de fármaco a la fase apagada para formar una fase solubilizada. El solubilizador de fármaco puede ser por ejemplo Tween 80, Tween 20, polivinilpirrolidona, ciclodextrano, dodecilsulfato de sodio, o colato de sodio. Por ejemplo, se puede agregar Tween-80 a la suspensión de nanopartículas apagada para solubilizar el fármaco libre e impedir la formación de cristales de fármaco. En algunas modalidades, la proporción de solubilizador de fármaco a agente terapéutico (por ejemplo, docetaxel) es de aproximadamente 100:1 a aproximadamente 10:1.
La fase solubilizada se puede filtrar para recuperar las I nanopartículas. Por ejemplo, se pueden usar membranas de ultrafilt'ración ! para concentrar la suspensión de nanopartículas y eliminar sustancialmente el disolvente orgánico, el fármaco libre, y otros auxiliares de procesamiento (agentes tensoactivos). Una filtración ejemplar se puede hacer usando un sistema de filtración de flujo tangencial. Las nanopartículas se pueden separar selectivamente utilizando por ejemplo una membrana con un tamaño de poro adecuado para retener las nanopartículas, permitiendo al rjnismo tiempo el paso de solutos, micelas y disolvente orgánico. Se pueden usar membranas ejemplares con cortes de peso molecular de aproximadamente 300-500 kDa (-5-25 nm).
Se puede utilizar diafiltración usando un enfoque de volumen constante, lo que significa que el material filtrado (agua desionizada fr'a, por ejemplo a una temperatura de aproximadamente 5o C, o de 0 °C a aproximadamente 10° C) se puede agregar a la suspensión de alimentación a la misma velocidad que se retira el filtrado de la suspensión. En algunas modalidades, la filtración puede incluir una primera filtración utilizando una primera temperatura de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 5o C, o de 0 °C a aproximadamente 10° C, y una segunda temperatura de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 30° C, o 15 |°C a aproximadamente 35° C. Por ejemplo, la filtración puede incluir procesar de aproximadamente 1 volumen a aproximadamente 6 volúmenes, de i aproximadamente 0 °C a aproximadamente 5o C, y procesar por lo merjios un volumen (por ejemplo de aproximadamente 1 volumen a aproximadamente 3 volúmenes, o aproximadamente 1-2 volúmenes), de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 30° C. j Después de purificar y concentrar la suspensión de nanopartículas, las partículas se pueden pasar a través de uno, dos p más filtros de profundidad o esterilización, por ejemplo utilizando un prefilt.ro de ~0.2 pm de profundidad.
En otra modalidad de preparación de nanopartículas, se jforma una fase orgánica compuesta de una mezcla de un agente terapéuticp, por ejemplo docetaxel, y polímero (homopolímero, copolímero, y copolímero con ligando). La fase orgánica se mezcla con una fase acuosa a una proporción aproximada de 1 :5 (fase oleosa: fase acuosa), en donde la fase acuosa está compuesta de un agente tensoactivo y algún disolvente disuelto. La emulsión primaria se forma por la combinación de las dos fases bajo mezclado simple o utilizando un homogeneizador de rotor-estator. Después, la emulsión primaria se transforma en una emulsión fina usando un homogeneizador de alta presión. Después, la emulsión fina se apaga agregando con agitación agua desionizada. La proporción de apagador : emulsión es de aproximadamente 8.5:1. Después, se agrega a la mezcla apagada una solución de Tween (por i ejemplo, Tween 80) para obtener aproximadamente 2% en total de Tjween.
I Esto sirve para disolver el fármaco libre no encapsulado. Después, las nanopartículas se aislan mediante centrifugación o ultraf iltración/d iaf iltración .
Se apreciará que las cantidades de polímero y agente terapéutico o activo utilizadas para preparar la composición pueden diferir de la composición final. Por ejemplo, puede no incorporarse completamente en I la nanopartícula algo de agente activo, y dicho agente terapéutico libife, por i ejemplo, se puede filtrar. Por ejemplo, en una modalidad se puede usar aproximadamente 20% en peso del agente activo (por ejemplo docetaxel) y aproximadamente 80% en peso de polímero (por ejemplo, el polímero puede incluir aproximadamente 2.5 moles por ciento de PLA-PEG-GL2 y aproximadamente 97.5 moles por ciento de PLA-PEG), en la preparación de una composición que resulta por ejemplo en una nanopartícula final que comprende aproximadamente 10% en peso de agente activo (por ejemplo j docetaxel), y aproximadamente 90% en peso de polímero (en donde el polímero puede incluir aproximadamente 1.25 moles por ciento de PLA-PEG- GL2 y aproximadamente 98.75 moles por ciento de PLA-PEG). Tales procesos pueden preveer las nanopartículas finales adecuadas para su administración a un paciente, e incluyen de aproximadamente 2% a aproximadamente 20% en peso de agente terapéutico, por ejemplo de aproximadamente 5%, aproximadamente 8%, aproximadamente j 10%, aproximadamente 15% en peso de agente terapéutico. pequeñas (por ejemplo agentes citotóxicos), ácidos nucleicos (por ejemplo ARNci, ARNi, y agentes de micro-ARN), proteínas (por ejemplo anticuerpos), péptidos, lípidos, carbohidratos, hormonas, metales, elementos y compuestos radioactivos, fármacos, vacunas, agentes inmunológicos, etcétera, o combinaciones de los mismos. En algunas modalidades, el agenté para suministrar es un agente útil en el tratamiento del cáncer (por ejemplo, el cáncer de la próstata).
Por ejemplo, si se usa una porción de direccionamiento, se puede dirigir o hacer que la partícula llegue a porciones específicas derjitro de un sujeto, y la carga útil puede ser suministrada a estas porciones. En una I modalidad particular, el fármaco u otra carga útil pueden ser liberados de una manera controlada de una partícula y se deja interaccionar localmente ¡con el sitio objetivo particular (por ejemplo, un tumor). El término "libJración controlada" (y variantes de ese término), como se usa aquí (por ejemplo en el contexto de "sistema de liberación controlada"), se entiende que en gjeneral abarca la liberación de una sustancia (por ejemplo un fármaco) en un sitio seleccionado, o de otra manera es controlable la velocidad, intervalo o cantidad de liberación. La liberación controlada abarca, perjo no necesariamente se limita a, el suministro sustancialmente continuo, el suministro modelado (por ejemplo suministro intermitente durante un periodo que es interrumpido por intervalos regulares o irregulares), y el suministro de un bolo de una sustancia seleccionada (por ejemplo, como una cantidad separada predeterminada de una sustancia durante un periodo relativamente corto (por ejemplo algunos segundos o minutos)).
El agente activo o fármaco puede ser un agente te como un agente antineoplásico, tal como los inhibidores de ejemplo, sirolimo, temsirolimo, o everolimo), alcaloides de la vinc vincristina, un derivado de diterpeno o un taxano tal como paclitaxel | (o sus derivados como DHA-paclitaxel o PG-paxlitaxel), o docetaxel. j En un grupo de modalidades, la carga útil es un fármaco o una combinación de más de un fármaco. Tales partículas pueden ser útil s, por ejemplo, en modalidades en donde se puede usar una porción de direccionamiento para dirigir una partícula que contiene un fármaco a un sitio localizado particular dentro de un sujeto, por ejemplo para permitir el suministro localizado del fármaco. Los agentes terapéuticos ejemplares incluyen agentes quimioterapéuticos tales como doxorrubicina (adriamicina), gemcitabina (gemzar), daunorrubicina, procarbazina, mitomicina, citarabina, etopósido, metotrexate, venorelbina, 5-fluorouracilo (5-FU), alcaloides de la vinca como vinblastina o vincristina; bleomicina, paclitaxel (taxol), docetaxel (taxotere), aldesleukin, asparaginasa, busulfan, carboplatino, cladribina, camptotecina, CPT-11 , 10-hidroxi-7-etilcamptotecina (SN38), dacarbaziha, S-l capecitabina, ftorafur, 5'-desoxifluorouridina, UFT, eniluracilo, desoxicitidina, 5-azacitosina, 5-azadesoxicitosina, alopurinol, 2-cloroadenosina, trimetrexate, aminopterina, metilen-10-desazaaminopterina (MDAM)( oxaplatino, picoplatino, tetraplatino, satraplatino, platino-DACH, ormaplatino, CI-973, JM-216, y análogos del mismo, epirrubicina, fosfato de etopósido, 9-aminocamptotecina, 10,11-metilendioxicamptotecina, karenitecina!, 9- ¡ nitrocamptotecina, TAS103, vindesina, mostaza L-fenilalanina, ifosfamidamefosfamida, perfosfamida, trofosfamida carmustina, semustina, epotilones A-E, tomudex, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, amsacrina, de etopósido, karenitecina, aciclovir, valaciclovir, ganciclovir, amantadina, rimantadina, lamivudina, zidovudina, bevacizumab, trastuzumab, rituxirriab, 5-fluorouracilo, y combinaciones de los mismos.
Los ejemplos no limitativos de fármacos potencialmente adecuados incluyen los agentes anticancerosos que incluyen por ej íemplo docetaxel, mitoxantrona y clorhidrato de mitoxantrona. En otra modalidad, la carga útil puede ser un fármaco anticanceroso tal como 20-epi-1 , 25-dihidroxivitamina D3, 4-ipomeanol, 5-etiniluracilo, 9-dihidrotaxol, abiratsrona, acivicina, aclarrubicina, clorhidrato de acodazol, acronina, acilfiilveno, adecipenol, adozelesin, aldesleukin, antagonistas de all-tk, altretamina, ambamustina, ambomicina, acetato de ametantrona, amidox, amifostina, aminoglutetimida, ácido aminolevulinico, amrrubicina, amsacrina, anagrelida, anastrozol, andrografólido, inhibidores de la angiogénesis, antagonista D, antagonista G, antarelix, antramicina, proteína 1 morfogenética anti-dorsalizdng, antiestrógeno, antineoplaston, oligonucleótidos de antisentido, afidicolin giicinato, moduladores de genes de la apoptosis, reguladores de la apoptosis, ácido apurínico, ARA-CDP-DL-PTBA, arginina desaminasa, asparaginasa, asperlina, asulacrina, atamestano, atrimustina, axinastátin 1 , axinastatin 2, axinastátin 3, azacitidina, azasetron, azatoxin, azatirpsina, azetepa, azotomicina, derivados de baccatin III, balanol, batinjiastat, benzoclorinas, benzodepa, benzoilestaurosporina, derivados de beta-lactama, beta-aletina, betaclamicina B, ácido betulínico, inhibidor de BFGF, bicalutamida, bisantreno, clorhidrato de bisantreno, bisazuidinilespermina, bisnafida, dimesilatp de bisnafida, bistrateno A, bizelesina, bleomicina, sulfato de bleomicina, antagonistas de BRC/ABL, breflato, brequinar de ¡sodio, bropirimina, budotitano, busulfan, butionina sulfoximina, cactinoiiiicina, calcipotriol, calfostin C, calusterona, derivados de camptotecina, canaripox IL- 2, capecitabina, caraceraide, carbetimer, carboplatino, carboxamida-ámino- triazol, carboxiamidotriazol, carest M3, carmustina, earn 700, inhibidor derivado de cartílago, clorhidrato de carubicina, carzelesina, inhibidores de caseína cinasa, castanospermina, cecropin B, cedefingol, cetrorelix, clorambucilo, clorinas, cloroquinoxalin sulfonamida, cicaprost, cirolemicina, cisplatino, cis-porfirina, cladribina, análogos de clomifeno, clotrimazol, colismicina A, colismicina B, combretastatin A4, análogo de combretastatin, conagenina, crambescidin 816, crisnatol, mesilato de crisnatol, criptoficina 8, derivados de criptoficina A, curacina A, ciclopentantraquinonas, j ciclofosfamida, cicloplatam, cipemicina, citarabina, ocfosfato de cita abina, factor citolítico, citostatina, dacarbazina, dacliximab, dactinomicina, clorhidrato de daunorrubicina, decitabina, deshidrodidemnin B, deslorelin, dexifosfamida, dexormaplatino, dexrazoxana, dexverapamilo, dezaguanina, mesilato de dezaguanina, diaziquona, didemnin B, didox, dietiltioespermina, dihidro-5-azacitidina, dioxamicina, difenil espiromustina, docetaxel, docosanol, dolasetron, doxifluridina, doxorrubicina, clorhidrato de doxorrubicina, droloxifeno, citrato de droloxifeno, propionato de dromostanolona, dronabinol, duazomicina, duocannicina SA, ebselen, ecomustina, edatrexato, edelfosina, ! edrecolomab, eflomitina, clorhidrato de eflomitina, elemeno, elsarnit'rucina, emitefur, enloplatino, enpromato, epipropidina, epirrubicina, clorhidrato de epirrubicina, epristerida, erbulozol, sistema de vector de terapia gérjiica de eritrocito, clorhidrato de esorrubicina, estramustina, análogo de estramustina, estramustina fosfato de sodio, agonistas de estrógeno, antagonistas de I estrógeno, etanidazol, etopósido, fosfato de etopósido, etoprina, exemestano, fadrozol, clorhidrato de fadrozol, fazarabina, fenretinida, filgrastim, finasterida, flavopiridol, flezelastina, floxuridina, fluasterona, fludarabina, fosfato de fludarabina, clorhidrato de fluorodaunorrunicina, fluorouracilo, fluorocitabina, i forfenimex, formestano, fosquidona, fostriecina, fostriecina de sodio, fotemustina, gadolinio texafirina, nitrato de galio, galocitabina, ganirelix, inhibidores de gelatinasa, gemcitabina, clorhidrato de gemcitabina, inhibidores de glutatión, hepsulfam, heregulina, hexametilen bisacetamida, hidroxiurea, hipericina, ácido ibandrónico, idarrubicina, clorhidrato de idarrubicina, idoxifeno, idramantona, ifosfamida, ihnofosina, ¡lomastat, imidazoacridones, imiquimod, péptidos de inmunoestimulantes, inhibidor del receptor del factor de crecimiento similar a insulina 1 , agonistas de interferón, interferon alfa-2A, interferón alfa-2B, interferón alfa-N1 , interferón alfa-N3, interferón beta-IA, interferón gamma-IB, interferones, interleucinas, iobenguano, yododoxorrubicina, iproplatm, irinotecan, clorhidrato de irinotecan, ¡roplact, irsogladina, isobengazol, isohomohalicondrin B, itasetron, jasplakinolida, kahalalida F, lamelarin-N triacetato, lanreótido, acetato de lanreótido, ¡ i leinamicina, lenograstim, sulfato de lentinan, leptolstatin, letrozol, factor inhibidor de leucemia, interferón de leucocito alfa, acetato de leuprolida, pirazofurina, pirazoloacridina, conjugado de hemoglobina polioxietileno piridoxilado, antagonistas de RAF, raltitrexed, ramosetron, inhibidores de RAS farnesil proteína transferasa, inhibidores de RAS, inhibidor de RAS-GAP, reteliptina desmetilada, renio RE 186 etidronato, rizoxina, riboprina, ribo'zimas, RH retinamida, ARNi, rogletimida, rohitucina, romurtida, roquinimex, i rubiginona Bl, ruboxil, safingol, clorhidrato de safingol, saintopin, sarcnu, sarcofitol A, sargramostim, miméticos de SDI1 , semustina, inhibidor del derivado de senescencia 1, oligonucleótidos de sentido, inhibidores de la i i transducción de señal, moduladores de la transducción de señal, simt azeno, proteína de unión de antígeno de una sola cadena, sizofuran, sobuzoxano, borocaptato de sodio, fenilacetato de sodio, solverol, proteína de unión de somatomedina, sonermin, esparfosato de sodio, ácido esparfósico, esparsomicina, espiramicina D, clorhidrato de espirogermanio, espiromustina, espiroplatino, esplenopentina, espongistatin 1 , escualamina, inhibidor de células madre, inhibidores de la división de células madre, estipiamida, estreptonigrina, estreptozocina, inhibidores de estromelisina, sulfinosina, sulofenur, antagonista del péptido intestinal vasoactivo superactivo, suradista, suramin, swainsonina, glicosaminoglicanos sintéticos, talisomicina, talimustina, metilyoduro de tamoxifeno, tauromustina, tazaroteno, tecogalan de sodio, tegafur, telurapirilio, inhibidores de telomerasa, clorhidrato de í teloxantrona, temoporfin, temozolomida, tenipósido, teroxirona, testolactona, tetraclorodecaóxido, tetrazomina, taliblastina, talidomida, tiariiprina, tiocoralina, tioguanina, tiotepa, trombopoyetina, mimético de tromboppyetina, I timalfasin, agonista del receptor de timopoyetina, timotrinan, hormona estimuladora tiroidea, tiazofurina, etil-etiopurpurina de estaño, tirapazamina, dicloruro de titanoceno, clorhidrato de topotecan, topsentin, toremifeno,1 citrato I de toremifeno, factor totipotente de células madre, inhibidores i de la traducción, acetato de trestolona, tretinoina, triacetiluridina, triciribina, fosfato j de triciribina, trimetrexato, glucuronato de trimetrexato, trlptorelina, tropisetron, clorhidrato de tubulozol, turosterida, inhibidores de tirosina cinasa, tirfcstinas, inhibidores de UBC, ubenimex, mostaza de uracilo, uredepa, factor inh j ibidor del crecimiento derivado del seno urogenital, antagonistas del receptor de urocinasa, vapreótido, variolin B, velaresol, versamina, verdinas, verteporfin, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, vindesina, sulfato de vindesina, i sulfato de vinepidina, sulfato de vinglicinato, sulfato de vinleurosina, vinorelbina o tartrato de vinorelbina, sulfato de vinrosidina, vinxaltina, sulfato de vinzolidina, vitaxin, vorozol, zanoterona, zeniplatino, zilascorb, zinostatina, zinostatina stimalamer, o clorhidrato de zorrubicina.
Composiciones farmacéuticas De acuerdo con otro aspecto de la invención, las nanopartículas aquí descritas se pueden combinar con vehículos farmacéuticamente aceptables para formar una composición farmacéutica. Como apreciará el experto en la materia, los vehículos se pueden elegir basándose en la vía de administración como se describe abajo, la localización del objetivo, el fármaco suministrado, el tiempo de suministro del fármaco, etc.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención se p-ueden administrar a un paciente mediante cualquier medio conocido, incluso por vía I oral y parenteral. El término "paciente", como se usa aquí, se refiere a animales humanos y no humanos, que incluyen por ejemplo mamíferos), aves, reptiles, anfibios y peces. Por ejemplo, los animales no humanos puedjen ser mamíferos (por ejemplo un roedor, ratón, rata, conejo, mono, perroj gato, primate, o cerdo). En algunas modalidades es conveniente la vía parenteral puesto que evita el contacto con las enzimas digestivas que se encuentran en i el tubo alimentario. De acuerdo con dicha modalidad, las composiciones de la invención se pueden administrar por medio de inyección (por ejemplo, inyección intravenosa, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal), por vía rectal, vaginal, tópica (por medio de polvos, cremas, ungüentos o gotas), o mediante inhalación (por medio de aerosoles) En una modalidad particular, las nanopartículas de la présente invención se administran a un sujeto en necesidad del mismo sistémicarjnente, por ejemplo por medio de infusión o inyección i.v Los preparados inyectables, por ejemplo ' suspensiones inyectables estériles acuosas u oleaginosas, se pueden formular de acuerdo con la técnica conocida usando agentes de dispersión o mojado y agentes de suspensión adecuados. Los preparados inyectables estériles también pueden ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluente o disolvente inocuo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo como una solución en 1 ,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptablés que se pueden usar se encuentra el agua, solución de Ringer, solución U.S.P. y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, convencionalmente se i I utilizan aceites fijos estériles como disolventes o medios de suspensión.| Para este fin se puede usar cualquier aceite fijo dulce que incluye los mono- o diglicéridos sintéticos. Además, en la preparación de inyectables se1 usan ácidos grasos tales como ácido oleico. En una modalidad, el conjugado de la invención se suspende en un vehículo fluido que comprende 1% (p/v) de carboximetilcelulosa de sodio y 0.1% (v/v) de TWEEN™ 80. Las composiciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, por filtración a través de un filtro de retención de bacterias, o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de usarse.
