JP2019535660A - 脂質を含む治療用ポリマーナノ粒子ならびにその作製および使用方法 - Google Patents

脂質を含む治療用ポリマーナノ粒子ならびにその作製および使用方法 Download PDF

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Abstract

本開示は、一般に、治療用ナノ粒子に関する。本明細書で開示する例示的なナノ粒子は、約１０〜約７０重量パーセントの生体適合性ポリマー、例えば、ジブロックポリマー（例えば、ポリ（乳）酸とポリエチレングリコール、またはポリ（乳）酸−ｃｏ−ポリ（グリコール）酸とポリ（エチレン）グリコール）と、約５〜約５０重量パーセントのグリセリド（例えば、モノグリセリド、ジグリセリド、またはトリグリセリド）と、約０．１〜約４０重量パーセントの治療剤（例えば、ドセタキセルまたはボルテゾミブ）とを含む場合がある。【図１】

Description

患者へのある種の薬物を送達する（例えば、特定の組織もしくは細胞型を標的とするか、または正常組織ではなく特定の患部組織を標的とする）か、または薬物の放出を制御する系は、有益であると長い間認識されてきた。例えば、活性薬物を含み、特定の組織または細胞型、例えば、特定の患部組織に定着し得る治療法剤は、処置を必要としない身体の組織における薬物の量を低減し得る。周囲の非がん組織を死滅させることなしに細胞毒性用量の薬物ががん細胞に送達されることが望ましい状態、例えば、がんを処置するときに、これは特に重要である。さらに、そのような治療法剤は、抗がん療法においては一般的である、望ましくなく、時には生命を危うくする副作用を低減し得る。例えば、ナノ粒子治療法剤は、サイズが小さいために、身体内で認識されるのを免れて、例えば、有効な期間にかけて安定した状態に留まりながら標的化および制御送達を可能にする。
このような療法および／または制御放出および／または標的化療法をもたらす治療法剤はまた、有効量の薬物を送達できなければならない。ナノ粒子のサイズを、有利な送達特性を有するのに十分に小さく保つ一方で、各ナノ粒子と会合する適当な量の薬物を有するナノ粒子系を調製することは挑戦であり得る。例えば、ナノ粒子に多量の治療剤を装填することが望ましいものの、あまりに多い薬物装填量を使用してナノ粒子を調製すると、得られるナノ粒子は、実際的な治療用途には大きすぎてしまう。さらに、治療用ナノ粒子は、例えば、治療剤の急速または即時放出を実質的に制限するように、安定した状態に留まることが望ましい場合もある。
したがって、治療レベルの薬物を送達して、患者の副作用も低減しながら、がんなどの疾患を処置することができる、新たなナノ粒子製剤、ならびにそのようなナノ粒子および組成物の作製方法が求められている。
一態様では、本発明は、治療剤、例えば、タキサンまたはボルテゾミブと、１種、２種、または３種の生分解性ポリマーと、グリセリドとを含む治療用ナノ粒子を提供する。例えば、本明細書では、約０．１〜約４０重量パーセントの治療剤と、約１０〜約７０重量パーセントのポリマー（例えば、ポリ（乳）酸とポリエチレン（グリコール）のジブロックコポリマー、またはポリ（乳）酸−ｃｏ−ポリ（グリコール）酸−ポリ（エチレン）グリコールのジブロックコポリマー）と、約５〜約５０重量パーセントのグリセリド（例えば、モノグリセリド、ジグリセリド、またはトリグリセリド）とを含む治療用ナノ粒子が開示される。一実施形態では、グリセリドは、モノグリセリドである。別の実施形態では、モノグリセリドは、ラウロイル−ｒａｃ−グリセロールである。グリセリドは、ナノ粒子内に均一に分散している場合がある。例示的な治療剤には、限定はしないが、タキサン、例えば、ドセタキセル、またはボロン酸化合物、例えば、ボルテゾミブなどの抗悪性腫瘍薬が含まれる。
例示的な一実施形態では、治療用ナノ粒子は、約３０重量％〜約４０重量％のＰＬＡ−ＰＥＧブロックコポリマー（例えば、ＰＥＧ（５，０００Ｄａ）／ＰＬＡ（１６，０００Ｄａ））と、約１０重量％〜約４０重量％のグリセリドまたは約２０〜約５０重量パーセントのグリセリドと、約２０重量％〜約４０重量％のボルテゾミブなどのボロン酸化合物とを含む場合がある。別の実施形態では、粒子は、約３０重量％〜約４０重量％のＰＬＡ−ＰＥＧブロックコポリマー（例えば、ＰＥＧ（５，０００Ｄａ）／ＰＬＡ（５０，０００Ｄａ））と、約１０重量％〜約４０重量％のグリセリドまたは約２０〜約５０重量パーセントのグリセリドと、約２０重量％〜約４０重量％のボルテゾミブなどのボロン酸化合物とを含む場合がある。
さらに別の実施形態では、本明細書において企図される生体適合性治療用ポリマーナノ粒子は、タキサン（例えば、ドセタキセル）を含む場合がある。例示的な一実施形態では、粒子は、約５０重量％〜約７０重量％のＰＬＡ−ＰＥＧブロックコポリマー（例えば、ＰＥＧ（５，０００Ｄａ）／ＰＬＡ（１６，０００Ｄａ））と、約５重量％〜約４０重量％のグリセリドまたは約１０〜約３０重量パーセントのグリセリドと、約２０重量％〜約４０重量％のドセタキセルなどのタキサンとを含む場合がある。別の実施形態では、粒子は、約３０重量％〜約４０重量％のＰＬＡ−ＰＥＧブロックコポリマー（例えば、ＰＥＧ（５，０００Ｄａ）／ＰＬＡ（５０，０００Ｄａ））と、約３０重量％〜約４０重量％のグリセリドと、約２０重量％〜約４０重量％のドセタキセルなどのタキサンとを含む場合がある。
複数の開示されるナノ粒子と薬学的に許容できる賦形剤とを含む組成物などの組成物が提供される。
本明細書では、開示されるナノ粒子の作製方法、ならびにがんおよび／または多発性骨髄腫などの他の適応症を処置する方法であって、それを必要とする患者に、開示される粒子または組成物を投与することを含む方法も企図される。