Las formas farmacéuticas sólidas para administracio† oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y gránulos. En dichas formas farmacéuticas, el conjugado encapsulado o no encapsulado se mezcla con al menos un excipiente o vehículo inerte farmacéuticamente aceptable, tal como citrato de sodio o fosfato de dicalcio, o (a) rellenos o extensores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico; (b) aglutinantes tales como por ejemplo carboximetilcelulosa, alginatos, gJlatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y acacia; (c) humectantes tales como glicerol; (d) agentes desintegradores tales como agar-agar, carbonato de calcio, a midón de papa o tapioca, ácido algínico, algunos silicatos y carbonato de sodio; (e) agentes retardadores de solución tales como parafina; (f) aceleradores de absorción tales como compuestos de amonio cuaternario; (g) agentes de i mojado tales como por ejemplo alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; ! (h) absorbentes tales como caolín y arcilla bentonita; y (i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio, y mezclas de los mismos. En el caso de las I cápsulas, tabletas y pildoras, la forma farmacéutica también puede comprender agentes amortiguadores.
Se apreciará que la dosis exacta de la partícula dirigida al 'SMA es elegida por el médico individual en vista del paciente tratado; en general, la dosis y la administración se ajustan para proveer al paciente tratado una cantidad efectiva de la partícula dirigida al PSMA. Como se usa aquí, la "cantidad efectiva" de una partícula dirigida al PSMA se refiere a la cantidad necesaria para provocar la respuesta biológica deseada. Comoí será j apreciado por los expertos en la materia, la cantidad efectiva de la partícula dirigida al PSMA puede variar dependiendo de factores tales como el ¡punto i final biológico deseado, el fármaco suministrado, el tejido objetivo, la vía de administración, etc. Por ejemplo, la cantidad efectiva de la partícula dirigida al PSMA que contiene un fármaco anticanceroso podría ser la cantidad que reduce el tamaño del tumor una cantidad deseada durante un periodo deseado. Factores adicionales que se pueden tomar en consideración incluyen la severidad del estado patológico; la edad; el peso y género del I paciente tratado; la dieta, el tiempo y la frecuencia de administración; las combinaciones de fármacos; las reacciones de sensibilidad; jy la tolerancia/respuesta a la terapia.
Las nanopartículas de la invención se pueden formular en| dosis ! unitarias para facilitar su administración y la uniformidad de dosificación. La expresión "dosis unitaria", como se usa aquí, se refiere a una unidad físicamente separada de nanopartículas, apropiada para tratar al paciente.
Sin embargo, se entenderá que el uso diario total de las composiciones de la presente invención será decidido por el médico a cargo de acuerdo con el buen criterio médico. Para cualquier nanopartícula, la dosis terapéuticamente efectiva puede ser estimada inicialmente en pruebas de cultivo celular o en modelos de animal, usualmente ratones, conejos, perros o cerdos. El ijnodelo de animal también se usa para alcanzar una escala de concentración yj vía de administración convenientes. Tal información se puede usar entoncJs para determinar las dosis útiles y las vías de administración para los humanos. La eficacia terapéutica y la toxicidad de las nanopartículas pueden ser determinadas mediante procedimientos farmacéuticos estándares en cultivos celulares o animales experimentales, por ejemplo, la DE50 (la dosis terapéuticamente efectiva en 50% de la población) y DL50 (la dosis letal para 50% de la población). La relación entre dosis de efecto tóxico y dosis de I efecto terapéutico es el índice terapéutico, y se puede expresar como la i relación DL5o/DE50. En algunas modalidades pueden ser útiles las composiciones farmacéuticas que presentan índices terapéuticos grandes.
Los datos obtenidos de las pruebas de cultivo celular y de estudios en j animales se pueden usar para formular una escala de dosificación para uso humano.
En una modalidad, las composiciones descritas pueden incluir menos de aproximadamente 10 ppm de paladio, o menos de aproximadamente 8 ppm, o menos de aproximadamente 6 ppm de paladio. Por ejemplo, se provee una composición que incluye nanopartículas que tienen un conjugado polimérico PLA-PEG-GL2, en donde la composición tiene menos de aproximadamente 10 ppm de paladio.
En una modalidad ejemplar se describe una composición i farmacéutica que incluye una pluralidad de nanopartículas que comprenden, cada una, un agente terapéutico; de aproximadamente 0.1 moles a aproximadamente 30 moles por ciento del contenido total de polímero, o de aproximadamente 0.1 moles a aproximadamente 20 moles por ciento, o de aproximadamente 0.1 moles a aproximadamente 10 moles por ciento, o de aproximadamente 1 mol a aproximadamente 5 moles por ciento del contenido total de polímero de la nanopartícula, de una primera macromolécula que comprende un copolímero PLGA-PEG o un copolímero PLA-PEG, que está conjugado con un ligando que tiene un peso molecular de entre aproximadamente 100 g/mol y 500 g/mol; y una segunda macromolécula que comprende un copolímero PLGA-PEG o un copolímero PLA-PEG, en donde el i I copolímero no está unido a una porción de direccionamiento; y un excipiente I I farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, el primer copolímero puede tener aproximadamente entre 0.001 por ciento y 5 por ciento en peso del ligando con respecto al contenido total de polímero. ¡ En algunas modalidades se contempla una composición adecuada para congelación, que incluye las nanopartículas aquí descritas y una solución adecuada para congelación; por ejemplo, una solución de sacarosa se agrega a la suspensión de nanopartículas. La sacarosa, por ejemplo como crioprotector, puede impedir que las partículas se agreguen por la congelación. Por ejemplo, se provee aquí una composición de nanopartículas que comprende una pluralidad de nanopartículas descritas, I I sacarosa y agua; en donde las nanopartículas/sacarosa/aguá son aproximadamente 3-30%/10-30%/50-90% (p/p/p) o aproximadamente 5-10%/10-15%/80-90% (p/p/p). ¡ Métodos de tratamiento En algunas modalidades, las partículas dirigidas de acuerdo con la presente invención se pueden usar para tratar, aliviar, mejorar, retrasar el inicio, inhibir el avance, reducir la severidad, o reducir la incidencia de uno o más síntomas o características de una enfermedad, trastorno o afección. En algunas modalidades, las partículas de la invención se pueden usar para tratar tumores sólidos, por ejemplo cáncer o células cancerosas. gunas modalidades, las partículas dirigidas de la invención se pueden usar para tratar cualquier cáncer en donde es expresado PSMA sobre la superficie de las células cancerosas o en la neovasculatura del tumor en un sujeto en necesidad del mismo, incluyendo la neovasculatura de tumores sólidos prostéticos o no prostéticos. Los ejemplos de la indicación relacionada con PSMA incluyen, sin limitación, cáncer de la próstata, cáncer de la mama, cáncer del pulmón de célula no pequeña, carcinoma colorrectal y glioblastoma.
El término "cáncer" incluye cáncer premaligno y maligno. El cáncer incluye, sin limitación, cáncer de la próstata, cáncer gástrico, cáncer colorrectal, cáncer de la piel, por ejemplo melanomas o carcinomas de célula basal, cáncer del pulmón, cáncer de la mama, cáncer de la cabeza y el cuello, cáncer de los bronquios, cáncer pancreático, cáncer de la vejiga urinaria, cáncer del cerebro o del sistema nervioso central, cáncer del sistema nervioso i periférico, cáncer esofágico, cáncer de la cavidad oral o faringe, cáncer del i hígado, cáncer del riñon, cáncer testicular, cáncer del tracto biliar, cáncer del intestino delgado o apéndice, cáncer de la glándula salival, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula adrenal, osteosarcoma, condrosarcoma, cáncer de los tejidos hematológicos, etcétera. Las "células de cáncer" pueden estar en forma de un tumor, existir solas dentro de un sujeto (por ejemplo, células de leucemia), o pueden ser líneas celulares derivadas de un cáncer.
El cáncer puede estar asociado con una variedad de síntomas físicos. Los síntomas del cáncer generalmente dependen del tipo y localización del tumor. Por ejemplo, el cáncer del pulmón puede causar tos, disnea y dolor del pecho, mientras que el cáncer del colon frecuentemente ! causa diarrea, constipación y sangre en las heces. Sin embargo, para dar j algunos ejemplos, a menudo los siguientes síntomas se asocian generalmente con muchos tipos de cáncer: fiebre, escalofríos, sudoración nocturna, tos, j disnea, pérdida de peso, pérdida del apetito, anorexia, náusea, vómito diarrea, i j anemia, ictericia, hepatomegalia, hemoptisis, fatiga, malestar general, disfunción cognitiva, depresión, perturbaciones hormonales, neutropenia, dolor, llagas no cicatrizantes, agrandamiento de los ganglios linfáticos, neuropatía periférica y disfunción sexual.
En un aspecto de la invención, se provee un método de tratamiento del cáncer (por ejemplo cáncer de la próstata o de la mama). En algunas modalidades, el tratamiento del cáncer comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de las partículas dirigidas de la invención a un sujeto en necesidad del mismo, en las cantidades y durante el tiempo que sean necesarios para obtener el resultado deseado. En algunas modaljdades de la presente invención, una "cantidad terapéuticamente efectiva" de una partícula dirigida de la invención es aquella cantidad efectiva para tratar, I aliviar, mejorar, retrasar el inicio, inhibir el avance, reducir la severidad o reducir la incidencia de uno o más síntomas o características del cáncer.
En un aspecto de la invención, se provee un método de administración de las composiciones de la invención a un sujeto que padece cáncer (por ejemplo, cáncer de la próstata). En algunas modalidades, las j partículas se administran a un sujeto en las cantidades y durante el tiempo i necesarios para obtener el resultado deseado (esto es, el tratamiento del cáncer). En algunas modalidades de la presente invención, una "cantidad i terapéuticamente efectiva" de una partícula dirigida de la invención es aquella cantidad efectiva para tratar, aliviar, mejorar, retrasar el inicio, inhibir el avance, reducir la severidad o reducir la incidencia de uno o más síntomas o características del cáncer.
Los protocolos terapéuticos de la invención incluyen administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una partícula dirigida de la invención a un individuo sano (esto es, un sujeto que no presenta ningún síntoma del cáncer o al que no se le ha diagnosticado cáncer). Por ejemplo, los individuos sanos se pueden "inmunizar" con una partícula dirigida de la invención antes del desarrollo del cáncer o el inicio de los síntomas de cáncer; I los individuos en riesgo (por ejemplo, pacientes que tienen una historia j familiar de cáncer; pacientes que llevan una o más mutaciones genéticas asociadas con el desarrollo de cáncer; pacientes que tienen un polimorfismo genético asociado con el desarrollo de cáncer; pacientes infectados c¡on un virus asociado con el desarrollo de cáncer; vida asociados con el desarrollo de cáncer; sustancialmente contemporánea (por ejemplo en el transcurso de 48 horas, 24 horas o 12 horas) con el inicio de los síntomas del cáncer. Desde luego, los individuos que saben que tienen cáncer pueden recibir el tratamiento de la i invención en cualquier momento. I En otras modalidades, las nanopartículas de la presente invención se pueden usar para inhibir el crecimiento de células de cáncer, por ejemplo de células del cáncer de próstata. Como se usa aquí, el termino "inhibir el crecimiento de células de cáncer" o "inhibición del crecimiento de células de cáncer", se refiere a cualquier retardo de la velocidad de proliferación o emigración de las células de cáncer, detención de la proliferación o emigración de las células de cáncer, o destrucción las rayos X. El crecimiento de las células de cáncer también se puede detejrminar indirectamente, por ejemplo determinando los niveles de antígeno carcinoembriogénico circulante, el antígeno prostático específico u| otros antígenos específicos de cáncer que se correlacionan con el crecimiento de células de cáncer. También, generalmente la inhibición del crecimiento del cáncer se correlaciona con una supervivencia prolongada o mejoramiento de la salud y bienestar del sujeto.
También se proveen aquí métodos de administración j a un paciente de las nanoparticulas descritas en la presente que incluyjen un agente activo, en donde, después de la administración al paciente! tales nanoparticulas reducen sustancialmente el volumen de distribución o reducen sustancialmente la Cmax libre en comparación con la administración del agente solo (esto es, no como una nanoparticula descrita).
EJEMPLOS Estando ahora descrita la invención en términos generales, se entenderá más fácilmente haciendo referencia a los siguientes ejemplos que se incluyen únicamente con la finalidad de ilustrar algunos aspectos y modalidades de la presente invención, y se considera que no limitan la ! invención en modo alguno.
Se disolvieron 5 g (10.67 mmol) del compuesto inicial en ¡150 mi de DMF anhidra. A esta solución se le agregó bromuro de alilo (6.3 mi, 72 mmol) y K2CO3 (1.47 g, 10.67 mmol). La reacción se agitó durante 2 h y el disolvente se removió; el material crudo se disolvió en AcOEt y se lavó con H2O hasta pH neutro. La fase orgánica se secó con MgS04 (anhidro) y se i ! evaporó para producir 5.15 g (95%) de material.
TLC en CH2Cl2:MeOH, 20:1 , Rf=0.9, Rf del compuesto inicial=0.1, revelado con ninhidrina y luz UV.
El disolvente se remov . pro ucto cru o se av os veces con 2 2 y después se disolvió en H20. A esta solución se le agregó una solución diluida de NaOH (0.01 N) hasta que el pH se hizo muy básico. El disolvente se removió bajo presión reducida. El sólido se lavó otra vez con CH2CI2, AcOEt, y una mezcla de MeOH-CH2CI2 (1 :1), se disolvió en H20 y se neutralizó con resina Amberlite IR-120H+. El disolvente se evaporó y el compuesto se i precipitó con MeOH para producir 1 g (87%) de GL2. ¡ 1H-RMN (D20, 300 MHz) d 4.07 (m, 2H, CH(Lys), CH(glu)), 2.98 i (m, 2H, CH2NH2), 2.36 (m, 2H, CH2(glu.)), 2.08-2.00 (m, 1 H, CH2(glu))| 1.93- 1.60 (m, 5H, CH2(glu.), 2CH2(Lys)), 1.41 (m, 2H, CH2(Lys)). ! Masa ESI: 320.47 [M+H+], 342.42 [M+Na+]. ! A una solución agitada de glutamato de dialilo (1 10 mg|, 0.42 mmol) y trifosgeno (43 mg, 0.14 mmol) en CH2CI2 (4 mi), a -78 °C,| se le agregó Et3N (180 µ?, 1.3 mmol) en CH2CI2 (0.8 mi). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1.5 h. Entonces se le I agregó el derivado de fenilalanina (140 mg, 0.251 mmol) en una solución de CH2CI2 (1 mi) y Et3N (70 µ?, 0.5 mmol), a -78 °C, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La solución se diluyó con CH2CI2, sje lavó dos veces con H20, se secó sobre MgS04 (anh.) y se purificó por cromatografía en columna (hexano:AcOEt, 3:1) para producir 100 mg (57%).
TLC en CH2CI2:MeOH, 20:1 , Rf=0.3, revelado con ninhidrina y luz UV. i 1H-RMN (CDC , 300 MHz) d 7.80-6.95 (13H, aromático, NHFmoc), 5.98-5.82 (m, 3H, 3-CH2CHCH2), 5.54 (bd, 1 H, NHurea), 5.4p-5.19 (m, 7H, 3-CH2CHCH2, NHurea), 4.85-4.78 (m, 1 H, CH(Pheala.)), 4.67-4.50 (m, 9H, 3-CH2CHCH2, CH2(Fmoc), CH(glu.)), 4.28 (t, 1 H, CH(Fmoc)), 3.05 (d, 2H, CH2(pheala.)), 2.53-2.33 (m, 2H, CH2(glu.)), 2.25-2.11 y 1.98-1.80 (2m, 2H, CH2(glu.)).
OOAII EtjNH CHjC ta . 40 min. 94% A una solución del material inicial (60 mg, 0.086 mmol) en CH3CN (1 mi) se le agregó Et2NH (1 mi, 10 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 min. El disolvente se removió y el compuesto se purificó por cromatografía en columna (hexano:AcOEt, 2: 1) para producir 35 mg (85%). i TLC en CH2CI2:MeOH, 10:1 , Rf=0.5, Rf del compuesto inicial=0.75, revelado con ninhidrina (el compuesto tenía color violeta) y luz UV. solución diluida de NaOH (0.01 N) hasta que el pH se hizo muy básico. El disolvente se removió bajo presión reducida. El sólido se lavó de nuevo con CH2CI2, AcOEt, y una mezcla de MeOH-CH2CI2 (1 :1), se disolvió en H2O y se neutralizó con resina Amberlite IR-120H+. El disolvente se evaporó y el compuesto se precipitó con MeOH, para producir 25 mg (67%) de GL1. ¡ 1H-RMN (D20, 300 MHz) d 7.08 y 6.79 (2d, 4H, aromáticos), 4.21 (m, 1H, CH(Pheala.)), 3.90 (m, 1 H, CH(glu.)), 2.99 y 2.82 (2dd, 2H, i CH2(Pheala.)), 2.22-2. 1 (m, 2H, CH2(glu.)), 2.05-1.70 (2m, 2H, CH2(glu.)). 13C-RMN (D20, 75 MHz) 176.8, 174.5, 173.9 (3 COO), 153.3 (NHCONH), 138.8 (H2N-C(Ph)), 124.5, 122.9, 110.9 (aromáticos), 51.3 (CH(Pheala.)), 49.8 (CH(glu.)), 31.8 (CH2(pheala.)), 28.4 y 23.6 (2CH2-glu.)) Masa ESI: 354.19 [M+H+], 376.23 [M+Na+].
EJEMPLO 3 Preparación de PLA-PEG La síntesis se realiza por polimerización de apertura de anillo de d.l-láctido con a-hidroxi-u)-metoxipoli(etilenglicol) como macro-iniciador, y a temperatura elevada usando como catalizador 2-etil-hexanoato de estaño (II), como se muestra abajo (PEG Mn«5,000 Da; PLA Mn«16,000 Da; PEG-PLA Mn*21 ,000 Da). y re La síntesis, mostrada en la figura 2, empieza con la conversión de FMOC-BOC-lisina en FMOC-BOC-alil-lisina, haciendo reaccionar el FMOC-BOC-lisina con bromuro de alilo y carbonato de potasio en d¡met¡lform;.m¡da, seguido por tratamiento con dietilamina en acetonitrilo. El BOC-alil-lisina se hace reaccionar entonces con trifosgeno y glutamato de dialilo, seguicJo por tratamiento con ácido trifluoroacético en cloruro de metileno, para fonjnar el compuesto "GL2P".
Después, la amina de la cadena lateral de la lisina en GL2P se somete a pegilación agregando ácido hidroxil-PEG-carboxílico con EDC y NHS. La conjugación de GL2P con PEG es por medio de un enlace de amida.
La estructura de este compuesto resultante está marcada como "HOfPEG- GL2P". Después de la pegilación se usa la polimerización de apertura de anillo (ROP) de d.l-láctido con el grupo hidroxilo de HO-PEG-GL2P¡ como iniciador, para pegar un polímero de bloque de poliláctido a HO-PEG-GL2P por medio de un enlace de éster, produciendo "PLA-PEG-GL2P". Se usa como catalizador 2-etil-hexanoato de estaño (II) para la polimerización de apertura de anillo.
Finalmente, los grupos alilo del PLA-PEG-GL2P se quitan usando morfolina y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (como catalizador) en diclorometano para producir el producto final, PLA-PEG-Ligando'. El i compuesto final se purifica por precipitación en éter dietílico/hexano, 30%/70% (v/v).
EJEMPLO 5 Preparación de las nanopartículas -Nanoprecipitación Las nanopartículas se pueden preparar usando el ligando GL1 o i GL2. El inhibidor de PSMA basado en urea GL2, que tiene un grupoj amino libre localizado en una región no crítica para la unión de PSMA, se sintetiza de I los materiales iniciales disponibles comercialmente Boc-Phe(4NHFmoc)-OH y ácido dialil-glutámico de acuerdo con el procedimiento mostrado en el esquema 1. Las nanopartículas se forman usando nanoprecipitación: el conjugado polímero-ligando se disuelve en un disolvente orgánico miscible en agua junto con un fármaco otro agente para rastreo de la captación de partículas. Se puede incluir polímero adicional no funcionalizadd para modular la densidad de superficie del ligando. La solución de polímero se dispersa en una fase acuosa y las partículas resultantes se recogen por filtración. Las partículas se pueden secar o probar ¡nmediatamenté para determinar la captación celular in vitro o la actividad in vivo contra el tumor prostético.
ESQUEMA 1 disponible comercialmente COOAII COOH EtjNH/CHjCN Pd(PP :,),/morfo ta..40 min, MH COOAII COOH EJEMPLO 6 Preparación de las nanopartículas -Proceso de emulsión Se forma una fase orgánica compuesta de 5% de sólidosj (% en peso) que incluye 2% de copolímero de dibloque pol¡(láctido-co-glicólido)-poli(etilenglicol) (PLGA-PEG; 45 kDa-5 kDa), 2% de poli(D,L-láctido) (PLA; 8.5 kDa), y 1 % de docetaxel (DTXL), en donde el docetaxel tiene la estructura: Los disolventes orgánicos son acetato de etilo (EA) y alcohol bencílico (BA), en donde el BA comprende 20% (% en peso) de la fase orgánica. El BA se usa en parte para solubilizar el docetaxel. La fase orgánica se mezcla con una fase acuosa en una proporción de aproximadamente 1:5 (fase oleosa : fase acuosa), en donde la fase acuosa está compuesta de 0.5% de colato de sodio, 2% de BA y 4% de EA (% en peso) en agua. La emulsión primaria se forma por la combinación de las dos fases por mezclado simple o usando un homogeneizador de rotor-estator. La emulsión primaria se transforma entonces en una emulsión fina usando un sonicador de sonda o un homogeneizador de alta presión.
La emulsión fina se enfría rápidamente agregándola j a un apagador de agua desionizada fría (0-5 °C) bajo agitación. La proporción apagador : emulsión es de aproximadamente 8.5:1. Después, a la mezcla apagada se le agrega una solución de 25% (% en peso) de Tween 80 para obtener en total aproximadamente 2% de Tween 80. Después, las nanopartículas se aislan por centrifugación o ultrafiltración/diafiltracióiji. La suspensión de nanopartículas se puede congelar entonces con un crioprotector, tal como sacarosa al 10% en peso.
Se encontró que la adición de PLA además del copolíméro de PLGA-PEG aumenta significativamente la carga de fármaco. Es posible el uso de BA por si solo también sirve para aumentar la eficiencia de ? encapsulación aumentando la eficiencia de encapsulación, incluso si el BA no i se requiere para solubilizar el DTXL. Se encontró que la temperatura del apagador desempeña una función crítica en la carga de fármaco. El uso de un apagador frío (mantenido generalmente a 0-5 °C) aumentó significativamente la carga de fármaco en comparación con la carga de fármaco cuando se usó un apagador a temperatura ambiente.
El DTXL tiene una solubilidad en agua muy baja y se encontró que el DTXL no encapsulado frecuentemente forma cristales difíciles de; aislar de las nanopartículas formadas. Después de apagar la emulsión fina se le agregó solubilizador de fármaco (Tween 80). El Tween 80 es capaz de solubilizar los cristales de DTXL y permite el aislamiento de las nanopartículas i I de DTXL no encapsulado impidiendo la formación de cristales de DTXL, o Aquí, el control usado para la comparación es diferente del ntrol anterior, que se hizo a una temperatura de apagado fría.
EJEMPLO 7 Proceso de emulsión En el proceso que se describe abajo se aumentó el contenido de sólidos de la fase oleosa. En la figura 3 se representa un diagrama general de bloques del proceso, y en las figuras 4A-4B se representa un diagrama de j flujo del proceso. Al reducir el contenido de disolvente de la fase oleosa emulsionada se pierde menos fármaco hacia el fluido apagador cuando se endurecen las nanopartículas. Se escoge un sistema de sólidos y disolvente para evitar demasiada viscosidad, lo que puede limitar la capacidad de emulsificación a gotitas de ~100 nm. El uso de un copolímero de peso molecular relativamente bajo (PLA-PEG de ~16 kDa-5 kDa) y el homopojlímero de peso molecular bajo (PLA ~7 kDa), permite que la composición permanezca a una viscosidad suficientemente baja con un contenido alto de sólidos. Se escoge un sistema disolvente que tiene una energía de solvatación adecuada para mantener el fármaco en solución a concentraciones altas. El uso de un sistema codisolvente (típicamente acetato de etilo : alcohol bencílico, 79:21) permite hacer una solución continua de hasta 50% de sólidos con una mezcla de pol.ímero:docetaxel 80:20.
Se forma una fase orgánica compuesta de una mezcla de docetaxel (DTXL) y polímero (homopolímero, copolímero y copolímero con ligando). La fase orgánica se mezcla con una fase acuosa a una proporción de 1 :5 (fase oleosa : fase acuosa), en donde la fase acuosa está compuesta 30% de sólidos con una concentración más alta de agente tensoactivo para reducción del tamaño de partícula; lote de nanoparticula EJEMPLO 8 Preparación de las nanopartículas - Proceso de emulsión 2 i Se forma una fase orgánica compuesta de una mezcla de docetaxel (DTXL) y polímero (homopolimero, copolímero y copolímero con ligando). La fase orgánica se mezcla con una fase acuosa a una proporción de aproximadamente 1 :5 (fase oleosa : fase acuosa), en donde la fase acuosa está compuesta de un agente tensoactivo y algo de disolvente Para obtener una carga alta de fármaco se usan aproximadamente 30% de sólidos en la fase orgánica.
La emulsión primaria gruesa se forma por la combinación de las dos fases bajo mezclado simple o usando un homogeneizador de rotor-estator. El rotor-estator produjo una solución lechosa homogénea, mientras i que la barra agitadora produjo una emulsión visiblemente más gruesa. Se observó que con el método de la barra agitadora se adhiere una cantidad significativa de gotitas de la fase oleosa en los lados del recipiente de alimentación, sugiriendo que aunque el tamaño de la emulsión gruesa no es un parámetro de proceso crítico para la calidad, se debe hacer adecuadamente fina para prevenir la pérdida de rendimiento o separación de fase. Por lo tanto, el rotor-estator se usa como el método estándar de i formación de emulsión gruesa, aunque un mezclador de alta velocidad puede ser adecuado a una escala más grande.
Después, la emulsión primaria se transforma en una emulsión fina usando un homogeneizador de alta presión. El tamaño de la emulsión gruesa no altera significativamente el tamaño de partícula después de pases sucesivos (103) a través del homogeneizador M-110-EH (figura 5).
Se encontró que la presión de alimentación del homogeneizador tiene un impacto significativo sobre el tamaño de partícula resultante. En el homogeneizador tanto pneumático como eléctrico M-110EH se encontró que la reducción de la presión de alimentación también redujo el tamaño de partícula (figura 6). Por lo tanto, la presión de operación estándar usada para el M-110EH es de 27.58-34.47 MPa por cámara de interacción, qué es la j presión de procesamiento mínima en la unidad. El M-110EH también tiene la opción de una o dos cámaras de interacción. Viene estándar con una cámara Y restrictiva, en serie con una cámara Z menos restrictiva de 200 pm. Se encontró que el tamaño de partícula se redujo realmente cuando la cámara Y se retiró y se reemplazó con una cámara de blanco. Además, el retiro de la cámara Y aumenta significativamente la velocidad de flujo de la emulsión durante el procesamiento.
Después de 2-3 pases el tamaño de partícula no se redujo significativamente, y pases sucesivos pueden causar incluso un aumento de tamaño de partícula. Los resultados se resumen en la figura 7, en donde la fase orgánica placebo consistió en 25.5% de una reserva de polímero de ¡ PLA/PEG:8.2 PLA 50:50 16.5/5. La fase orgánica se emulsionó 0:W 5:1 con una fase acuosa estándar y se hicieron múltiples pases distintos, apagando una pequeña porción de emulsión después de cada pase. La escala indicada representa el total de sólidos de la composición.
El efecto de la escala sobre el tamaño de partícula mostró una sorprendente dependencia de la escala. La tendencia muestra que¡ en la escala de tamaño de lote de 2-10 g, los lotes más grandes producen partículas más pequeñas. Se ha mostrado que esta dependencia de la escala se elimina al considerar lotes de escala mayor de 10 g. La cantidad de sólidos ! usada en la fase oleosa fue de aproximadamente 30%. Las figuras' 8 y 9 i representan el efecto de la concentración de sólidos sobre el tamaño de partícula y la carga de fármaco; excepto las series 15-175, todos los lotes son placebos. Para los lotes de placebo el valor de % de sólidos representa el % de sólidos de fármaco presente en el estándar de 20% p/p.
El cuadro A resume los parámetros del proceso de emulsificación CUADRO A Después, la emulsión fina se apaga agregando con agjtación desionizada a una temperatura dada. En la operación unitaria de apagado, la emulsión, se añade a un apagador acuoso frío con agitación Esto sirve para extraer una parte significativa de los disolventes de la fase oleosa, I endureciendo efectivamente las nanopartículas para filtración ulterior. El enfriamiento del apagador mejoró significativamente la encapsulación del fármaco. La proporción de apagadonemulsión es de aproximadamente 5:1.
Una solución de 35% (% en peso) de Tween 80 se agrega al apagador para obtener en total aproximadamente 2% de Tween 80. Después de apagar la emulsión se agrega una solución de Tween 80 que actúa como solubilizador de fármaco, permitiendo la remoción efectiva del fármaco no encapsulado durante la filtración. El cuadro B indica los parámetrps del proceso de apagado.
CUADRO B Resumen de los parámetros del proceso de apagado Parámetro Valor Observación Temperatura <5 °C La temperatura baja produce mayor inicial del encapsulación del fármaco apagado Solución de 35% La concentración más alta que se pued e Tween 80 preparar y se dispersa fácilmente en el apagador Proporción 25:1 Cantidad mínima de Tween 80 requerida Tween para remover eficientemente el fármaco no 80: Fármaco encapsulado ¡ Proporción Q:E 5:1 Proporción mínima de apagadonemulsión que retiene una alta encapsulación del ¡ fármaco | Temperatura de = 5 °C (con Temperatura que previene la lixiviación retención del proporción de Q:E significativa del fármaco durante el tierr po apagador actual de 5:1, de retención del apagador y el paso de /procesamiento proporción de Tween concentración inicial 80:fármaco 25:1) La temperatura debe permanecer suficientemente fría con una suspensión suficientemente diluida (concentración suficientemente baja de disolventes) para permanecer debajo de la Tg de las partículas. Si la proporción de apagador:emulsión [Q:E] no es suficientemente alta, entonces la concentración más alta de disolvente plastifica las partículas y permite la fuga de fármaco. Inversamente, temperaturas más frías permiten una encapsulación alta de fármaco a proporciones Q:E bajas (a ~3:1), haciendo posible correr el proceso más eficientemente. ! Después, las nanopartículas se aislan por medio de un proceso de filtración de flujo tangencial para concentrar la suspensión de nanopartículas e intercambiar en amortiguador los disolventes, fármaco libre y solubilizador de fármaco de la solución apagadora al agua. Se usa una membrana de celulosa regenerada con cortes de peso molecular (MWCO) de 300.
Se realiza una diafiltración (DF) de volumen constante para remover los disolventes del apagador, el fármaco libre y el Tween 80 Para realizar la DF de volumen constante, se agrega un amortiguador al recipiente del producto retenido a la misma velocidad que se retira el filtrado. Los parámetros de proceso para las operaciones de TFF se resumen en el cuadro C. La velocidad de flujo cruzado se refiere a la velocidad de flujoj de la solución a través de los canales de alimentación y a través de la membrana. i Este flujo provee la fuerza para barrer las moléculas que pueden ensuciar la i membrana y restringir el flujo del filtrado. La presión de transmembrana es la fuerza que impulsa las moléculas permeables a través de la membrana.
CUADRO C Parámetros de TFF La suspensión filtrada de nanopartículas se somete entonces a ciclos térmicos a una temperatura elevada durante el tratamiento. Una pequeña parte del fármaco encapsulado (típicamente 5-10 %) es liberado de i las nanopartículas muy rápidamente después de su primera exposición a 25 °C. Debido a este fenómeno, los lotes que se mantienen fríos durante todo el tratamiento son susceptibles de liberar fármaco o cristales de fármaco que se forman durante el suministro o cualquier parte de almacenamiento no congelado. La exposición de la suspensión de nanopartículas a una temperatura elevada durante el tratamiento, este fármaco "encapsulado flojamente" puede ser removido y mejora la estabilidad del producto a cambio de una pequeña disminución de la carga de fármaco. El cuadro D resume dos ejemplos de procesamiento a 25 °C. Otros experimentos han mostrado que el producto es suficientemente estable después de -2-4 volúmenes de diafiltración, para exponerlo a 25 °C sin perder la mayor parte del fármaco encapsulado. Se usan 5 volúmenes de diafiltración como la cantidad para procesamiento frío antes del tratamiento a 25 °C. i CUADRO D Los sublotes tratados a 25 "C se expusieron a 25 °C después de por lo mergos 5 volúmenes de diafiltración por varios periodos. Se reportan escalas porque hubo múltiples sublotes con exposición a 25 °C. j 2 Los datos de estabilidad representan el tiempo en que el producto final pudo ser mantenido a 25 °C a 10-50 mg/ml de concentración de nanopartículas antes de la formación de cristales en la suspensión (visibles por microscopía). | 3 La descarga in vitro representa el fármaco liberado en el primer punto de tiempo (de forma esencialmente inmediata). I Después del proceso de filtración, la suspensión de EJEMPLO 9 Se pueden preparar nanopartículas específicas de objetivo que incluyen un polímero biocompatible conjugado, por ejemplo, con PEG, el agente quimioterapéutico descrito en la presente, y conjugado opciona mente con GL1 o GL2. Las nanopartículas ejemplares se muestran en el cuadro 1 ! siguiente: ! CUADRO 1 Nanopartículas que tienen el agente terapéutico listado y un conjugado polimérico que comprende: polímero biocompatible-polímero-fpoíción de direccionamiento) Agente Polímero Polímero Porción de terapéutico biocompatible direccionami 3nto (opcional) vincristina PLGA PEG GL1 vincristina PLA PEG GL1 vincristina PGA PEG GL1 ¡ vincristina PLGA PEG GL2 i vincristina PLA PEG GL2 ! vincristina PGA PEG GL2 vincristina PLGA PEG-DSPE GL1 vincristina PLA PEG-DSPE GL1 CUADRO 1 (Continuación) Agente Polímero Polímero Porción de terapéutico biocompatible direccionam ento (opcional) vincristina PGA PEG-DSPE GL1 ! I vincristina PLGA PEG-DSPE GL2 I vincristina PLA PEG-DSPE GL2 j vincristina PGA PEG-DSPE GL2 I I docetaxel PLGA PEG GL1 docetaxel PLA PEG GL1 docetaxel PGA PEG GL1 docetaxel PLGA PEG GL2 docetaxel PLA PEG GL2 ! I docetaxel PGA PEG GL2 | I docetaxel PLGA PEG-DSPE GL1 docetaxel PLA PEG-DSPE GL1 docetaxel PGA PEG-DSPE GL1 docetaxel PLGA PEG-DSPE GL2 docetaxel PLA PEG-DSPE GL2 ¡ docetaxel PGA PEG-DSPE GL2 : sirolimo PLGA PEG GL1 sirolimo PLA PEG GL1 Agente Polímero Polímero Porción de terapéutico biocompatible direccionamiento (opcional) j sirolimo PGA PEG GL1 sirolimo PLGA PEG GL2 sirolimo PLA PEG GL2 sirolimo PGA PEG GL2 sirolimo PLGA PEG-DSPE GL1 sirolimo PLA PEG-DSPE GL1 sirolimo PGA PEG-DSPE GL1 sirolimo PLGA PEG-DSPE GL2 sirolimo PLA PEG-DSPE GL2 sirolimo PGA PEG-DSPE GL2 gemcitabina PLGA PEG GL1 gemcitabina PLA PEG GL1 gemcitabina PGA PEG GL1 gemcitabina PLGA PEG GL2 gemcitabina PLA PEG GL2 gemcitabina PGA PEG GL2 gemcitabina PLGA PEG-DSPE GL1 ! I gemcitabina PLA PEG-DSPE GL1 ¡ I gemcitabina PGA PEG-DSPE GL1 i I gemcitabina PLGA PEG-DSPE GL2 CUADRO 1 (Continuación) Agente Polímero Polímero Porción de terapéutico biocompatible direccionamien to (opcional) gemcitabina PLA PEG-DSPE GL2 gemcitabina PGA PEG-DSPE GL2 j 5-fluorouracilo PLGA PEG GL1 5-fluorouracilo PLA PEG GL1 5-fluorouracilo PGA PEG GL1 5-fluorouracilo PLGA PEG GL2 5-fluorouracilo PLA PEG GL2 5-fluorouracilo PGA PEG GL2 5-fluorouracilo PLGA PEG-DSPE GL1 5-fluorouracilo PLA PEG-DSPE GL1 5-fluorouracilo PGA PEG-DSPE GL1 5-fluorouracilo PLGA PEG-DSPE GL2 5-fluorouracilo PLA PEG-DSPE GL2 j 5-fluorouracilo PGA PEG-DSPE GL2 paclitaxel PLGA PEG GL1 paclitaxel PLA PEG GL1 paclitaxel PGA PEG GL1 paclitaxel PLGA PEG GL2 paclitaxel PLA PEG GL2 | paclitaxel PGA PEG GL2 CUADRO 1 (Continuación) Agente Polímero Polímero Porción de | terapéutico biocompatible direccionamiento (opcional) paclitaxel PLGA PEG-DSPE GL1 I paclitaxel PLA PEG-DSPE GL1 paclitaxel PGA PEG-DSPE GL1 ! j paclitaxel PLGA PEG-DSPE GL2 ; paclitaxel PLA PEG-DSPE GL2 paclitaxel PGA PEG-DSPE GL2 daunorrubicina PLGA PEG GL1 daunorrubicina PLA PEG GL1 daunorrubicina PGA PEG GL1 daunorrubicina PLGA PEG GL2 i daunorrubicina PLA PEG GL2 daunorrubicina PGA PEG GL2 daunorrubicina PLGA PEG-DSPE GL1 daunorrubicina PLA PEG-DSPE GL1 daunorrubicina PGA PEG-DSPE GL1 j daunorrubicina PLGA PEG-DSPE GL2 j daunorrubicina PLA PEG-DSPE GL2 daunorrubicina PGA PEG-DSPE GL2 CUADRO 2 fcontinuación Estudio 4 0.190522 0.238151941 0.476303882 0.16998719 Cale, para PLA-PEG 16K-5K 0.381134 0.476417342 0.952834683 0.340027827 1.909308 2.386634845 4.77326969 1.702280075 I 3.827751 4.784688995 9.56937799 3.409927685 I Sin PLA 0.323232 0.404040404 0.404040404 0.159825753 I i EJEMPLO 11 Se preparan varias composiciones de nanopartícula usando el procedimiento del ejemplo 8 como se representa y compara en el cuadro F.