別の実施形態では、治療剤（例えば、ドセタキセルまたはボルテゾミブ）、ジブロックポリ（乳）酸−ポリエチレングリコールまたはポリ（乳）酸−ｃｏ−ポリ（グリコール）酸−ポリ（エチレン）グリコール、およびグリセリド（モノグリセリド、ジグリセリド、またはトリグリセリド）を、有機溶媒と合わせて、約１０〜約４０％の固体を有する第１の有機相を形成し、第１の有機相を第１の水溶液と合わせて第２の相を形成し、第２の相を乳化してエマルジョン相を形成し、エマルジョン相をクエンチして、クエンチされた相を形成し、クエンチされた相に薬物可溶化剤を加えて、カプセル化されていない治療剤の可溶化された相を形成し、可溶化された相を濾過してナノ粒子を回収し、それによって、約０．１〜約４０重量パーセントの治療剤をそれぞれが有する治療用ナノ粒子のスラリーを形成することにより調製される複数の治療用ナノ粒子が本明細書において提供される。一実施形態では、グリセリドは、モノグリセリドである。別の実施形態では、モノグリセリドは、ラウロイル−ｒａｃ−グリセロールである。グリセリドは、ナノ粒子内に一に分散している場合がある。
開示されるナノ粒子を形成するためのエマルジョンプロセスについてのフローチャートである。 開示されるエマルジョンプロセスについての流れ図である。 開示されるエマルジョンプロセスについての流れ図である。 本明細書で開示する種々のナノ粒子についてのボルテゾミブのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出を示すグラフである。 本明細書で開示する種々のナノ粒子についてのボルテゾミブのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出を示すグラフである。 本明細書で開示する種々のナノ粒子についてのドセタキセルのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出を示すグラフである。
本発明は、一般に、活性薬剤、治療剤、または薬物を含むポリマーナノ粒子、ならびにそのような治療用ナノ粒子を作製および使用する方法に関する。一般に、「ナノ粒子」は、１０００ｎｍ未満、例えば、約１０ｎｍ〜約２００ｎｍの直径を有する任意の粒子を指す。開示されている治療用ナノ粒子は、約６０〜約１９０ｎｍ、または約７０〜約１９０ｎｍ、または約６０〜約１８０ｎｍ、または約７０〜約１８０ｎｍ、または約５０〜約２００ｎｍの直径を有するナノ粒子を含み得る。
開示されるナノ粒子は、約０．１〜約４０重量パーセント、約０．１〜約３０重量パーセント、約０．１〜約２０重量パーセント、または約１〜約３０重量パーセントの治療剤、例えば、抗悪性腫瘍薬、例えば、タキサン薬剤（例えば、ドセタキセル）またはペプチドボロン酸化合物（例えば、ボルテゾミブ）を含む場合がある。
本明細書で開示するナノ粒子は、１種、２種、３種、またはより多種類の生体適合性および／または生分解性ポリマー、およびグリセリドを含む。例えば、企図されるナノ粒子は、約１０〜約７０重量パーセントの生体適合性ポリマー、例えば、ジブロックポリマー（例えば、ポリ（乳）酸とポリエチレングリコール、またはポリ（乳）酸−ｃｏ−ポリ（グリコール）酸とポリ（エチレン）グリコール）と、約５〜約５０重量パーセントのグリセリド（例えば、モノグリセリド、ジグリセリド、またはトリグリセリド）と、約０．１〜約４０重量パーセントの治療剤（例えば、ドセタキセルまたはボルテゾミブ）とを含む場合がある。
ここで、本開示の特色および他の細目について、より詳細に記載する。本発明についてさらに述べる前に、本明細書、実施例、および添付の特許請求の範囲において用いるある特定の用語についてここでまとめる。これらの定義は、本開示の残りの部分に照らして読み、当業者が理解しているとおりに理解すべきである。別段定義しない限り、本明細書で使用するすべての技術用語および科学用語は、当業者が一般に理解しているのと同じ意味を有する。
定義
本明細書で使用する用語「グリセリド」とは、グリセロールと脂肪酸から形成されるエステルを指す。グリセロールは、１つ、２つ、または３つの脂肪酸によってエステル化され得る３つのヒドロキシル官能基を有する。グリセリドは、モノグリセリド、ジグリセリド、およびトリグリセリドである場合がある。
本明細書で使用する用語「モノグリセロール脂質」または「モノグリセリド」とは、エステル結合部を介してグリセロール分子に共有結合している１本の脂肪酸鎖からなるグリセリドを指す。モノグリセロール脂質は、グリセロール部分上でのエステル結合の位置に応じて、１−モノアシルグリセロールと２−モノアシルグリセロールの２つのグループに大まかに分けることができる。例示的なモノグリセロール脂質には、限定はしないが、ラウロイル−ｒａｃ−グリセロール、グリセロールモノミリステート、グリセロールモノパルミテート、グリセロールモノステアレート、グリセロールモノアラキデート、グリセロールモノベヘネート、グリセロールモノパルミトレエート、グリセロールモノオレエート、グリセロールモノリノレエート、グリセロールモノリノレネート、グリセロールモノアラキドネート、およびグリセロールモノカプリレート、および／もしくは、例えば、１−モノミリストイル−ｒａｃグリセロール、１−モノ−パルミトイル−ｒａｃ−グリセロール、２−モノパルミトイルグリセロール、１−モノ−パルミトレニル−ｒａｃ−グリセロール、１−モノステアロイル−ｒａｃ−グリセロール、１−モノレオイル−ｒａｃ−グリセロール、１−モノリノレオイル−ｒａｃ−グリセロール、および１−モノリノレノイル−ｒａｃ−グリセロール、またはこれらの組合せが含まれる。