CUADRO F Composición Tipo de polímero % sólidos Carga y tamaño de partícula polímero-PEG:PLA PLA-PEG 16-5 :PLA 5% (proporción 80:0; 60:20; 40:40 (referencia), 20:60) PLGA-PEG 45-5 : 5% PLA peso molecular PLA = 1.9, PLA-PEG 16-5 :PLA 5% 1.9 y 4 kDa tuvieron carga 4, 6.5 (referencia), 8.5 kDa (40:40) más baja =2.5% PLA-PEG : PLA (40:40) PLA-PEG 15-5 :PLA 5% Tanto PLA-PEG 15-5 como 15-5 contra 16-5 (40:40) PLA-PEG 16-5 fueron ¡guales en carga y tamaño de partícula % Total sólidos 5% contra PLA-PEG 16-5 :PLA 5% o 15% Cuando se usa 15% de 15% (40:40) sólidos; 3X mayor eficiencia de encapsulación PLGA-PEG 16-5 contra PLGA-PEG 16-5 15% Tanto PLGA-PEG 16-5 PLA-PEG (referencia) con :PLA (40:40) como PLA-PEG 16-5 son PLA (40:40) equivalentes en cuanto al Yo de carga y tamaño de partícula PLGA-PEG 28-5 15% PLGA-PEG 28-5 = tamañc :PLA (40:40) de partícula más grande e Polímero alternativo: comparación con otros PLGS-PEG PLGA-PEG 45-5 15% PLGA-PEG 45-5 = tamaño :PLA (40:40) de partícula más grande Proporción de alcohol PLA-PEG 16-5 :PLA 15% Proporción = 21 :79 (10.8% bencílico a acetato de (40:40) de carga); 32:68 y 11 :89 etilo: 11 :89, 21 :79 resultaron en 9.4% y 8.8%! (referencia), 32:68 BA:EA de carga, respectivamente Comparar disolvente con PLA-PEG 16-5 :PLA 15% Disolvente = alcohol ¡ alcohol bencílico: heptanol (40:40) bencílico (10.8% de carga); o hexanol tanto heptanol como I hexanol resultaron en ~2% de carga I carga objetivo, 10%, 20% PLA-PEG 16-5 :PLA 15% La carga aumentó con la (referencia), 30% (40:40) carga objetivo: % de carge = 5.8%, 9%, 13.3%, respectivamente Se puede obtener un tamaño de partícula óptimo sin usar el homopolímero PLA y sin sacrificar significativamente la carga de fárijnaco, como se muestra en la figura 10. Los lotes con homopolímero PLA liberan el i fármaco significativamente más rápido que los lotes hechos usando el i copolímero solo (figura 11). Los diversos tipos de polímeros y pesos moleculares no agregaron valor adicional para optimizar la carga de fármaco y el tamaño de partícula. Por el contrario, a 15% de total de sólidos con tipos de "polímero alternativo", el tamaño de partícula fue típicamente mayor de 00- 120 nm. El alcohol cetílico incorporado al 5% en peso generalmente aumentó la velocidad de liberación in vitro (figura 12).
EJEMPL0 12 ¡ i Crioprotector I La congelación de una suspensión de nanopartículas de nanoemulsión en agua desionizada sola resulta en agregación de partículas.
Se cree que esto se debe a la cristalización y enmarañamiento de las cadenas de PEG sobre las superficies de las nanopartículas (Jaeghere et al; Pharmaceutical Research 16(6), p. 859-852). Los excipientes basados en azúcar (sacarosa, trehalosa o manitol) pueden actuar como crioprotectores de estas nanopartículas bajo condiciones de congelación/descongelación, a concentraciones tan bajas como 1% en peso para suspensiones de nanopartícula diluidas (-10 mg/ml). Una composición incluye 10% en peso de EJEMPLO 13 Remoción de paladio Basándose en la dosis (pg/día) en pruebas clínicas humanas, un nivel máximo aceptable de paladio en una composición de PLA-PEG-GL2 es i de aproximadamente 10 ppm. Se cargaron soluciones de polímero! (PLA-PEG-GL2) (20 o 35 mg/ml) en diclorometano (DCM), en columnas de¡ 5g de resina (previamente solvatadas con 10 mi de DCM), y subsiguientemJnte se eluyeron con 30 mi de DCM bajo gravedad. El polímero se recuperó por remoción del disolvente usando evaporación rotativa, seguido por secado al vacío a temperatura ambiente. La recuperación de polímero se determinó gravimétricamente y el contenido residual de paladio se determinó por espectroscopia de plasma acoplado inductivamente (ICP) en los Galbraith Laboratories Inc.
CUADRO H Como se observa en el cuadro H, los grupos funcionales tiol, TMT, urea y tiourea llevan a niveles de paladio menores de 50 ppm a la carga de polímero por peso unitario de resina evaluado. Sin embargo, solo la ¡resina i TMT (trimecaptotriazina) produjo una buena recuperación de polímero ( |90%). Además, la resina TMT también produjo contenidos de paladio debajo del umbral de aceptación de 10 ppm. Parece haber cierta variabilidad en los resultados dependiendo de las condiciones experimentales usadas En particular, la remoción de paladio es más eficiente cuando la columna de resina TMT de 5g se cargó con 1050 mg de polímero. Esto se puede deber a tiempos de residencia mas largos de las especies poliméricas y el catalizador de paladio bajo estas condiciones experimentales.
EJEMPLO 14 Composición Se preparó una composición que incluye nanopartículas de PLA-PEG-ligando, PLA, PLA-PEG y docetaxel, en una mezcla de sacarosa/agua: EJEMPLO 15 Liberación in vitro Se usa un método de liberación in vitro para determinar la liberación en la fase de descarga inicial de estas nanopartículas en condiciones ambientales y a 37 °C. Para mantener condiciones de disipación e impedir que las nanopartículas entren a las muestras de liberación, se diseñó un sistema de diálisis. Después de obtener una ultracentrífuga capaz de hacer pella las partículas de 100 nm, las membranas de diálisis se eliminaron y se centrifugó para separar el fármaco liberado del fármaco encapsulado.
El sistema de diálisis es como sigue: 3 mi de suspensión de I nanopartículas de docetaxel (aproximadamente 250 pg/ml de nanopartículas j de fármaco/PLGA/PLA, que corresponden a 2.5 mg/ml de concentraci jón de sólidos) en agua DI, se ponen por medio de pipeteo en el tubo interno de un dializador de 300 kDa de MWCO. Las nanopartículas están en suspensión en este medio. El dializador se pone en botellas de vidrio que contienen 130 mi de medio de liberación (2.5% de hidroxil-beta-ciclodextrina en PBS), que se i agita continuamente a 150 rpm usando un agitador para impedir la forrr¡iación de una capa de agua no agitada en la interfaz de membrana/solución externa. En puntos de tiempo predeterminados se retiraron alícuotas de muestra j(1 mi) de la solución externa (dializado) y se determinó la concentración de docetaxel por HPLC.
El sistema centrífugo se corre usando condiciones similares a volúmenes de suspensión más bajos sin bolsas de diálisis. Las muestras se centrifugan a 60,000g durante 30 minutos y se determina en el sobrenadante el contenido de fármaco liberado. I EJEMPLO 16 Liberación in vitro de nanopartículas de docetaxel Una suspensión de nanopartículas de docetaxel preparada como en el ejemplo 8 (10% en peso de docetaxel y 90% en peso de polímero (1.25 % en peso de PLA-PEG-GL2 y 98.75 % en peso de PLA-PEG, Mn P _A=16 kDa; Mn PEG=5 kDa), se puso en un cásete de diálisis y se incubó en un depósito de PBS a 37 °C con agitación. Se recogió una muestra del dializado y se analizó para determinar el docetaxel usando HPLC de fase inversa. Para comparación, se sometió docetaxel convencional al mismo procedimiento. La figura 13 representa el perfil de liberación ¡n vitro de las nanopartícu as en comparación con el docetaxel convencional. La liberación del docetaxel encapsulado de la matriz de polímero fue esencialmente lineal durante las primeras 24 horas, y el resto es liberado gradualmente de las partículas durante un periodo de aproximadamente 96 horas.
EJEMPLO 17 Nanopartículas de sirolimo Se prepararon lotes de nanopartículas usando el procedimiento general del ejemplo 8, con 80% (p/p) de polímero-PEG o polímero-PEG con homopolímero PLA a 40% (p/p) cada uno, con un lote de % total de sólidos de 5%, 15% y 30%. Los disolventes usados fueron: alcohol bencílico 21% y acetato de etilo 79% (p/p). Para cada tamaño de lote de 2g se usaron 400 mg de fármaco y 1.6 g de polímero-PEG 16-5 o 0.8 g de polímero-PEG 16-5 + 0.8 g de PLA 10 kDa (homopolímero). Se usó el polímero de dibloque PLA-PEG 16-5 o PLGA-PEG (L.G 50:50), y si se usa el homopolímero: PLA con un Mn=6.5 kDa, Mw=10 kDa y Mw/Mn=1.55.
La fase orgánica (fármaco y polímero) se preparó en lotes de 2 g: A un frasco de escintilación de 20 mi se le agregó el fármaco y el o los polímeros. Abajo se muestra la masa de los disolventes necesaria a la concentración de sólidos en %: i) 5% de sólidos: 7.98 g de alcohol bencílico + 30.02 g de acetato de etilo ii) 15% de sólidos: 2.38 g de alcohol bencílico + 8.95 g de acetato de etilo ¡ii) 30% de sólidos: 0.98 g de alcohol bencílico + 3.69 g de acetato de etilo Se preparó una solución acuosa con 0.5% de colato de sodio, 2% de alcohol bencílico y 4% de acetato de etilo en agua. A un frasco de 2 I se le agregaron 7.5 g de colato de sodio, 1402.5 g de agua DI, 30 g de alcohol bencílico y 60 g de acetato de etilo, y se mezcló en una placa agitadora hasta que se disolvió.
Para la formación de la emulsión se usó una proporción de fase acuosa a fase oleosa de 5:1. La fase orgánica se vació en la solución acuosa y se homogeneizó usando el IKA durante 10 segundos a temperatura ambiente para formar una emulsión gruesa. La solución se alimentó a través del homogeneizador (110S) a 62.05 MPa (0.31 MPa en manómetro) por 2 pases distintos para formar una nanoemulsión.
La emulsión se vació en el apagador (agua DI) a <5 °G con agitación en una placa agitadora. La proporción de apagador a emulsión es 8:1. Se agregó 35% (p/p) de Tween 80 en agua para apagar, aj una proporción de Tween 80 : fármaco de 25:1. Las nanopartículas se concentraron por medio de TFF y la solución apagada se concentró en TFF con un cásete Pall de 500 kDa (2 membranas) a -100 mi. Se usó diafiltración con ~20 volúmenes de diafiltración (2 litros) de agua DI fría, y el volumen se llevó al mínimo y luego se recogió la suspensión final, -100 mi. Se determinó I la concentración de sólidos de la suspensión final no filtrada usando el frasco de escintilación de 20 mi tarado y agregando 4 mi de suspensión final, y se secó al vacío en lio/horno, y se determinó el peso de las nanopartículas en los 4 mi de suspensión seca. Se agregó sacarosa concentrada (0.666 g/g) a la muestra de suspensión final para obtener 10% de sacarosa.
Se determinó la concentración de sólidos de la suspensión final filtrada a través de 0.45 pm, filtrando aproximadamente 5 mi de muestra de suspensión final antes de agregar la sacarosa a través de un filtro de jeringa de 0.45 pm; al frasco de escintilación de 20 mi tarado se le agregaron 4 mi de muestra filtrada y se secó al vacío en el lio/horno.
La muestra remanente de suspensión final no filtrada se congeló con sacarosa. ¡ Composiciones de rapamicina (sirolimo): En la figura 14 se muestra el efecto del contenido de sólidos y la inclusión del homopolímero de ácido poli(láctico).
Se hicieron experimentos de liberación in vitro dispersando las nanoparticulas en PBS que contenía 10% (p/p) de Tween 20 (T20) a 37 °C. El T20 se usó para aumentar la solubilidad de la rapamicina en PBS a niveles bien detectables por HPLC y también para mantener la condición de disipación. Se redispersaron 3 mi de nanoparticulas cargadas con fármaco en 130 mi de medio de liberación en un frasco a una concentración conocida (aproximadamente 250 pg/ml). Estos volúmenes se escogieron para asegurar que la concentración máxima del fármaco en el medio de liberación siempre sea menor de 10% de la solubilidad máxima, esto es, condiciones de disipación. El medio y la suspensión de nanopartículas se agitaron a 15Ó rpm. t En puntos de tiempo predetermninados, alícuotas de 4 mi se centrifugaron a 50,000 rpm (236,000 g) durante 1 h para separar las nanopartículas del medio de elución. El medio de elución se inyectó en HPLC para determinar el fármaco liberado de las nanopartículas. La liberación de la rapamicina mostró í liberación lenta y sostenida, como se muestra en la figura 15. ¡ EJEMPLO 18 Temsirolimo Se prepararon nanopartículas como en los ejemplos 17 y 8, excepto que se usó temsirolimo con un contenido de sólidos de 30%¡ en la fase orgánica antes de la emulsión: Nombre Polímero Tamaño Carga Liberación del fármaco (t = h) (nm) de fármaco t=0 t=2 t=4 t=24 PLA/PEG 16/5 97.5 9.9% 11.5 15.6 17.9 40.9 PLA/PEG 16/5 112.8 14.2% 9.8 22.3 29.9 88.0 30% de + PÍA l sólidos PLGA PEG 150.3 4.6 ND ND ND ND 16/5 + PLA PLGA/PEG ND 6.9 10.6 35.7 45.8 ¡ 37.0 16/5 + PLA La figura 16 representa el % en peso de temsirolimo, y la figura 17 representa la nanopartícula para las diferentes nanopartículas polim'éricas que tienen temsirolimo. Los resultados de un experimento de liberación in vitro como en el ejemplo 17 muestran la liberación lenta y sostenida de temsirolimo, como se muestra en la figura 18. i) 5% de sólidos: 7.98 g de alcohol bencílico + 30.02 g de acetato de etilo ¡i) 15% de sólidos: 2.38 g de alcohol bencílico + 8.95 g de acetato de etilo iü) 30% de sólidos: 0.98 g de alcohol bencílico + 3.69¡ g de acetato de etilo Se preparó una solución acuosa con 0.5% de colato de sodio, 2% de alcohol bencílico y 4% de acetato de etilo en agua. Al frasco se le agregaron 7.5 g de colato de sodio, 1402.5 g de agua DI, 30 g de alcohol bencílico y 60 g de acetato de etilo, y se mezcló en una placa agitadora hasta que se disolvió.
Para la formación de la emulsión se usó una proporción de fase acuosa a fase oleosa de 5:1. La fase orgánica se vació en la solución acuosa y se homogeneizó usando el IKA durante 10 segundos a temperatura ambiente para formar una emulsión gruesa. La solución se alimentó a través del homogeneizador (110S) a 62.05 MPa (0.31 MPa en manómetro) por 2 pases distintos para formar una nanoemulsión.
La emulsión se vació en el apagador (agua DI) a <5 jC con agitación en una placa agitadora. La proporción de apagador a emulsión es 8:1. Se agregó 35% (p/p) de Tween 80 en agua para apagar, a una proporción de Tween 80 : fármaco de 25:1. Las nanopartícu as se concentraron por medio de TFF y la solución apagada se concentró en TFF con un cásete Pall de 500 kDa (2 membranas) a -100 mi. Se usó diafi tración Composiciones de vinorelbina: * Liberación in vitro hecha sobre las muestras La liberación in vitro se hizo en tres composiciones a 30% de total de sólidos: PLA-PEG 16-5; PLA-PEG 16-5 + PLA; y PLGA-PEG 16-5 + PLA, y los datos de liberación in vitro se recolectaron a 37 °C en una cámara de aire usando urea al 10% en solución de PBS como medio de liberación. El siguiente cuadro y la figura 19 representan los resultados: PLA-PEG 16-5 PLA-PEG 16-5 + PLGA-PEG 1 6-5 PLA 10 kDa + PLA 10 kC a Punto de tiempo (h) 0 5.62 0.84 4.79 2 35.29 35.35 67.63 5 41.28 49.58 87.05 24 65.20 91.81 101.62 48 73.02 88.63 89.57 144 81.08 84.98 91.46 EJEMPLO 20 Vincristina Se prepararon composiciones de nanopartículas que incluyen vincristina usando el procedimiento general del ejemplo 8.
Composiciones de vincristina: Caracterización analítica de las composiciones de vincristina: Se hizo liberación in vitro de las composiciones de vincristina y los datos de liberación in vitro se recolectaron a 37 °C en una cámara de aire usando urea al 10% en solución de PBS como medio de liberación. La figura 20 representa la liberación in vitro de varios lotes referidos. usando un instrumento Brookhaven ZetaPals a 25 °C en suspensión ajcuosa diluida usando un láser de 660 nm a 90°, y se analizó usando los métodos Cumulants y NNLS (TP008). La difracción de láser se hizo con un instrumento Horiba LS950 en suspensión acuosa diluida usando un láser HeNe a 633 nm y un LED a 405 nm, dispersado a 90°, y se analizó usa'ndo el modelo óptico Mié (TP009). La salida del DLS se asocia con el radio hidrodinámico de las partículas, que incluye la "corona" de PEG, mientras que el instrumento de difracción de láser se asocia más de cerca con el tamaño geométrico del "núcleo" de la partícula de PLA.
EJEMPLO 23 Densidad del ligando Asumiendo que el diámetro general de partícula es equivalente al diámetro hidrodinámico medido por el dimensionador de partícula Brookhaven, las nanopartículas son esferas perfectas y todo el PEG hidrofílico y el ligando se expresan sobre la superficie, y también que todo el PEG se hidrata completamente, se puede construir un modelo de la superficie de partícula como se muestra en el cuadro I: CUADRO I Modelo de la superficie de nanopartícula de partículas de 100 nrh de i copolímero 16/5 y homopolímero 6.5 kDa EJEMPLO 24 Direccionamiento al tumor de cáncer de mama Se evaluó la capacidad de nanopartículas administradas vía intravenosa, preparadas como en el ejemplo 8 (10% en peso de docetaxel, I 90% en peso de polímero (-1.25% en peso de PLA-PEG-GL2; y -98.75% de PLA-PEG, Mn PLA=16 KDa; Mn PEG=5 KDa) (marcado como BIND-14), para i inhibir el crecimiento de un tumor no prostático, en comparación con docetaxel convencional y partículas de control no dirigidas que tienen la misma composición de fármaco/polímero (PTNP), en ratones con implante de xenoí jertos de MX-1. Cuando los tumores alcanzaron un volumen promedio I de 300 mm3, se administró a los ratones los artículos de prueba (sacarosa, docetaxel, PTNP, BIND-14) cada 4 días por 3 dosis. En la figura) 22 se i muestran los volúmenes promedio del tumor con el tiempo para cada grupo de I tratamiento. ! Se evaluó la capacidad de las nanopartículas dirigidas (BIND-14) t para mejorar el suministro de docetaxel a los tumores después de la administración intravenosa en ratones que llevan xenoinjertos de cáncer de mama humano MX-1 , con un volumen promedio de tumor de 1700¡ mm3.
Usando LC/MS/MS se analizaron las concentraciones de docetaxel (ng/ml) en los tumores extirpados 24 horas después de la dosis i.v. de BIND-14, P¡TNP y docetaxel convencional en los animales, para determinar el contenido de docetaxel, y los resultados se presentan en la figura 23.
EJEMPLO 25 Direccionamiento al tumor de cáncer de próstata i i Se evaluó el suministro de nanopartículas de docetaxel, usando las nanopartículas preparadas en el ejemplo 8 (10% en peso de docetaxel, 90% en peso de polímero (~1.25 % en peso de PLA-PEG-GL2; y -98.75% de PLA-PEG, Mn PLA=16 KDa; Mn PEG=5 KDa; BIND-14), a tumores después de su administración intravenosa a ratones SCID m iachos | que llevan xenoinjertos de cáncer de próstata humano LNCaP. A ratones SCID machos se les inoculó por vía subcutánea células de cáncer I de próstata humano LNCaP. De 3 a 4 semanas después de la inoculación se les administró una sola dosis i.v. de 5 mg/kg de docetaxel como BIND 014 o docetaxel convencional. Los ratones se sacrificaron 2 h o 12 h después de la dosis. Los tumores de cada grupo se extirparon y se determinó el docetaxel I I I por medio LC-MS. ! Doce horas después de una sola dosis de 50 mg/kg de BIND-14, ! ¡ la concentración de docetaxel en el tumor de los animales que recibieron ? BIND-014 era aproximadamente 7 veces más alta que en los animales que recibieron DTXL convencional, indicando que las nanoparticulas dirigidas a PSMA de circulación prolongada suministran más DTXL al sitio del tumor, como se muestra en la figura 24.
La capacidad de dosis repetidas de BIND-014 para suprimir el i crecimiento del tumor también se determinó en el modelo de tumjor de xenoinjerto LNCaP, como se muestra en la figura 25. A ratones SCID machos se les inoculó por vía subcutánea células de cáncer de próstata humano ! I LNCaP. De 3 a 4 semanas después de la inoculación, los ratones se trataron cada tercer día por 4 dosis con BIND-014, docetaxel convencional (DTXL), DTXL encapsulado en nanoparticulas no dirigidas (PTNP) y vehículo (control).
Después de 4 dosis de 5 mg/kg, la reducción del volumen de tumor fue mayor en los animales que recibieron BIND-014, en comparación con el docetaxel convencional o las partículas no dirigidas (PTNP). El aumento en la concentración de docetaxel en el tumor resulta en un efecto citotóxicó más I I pronunciado. ¡

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1. - Una nanopartícula terapéutica que comprende: de i aproximadamente 0.2 por ciento a aproximadamente 35 por ciento en peso de un agente terapéutico; de aproximadamente 10 por ciento a aproximadamente 99 por ciento en peso de un copolímero de dibloque de ácido poli(lá tico)- poli(etilen)glicol o un copolímero de dibloque de ácido poli(láct¡co)-co-poli(glicólico)-poli(etilen)glicol; y de aproximadamente 0 por cierjito a aproximadamente 75 por ciento en peso de ácido poli(láctico) o | ácido poli(láctico)-co-ácido poli(glicólico). 2. - La nanopartícula terapéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque dicho agente terapéutico es un taxano. ! 3. - La nanopartícula terapéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque dicho agente terapéutico es un I alcaloide de la vinca. 4. - La nanopartícula terapéutica de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque el agente terapéutico ¡ es la vincristina o vinorelbina. 5. - La nanopartícula terapéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque dicho agente terapéutico; es un inhibidor de mTOR. 6. - La nanopartícula terapéutica de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque el agente terapéutico ; es el i ciento en peso de un alcaloide de la vinca. | 12. - La nanopartícula terapéutica de conformidad con cua quiera de las reivindicaciones 1 o 5-9, caracterizada además porque comprende de aproximadamente 10 por ciento a aproximadamente 20 por ciento en peso de sirolimo. 13. - La nanopartícula terapéutica de conformidad con cualquiera ¡ de las reivindicaciones 1-12, caracterizada además porque comprende de aproximadamente 40 por ciento a aproximadamente 90 por ciento en peso de i un copolímero de ácido poli(láctico)-poli(etilen)glicol. ¡ 14.- La nanopartícula terapéutica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque dicho copolímero de! ácido poli(láctico)-poli(etilen)glicol comprende poli(ácido láctico) que tiene un peso molecular promedio en número de aproximadamente 15 kDa a 100 kDa, y poli(etilen)glicol que tiene un peso molecular promedio en número de aproximadamente 2 KDa a aproximadamente 10 KDa. 15. - La nanopartícula terapéutica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque dicho copolímero dej ácido poli(láctico)-poli(etilen)glicol comprende poli(ácido láctico) que tiene url peso molecular promedio en número de aproximadamente 15 kDa a 20 kDa, y poli(etilen)glicol que tiene un peso molecular promedio en número de aproximadamente 4 kDa a aproximadamente 6 kDa. 16. - La nanopartícula terapéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, caracterizada además porque libera de manera sustancialmente inmediata menos de aproximadamente 5% del agente terapéutico durante 1 hora cuando se pone en una solución amortiguadora de fosfato a temperatura ambiente . 17. - La nanoparticula terapéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, caracterizada además porque libera de manera sustancialmente inmediata menos de aproximadamente 10% del agente terapéutico durante 24 horas cuando se pone en una solución amortiguadora j de fosfato a temperatura ambiente. J 18. - La nanoparticula terapéutica de conformidad con cua quiera de las reivindicaciones 1-17, caracterizada además porque libera de manera sustancialmente inmediata menos de aproximadamente 10% del ágente terapéutico cuando se pone en una solución amortiguadora de fosfato a 37 °C. 19. - La nanoparticula terapéutica de conformidad con cua quiera de las reivindicaciones 1-18, caracterizada además porque comprende de aproximadamente 30 por ciento a aproximadamente 50 por ciento en peso de PLA-PEG, de aproximadamente 30 por ciento a aproximadamente 50 por ! ciento en peso de PLA o PLGA, y de aproximadamente 15 por ciento a aproximadamente 25 por ciento en peso de agente activo. 20. - La nanoparticula terapéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-19, caracterizada además porque el PLA tiéne un peso molecular promedio en número de aproximadamente 5 kDa a aproximadamente 10 kDa. 21 .- La nanopartícula terapéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-19, caracterizada además porque el PLA tiejne un peso molecular promedio en número de aproximadamente 5 kba a aproximadamente 100 kDa. 22.- La nanopartícula terapéutica de conformidad con cualjquiera de las reivindicaciones 1 -19, caracterizada además porque el PLGA tiene un peso molecular promedio en número de aproximadamente 8 kDa a aproximadamente 12 kDa. 23. - La nanopartícula terapéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -19, caracterizada además porque el PLGA tiene un peso molecular promedio en número de aproximadamente 8 kjDa a aproximadamente 100 kDa. í 26. - La nanoparticula terapéutica de conformidad con las reivindicaciones 24 o 25, caracterizada además porque el ligando de i direccionamiento está unido covalentemente al PEG. j i 27. - La nanoparticula terapéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-23, caracterizada además porque comprende adicionalmente de aproximadamente 0.2 por ciento a aproximadameijite 10 por ciento en peso de PLA-PEG funcionalizado con un ligando de direccionamiento. 28. - La nanoparticula terapéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-27, caracterizada además porque comprende adicionalmente de aproximadamente 0.2 moles por ciento a aproximadamente 10 moles por ciento de PLA-PEG-GL2 o ácido poli(láctico)-co¡-ácido poli(glicólico)-PEG-GL2. 29. - La nanoparticula terapéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-27, caracterizada además porque comprende adicionalmente un compuesto polimérico seleccionado de: en donde y es aproximadamente 222 y z es aproximadamente 114. 31.- Una nanopartícula terapéutica que comprende: de aproximadamente 0.2 por ciento a aproximadamente 35 por ciento en peso de un agente terapéutico; de aproximadamente 30 por ciento a aproximadamente 99 por ciento en peso de un copolímero de ácido poli(láctico)-poli(etilen)glicol o un copolímero de ácido poli(láct¡co)-co-poli(glicólico)-poli(etilen)glicol; de aproximadamente 0 por ciento a aproximadamente 50 por ciento en pejso de ácido poli(láctico) o ácido poli(láctico)-co-ácido poli(glicólico); y de I i aproximadamente 0.2 por ciento a aproximadamente 10 por ciento en ? ? de PLA-PEG-GL2 o ácido poli(láctico)-co-ácido poli(glicólico)-PEG-GL2. en donde Rí se selecciona del grupo que consiste en H y un grupo alquilo de C1-C20 sustituido opcionalmente con halógeno; R2 es un enlace, un enlace de éster, o un enlace de amida; R3 es un alquileno !de Cr C10 o un enlace; x es de aproximadamente 100 a aproximadamente 300; y es de O a aproximadamente 50; y z es de aproximadamente 70 a aproximadamente 200. 34. - La nanopartícula terapéutica de conformidad c¡on la reivindicación 33, caracterizada además porque y es 0. 35. - La nanopartícula terapéutica de conformidad cjon la i reivindicación 33 o 34, caracterizada además porque x es de aproximadamente 170 a aproximadamente 260. 36. - La nanopartícula terapéutica de conformidad con cua quiera de las reivindicaciones 31-35, caracterizada además porque z es de aproximadamente 80 a aproximadamente 130. 37. - La nanopartícula terapéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 31-36, caracterizada además porque el PLA-PEC3-GL2 está representado por: ! en donde y es aproximadamente 222 y z es aproximadamente 114. 38. - La nanopartícula terapéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-37, caracterizada además porque comprende adicionalmente un alcohol graso. 39. - La nanopartícula terapéutica de conformidad con la reivindicación 38, caracterizada además porque el alcohol graso es el alcohol i cetilico. ¡ 40.- Una composición que comprende una pluralidad de nanopartículas de cualquiera de las reivindicaciones 1-39, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. 41. - La composición de conformidad con la reivindicación 39, ¡ caracterizada además porque comprende menos de aproximadamente 10 ppm de paladio. 42. - Una composición farmacéutica que comprende:! una pluralidad de nanopartículas poliméricas, cada una comprendiendo de aproximadamente 0.2 por ciento a aproximadamente 35 por ciento en peso de un agente terapéutico, de aproximadamente 70 por ciento a aproximadamente 99 por ciento en peso de un polímero biocompatible, y opcionalmente un alcohol graso; en donde el polímero biocompatible se selecciona del grupo que consiste en: (a) un copolímero de ácido poli(láctico)-poli(etilen)glicol; (b) un copolímero de ácido poli(láctico)-co-poli(glicólico)-poli(etilen)glicol; (c) una combinación de (a) o (b) y ácido poli(láctico) o copolímero de ácido poliláctico-co-glicólico; y un excipiente farmacéuticamente aceptable. j 43. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 42, caracterizada además porque el excipiente farmacéuticamente aceptable es la sacarosa. j 44 - La composición farmacéutica de conformidad con la i reivindicación 43, caracterizada además porque dichas nanopartículas liberan j menos de aproximadamente 10% del agente taxano cuando se ponen en una solución amortiguadora de fosfato a 25 °C durante una hora. 45. - La composición farmacéutica de conformidad con cua quiera de las reivindicaciones 42-44, caracterizada además porque (dichas nanopartículas retienen sustancialmente el agente terapéutico durante por lo menos 5 días a 25 °C. 46. - La composición farmacéutica de conformidad con cua quiera de las reivindicaciones 42-45, caracterizada además porque el agente terapéutico se selecciona de docetaxel, vincristina, vinorelbina, siró imo y temsirolimo. 47. - Una formulación de nanopartículas que comprende: una pluralidad de nanopartículas de cualquiera de las reivindicaciones! 1-39; sacarosa; y agua. J 48. - La formulación de nanopartículas de conformidad con la reivindicación 47, caracterizada además porque la proporción de nanopartículas/sacarosa/agua es de aproximadamente 5-10% /10-35% /60-90% (p/p/p). 49. - Una nanopartícula terapéuticamente aceptable adecuada para el tratamiento de un tumor sólido, que comprende: , en donde y es aproximadamente 222 y z es aproximadamente 1 4; y de aproximadamente 5 por ciento a aproximadamente 25 por ciento en peso de agente activo. 50. - La nanopartícula terapéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 49, caracterizada además porque el agente activo se selecciona de un inhibidor de mTOR, un taxano, o un alcaloide de la I vinca. 51. - El uso de cualquiera de las nanopartículas terapéuticas o composiciones de cualquiera de las reivindicaciones 1-50, para preparar un medicamento para tratar el cáncer de la próstata o de la mama. | í 52. - El uso de nanopartículas terapéuticas que comprenden: de j aproximadamente 0.2 por ciento a aproximadamente 35 por ciento en peso de docetaxel; de aproximadamente 30 por ciento a aproximadamente 90 por i ciento en peso de un copolímero de ácido poli(láctico)-poli(etilen)glicól o un copolímero de ácido poli(láctico)-co-poli(glicólico)-poli(etilen)glicol; opcionalmente de aproximadamente 5 por ciento a aproximadamente 75 por ciento en peso de ácido poli(láctico) o ácido poli(láctico)-co-ácido poli(glicólico); y de aproximadamente 0.2 por ciento a aproximadamente 10 por ciento en peso de PLA-PEG-GL2 o ácido poli(láctico)-co-ácido pol¡(glicólico)-PEG-GL2, para preparar un medicamento para tratar el cáncer de la próstata o de la mama. j 53.- Un método para preparar una pluralidad de nanopartículas terapéuticas, que comprende: combinar un agente terapéutico, un primer j polímero, y opcionalmente un segundo polímero, con un solvente orgánico para formar una primera fase orgánica; combinar la primera fase orgánica con la primera solución acuosa para formar una segunda fase; emulsionar la segunda fase para formar una fase de emulsión; apagar la fase de emulsión para formar una fase apagada; agregar un solubilizador de fármaco a la fase apagada para formar una fase solubilizada de agente terapéutico no encapsulado; y filtrar la fase solubilizada usando filtración de flujo tangencial con diafiltración de flujo constante en donde por lo menos un volumen se expone a aproximadamente 25°C después de que un volumen diferente se expone a aproximadamente -5°C a aproximadamente 10°C. j
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Families Citing this family (249)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007001448A2 (en) * 2004-11-04 2007-01-04 Massachusetts Institute Of Technology Coated controlled release polymer particles as efficient oral delivery vehicles for biopharmaceuticals
WO2007070682A2 (en) 2005-12-15 2007-06-21 Massachusetts Institute Of Technology System for screening particles
CA2648099C (en) 2006-03-31 2012-05-29 The Brigham And Women's Hospital, Inc System for targeted delivery of therapeutic agents