本明細書で使用する用語「ジグリセリド」とは、エステル結合部を介してグリセロール分子に共有結合している２本の脂肪酸鎖からなるグリセリドを指す。例示的なジグリセリドには、限定はしないが、グリセロールジラウレート、グリセロールジミリステート、グリセロールジパルミテート、グリセロールジステアレート、グリセロールジアラキデート、グリセロールジベヘネート、グリセロールジパルミトレエート、グリセロールジオレエート、グリセロールジリノレエート、グリセロールジリノレネート、グリセロールジアラキドネート、またはこれらの組合せが含まれる。
本明細書で使用する用語「トリグリセリド」とは、エステル結合部を介してグリセロール分子に共有結合している３本の脂肪酸鎖からなるグリセリドを指す。例示的なジグリセリドには、限定はしないが、グリセロールトリラウレート、グリセロールトリミリステート、グリセロールトリパルミテート、グリセロールトリステアレート、グリセロールトリアラキデート、グリセロールトリベヘネート、グリセロールトリパルミトレエート、グリセルルトリオレエート、グリセロールトリリノレエート、グリセロールトリリノレネート、グリセロールトリアラキドネート、またはこれらの組合せが含まれる。
「処置」は、状態、疾患、障害などの改善につながるいずれかの効果、例えば、軽快、低減、モジュレーション、または解消を包含する。
「薬学的または薬理学的に許容できる」は、必要に応じて、動物またはヒトに投与されたとき、有害反応、アレルギー反応、または他の望ましくない反応を生じない分子実体および組成物を包含する。ヒトに投与するためには、調製物は、ＦＤＡ生物製剤規格室（ＦＤＡ Ｏｆｆｉｃｅ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ ｓｔａｎｄａｒｄｓ）が求めるような無菌性、発熱性、一般安全性、および純度規格に適合すべきである。
本明細書で使用する用語「薬学的に許容できる担体」または「薬学的に許容できる賦形剤」とは、医薬品投与に適合する、あるとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、等張剤、吸収遅延剤などを指す。このような媒体および薬剤の、薬学的に活性がある物質での使用は、当業界でよく知られている。組成物は、補助的、追加の、または強化された治療機能を提供する他の活性化合物を含有する場合もある。
「個体」、「患者」、または「対象」は、区別なく使用され、マウス、ラット、他のげっ歯動物、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、霊長類などの哺乳動物、最も好ましくはヒトを含めた、いずれかの動物を包含する。本発明の化合物および組成物は、ヒトなどの哺乳動物に投与することができるが、獣医学的処置を必要とする動物、例えば、家畜（例えば、イヌ、ネコなど）、畜産動物（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなど）、実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）などの他の哺乳動物にも投与することができる。「モジュレーション」は、アンタゴニズム（例えば、阻害）、アゴニズム、部分アンタゴニズム、および／または部分アゴニズムを包含する。
本明細書では、用語「治療有効量」とは、研究者、獣医師、医師、または他の臨床家が求める、組織、系、動物、またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する、対象化合物または組成物の量を意味する。本発明の化合物および組成物は、疾患を処置するために、治療有効量で投与される。別法として、化合物の治療有効量は、所望の治療および／または予防効果を実現するのに必要となる量である。
本明細書で使用する用語「薬学的に許容できる塩」とは、本組成物において使用される化合物中に存在し得る酸性または塩基性基の塩を指す。本組成物中に含まれる、性質が塩基性である化合物は、種々の無機および有機酸と多種多様な塩を形成することができる。そのような塩基性化合物の薬学的に許容できる酸付加塩の調製に使用することができる酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち、限定はしないが、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカル酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））を始めとする、薬理学的に許容できるアニオンを含んでいる塩を形成するものである。本組成物中に含まれる、アミノ部分を含む化合物は、上で言及した酸に加えて、種々のアミノ酸とも薬学的に許容できる塩を形成し得る。本組成物中に含まれる、性質が酸性である化合物は、薬理学的に許容できる種々のカチオンと塩基塩を形成することができる。そのような塩の例としては、カルシウム、マグネシウム、ナトリウム、リチウム、亜鉛、カリウム、鉄塩などの、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩が挙げられる。
治療用粒子
企図される生体適合性治療用ポリマーナノ粒子は、治療剤と、生分解性ポリマーおよび／または生体適合性ポリマーと、グリセリドとを含む。
一部の実施形態では、開示されるナノ粒子は、ポリマーのマトリックスを含む。開示されるナノ粒子は、１種または複数のポリマー、例えば、ジブロックコポリマーおよび／またはモノポリマーを含む場合がある。開示される治療用ナノ粒子は、ポリマーマトリックスの表面と会合している、ポリマーマトリックス内にカプセル化されている、ポリマーマトリックスに取り囲まれている、および／またはポリマーマトリックス全域に分散している場合がある治療剤を含む。
多種多様なポリマーおよびそれらから粒子を形成する方法が、薬物送達の業界で知られている。一部の実施形態では、本開示は、少なくとも１種のポリマー、例えば、コポリマー、例えばジブロックコポリマーでよい第１のポリマーと、任意選択で、例えばホモポリマーでよいポリマーとを有するナノ粒子を対象とする。
いかなるポリマーも、本発明に従って使用することができる。ポリマーは、天然または非天然（合成）のポリマーでよい。ポリマーは、２種またはそれ超のモノマーを含むホモポリマーまたはコポリマーでよい。配列に関して、コポリマーは、ランダム、ブロックでよいか、またはランダムおよびブロック配列の組合せを含むことができる。企図されるポリマーは、生体適合性かつ／または生分解性である場合がある。
用語「ポリマー」は、本明細書において使用する場合、当技術分野で使用されるようなその通常の意味を与えられ、すなわち、分子構造は、共有結合によって連結した１つまたは複数の繰り返し単位（モノマー）を含む。繰り返し単位は、すべて同一であり得るか、または場合によって、ポリマー内に存在する２種以上のタイプの繰り返し単位があり得る。場合によって、ポリマーは、生物学的に由来するもの、すなわち、生体ポリマーでよい。非限定的な例には、ペプチドまたはタンパク質が含まれる。場合によって、さらなる部分、例えば、生物学的部分、例えば、下記に記載したものがまた、ポリマー中に存在し得る。２種以上のタイプの繰り返し単位がポリマー内に存在する場合、ポリマーは、「コポリマー」と言われる。ポリマーを用いる任意の実施形態では、用いられるポリマーは、場合によって、コポリマーであり得ることを理解すべきである。コポリマーを形成する繰り返し単位は、任意の様式で配置し得る。例えば、繰り返し単位は、ランダムな順序で、交互の順序で、またはブロックコポリマーとして配置してもよく、すなわち、それぞれが第１の繰り返し単位（例えば、第１のブロック）を含む１つまたは複数の領域、およびそれぞれが第２の繰り返し単位（例えば、第２のブロック）を含む１つまたは複数の領域などを含む。ブロックコポリマーは、２つ（ジブロックコポリマー）、３つ（トリブロックコポリマー）、またはそれ超の数の別個のブロックを有し得る。
開示されている粒子は、コポリマーを含むことができ、これは一部の実施形態では、通常、２種またはそれ超のポリマーが一緒の共有結合によって互いに会合している、２種またはそれ超のポリマー（例えば、本明細書に記載されているもの）を説明する。このように、コポリマーは、第１のポリマーおよび第２のポリマーを含んでいてもよく、これらは一緒にコンジュゲートされて、ブロックコポリマーを形成し、第１のポリマーは、ブロックコポリマーの第１のブロックでよく、第２のポリマーは、ブロックコポリマーの第２のブロックでよい。当然ながら、ブロックコポリマーは、場合によって、ポリマーの複数のブロックを含有してもよく、「ブロックコポリマー」は、本明細書において使用する場合、単一の第１のブロックおよび単一の第２のブロックのみを有するブロックコポリマーのみに限定されないことを当業者は理解する。例えば、ブロックコポリマーは、第１のポリマーを含む第１のブロック、第２のポリマーを含む第２のブロック、および第３のポリマーまたは第１のポリマーなどを含む第３のブロックを含み得る。場合によって、ブロックコポリマーは、任意の数の第１のポリマーの第１のブロック、および第２のポリマーの第２のブロック（およびある特定の場合では、第３のブロック、第４のブロックなど）を含有することができる。さらに、ブロックコポリマーはまた、場合によって、他のブロックコポリマーから形成することができることに留意すべきである。例えば、第１のブロックコポリマーは、別のポリマー（ホモポリマー、生体ポリマー、別のブロックコポリマーなどでよい）にコンジュゲートして複数のタイプのブロックを含有する新規なブロックコポリマーを形成し、かつ／または他の部分（例えば、非ポリマー部分）にコンジュゲートし得る。
一部の実施形態では、ポリマー（例えば、コポリマー、例えば、ブロックコポリマー）は、両親媒性でよく、すなわち、親水性部分および疎水性部分、または相対的に親水性部分および相対的に疎水性部分を有する。親水性ポリマーは、一般に水を引きつけるものでよく、疎水性ポリマーは、一般に水をはねかえすものでよい。親水性または疎水性ポリマーは、例えば、ポリマーの試料を調製し、水とのその接触角を測定する（典型的には、ポリマーは、６０°未満の接触角を有し、一方、疎水性ポリマーは、約６０°超の接触角を有する）ことによって同定することができる。場合によって、２種またはそれ超のポリマーの親水性は、互いに対して測定してもよく、すなわち、第１のポリマーは、第２のポリマーより親水性であり得る。例えば、第１のポリマーは、第２のポリマーより小さな接触角を有し得る。
一式の実施形態では、本明細書において企図されるポリマー（例えば、コポリマー、例えば、ブロックコポリマー）は、生体適合性ポリマー、すなわち、典型的には、生きている対象中に挿入または注射されたとき、例えば、Ｔ細胞応答によるかなりの炎症および／または免疫系によるポリマーの急性拒絶を伴わずに有害な応答を惹起しないポリマーを含む。したがって、本明細書において企図される治療用粒子は、非免疫原性であり得る。非免疫原性という用語は、本明細書において使用する場合、循環抗体、Ｔ細胞、もしくは反応性免疫細胞を通常引き起こさないか、または最小レベルのみを引き起こし、個体においてそれ自体に対する免疫応答を通常引き起こさない、その天然状態における内在性成長因子を指す。