US20110052697A1 (en) * 2006-05-17 2011-03-03 Gwangju Institute Of Science & Technology Aptamer-Directed Drug Delivery
WO2007150030A2 (en) 2006-06-23 2007-12-27 Massachusetts Institute Of Technology Microfluidic synthesis of organic nanoparticles
WO2008019142A2 (en) * 2006-08-04 2008-02-14 Massachusetts Institute Of Technology Oligonucleotide systems for targeted intracellular delivery
WO2008147456A2 (en) * 2006-11-20 2008-12-04 Massachusetts Institute Of Technology Drug delivery systems using fc fragments
EP2134830A2 (en) 2007-02-09 2009-12-23 Massachusetts Institute of Technology Oscillating cell culture bioreactor
WO2008124639A2 (en) * 2007-04-04 2008-10-16 Massachusetts Institute Of Technology Poly (amino acid) targeting moieties
HUE047200T2 (hu) 2007-08-17 2020-04-28 Purdue Research Foundation PSMA kötõ ligandum-linker konjugátumok és azok alkalmazási módszerei
EP2436376B1 (en) 2007-09-28 2014-07-09 BIND Therapeutics, Inc. Cancer cell targeting using nanoparticles
ES2627292T3 (es) 2007-10-12 2017-07-27 Massachusetts Institute Of Technology Nanotecnología de vacunas
US8613951B2 (en) 2008-06-16 2013-12-24 Bind Therapeutics, Inc. Therapeutic polymeric nanoparticles with mTor inhibitors and methods of making and using same
ES2721850T3 (es) 2008-06-16 2019-08-05 Pfizer Nanopartículas poliméricas terapéuticas que comprenden alcaloides vinca y procedimientos de fabricación y uso de las mismas
EP2309990B2 (en) * 2008-06-16 2017-03-15 Pfizer Inc. Drug loaded polymeric nanoparticles and methods of making and using same
US8277812B2 (en) 2008-10-12 2012-10-02 Massachusetts Institute Of Technology Immunonanotherapeutics that provide IgG humoral response without T-cell antigen
US8591905B2 (en) 2008-10-12 2013-11-26 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Nicotine immunonanotherapeutics
US8563041B2 (en) 2008-12-12 2013-10-22 Bind Therapeutics, Inc. Therapeutic particles suitable for parenteral administration and methods of making and using same
JP2012512175A (ja) * 2008-12-15 2012-05-31 バインド バイオサイエンシズ インコーポレイテッド 治療薬を徐放するための長時間循環性ナノ粒子
US20110262490A1 (en) * 2009-03-30 2011-10-27 Jerry Zhang Polymer-agent conjugates, particles, compositions, and related methods of use
WO2010117668A1 (en) * 2009-03-30 2010-10-14 Cerulean Pharma Inc. Polymer-agent conjugates, particles, compositions, and related methods of use
WO2010114768A1 (en) * 2009-03-30 2010-10-07 Cerulean Pharma Inc. Polymer-epothilone conjugates, particles, compositions, and related methods of use
WO2010114770A1 (en) * 2009-03-30 2010-10-07 Cerulean Pharma Inc. Polymer-agent conjugates, particles, compositions, and related methods of use
BRPI1011836A2 (pt) * 2009-04-21 2017-05-16 Selecta Biosciences Inc imunonanoterapêuticos que fornecem uma resposta induzida por th1
AU2010254551B2 (en) 2009-05-27 2016-10-20 Selecta Biosciences, Inc. Immunomodulatory agent-polymeric compounds
US8357401B2 (en) 2009-12-11 2013-01-22 Bind Biosciences, Inc. Stable formulations for lyophilizing therapeutic particles
EA201290498A1 (ru) * 2009-12-15 2013-01-30 Байнд Байосайенсиз, Инк. Терапевтические полимерные наночастицы, включающие эпотилон, и способы их получения и применения
ES2780156T3 (es) 2009-12-15 2020-08-24 Pfizer Composiciones terapéuticas de nanopartículas poliméricas con alta temperatura de transición vítrea o copolímeros de alto peso molecular
WO2011084518A2 (en) * 2009-12-15 2011-07-14 Bind Biosciences, Inc. Therapeutic polymeric nanoparticles comprising corticosteroids and methods of making and using same
US9951324B2 (en) 2010-02-25 2018-04-24 Purdue Research Foundation PSMA binding ligand-linker conjugates and methods for using
JP2013522653A (ja) 2010-03-24 2013-06-13 ノースイースタン ユニヴァーシティ 早期癌病巣のための多重モード診断技術
US20110237686A1 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Cerulean Pharma Inc Formulations and methods of use
US8207290B2 (en) 2010-03-26 2012-06-26 Cerulean Pharma Inc. Methods and systems for generating nanoparticles
WO2011123479A1 (en) * 2010-03-29 2011-10-06 Academia Sinica Quantitative measurement of nano / micro particle endocytosis with cell mass spectrometry
CN101804021B (zh) * 2010-04-21 2012-05-09 山东大学 载多烯紫杉醇纳米粒混合胶束制剂及冻干剂的制备方法
CN102232927A (zh) * 2010-04-30 2011-11-09 中南大学 长春新碱-peg-plga嵌段共聚物纳米粒及其制备方法和用途
CA2798323A1 (en) 2010-05-26 2011-12-01 Selecta Biosciences, Inc. Dose selection of adjuvanted synthetic nanocarriers
US9101647B2 (en) * 2010-06-04 2015-08-11 Hough Ear Institute Composition and method for inner ear sensory hair cell regeneration and replacement
EP3578205A1 (en) 2010-08-06 2019-12-11 ModernaTX, Inc. A pharmaceutical formulation comprising engineered nucleic acids and medical use thereof
WO2012026316A1 (ja) * 2010-08-23 2012-03-01 株式会社 島津製作所 スイッチング型蛍光ナノ粒子プローブ及びそれを用いた蛍光分子イメージング法
CA2813466A1 (en) 2010-10-01 2012-04-05 Moderna Therapeutics, Inc. Modified nucleosides, nucleotides, and nucleic acids that disrupt major groove binding partner interactions
US20120101390A1 (en) * 2010-10-20 2012-04-26 Iftimia Nicusor V Multi-Modal Imaging for Diagnosis of Early Stage Epithelial Cancers
WO2012054923A2 (en) * 2010-10-22 2012-04-26 Bind Biosciences, Inc. Therapeutic nanoparticles with high molecular weight copolymers
WO2012059936A1 (en) 2010-11-03 2012-05-10 Padma Venkitachalam Devarajan Pharmaceutical compositions for colloidal drug delivery
US9994443B2 (en) 2010-11-05 2018-06-12 Selecta Biosciences, Inc. Modified nicotinic compounds and related methods
RU2018102375A (ru) 2010-11-18 2019-02-21 Зе Дженерал Хоспитал Корпорейшен Новые композиции и применения антигипертензивных средств для терапии рака
WO2012103182A1 (en) 2011-01-28 2012-08-02 Cerulean Pharma Inc. Method for fabricating nanoparticles
WO2012109363A2 (en) 2011-02-08 2012-08-16 The Johns Hopkins University Mucus penetrating gene carriers
CA2831613A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Moderna Therapeutics, Inc. Delivery and formulation of engineered nucleic acids
CN103517707A (zh) 2011-04-29 2014-01-15 西莱克塔生物科技公司 从合成纳米载体中控制释放免疫抑制剂
US20140308363A1 (en) * 2011-05-31 2014-10-16 Bind Therapeutics, Inc. Drug loaded polymeric nanoparticles and methods of making and using same
US20130028857A1 (en) 2011-07-29 2013-01-31 Selecta Biosciences, Inc. Synthetic nanocarriers comprising polymers comprising multiple immunomodulatory agents
US8865796B2 (en) * 2011-08-09 2014-10-21 University Of South Carolina Nanoparticles with multiple attached polymer assemblies and use thereof in polymer composites
US9464124B2 (en) 2011-09-12 2016-10-11 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
JP2014531456A (ja) * 2011-09-22 2014-11-27 バインド セラピューティックス インコーポレイテッド 治療用ナノ粒子と癌を治療する方法
CN110511939A (zh) 2011-10-03 2019-11-29 现代泰克斯公司 修饰的核苷、核苷酸和核酸及其用途
US9498471B2 (en) 2011-10-20 2016-11-22 The Regents Of The University Of California Use of CDK9 inhibitors to reduce cartilage degradation
RU2631599C2 (ru) * 2011-12-14 2017-09-25 Дзе Джонс Хопкинс Юниверсити Наночастицы, легче проникающие в слизистую оболочку или вызывающие меньше воспаления
EP2791160B1 (en) 2011-12-16 2022-03-02 ModernaTX, Inc. Modified mrna compositions
EP2811980A4 (en) * 2012-01-31 2015-12-23 Cerulean Pharma Inc POLYMER-AGENT CONJUGATES, PARTICLES, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
US9618501B2 (en) * 2012-02-23 2017-04-11 University Of South Florida Three-dimensional fibrous scaffolds for cell culture
US9624473B2 (en) * 2012-02-23 2017-04-18 Subhra Mohapatra Three-dimensional fibrous scaffolds for cell culture
US9572897B2 (en) 2012-04-02 2017-02-21 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins
US9878056B2 (en) 2012-04-02 2018-01-30 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides for the production of cosmetic proteins and peptides
US9283287B2 (en) 2012-04-02 2016-03-15 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of nuclear proteins
EP2833923A4 (en) 2012-04-02 2016-02-24 Moderna Therapeutics Inc MODIFIED POLYNUCLEOTIDES FOR THE PRODUCTION OF PROTEINS
CN108949772A (zh) 2012-04-02 2018-12-07 现代泰克斯公司 用于产生与人类疾病相关的生物制剂和蛋白质的修饰多核苷酸
AU2013299641A1 (en) 2012-08-10 2015-03-19 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Drug delivery vehicle comprising conjugates between targeting polyamino acids and fatty acids
US9095625B2 (en) 2012-08-31 2015-08-04 University Of Massachusetts Graft-copolymer stabilized metal nanoparticles
BR112015005940A2 (pt) * 2012-09-17 2017-07-04 Bind Therapeutics Inc processo para a preparação de nanopartículas terapêuticas
MX363147B (es) * 2012-09-17 2019-03-11 Pfizer Inc Star Nanoparticulas terapeuticas que comprenden un agente terapeutico y metodos para realizarlas y usarlas.
CN102871966B (zh) * 2012-10-19 2013-11-20 东南大学 用于改善雷帕霉素生物利用度的纳米载药颗粒及其制备方法
WO2014066002A1 (en) * 2012-10-23 2014-05-01 The Johns Hopkins University Novel self-assembling drug amphiphiles and methods for synthesis and use
JP6892218B2 (ja) 2012-11-15 2021-06-23 エンドサイト・インコーポレイテッドＥｎｄｏｃｙｔｅ， Ｉｎｃ． 薬物送達結合体およびｐｓｍａ発現細胞によって引き起こされる疾患の治療方法
PT2922554T (pt) 2012-11-26 2022-06-28 Modernatx Inc Arn modificado nas porções terminais
GB2528404A (en) 2013-03-11 2016-01-20 Univ North Carolina State Functionalized environmentally benign nanoparticles
EP2971010B1 (en) 2013-03-14 2020-06-10 ModernaTX, Inc. Formulation and delivery of modified nucleoside, nucleotide, and nucleic acid compositions
US8980864B2 (en) 2013-03-15 2015-03-17 Moderna Therapeutics, Inc. Compositions and methods of altering cholesterol levels
US9283285B2 (en) * 2013-03-28 2016-03-15 Bbs Nanotechnology Ltd. Stable nanocomposition comprising docetaxel, process for the preparation thereof, its use and pharmaceutical compositions containing it
KR20220025909A (ko) 2013-05-03 2022-03-03 셀렉타 바이오사이언시즈, 인크. 면역 관용의 유도를 위한 특정된 약역학적 유효 수명을 갖는 면역억제제 및 항원의 전달
KR20160022370A (ko) 2013-06-24 2016-02-29 넥스이뮨 면역요법을 위한 조성물 및 방법
WO2014210485A1 (en) * 2013-06-28 2014-12-31 Bind Therapeutics, Inc. Docetaxel polymeric nanoparticles for cancer treatment
AU2014287009B2 (en) 2013-07-11 2020-10-29 Modernatx, Inc. Compositions comprising synthetic polynucleotides encoding CRISPR related proteins and synthetic sgRNAs and methods of use
US20160166507A1 (en) * 2013-07-25 2016-06-16 Nemucore Medical Innovations, Inc. Nanoemulsions of hydrophobic platinum derivatives
EP3041938A1 (en) 2013-09-03 2016-07-13 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
JP2016530294A (ja) 2013-09-03 2016-09-29 モデルナ セラピューティクス インコーポレイテッドＭｏｄｅｒｎａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． キメラポリヌクレオチド
MX370490B (es) 2013-09-16 2019-12-16 Astrazeneca Ab Nanopartículas poliméricas terapéuticas y métodos para su elaboración y uso.
WO2015048744A2 (en) 2013-09-30 2015-04-02 Moderna Therapeutics, Inc. Polynucleotides encoding immune modulating polypeptides
SG11201602503TA (en) 2013-10-03 2016-04-28 Moderna Therapeutics Inc Polynucleotides encoding low density lipoprotein receptor
WO2015058111A1 (en) * 2013-10-17 2015-04-23 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Cationic nanoparticles for co-delivery of nucleic acids and thereapeutic agents
PE20160678A1 (es) 2013-10-18 2016-08-06 Deutsches Krebsforsch Inhibidores marcados de antigeno prostatico especifico de membrana (psma), su uso como agentes formadores de imagenes y agentes farmaceuticos para el tratamiento de cancer de prostata
US20150110814A1 (en) 2013-10-18 2015-04-23 Psma Development Company, Llc Combination therapies with psma ligand conjugates
JP6908964B2 (ja) * 2013-10-18 2021-07-28 ピーエスエムエー ディベロップメント カンパニー，エルエルシー Ｐｓｍａリガンドコンジュゲートによる併用療法
WO2015073896A2 (en) 2013-11-15 2015-05-21 Psma Development Company, Llc Biomarkers for psma targeted therapy for prostate cancer
SI3071696T1 (sl) 2013-11-22 2019-11-29 Mina Therapeutics Ltd C/EBP alfa kratko delujoči RNA sestavki in postopki uporabe
CA2933579A1 (en) 2013-12-11 2015-06-18 University Of Massachusetts Compositions and methods for treating disease using salmonella t3ss effector protein (sipa)
EP3104838B1 (en) 2014-02-13 2020-01-01 Pfizer Inc. Therapeutic nanoparticles comprising a therapeutic agent and methods of making and using same
US10556980B2 (en) 2014-03-03 2020-02-11 University Of South Carolina Poly alkyl (meth)acrylates grafted nanoparticles and their methods of manufacture and use
MX2016012009A (es) * 2014-03-14 2016-12-05 Pfizer Nanoparticulas terapeuticas que comprenden un agente terapeutico, y metodos para su elaboracion y uso.
US10022360B2 (en) 2014-03-17 2018-07-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Polymeric nanoparticles and methods of making and using same
EP3131542A1 (en) * 2014-04-18 2017-02-22 Pfizer Inc. Methods of treating cancers with therapeutic nanoparticles
WO2015164779A1 (en) * 2014-04-24 2015-10-29 Rensselaer Polytechnic Institute Matrix-free polymer nanocomposites and related products and methods thereof
PL3140269T3 (pl) 2014-05-09 2024-03-11 Yale University Cząstki pokryte hiperrozgałęzionym poliglicerolem oraz sposoby ich wytwarzania i zastosowania
US11918695B2 (en) 2014-05-09 2024-03-05 Yale University Topical formulation of hyperbranched polymer-coated particles
WO2015175545A1 (en) 2014-05-12 2015-11-19 The Johns Hopkins University Highly stable biodegradable gene vector platforms for overcoming biological barriers
LT3766916T (lt) 2014-06-25 2023-01-10 Acuitas Therapeutics Inc. Nauji lipidai ir lipidų nanodalelių kompozicijos, skirtos nukleorūgščių tiekimui
CA2953996A1 (en) * 2014-07-03 2016-01-07 Pfizer Inc. Targeted therapeutic nanoparticles and methods of making and using same
US10660861B2 (en) 2014-07-09 2020-05-26 The Johns Hopkins University Glutaminase inhibitor discovery and nanoparticle-enhanced delivery for cancer therapy
WO2016008401A1 (zh) * 2014-07-15 2016-01-21 腾鑫 一种含多西他赛的药物组合物
US20170204152A1 (en) 2014-07-16 2017-07-20 Moderna Therapeutics, Inc. Chimeric polynucleotides
IL282559B (en) 2014-07-17 2022-07-01 Univ California Self-reinforced and controllable microgel particles for biomedical applications
US20170210788A1 (en) 2014-07-23 2017-07-27 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides for the production of intrabodies
WO2016025922A1 (en) * 2014-08-14 2016-02-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Coated particles for drug delivery
BR112017001470A2 (pt) 2014-09-07 2018-02-20 Selecta Biosciences Inc métodos e composições para atenuar as respostas imunes do vetor de transferência anti-viral de terapia genética
US10583091B2 (en) * 2014-10-23 2020-03-10 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Amphiphile-polymer particles
FI3834823T3 (fi) * 2014-11-05 2024-04-02 Cartesian Therapeutics Inc Menetelmiä ja koostumuksia liittyen alhaisen hlb:n omaavien pinta-aktiivisten aineiden käyttöön rapalogin käsittävien synteettisten nanokantajien valmistuksessa
CA2969263C (en) * 2014-12-01 2022-11-29 Innoup Farma, S.L. Nanoparticles for encapsulating compounds, the preparation and uses thereof
AU2015371265B2 (en) 2014-12-24 2021-06-03 Neximmune, Inc Nanoparticle compositions and methods for immunotherapy
US10188759B2 (en) 2015-01-07 2019-01-29 Endocyte, Inc. Conjugates for imaging
US10370488B2 (en) 2015-04-08 2019-08-06 The Regents Of The University Of California Stimulus-responsive poly(lactic-co-glycolic)-based polymers and nanoparticles formed therefrom
EP3313829B1 (en) 2015-06-29 2024-04-10 Acuitas Therapeutics Inc. Lipids and lipid nanoparticle formulations for delivery of nucleic acids
US11364292B2 (en) 2015-07-21 2022-06-21 Modernatx, Inc. CHIKV RNA vaccines
TW201718638A (zh) 2015-07-21 2017-06-01 現代治療公司 傳染病疫苗
MA44833A (fr) * 2015-08-17 2018-06-27 Phosphorex Inc Nanoparticules extrêmement petites de polymères dégradables
WO2017034991A1 (en) * 2015-08-21 2017-03-02 Pfizer Inc. Therapeutic nanoparticles comprising a therapeutic agent and methods of making and using same
PT3350157T (pt) 2015-09-17 2022-03-18 Modernatx Inc Compostos e composições para administração intracelular de agentes terapêuticos
US20170128592A1 (en) * 2015-10-01 2017-05-11 Indian Institute Of Technology, Bombay Targeted polymeric nano-complexes as drug delivery system
CN117731769A (zh) 2015-10-22 2024-03-22 摩登纳特斯有限公司 用于水痘带状疱疹病毒(vzv)的核酸疫苗
MA45209A (fr) 2015-10-22 2019-04-17 Modernatx Inc Vaccins contre les maladies sexuellement transmissibles
KR20180096592A (ko) 2015-10-22 2018-08-29 모더나티엑스, 인크. 호흡기 세포융합 바이러스 백신
EP4349404A2 (en) 2015-10-22 2024-04-10 ModernaTX, Inc. Respiratory virus vaccines
EP3364950A4 (en) 2015-10-22 2019-10-23 ModernaTX, Inc. VACCINES AGAINST TROPICAL DISEASES
TN2018000155A1 (en) 2015-10-22 2019-10-04 Modernatx Inc Herpes simplex virus vaccine
JP6921833B2 (ja) 2015-10-22 2021-08-18 モデルナティーエックス， インコーポレイテッド ヒトサイトメガロウイルスワクチン
BR112018008078A2 (pt) 2015-10-22 2018-11-13 Modernatx Inc vacina de vírus influenza de amplo espectro
LT3368507T (lt) 2015-10-28 2023-03-10 Acuitas Therapeutics Inc. Nauji lipidai ir lipidų nanodalelių kompozicijos, skirtos nukleorūgščių tiekimui
CA3004849A1 (en) 2015-11-16 2017-05-26 Georges Gaudriault A method for morselizing and/or targeting pharmaceutically active principles to synovial tissue