生体適合性は典型的には、免疫系の少なくとも一部による材料の急性拒絶を指し、すなわち、対象中に植え込んだ非生体適合性材料が、対象において十分に重大であり得る免疫応答を誘発し、免疫系による材料の拒絶は、適当に制御することができず、材料を対象から除去しなくてはならないような程度であることが多い。生体適合性を決定するための１つの単純な試験は、ポリマーを細胞へとｉｎ ｖｉｔｒｏで曝露させることでよい。生体適合性ポリマーは、典型的には中程度の濃度で、例えば、５０マイクログラム／１０６個の細胞の濃度でかなりの細胞死をもたらさないポリマーである。例えば、生体適合性ポリマーは、細胞、例えば、線維芽細胞または上皮細胞に曝露したとき、たとえこのような細胞によって貪食されるか、そうでなければ取り込まれるかしても、約２０％未満の細胞死をもたらし得る。本発明の様々な実施形態において有用であり得る生体適合性ポリマーの非限定的な例には、ポリジオキサノン（ＰＤＯ）、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリヒドロキシブチレート、ポリ（グリセロールセバシン酸）、ポリグリコリド、ポリラクチド、ＰＬＧＡ、ポリカプロラクトン、またはこれらおよび／もしくは他のポリマーを含めたコポリマーまたは誘導体が含まれる。
ある特定の実施形態では、企図される生体適合性ポリマーは、生分解性でよく、すなわち、ポリマーは、生理学的環境内、例えば、体内で、化学的および／または生物学的に分解することができる。本明細書において使用する場合、「生分解性」ポリマーは、細胞中に導入されるとき、細胞の機構によって（生物学的に分解可能）、および／または化学プロセス、例えば、加水分解によって（化学的に分解可能）、細胞に対してかなりの毒性効果を伴わずに細胞が再使用または処分することができる成分へと分解されるものである。一実施形態では、生分解性ポリマーおよびこれらの分解副生成物は、生体適合性であり得る。
例えば、企図されるポリマーは、（例えば、対象内で）水への曝露によって自発的に加水分解するものでよいか、ポリマーは、（例えば、約３７℃の温度での）熱への曝露によって分解し得る。ポリマーの分解は、使用するポリマーまたはコポリマーによって様々な速度で起こり得る。例えば、ポリマーの半減期（ポリマーの５０％がモノマーおよび／または他の非ポリマー部分に分解することができる時間）は、ポリマーによって数日、数週間、数カ月、または数年程度であり得る。ポリマーは、例えば、酵素活性または細胞の機構によって、場合によって、例えば、リゾチーム（例えば、相対的に低ｐＨを有する）への曝露によって、生物学的に分解し得る。場合によって、ポリマーは、細胞に対して有意な毒性効果を伴わずに、細胞が再使用するか、または処分することができる、モノマーおよび／または他の非ポリマー部分に分解し得る（例えば、ポリラクチドは加水分解して、乳酸を形成し得、ポリグリコリドは加水分解して、グリコール酸などを形成し得る）。
一部の実施形態では、ポリマーは、本明細書において「ＰＬＧＡ」と集団的に称される、乳酸およびグリコール酸単位を含むコポリマー、例えば、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）およびポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）；ならびに本明細書において「ＰＧＡ」と称される、グリコール酸単位、ならびに本明細書において「ＰＬＡ」と集団的に称される、乳酸単位、例えば、ポリ−Ｌ−乳酸、ポリ−Ｄ−乳酸、ポリ−Ｄ，Ｌ−乳酸、ポリ−Ｌ−ラクチド、ポリ−Ｄ−ラクチド、およびポリ−Ｄ，Ｌ−ラクチドを含むホモポリマーを含めた、ポリエステルであり得る。一部の実施形態では、例示的なポリエステルには、例えば、ポリヒドロキシ酸またはポリ無水物を含む。
他の実施形態では、開示されるナノ粒子における使用が企図されるポリエステルは、ジブロックコポリマー、例えば、ラクチドやグリコリドなどの（ポリ（エチレングリコール）繰返し単位を含んでいる）ペグ化ポリマーおよびコポリマー（例えば、ペグ化ＰＬＡ、ペグ化ＰＧＡ、ペグ化ＰＬＧＡ）、ペグ化ポリ（カプロラクトン）、およびこれらの誘導体である場合がある。例えば、「ペグ化」ポリマーは、ポリ（エチレングリコール）基が存在するために、炎症および／または免疫原性（すなわち、免疫応答を惹起する能力）の制御を手助けし、かつ／または細網内皮系（ＲＥＳ）を介した循環器系からのクリアランスの速度を下げることができる。
ペグ化は、場合によって、例えば、ポリマーの表面に、ポリマーが生物学的部分と相互作用しないように覆うことができる親水性層を作ることにより、ポリマーと生物学的部分間の電荷相互作用を低減するのに使用される場合もある。場合によって、ポリ（エチレングリコール）繰返し単位を加えることで、例えば、細胞におけるトランスフェクション／取込み効率を下げながら食細胞系によるポリマーの取込みを低減することにより、ポリマー（例えば、コポリマー、例えば、ブロックコポリマー）の血漿半減期を延長することもできる。当業者は、例えば、ＥＤＣ（ｌ−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）およびＮＨＳ（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド）を使用して、アミンで終端するＰＥＧ基に対してポリマーを反応させるか、または開環重合技術（ＲＯＭＰ）などによって、ポリマーをペグ化する方法および技術について知るところとなる。
開示されるナノ粒子の一部をなし得る、企図される他のポリマーには、ポリ（オルトエステル）ペグ化ポリ（オルトエステル）、ポリリシン、ペグ化ポリリシン、ポリ（エチレンイミン）、ペグ化ポリ（エチレンイミン）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−Ｌ−リシン）、ポリ（セリンエステル）、ポリ（４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンエステル、ポリ［α−（４−アミノブチル）−Ｌ−グリコール酸］、およびこれらの誘導体を含めることができる。他の実施形態では、ポリマーは、カチオン性側鎖を有する分解性ポリエステルでよい。これらのポリエステルの例としては、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−Ｌ−リシン）、ポリ（セリンエステル）、ポリ（４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンエステル）が挙げられる。
他の実施形態では、ポリマーは、１種または複数のアクリルポリマーであり得る。ある特定の実施形態では、アクリルポリマーは、例えば、アクリル酸およびメタクリル酸コポリマー、メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸エトキシエチル、メタクリル酸シアノエチル、メタクリル酸アミノアルキルコポリマー、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミドコポリマー、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸）、ポリアクリルアミド、メタクリル酸アミノアルキルコポリマー、メタクリル酸グリシジルコポリマー、ポリシアノアクリレート、および上記のポリマーの１つまたは複数を含む組合せを含む。アクリルポリマーは、低含量の第四級アンモニウム基を有するアクリル酸およびメタクリル酸エステルの完全に重合されたコポリマーを含み得る。
本明細書に記載されている使用が企図されるＰＬＧＡは、例えば、概ね８５：１５、概ね７５：２５、概ね６０：４０、概ね５０：５０、概ね４０：６０、概ね２５：７５、または概ね１５：８５の乳酸：グリコール酸比を特徴とするものでよい。一部の実施形態では、粒子のポリマー（例えば、ＰＬＧＡブロックコポリマーまたはＰＬＧＡ−ＰＥＧブロックコポリマー）中の乳酸のグリコール酸モノマーに対する比を選択して、様々なパラメータ、例えば、水の取込み、治療剤の放出および／またはポリマー分解の反応速度について最適化し得る。他の実施形態では、ＰＬＡポリマー鎖の末端基は、カルボン酸基、アミン基、または例えば長鎖アルキル基やコレステロールでキャップされた末端基である場合がある。
本明細書において開示されている粒子は、ＰＥＧを含有してもよいか、またはしなくてもよい。さらに、ある特定の実施形態は、ポリ（エステル−エーテル）を含有するコポリマー、例えば、エステル結合（例えば、Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’結合）および／またはエーテル結合（例えば、Ｒ−Ｏ−Ｒ’結合）によって結合した繰り返し単位を有するポリマーを対象とすることができる。ある特定の実施形態では、ポリ（エチレングリコール）繰返し単位とコンジュゲートされてポリ（エステル−エーテル）を形成し得る、カルボン酸基を含んでいる加水分解性ポリマーなどの、生分解性ポリマーが、本明細書において企図される。
一実施形態では、ポリマーの分子量は、本明細書に開示されている有効な処置のために最適化することができる。例えば、ポリマーの重量は、粒子分解速度（例えば、生分解性ポリマーの分子量を調節することができるとき）、溶解度、水の取込み、および薬物放出動態に影響を与えてもよい。例えば、ポリマーの分子量は、粒子が合理的な期間（数時間から１〜２週間、３〜４週間、５〜６週間、７〜８週間などの範囲）内で、処置される対象において生分解するように調節することができる。一実施形態では、開示される粒子は、ＰＥＧとＰＬＡのコポリマーを含む場合があり、ＰＥＧ部分は、１，０００〜２０，０００ｇ／ｍｏｌ、例えば、５，０００〜２０，０００、例えば、４，０００〜１０，０００ｇ／ｍｏｌの分子量を有する場合があり、ＰＬＡ部分は、５，０００〜１００，０００ｇ／ｍｏｌ、例えば、１０，０００〜８０，０００、例えば、１４，０００〜１８，０００ｇ／ｍｏｌ）の分子量（例えば、数平均または重量平均）を有する場合がある。
例えば、開示される生体適合性治療用ポリマーナノ粒子は、ポリ乳（酸）−ポリエチレングリコールコポリマーおよび／またはポリ乳（酸）を含む場合がある。別法として、開示される生体適合性治療用ポリマーナノ粒子は、ポリ乳酸−ｃｏ−ポリグリコール（酸）−ポリエチレングリコールコポリマーおよび／もしくはポリ乳酸−ｃｏ−ポリグリコール酸、またはポリカプロラクトンおよび／もしくはポリカプロラクトン−ｃｏ−ポリエチレングリコールを含む場合がある。
一実施形態では、本明細書において企図される生体適合性治療用ポリマーナノ粒子は、治療剤と、ＰＬＡ−ＰＥＧブロックコポリマーまたはＰＬＧＡ−ＰＥＧブロックコポリマーと、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリドなどのグリセリドとを含む場合がある。一実施形態では、グリセリドは、ＰＥＧにコンジュゲートしていない。グリセリドは、ナノ粒子内に均一に分散している場合もある。
一実施形態では、本明細書において企図される生体適合性治療用ポリマーナノ粒子は、実質的に疎水性のボロン酸エステルまたはボロン酸化合物、例えば、ボルテゾミブと、ＰＬＡ−ＰＥＧブロックコポリマーまたはＰＬＧＡ−ＰＥＧブロックコポリマーと、グリセリドとを含む場合がある。例示的な一実施形態では、粒子は、約３０重量％〜約４０重量％のＰＬＡ−ＰＥＧブロックコポリマー（例えば、ＰＥＧ（５，０００Ｄａ）／ＰＬＡ（１６，０００Ｄａ））と、約１０重量％〜約４０重量％のグリセリドまたは約２０重量％〜約５０重量％のグリセリドと、約２０重量％〜約４０重量％のボルテゾミブなどのボロン酸化合物とを含む場合がある。別の実施形態では、粒子は、約３０重量％〜約４０重量％のＰＬＡ−ＰＥＧブロックコポリマー（例えば、ＰＥＧ（５，０００Ｄａ）／ＰＬＡ（５０，０００Ｄａ））と、約１０重量％〜約４０重量％のグリセリドまたは約２０〜約５０重量パーセントのグリセリドと、約２０重量％〜約４０重量％のボルテゾミブなどのボロン酸化合物とを含む場合がある。