JP2018535228A (ja) 2015-11-25 2018-11-29 ファイザー・インク 抗生物質を含む治療用ナノ粒子ならびにそれを作製および使用する方法
US20180271998A1 (en) 2015-12-04 2018-09-27 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Disulfide-stabilized fabs
ES2924407T3 (es) 2015-12-10 2022-10-06 Modernatx Inc Composiciones y procedimientos para el suministro de agentes terapéuticos
WO2017106630A1 (en) 2015-12-18 2017-06-22 The General Hospital Corporation Polyacetal polymers, conjugates, particles and uses thereof
ES2913626T3 (es) 2015-12-22 2022-06-03 Modernatx Inc Compuestos y composiciones para la administración intracelular de agentes
PT3394093T (pt) 2015-12-23 2022-05-30 Modernatx Inc Métodos de utilização de polinucleotídeos que codificam ligandos ox40
MA43587A (fr) 2016-01-10 2018-11-14 Modernatx Inc Arnm thérapeutiques codant pour des anticorps anti-ctla-4
WO2017138983A1 (en) * 2016-02-10 2017-08-17 Pfizer Inc. Therapeutic nanoparticles having egfr ligands and methods of making and using same
US20210188979A1 (en) * 2016-02-10 2021-06-24 Pfizer Inc. Therapeutic Nanoparticles Comprising A Therapeutic Agent And Methods of Making and Using Same
WO2017142879A1 (en) 2016-02-16 2017-08-24 The Regents Of The University Of California Methods for immune system modulation with microporous annealed particle gels
CA3014708A1 (en) * 2016-02-18 2017-08-24 University Of South Florida Methods of screening drugs for cancer treatment using cells grown on a fiber-inspired smart scaffold
US10548881B2 (en) 2016-02-23 2020-02-04 Tarveda Therapeutics, Inc. HSP90 targeted conjugates and particles and formulations thereof
CN105748440B (zh) * 2016-03-14 2019-05-03 杭州普施康生物科技有限公司 一种包括胆盐的药物组合物及其制备方法和用途
US20170266187A1 (en) * 2016-03-15 2017-09-21 Pfizer Inc. Pemetrexed Polymeric Nanoparticles And Methods Of Making And Using Same
ES2847249T3 (es) * 2016-03-23 2021-08-02 Academia Sinica Nanopartículas poliméricas de envoltura delgada y usos de las mismas
WO2018038267A1 (ja) * 2016-08-26 2018-03-01 株式会社 先端医療開発 ポリラクチドグリコライド共重合体ナノ粒子及びポリラクチドグリコライド共重合体ナノ粒子の製造方法
EP3512560A4 (en) * 2016-09-13 2020-05-27 Rasna Research Inc. DACTINOMYCIN COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING MYELODYSPLASTIC SYNDROME AND ACUTE MYELOID LEUKEMIA
JP2019535660A (ja) * 2016-10-20 2019-12-12 ファイザー・インク 脂質を含む治療用ポリマーナノ粒子ならびにその作製および使用方法
WO2018089540A1 (en) 2016-11-08 2018-05-17 Modernatx, Inc. Stabilized formulations of lipid nanoparticles
EP3538146A4 (en) 2016-11-11 2020-07-15 ModernaTX, Inc. INFLUENZA VACCINE
EP3808380A1 (en) 2016-12-08 2021-04-21 CureVac AG Rna for treatment or prophylaxis of a liver disease
WO2018104540A1 (en) 2016-12-08 2018-06-14 Curevac Ag Rnas for wound healing
US11103578B2 (en) 2016-12-08 2021-08-31 Modernatx, Inc. Respiratory virus nucleic acid vaccines
CN117582559A (zh) * 2016-12-29 2024-02-23 泰普治疗公司 用于治疗医疗植入物部位的方法和系统
CN110612122A (zh) 2017-03-11 2019-12-24 西莱克塔生物科技公司 与用抗炎剂和包含免疫抑制剂之合成纳米载体进行的组合治疗相关的方法和组合物
US11576961B2 (en) 2017-03-15 2023-02-14 Modernatx, Inc. Broad spectrum influenza virus vaccine
US11045540B2 (en) 2017-03-15 2021-06-29 Modernatx, Inc. Varicella zoster virus (VZV) vaccine
WO2018170322A1 (en) 2017-03-15 2018-09-20 Modernatx, Inc. Crystal forms of amino lipids
WO2018170256A1 (en) 2017-03-15 2018-09-20 Modernatx, Inc. Herpes simplex virus vaccine
WO2018170260A1 (en) 2017-03-15 2018-09-20 Modernatx, Inc. Respiratory syncytial virus vaccine
ES2940259T3 (es) 2017-03-15 2023-05-04 Modernatx Inc Compuesto y composiciones para la administración intracelular de agentes terapéuticos
MA48047A (fr) 2017-04-05 2020-02-12 Modernatx Inc Réduction ou élimination de réponses immunitaires à des protéines thérapeutiques administrées par voie non intraveineuse, par exemple par voie sous-cutanée
US10369230B2 (en) 2017-04-06 2019-08-06 National Guard Health Affairs Sustained release of a therapeutic agent from PLA-PEG-PLA nanoparticles for cancer therapy
CN116693411A (zh) 2017-04-28 2023-09-05 爱康泰生治疗公司 用于递送核酸的新型羰基脂质和脂质纳米颗粒制剂
EP3621598A4 (en) * 2017-05-08 2020-05-13 Purdue Research Foundation CHINIC ACID-MODIFIED NANOPARTICLES AND USES THEREOF
EP3625345B1 (en) 2017-05-18 2023-05-24 ModernaTX, Inc. Modified messenger rna comprising functional rna elements
CA3063723A1 (en) 2017-05-18 2018-11-22 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding tethered interleukin-12 (il12) polypeptides and uses thereof
WO2018232006A1 (en) 2017-06-14 2018-12-20 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding coagulation factor viii
US11446267B2 (en) 2017-06-15 2022-09-20 Dignity Health Nanoparticle compositions, methods of fabrication, and use for drug delivery
MA49421A (fr) 2017-06-15 2020-04-22 Modernatx Inc Formulations d'arn
PL3641730T3 (pl) 2017-06-22 2021-08-23 SNBioScience Inc. Cząstka i kompozycja farmaceutyczna zawierająca nierozpuszczalną pochodną kamptotecyny z podwójną strukturą rdzenia i powłoki oraz sposób ich wytwarzania
US11666527B2 (en) 2017-07-17 2023-06-06 Medincell Biodegradable block copolymer drug delivery composition
US11744801B2 (en) 2017-08-31 2023-09-05 Modernatx, Inc. Methods of making lipid nanoparticles
EP3453385A1 (de) * 2017-09-07 2019-03-13 Justus-Liebig-Universität Gießen Erfindung betreffend nanopartikel enthaltend taxane zur inhalativen applikation
WO2019048645A1 (en) 2017-09-08 2019-03-14 Mina Therapeutics Limited STABILIZED COMPOSITIONS OF SMALL ACTIVATOR RNA (PARNA) FROM CEBPA AND METHODS OF USE
CA3075219A1 (en) 2017-09-08 2019-03-14 Mina Therapeutics Limited Hnf4a sarna compositions and methods of use
EP3681514A4 (en) 2017-09-14 2021-07-14 ModernaTX, Inc. RNA VACZINE AGAINST ZIKA VIRUS
CA3079428A1 (en) 2017-11-22 2019-05-31 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding ornithine transcarbamylase for the treatment of urea cycle disorders
MA50802A (fr) 2017-11-22 2020-09-30 Modernatx Inc Polynucléotides codant pour des sous-unités alpha et bêta de propionyl-coa carboxylase pour le traitement de l'acidémie propionique
MA50801A (fr) 2017-11-22 2020-09-30 Modernatx Inc Polynucléotides codant pour la phénylalanine hydroxylase pour le traitement de la phénylcétonurie
EP3735270A1 (en) 2018-01-05 2020-11-11 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding anti-chikungunya virus antibodies
US11911453B2 (en) 2018-01-29 2024-02-27 Modernatx, Inc. RSV RNA vaccines
WO2019157200A1 (en) * 2018-02-07 2019-08-15 Lovelace Respiratory Research Institute Inhalable dry powder cytidine analogue composition and method of use as a treatment for cancer
AU2019247655A1 (en) 2018-04-03 2020-10-01 Vaxess Technologies, Inc. Microneedle comprising silk fibroin applied to a dissolvable base
WO2019200171A1 (en) 2018-04-11 2019-10-17 Modernatx, Inc. Messenger rna comprising functional rna elements
EP4242307A3 (en) 2018-04-12 2023-12-27 MiNA Therapeutics Limited Sirt1-sarna compositions and methods of use
CN112566673A (zh) * 2018-04-23 2021-03-26 加利福尼亚大学董事会 局部递送cdk9抑制剂的缓释制剂
EP3790607B1 (en) 2018-05-11 2023-12-27 Lupagen, Inc. Systems for closed loop, real-time modifications of patient cells
MA52709A (fr) 2018-05-23 2021-03-31 Modernatx Inc Administration d'adn
US20220184185A1 (en) 2018-07-25 2022-06-16 Modernatx, Inc. Mrna based enzyme replacement therapy combined with a pharmacological chaperone for the treatment of lysosomal storage disorders
WO2020033791A1 (en) 2018-08-09 2020-02-13 Verseau Therapeutics, Inc. Oligonucleotide compositions for targeting ccr2 and csf1r and uses thereof
WO2020047201A1 (en) 2018-09-02 2020-03-05 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding very long-chain acyl-coa dehydrogenase for the treatment of very long-chain acyl-coa dehydrogenase deficiency
MA53609A (fr) 2018-09-13 2021-07-21 Modernatx Inc Polynucléotides codant la glucose-6-phosphatase pour le traitement de la glycogénose
US20220243182A1 (en) 2018-09-13 2022-08-04 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding branched-chain alpha-ketoacid dehydrogenase complex e1-alpha, e1-beta, and e2 subunits for the treatment of maple syrup urine disease
AU2019339430A1 (en) 2018-09-14 2021-04-29 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding uridine diphosphate glycosyltransferase 1 family, polypeptide A1 for the treatment of Crigler-Najjar Syndrome
US20220152225A1 (en) 2018-09-27 2022-05-19 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding arginase 1 for the treatment of arginase deficiency
WO2020097409A2 (en) 2018-11-08 2020-05-14 Modernatx, Inc. Use of mrna encoding ox40l to treat cancer in human patients
RU2681933C1 (ru) * 2018-11-28 2019-03-14 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный исследовательский центр "Курчатовский институт" Способ получения полимерных противоопухолевых частиц в проточном микрореакторе и лиофилизата на их основе
SG11202106987WA (en) 2019-01-11 2021-07-29 Acuitas Therapeutics Inc Lipids for lipid nanoparticle delivery of active agents
US11351242B1 (en) 2019-02-12 2022-06-07 Modernatx, Inc. HMPV/hPIV3 mRNA vaccine composition
WO2020208361A1 (en) 2019-04-12 2020-10-15 Mina Therapeutics Limited Sirt1-sarna compositions and methods of use
JP2022532078A (ja) 2019-05-08 2022-07-13 アストラゼネカ アクチボラグ 皮膚及び創傷のための組成物並びにその使用の方法
AU2020283956A1 (en) * 2019-05-28 2021-12-16 Cytodigm, Inc. Microparticles and nanoparticles having sulfate groups on the surface
WO2020263985A1 (en) 2019-06-24 2020-12-30 Modernatx, Inc. Messenger rna comprising functional rna elements and uses thereof
US20220251577A1 (en) 2019-06-24 2022-08-11 Modernatx, Inc. Endonuclease-resistant messenger rna and uses thereof
CN114728887A (zh) 2019-09-19 2022-07-08 摩登纳特斯有限公司 用于治疗剂的细胞内递送的支链尾端脂质化合物和组合物
CN114391040A (zh) 2019-09-23 2022-04-22 欧米茄治疗公司 用于调节载脂蛋白b(apob)基因表达的组合物和方法
WO2021061815A1 (en) 2019-09-23 2021-04-01 Omega Therapeutics, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS FOR MODULATING HEPATOCYTE NUCLEAR FACTOR 4-ALPHA (HNF4α) GENE EXPRESSION
WO2021127407A1 (en) * 2019-12-18 2021-06-24 Forwardvue Pharma, Inc. Cai nanoemulsions
KR102327606B1 (ko) * 2020-02-28 2021-11-17 한국과학기술연구원 수중유형 에멀젼 혼합법을 이용한 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체의 제조방법, 이를 이용한 약물전달용 조성물의 제조방법 및 이에 의해 제조된 약물전달용 조성물
JP2023517326A (ja) 2020-03-11 2023-04-25 オメガ セラピューティクス， インコーポレイテッド フォークヘッドボックスｐ３（ｆｏｘｐ３）遺伝子発現をモジュレートするための組成物および方法
CA3169441A1 (en) * 2020-04-13 2021-10-21 US Nano Food & Drug INC Basic chemotherapeutic intratumour injection formulation
JP2023527875A (ja) 2020-06-01 2023-06-30 モダーナティエックス・インコーポレイテッド フェニルアラニンヒドロキシラーゼバリアント及びその使用
WO2022040006A1 (en) * 2020-08-19 2022-02-24 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Targeting cartilage egfr pathway for osteoarthritis treatment
WO2022066636A1 (en) * 2020-09-22 2022-03-31 Goldilocks Therapeutics, Inc. Nanoparticles and methods of use thereof
CN114262428A (zh) * 2020-09-25 2022-04-01 亭创生物科技(上海)有限公司 一种官能化双嵌段共聚物及其制备方法和用途
EP4243776A1 (en) 2020-11-13 2023-09-20 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding cystic fibrosis transmembrane conductance regulator for the treatment of cystic fibrosis
WO2022108934A1 (en) * 2020-11-17 2022-05-27 Phosphorex, Inc. Novel drug delivery composition and process for blood-brain barrier crossing
RU2756757C1 (ru) * 2020-12-10 2021-10-05 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный исследовательский центр "Курчатовский институт" Способ получения суспензии, содержащей наноразмерные частицы лекарства
US11524023B2 (en) 2021-02-19 2022-12-13 Modernatx, Inc. Lipid nanoparticle compositions and methods of formulating the same
JP2024512026A (ja) 2021-03-24 2024-03-18 モデルナティエックス インコーポレイテッド オルニチントランスカルバミラーゼ欠損症の治療を目的とした脂質ナノ粒子及びオルニチントランスカルバミラーゼをコードするポリヌクレオチド
WO2022204369A1 (en) 2021-03-24 2022-09-29 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding methylmalonyl-coa mutase for the treatment of methylmalonic acidemia
WO2022204390A1 (en) 2021-03-24 2022-09-29 Modernatx, Inc. Lipid nanoparticles containing polynucleotides encoding phenylalanine hydroxylase and uses thereof
WO2022204371A1 (en) 2021-03-24 2022-09-29 Modernatx, Inc. Lipid nanoparticles containing polynucleotides encoding glucose-6-phosphatase and uses thereof
WO2022204380A1 (en) 2021-03-24 2022-09-29 Modernatx, Inc. Lipid nanoparticles containing polynucleotides encoding propionyl-coa carboxylase alpha and beta subunits and uses thereof
KR20230160872A (ko) 2021-03-26 2023-11-24 미나 테라퓨틱스 리미티드 Tmem173 sarna 조성물 및 사용 방법
EP4337177A1 (en) 2021-05-11 2024-03-20 Modernatx, Inc. Non-viral delivery of dna for prolonged polypeptide expression in vivo
WO2022266083A2 (en) 2021-06-15 2022-12-22 Modernatx, Inc. Engineered polynucleotides for cell-type or microenvironment-specific expression
WO2022271776A1 (en) 2021-06-22 2022-12-29 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding uridine diphosphate glycosyltransferase 1 family, polypeptide a1 for the treatment of crigler-najjar syndrome
WO2023283359A2 (en) 2021-07-07 2023-01-12 Omega Therapeutics, Inc. Compositions and methods for modulating secreted frizzled receptor protein 1 (sfrp1) gene expression
CA3171750A1 (en) 2021-07-30 2023-02-02 Tim SONNTAG Mrnas for treatment or prophylaxis of liver diseases
WO2023056044A1 (en) 2021-10-01 2023-04-06 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding relaxin for the treatment of fibrosis and/or cardiovascular disease
WO2023099884A1 (en) 2021-12-01 2023-06-08 Mina Therapeutics Limited Pax6 sarna compositions and methods of use
WO2023144193A1 (en) 2022-01-25 2023-08-03 CureVac SE Mrnas for treatment of hereditary tyrosinemia type i
WO2023161350A1 (en) 2022-02-24 2023-08-31 Io Biotech Aps Nucleotide delivery of cancer therapy
WO2023170435A1 (en) 2022-03-07 2023-09-14 Mina Therapeutics Limited Il10 sarna compositions and methods of use
WO2023183909A2 (en) 2022-03-25 2023-09-28 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding fanconi anemia, complementation group proteins for the treatment of fanconi anemia
WO2023196399A1 (en) 2022-04-06 2023-10-12 Modernatx, Inc. Lipid nanoparticles and polynucleotides encoding argininosuccinate lyase for the treatment of argininosuccinic aciduria
WO2023215498A2 (en) 2022-05-05 2023-11-09 Modernatx, Inc. Compositions and methods for cd28 antagonism
WO2023250117A2 (en) 2022-06-24 2023-12-28 Vaxess Technologies, Inc. Applicator for medicament patch
CN115317515A (zh) * 2022-07-19 2022-11-11 沈阳药科大学 氯尼达明/牛血清白蛋白/磷酸铁多效协同仿生矿化纳米制剂及制备方法和应用
WO2024026254A1 (en) 2022-07-26 2024-02-01 Modernatx, Inc. Engineered polynucleotides for temporal control of expression

Family Cites Families (156)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0394265B1 (en) 1987-07-29 1994-11-02 The Liposome Company, Inc. Method for size separation of particles
US5542935A (en) 1989-12-22 1996-08-06 Imarx Pharmaceutical Corp. Therapeutic delivery systems related applications
US5766635A (en) 1991-06-28 1998-06-16 Rhone-Poulenc Rorer S.A. Process for preparing nanoparticles
KR0131678B1 (ko) 1991-12-09 1998-04-17 유미꾸라 레이이찌 파라티로이드 호르몬류의 안정화 조성물
US5302401A (en) * 1992-12-09 1994-04-12 Sterling Winthrop Inc. Method to reduce particle size growth during lyophilization
US5543158A (en) * 1993-07-23 1996-08-06 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable injectable nanoparticles
US5565215A (en) 1993-07-23 1996-10-15 Massachusettes Institute Of Technology Biodegradable injectable particles for imaging
GB9412273D0 (en) * 1994-06-18 1994-08-10 Univ Nottingham Administration means
US6007845A (en) 1994-07-22 1999-12-28 Massachusetts Institute Of Technology Nanoparticles and microparticles of non-linear hydrophilic-hydrophobic multiblock copolymers
JPH10511957A (ja) 1995-01-05 1998-11-17 ザ ボード オブ リージェンツ オブ ザ ユニヴァーシティ オブ ミシガン 表面改質ナノ微粒子並びにその製造及び使用方法
JP4979843B2 (ja) 1995-03-10 2012-07-18 ロッシュ ディアグノスティクス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 微粒子の形のポリペプチド含有投薬形
US6902743B1 (en) 1995-05-22 2005-06-07 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Therapeutic treatment and prevention of infections with a bioactive material(s) encapuslated within a biodegradable-bio-compatable polymeric matrix
US7422902B1 (en) 1995-06-07 2008-09-09 The University Of British Columbia Lipid-nucleic acid particles prepared via a hydrophobic lipid-nucleic acid complex intermediate and use for gene transfer
FR2742357B1 (fr) * 1995-12-19 1998-01-09 Rhone Poulenc Rorer Sa Nanoparticules stabilisees et filtrables dans des conditions steriles
US5792477A (en) 1996-05-07 1998-08-11 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Ii Preparation of extended shelf-life biodegradable, biocompatible microparticles containing a biologically active agent
US8038994B2 (en) * 1996-05-15 2011-10-18 Quest Pharmatech Inc. Combination therapy for treating disease
JP2942508B2 (ja) 1997-01-14 1999-08-30 順也 藤森 温度感受性徐放性基剤及び温度感受性徐放性システム
JPH1192468A (ja) * 1997-09-17 1999-04-06 Yakult Honsha Co Ltd 新規なタキサン誘導体
US6201072B1 (en) 1997-10-03 2001-03-13 Macromed, Inc. Biodegradable low molecular weight triblock poly(lactide-co- glycolide) polyethylene glycol copolymers having reverse thermal gelation properties