さらに別の実施形態では、本明細書において企図される生体適合性治療用ポリマーナノ粒子は、タキサン（例えば、ドセタキセル）を含む場合がある。例示的な一実施形態では、粒子は、約５０重量％〜約７０重量％のＰＬＡ−ＰＥＧブロックコポリマー（例えば、ＰＥＧ（５，０００Ｄａ）／ＰＬＡ（１６，０００Ｄａ））と、約５重量％〜約４０重量％のグリセリドまたは約１０重量％〜約３０重量％のグリセリドと、約２０重量％〜約４０重量％のタキサン（例えば、ドセタキセル）とを含む場合がある。別の実施形態では、粒子は、約３０重量％〜約４０重量％のＰＬＡ−ＰＥＧブロックコポリマー（例えば、ＰＥＧ（５，０００Ｄａ）／ＰＬＡ（５０，０００Ｄａ））と、約３０重量％〜約４０重量％のグリセリドと、約２０重量％〜約４０重量％のドセタキセルなどのタキサンとを含む場合がある。
一般に、本発明では、当業界で知られているいかなるグリセリドを使用してもよい。企図されるグリセリドには、モノグリセリド、ジグリセリド、およびトリグリセリドが含まれる。
例示的なモノグリセリドには、限定はしないが、ラウロイル−ｒａｃ−グリセロール、グリセロールモノミリステート、グリセロールモノパルミテート、グリセロールモノステアレート、グリセロールモノアラキデート、グリセロールモノベヘネート、グリセロールモノパルミトレエート、グリセロールモノパルミトレエート、グリセロールモノオレエート、グリセロールモノリノレエート、グリセロールモノリノレネート、グリセロールモノアラキドネート、グリセロールモノカプリレート、またはこれらの組合せが含まれる。
例示的なジグリセリドには、限定はしないが、グリセロールジラウレート、グリセロールジミリステート、グリセロールジパルミテート、グリセロールジステアレート、グリセロールジアラキデート、グリセロールジベヘネート、グリセロールジパルミトレエート、グリセロールジオレエート、グリセロールジリノレエート、グリセロールジリノレネート、グリセロールジアラキドネート、またはこれらの組合せが含まれる。
例示的なトリグリセリドには、限定はしないが、グリセロールトリラウレート、グリセロールトリミリステート、グリセロールトリパルミテート、グリセロールトリステアレート、グリセロールトリアラキデート、グリセロールトリベヘネート、グリセロールトリパルミトレエート、グリセルルトリオレエート、グリセロールトリリノレエート、グリセロールトリリノレネート、グリセロールトリアラキドネート、またはこれらの組合せが含まれる。
一部の実施形態では、開示される治療用粒子および／または組成物は、色素、例えば、エバンスブルー色素などの標的化剤を含む。このような色素は、治療用粒子に結合もしくは会合している場合もあり、または開示される組成物がこうした色素を含む場合もある。例えば、アルブミン、例えば、血漿アルブミンに結合または会合し得るエバンスブルー色素が使用される場合がある。
開示される治療用粒子は、一部の実施形態では、標的化部分、すなわち、生物学的実体に結合、そうでなければ会合し得る部分を含む場合がある。本明細書で使用する用語「結合する」または「結合」とは、通常は、限定はしないが、生化学的、生理学的、および／または化学的相互作用を含めた特異的または非特異的な結合または相互作用による相互の親和性または結合能力を示す分子またはその部分の符合する対同士の相互作用を指す。本明細書で開示する治療用組成物は、例えば、血管などの指定された領域に局所的に投与することができる。
ある特定の実施形態では、開示される粒子の１種または複数のポリマーを、脂質にコンジュゲートさせる場合がある。ポリマーは、例えば、脂質で終端されたＰＥＧである場合がある。以下で述べるとおり、ポリマーの脂質部分は、別のポリマーとの自己集合に使用されて、粒子の形成を促進し得る。例えば、親水性ポリマーであれば、疎水性ポリマーと自己集合する脂質にコンジュゲートさせることができる。
一部の実施形態では、脂質は、油でよい。一般に、当業界で知られているいかなる油も、本発明で使用するポリマーにコンジュゲートさせることができる。一部の実施形態では、油は、１つまたは複数の脂肪酸基またはその塩を含む場合がある。一部の実施形態では、脂肪酸基は、消化できる長鎖（例えば、Ｃ８〜Ｃ５０）置換または非置換炭化水素を含む場合がある。一部の実施形態では、脂肪酸基は、Ｃ１０〜Ｃ２０脂肪酸またはその塩である場合がある。一部の実施形態では、脂肪酸基は、Ｃ１５〜Ｃ２０脂肪酸またはその塩である場合がある。一部の実施形態では、脂肪酸は、不飽和である場合がある。一部の実施形態では、脂肪酸基は、一価不飽和である場合がある。一部の実施形態では、脂肪酸基は、多価不飽和である場合がある。一部の実施形態では、不飽和脂肪酸基の二重結合は、シス配座である場合がある。一部の実施形態では、不飽和脂肪酸の二重結合は、トランス配座である場合がある。
一部の実施形態では、脂肪酸基は、酪酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、またはリグノセリン酸の１つまたは複数である場合がある。一部の実施形態では、脂肪酸基は、パルミトレイン酸、オレイン酸、バクセン酸、リノール酸、アルファリノレン酸、ガンマリノレン酸、アラキドン酸、ガドレイン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、またはエルカ酸の１つまたは複数である場合がある。
一実施形態では、脂質は、式Ｖのもの：
Figure 2019535660
 およびその塩（式中、各Ｒは、独立にＣ１−３０アルキルである）でよい。式Ｖの一実施形態では、脂質は、１，２ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＳＰＥ）およびその塩、例えば、ナトリウム塩でよい。