US6254890B1 (en) 1997-12-12 2001-07-03 Massachusetts Institute Of Technology Sub-100nm biodegradable polymer spheres capable of transporting and releasing nucleic acids
US6541606B2 (en) 1997-12-31 2003-04-01 Altus Biologics Inc. Stabilized protein crystals formulations containing them and methods of making them
JP2002519333A (ja) 1998-06-30 2002-07-02 アムジエン・インコーポレーテツド 生物学的に活性な物質の徐放運搬のための感熱性生分解性ヒドロゲル
US6395718B1 (en) 1998-07-06 2002-05-28 Guilford Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions and methods of inhibiting angiogenesis using naaladase inhibitors
US6265609B1 (en) 1998-07-06 2001-07-24 Guilford Pharmaceuticals Inc. Thio-substituted pentanedioic acid derivatives
KR100274842B1 (ko) * 1998-10-01 2001-03-02 김효근 미립구를 이용한 레티노익산의 서방형 약물방출 시스템
DE19856432A1 (de) 1998-12-08 2000-06-15 Basf Ag Nanopartikuläre Kern-Schale Systeme sowie deren Verwendung in pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungen
US6194006B1 (en) 1998-12-30 2001-02-27 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Preparation of microparticles having a selected release profile
US7311924B2 (en) 1999-04-01 2007-12-25 Hana Biosciences, Inc. Compositions and methods for treating cancer
US6528499B1 (en) 2000-04-27 2003-03-04 Georgetown University Ligands for metabotropic glutamate receptors and inhibitors of NAALADase
AU6132700A (en) 1999-09-30 2001-04-05 Chienna B.V. Polymers loaded with bioactive agents
US6136846A (en) 1999-10-25 2000-10-24 Supergen, Inc. Formulation for paclitaxel
US20050037086A1 (en) 1999-11-19 2005-02-17 Zycos Inc., A Delaware Corporation Continuous-flow method for preparing microparticles
KR100416242B1 (ko) 1999-12-22 2004-01-31 주식회사 삼양사 약물전달체용 생분해성 블록 공중합체의 액체 조성물 및이의 제조방법
US6890946B2 (en) 1999-12-23 2005-05-10 Indiana University Research And Technology Corporation Use of parthenolide to inhibit cancer
US7217770B2 (en) 2000-05-17 2007-05-15 Samyang Corporation Stable polymeric micelle-type drug composition and method for the preparation thereof
US6495164B1 (en) 2000-05-25 2002-12-17 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. I Preparation of injectable suspensions having improved injectability
KR100418916B1 (ko) 2000-11-28 2004-02-14 한국과학기술원 생분해성 고분자와 항암제의 접합체를 이용한 서방형미셀제제의 제조방법
KR100446101B1 (ko) 2000-12-07 2004-08-30 주식회사 삼양사 수난용성 약물의 서방성 제형 조성물
DE60128261T3 (de) 2000-12-21 2016-06-30 Alrise Biosystems Gmbh Verfahren umfassend einen induzierten phasenübergang zur herstellung von hydrophobe wirkstoffe enthaltenden mikropartikeln
US6623761B2 (en) * 2000-12-22 2003-09-23 Hassan Emadeldin M. Method of making nanoparticles of substantially water insoluble materials
SI1345597T1 (sl) * 2000-12-27 2007-12-31 Ares Trading Sa Amfifilni lipidni nanodelci za vgradnjo peptidov in/ali proteinov
DE60214134T2 (de) 2001-02-07 2007-07-19 Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston Modifizierte psma-liganden und deren verwendung
WO2002080846A2 (en) 2001-04-03 2002-10-17 Kosan Biosciences, Inc. Epothilone derivatives and methods for making and using the same
WO2003000014A2 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Altus Biologics, Inc. Spherical protein particles and methods of making and using them
US7498045B2 (en) 2001-08-31 2009-03-03 Thomas M. S. Chang Biodegradable polymeric nanocapsules and uses thereof
US6592899B2 (en) 2001-10-03 2003-07-15 Macromed Incorporated PLA/PLGA oligomers combined with block copolymers for enhancing solubility of a drug in water
ES2541908T3 (es) * 2001-10-10 2015-07-28 Pierre Fabre Medicament Microesferas biodegradables de liberación prolongada y su procedimiento de preparación
CN1592607A (zh) 2001-10-15 2005-03-09 克里蒂泰克公司 水溶性差药物的组合物、其给药方法和治疗方法
IL162183A0 (en) 2001-12-21 2005-11-20 Celator Technologies Inc Polymer-lipid delivery vehicles and methods for the preparation thereof
US20030235619A1 (en) 2001-12-21 2003-12-25 Christine Allen Polymer-lipid delivery vehicles
EP1472541B1 (en) 2002-01-10 2009-09-16 The Johns Hopkins University Imaging agents and methods of imaging naaladase of psma
WO2003086369A2 (en) 2002-04-05 2003-10-23 Valorisation-Recherche, Societe En Commandite Stealthy polymeric biodegradable nanospheres and uses thereof
US20030232887A1 (en) 2002-04-10 2003-12-18 Johnson Douglas Giles Preparation and use of a stable formulation of allosteric effector compounds
AU2003223600A1 (en) * 2002-04-11 2003-10-27 Altarex Medical Corporation Binding agents and their use in targeting tumor cells
US6890950B2 (en) 2002-04-23 2005-05-10 Case Western Reserve University Lapachone delivery systems, compositions and uses related thereto
JP2003342168A (ja) 2002-05-24 2003-12-03 Nano Career Kk 注射用薬物含有ポリマーミセル製剤の製造方法
US7767803B2 (en) 2002-06-18 2010-08-03 Archemix Corp. Stabilized aptamers to PSMA and their use as prostate cancer therapeutics
US7879351B2 (en) 2002-10-29 2011-02-01 Transave, Inc. High delivery rates for lipid based drug formulations, and methods of treatment thereof
CA2504268A1 (en) 2002-10-30 2004-11-18 Spherics, Inc. Nanoparticulate bioactive agents
CA2508279A1 (en) 2002-12-23 2004-07-22 Vical Incorporated Method for freeze-drying nucleic acid/block copolymer/cationic surfactant complexes
US6841547B2 (en) 2003-02-28 2005-01-11 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshevia University Method for decreasing low density lipoprotein
US20040185170A1 (en) 2003-03-21 2004-09-23 Shubha Chungi Method for coating drug-containing particles and formulations and dosage units formed therefrom
EP1974726B1 (en) 2003-03-26 2010-01-13 Egalet A/S Matrix compositions for controlled delivery of drug substances
JP2006521367A (ja) 2003-03-26 2006-09-21 株式会社Ｌｔｔバイオファーマ ターゲッティングと徐放を目的とした静脈注射用ナノ粒子
WO2004089291A2 (en) 2003-04-03 2004-10-21 Au Jessie L-S Tumor-targeting drug-loaded particles
US20040247624A1 (en) 2003-06-05 2004-12-09 Unger Evan Charles Methods of making pharmaceutical formulations for the delivery of drugs having low aqueous solubility
US7727969B2 (en) * 2003-06-06 2010-06-01 Massachusetts Institute Of Technology Controlled release nanoparticle having bound oligonucleotide for targeted delivery
US20050256071A1 (en) 2003-07-15 2005-11-17 California Institute Of Technology Inhibitor nucleic acids
US20050142205A1 (en) 2003-07-18 2005-06-30 Julia Rashba-Step Methods for encapsulating small spherical particles prepared by controlled phase separation
CA2533592C (en) 2003-07-23 2015-11-10 Pr Pharmaceuticals, Inc. Controlled release compositions
WO2005020989A1 (en) 2003-09-02 2005-03-10 Novartis Ag Cancer treatment with epothilones
US7311901B2 (en) 2003-10-10 2007-12-25 Samyang Corporation Amphiphilic block copolymer and polymeric composition comprising the same for drug delivery
WO2005039622A2 (en) * 2003-10-21 2005-05-06 Medtronic Minimed, Inc. Modulation of socs expression in the therapeutic regimens
US7846412B2 (en) 2003-12-22 2010-12-07 Emory University Bioconjugated nanostructures, methods of fabrication thereof, and methods of use thereof
US20070053845A1 (en) 2004-03-02 2007-03-08 Shiladitya Sengupta Nanocell drug delivery system
WO2005084710A2 (en) 2004-03-02 2005-09-15 Massachusetts Institute Of Technology Nanocell drug delivery system
US8043631B2 (en) 2004-04-02 2011-10-25 Au Jessie L S Tumor targeting drug-loaded particles
US20080124400A1 (en) 2004-06-24 2008-05-29 Angiotech International Ag Microparticles With High Loadings Of A Bioactive Agent
EP1768692B8 (en) 2004-07-01 2015-06-17 Yale University Targeted and high density drug loaded polymeric materials
US7473678B2 (en) 2004-10-14 2009-01-06 Biomimetic Therapeutics, Inc. Platelet-derived growth factor compositions and methods of use thereof
US20060094676A1 (en) * 2004-10-29 2006-05-04 Ronit Lahav Compositions and methods for treating cancer using compositions comprising an inhibitor of endothelin receptor activity
JP2006131577A (ja) 2004-11-09 2006-05-25 Ltt Bio-Pharma Co Ltd 異なる粒子径を有する薬物封入ナノ粒子の作製方法および当該方法で得られたナノ粒子
EA011594B1 (ru) 2004-12-30 2009-04-28 Синвеншен Аг Композиция, включающая агент, обеспечивающий сигнал, имплантируемый материал и лекарство
WO2006093991A1 (en) 2005-03-02 2006-09-08 The Cleveland Clinic Foundation Compounds which bind psma and uses thereof
CN101189016B (zh) 2005-04-04 2013-03-27 因特尔赛克特耳鼻喉公司 治疗鼻窦病症的装置
JP2006321763A (ja) * 2005-05-20 2006-11-30 Hosokawa Funtai Gijutsu Kenkyusho:Kk 生体適合性ナノ粒子及びその製造方法
AU2006282042B2 (en) 2005-06-17 2011-12-22 The University Of North Carolina At Chapel Hill Nanoparticle fabrication methods, systems, and materials
KR20080031379A (ko) 2005-07-11 2008-04-08 와이어쓰 글루타메이트 아그레카나제 저해제
CA2615122A1 (en) 2005-08-03 2007-02-15 Immunogen, Inc. Immunoconjugate formulations
AU2006284657B2 (en) * 2005-08-31 2012-07-19 Abraxis Bioscience, Llc Compositions and methods for preparation of poorly water soluble drugs with increased stability
JP2009507049A (ja) 2005-09-09 2009-02-19 北京徳科瑞医薬科技有限公司 リン脂質のポリエチレングリコール誘導体に包み込まれたビンカアルカロイド系制癌剤のナノミセル製剤
US20090022806A1 (en) 2006-12-22 2009-01-22 Mousa Shaker A Nanoparticle and polymer formulations for thyroid hormone analogs, antagonists and formulations and uses thereof
US20080267876A1 (en) 2005-09-20 2008-10-30 Yissum Research Development Company Nanoparticles for Targeted Delivery of Active Agent
JP5806444B2 (ja) 2005-12-02 2015-11-10 ノバルティス アーゲー 免疫原性組成物で使用するためのナノ粒子
US8916206B2 (en) 2005-12-26 2014-12-23 Ltt Bio-Pharma Co., Ltd. Nanoparticles containing water-soluble non-peptide low-molecular weight drug
US7842312B2 (en) 2005-12-29 2010-11-30 Cordis Corporation Polymeric compositions comprising therapeutic agents in crystalline phases, and methods of forming the same
US20090155349A1 (en) 2006-02-23 2009-06-18 Jonathan Daniel Heller Methods of treating influenza viral infections
DE102006013531A1 (de) 2006-03-24 2007-09-27 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Polylactid-Nanopartikel
CA2648099C (en) 2006-03-31 2012-05-29 The Brigham And Women's Hospital, Inc System for targeted delivery of therapeutic agents
CA2652280C (en) * 2006-05-15 2014-01-28 Massachusetts Institute Of Technology Polymers for functional particles
US8232245B2 (en) 2006-07-26 2012-07-31 Sandoz Ag Caspofungin formulations
EP2056793A4 (en) 2006-07-31 2011-08-17 Neurosystec Corp NANOPARTICLES WITH FREE BASE OF GACYCLIDINE
WO2008019142A2 (en) 2006-08-04 2008-02-14 Massachusetts Institute Of Technology Oligonucleotide systems for targeted intracellular delivery
US20080057102A1 (en) 2006-08-21 2008-03-06 Wouter Roorda Methods of manufacturing medical devices for controlled drug release
KR100946275B1 (ko) * 2006-09-26 2010-03-08 주식회사 삼양사 수 난용성 캄토테신 유도체의 미세 나노입자 및 그의제조방법
EP2097111B1 (en) * 2006-11-08 2015-07-15 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. Heterodimers of glutamic acid
WO2008147456A2 (en) 2006-11-20 2008-12-04 Massachusetts Institute Of Technology Drug delivery systems using fc fragments
CN1957911A (zh) 2006-12-01 2007-05-09 济南康泉医药科技有限公司 一种抗实体肿瘤缓释剂
CN101396340A (zh) 2006-12-12 2009-04-01 济南帅华医药科技有限公司 一种含埃坡霉素衍生物的抗癌缓释注射剂
CN101433520A (zh) 2006-12-12 2009-05-20 济南帅华医药科技有限公司 含埃坡霉素的抗癌缓释剂
CN101396342A (zh) 2006-12-12 2009-04-01 济南帅华医药科技有限公司 含埃坡霉素衍生物的抗癌缓释注射剂
CN1969816A (zh) 2006-12-12 2007-05-30 济南帅华医药科技有限公司 一种含埃坡霉素的抗癌缓释剂
CN1969818A (zh) 2006-12-12 2007-05-30 济南帅华医药科技有限公司 一种含埃坡霉素衍生物的抗癌缓释注射剂
CN1961864A (zh) 2006-12-12 2007-05-16 济南帅华医药科技有限公司 一种抗癌的组合物
WO2008091465A2 (en) 2006-12-21 2008-07-31 Wayne State University Peg and targeting ligands on nanoparticle surface
DK2481409T3 (en) 2007-03-07 2018-08-06 Abraxis Bioscience Llc Nanoparticle comprising rapamycin and albumin as anticancer agent
CN101053553B (zh) 2007-03-16 2011-04-20 吉林大学 一种生物可降解氟尿嘧啶聚酯载药纳米球及其制备方法
WO2008124639A2 (en) 2007-04-04 2008-10-16 Massachusetts Institute Of Technology Poly (amino acid) targeting moieties
WO2008124634A1 (en) 2007-04-04 2008-10-16 Massachusetts Institute Of Technology Polymer-encapsulated reverse micelles
EP2156848A4 (en) 2007-05-14 2012-11-28 Ltt Bio Pharma Co Ltd NANOPARTICLE CONTAINING A LOW MOLECULAR WEIGHT DRUG HAVING A NEGATIVELY PROLONGED RELEASE GROUP
US8486423B2 (en) 2007-08-21 2013-07-16 Board Of Regents, The University Of Texas System Thermo-kinetic mixing for pharmaceutical applications
US20090061009A1 (en) 2007-08-29 2009-03-05 Joseph Schwarz Composition and Method of Treatment of Bacterial Infections
EP2436376B1 (en) 2007-09-28 2014-07-09 BIND Therapeutics, Inc. Cancer cell targeting using nanoparticles
US20090306120A1 (en) 2007-10-23 2009-12-10 Florencia Lim Terpolymers containing lactide and glycolide
US8974814B2 (en) 2007-11-12 2015-03-10 California Institute Of Technology Layered drug delivery polymer monofilament fibers
WO2009070302A1 (en) 2007-11-30 2009-06-04 The Johns Hopkins University Prostate specific membrane antigen (psma) targeted nanoparticles for therapy of prostate cancer
DE102007059752A1 (de) 2007-12-10 2009-06-18 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Funktionalisierte, feste Polymernanopartikel enthaltend Epothilone
WO2009084801A1 (en) 2007-12-31 2009-07-09 Samyang Corporation Amphiphilic block copolymer micelle composition containing taxane and manufacturing process of the same
EP2106806A1 (en) 2008-03-31 2009-10-07 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der Angewandten Forschung e.V. Nanoparticles for targeted delivery of active agents to the lung
US20090312402A1 (en) 2008-05-20 2009-12-17 Contag Christopher H Encapsulated nanoparticles for drug delivery
ES2721850T3 (es) 2008-06-16 2019-08-05 Pfizer Nanopartículas poliméricas terapéuticas que comprenden alcaloides vinca y procedimientos de fabricación y uso de las mismas
EP2309990B2 (en) 2008-06-16 2017-03-15 Pfizer Inc. Drug loaded polymeric nanoparticles and methods of making and using same
US8613951B2 (en) * 2008-06-16 2013-12-24 Bind Therapeutics, Inc. Therapeutic polymeric nanoparticles with mTor inhibitors and methods of making and using same
JP2011525180A (ja) 2008-06-16 2011-09-15 バインド バイオサイエンシズ インコーポレイテッド 治療的標的化ナノ粒子の製作に用いるためのジブロックコポリマーで官能化された標的薬の製造方法
RU2559525C2 (ru) 2008-07-08 2015-08-10 Эббви Инк Белки, связывающие простагландин е2, и их применение
WO2010030763A2 (en) 2008-09-10 2010-03-18 Bind Biosciences, Inc. High throughput fabrication of nanoparticles
US8563041B2 (en) 2008-12-12 2013-10-22 Bind Therapeutics, Inc. Therapeutic particles suitable for parenteral administration and methods of making and using same
JP2012512175A (ja) 2008-12-15 2012-05-31 バインド バイオサイエンシズ インコーポレイテッド 治療薬を徐放するための長時間循環性ナノ粒子
WO2010114770A1 (en) 2009-03-30 2010-10-07 Cerulean Pharma Inc. Polymer-agent conjugates, particles, compositions, and related methods of use
WO2010114768A1 (en) 2009-03-30 2010-10-07 Cerulean Pharma Inc. Polymer-epothilone conjugates, particles, compositions, and related methods of use
WO2010117668A1 (en) 2009-03-30 2010-10-14 Cerulean Pharma Inc. Polymer-agent conjugates, particles, compositions, and related methods of use
CA2763456C (en) 2009-05-27 2017-10-24 Alkermes Pharma Ireland Limited Reduction of flake-like aggregation in nanoparticulate active agent compositions
US8357401B2 (en) 2009-12-11 2013-01-22 Bind Biosciences, Inc. Stable formulations for lyophilizing therapeutic particles
WO2011084518A2 (en) 2009-12-15 2011-07-14 Bind Biosciences, Inc. Therapeutic polymeric nanoparticles comprising corticosteroids and methods of making and using same
ES2780156T3 (es) 2009-12-15 2020-08-24 Pfizer Composiciones terapéuticas de nanopartículas poliméricas con alta temperatura de transición vítrea o copolímeros de alto peso molecular
EA201290498A1 (ru) 2009-12-15 2013-01-30 Байнд Байосайенсиз, Инк. Терапевтические полимерные наночастицы, включающие эпотилон, и способы их получения и применения
CN102740895B (zh) 2009-12-23 2016-02-24 伊利诺伊大学董事会 纳米轭合物以及纳米轭合物配制品
US20110237686A1 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Cerulean Pharma Inc Formulations and methods of use
WO2012040513A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Compositions and methods for the delivery of beta lapachone
WO2012054923A2 (en) 2010-10-22 2012-04-26 Bind Biosciences, Inc. Therapeutic nanoparticles with high molecular weight copolymers
US20140308363A1 (en) 2011-05-31 2014-10-16 Bind Therapeutics, Inc. Drug loaded polymeric nanoparticles and methods of making and using same
JP2014531456A (ja) 2011-09-22 2014-11-27 バインド セラピューティックス インコーポレイテッド 治療用ナノ粒子と癌を治療する方法
JP6229666B2 (ja) 2012-02-29 2017-11-15 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ 活性化合物を取り込んだナノ粒子の製造プロセス
MX363147B (es) 2012-09-17 2019-03-11 Pfizer Inc Star Nanoparticulas terapeuticas que comprenden un agente terapeutico y metodos para realizarlas y usarlas.
BR112015005940A2 (pt) 2012-09-17 2017-07-04 Bind Therapeutics Inc processo para a preparação de nanopartículas terapêuticas
WO2014210485A1 (en) 2013-06-28 2014-12-31 Bind Therapeutics, Inc. Docetaxel polymeric nanoparticles for cancer treatment

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