本明細書では、本明細書で開示されている複数の生体適合性治療用ポリマーナノ粒子と、薬学的に許容できる賦形剤とを含む組成物も開示される。開示されるナノ粒子は、実質的に球形（すなわち、粒子は、一般に球形であるように見える）または非球形の輪郭を有する場合がある。例えば、粒子は、膨張または収縮すると、非球形の輪郭をとる場合がある。場合によって、粒子は、ポリマーブレンドを含むことがある。例えば、ポリマーブレンドは、ポリエチレングリコールを含む第１のコポリマーと、第２のポリマーとを含む場合がある。
開示されるナノ粒子は、約１マイクロメートル未満という特徴的な寸法を有する場合があり、粒子のこの特徴的な寸法は、粒子と同じ体積を有する完全な球体の直径である。例えば、粒子は、場合によって、約３００ｎｍ未満、約２００ｎｍ未満、約１５０ｎｍ未満、約１００ｎｍ未満、約５０ｎｍ未満、約３０ｎｍ未満、約１０ｎｍ未満、約３ｎｍ未満、または約１ｎｍ未満の特徴的な寸法を有することがある。特定の実施形態では、開示されるナノ粒子は、約７０ｎｍ〜約２００ｎｍ、または約７０ｎｍ〜約１８０ｎｍ、約８０ｎｍ〜約１７０ｎｍ、約８０ｎｍ〜約１３０ｎｍの直径を有する場合がある。
一式の実施形態において、粒子は、内部と表面とを備える場合があり、表面は、内部とは異なる組成を有する、すなわち、内部に存在するが表面には存在しない（または逆も同様）少なくとも１種の化合物が存在することがあり、かつ／または少なくとも１種の化合物が、内部と表面に異なった濃度で存在する。例えば、一実施形態では、本発明のポリマーコンジュゲートの標的化部分（すなわち、低分子量リガンド）などの化合物は、粒子の内部における濃度が、場合によって、実質的にゼロではないことがあり、粒子の内部に検出可能な量の化合物が存在するとはいえ、粒子の内部と表面の両方に、しかし粒子の表面に内部より高い濃度で、存在する場合がある。
場合によって、粒子の内部は、粒子の表面より疎水性である。例えば、粒子の内部が、粒子の表面と比較して相対的に疎水性である場合があり、薬物または他のペイロードも疎水性であり、粒子の相対的に疎水性の中心と容易に会合する場合がある。したがって、薬物または他のペイロードを、粒子の内部に収容することができ、これによって、粒子を取り囲む外部環境からこれを隠すことができる（または逆も同様）。例えば、対象に投与された粒子内に収容されている薬物または他のペイロードは、対象の身体から保護され、身体も、薬物から少なくとも一定期間、実質的に隔離される場合がある。
例えば、本明細書では、第１の非官能化ポリマーと、任意選択の第２の非官能化ポリマーと、標的化部分を含む任意選択の官能化ポリマーと、治療剤とを含む治療用ポリマーナノ粒子が開示される。特定の実施形態では、第１の非官能化ポリマーは、ＰＬＡ、ＰＬＧＡ、もしくはＰＥＧ、またはこれらのコポリマー、例えば、ジブロックコポリマーＰＬＡ−ＰＥＧである。例えば、例示的なナノ粒子は、密度が約０．０６５ｇ／ｃｍ３、または約０．０１〜約０．１０ｇ／ｃｍ３であるＰＥＧコロナを有する場合がある。
開示されるナノ粒子は、例えば、糖を含有する場合もある溶液中において、室温または２５℃で、少なくとも約２４時間、約２日間、３日間、約４日間、または少なくとも約５日間安定であり得る。
ナノ粒子は、制御放出特性を備える場合もあり、例えば、一定量の活性薬剤を、長期間かけて、例えば、１日、１週間、またはより長時間かけて、患者に、例えば患者の特定の部位に送達し得る場合がある。
一実施形態では、本発明は、１）ポリマーマトリックスと、２）ポリマーマトリックスを取り囲むまたはポリマーマトリックス内に分散して粒子の連続または不連続のシェルを形成する両親媒性化合物または層とを含むナノ粒子を含む。両親媒性層は、ナノ粒子への透水を低減し、それによって、薬物カプセル化効率を向上させ、薬物放出を緩徐化し得る。さらに、これらの両親媒性層によって保護されたナノ粒子は、カプセル化された薬物およびポリマーを適切な時点で放出することによって、治療に有利となり得る。
本明細書で使用するとき、用語「両親媒性」とは、分子が、極性の部分と非極性の部分の両方を有する特性を指す。多くの場合、両親媒性化合物は、極性の頭部が、長い疎水性尾部に結合している。一部の実施形態では、極性部分は、水に可溶性であり、非極性部分は、水に不溶性である。加えて、極性部分は、正の形式電荷または負の形式電荷のいずれかを有する場合がある。別法として、極性部分は、正と負両方の形式電荷を有し、双性イオンまたは分子内塩になる場合もある。例示的な両親媒性化合物には、例えば、親水性と疎水性両方の部分を有する天然由来の脂質、界面活性剤、または合成された化合物の１種または複数が含まれる。
両親媒性化合物の詳細な例としては、限定はしないが、０．０１〜６０の間（脂質重量／ポリマー重量）、最も好ましくは、０．１〜３０の間（脂質重量／ポリマー重量）の比で組み込まれた、１，２ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＳＰＥ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、ジアラキドイルホスファチジルコリン（ＤＡＰＣ）、ジベヘノイルホスファチジルコリン（ＤＢＰＣ）、ジトリコサノイルホスファチジルコリン（ＤＴＰＣ）、ジリグノセロイルファチジルコリン（ＤＬＰＣ）などのリン脂質が挙げられる。使用することができるリン脂質には、限定はしないが、ホスファチジン酸、飽和および不飽和両方の脂質を有するホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、リゾホスファチジル誘導体、カルジオリピン、およびβ−アシル−ｙ−アルキルリン脂質が含まれる。リン脂質の例としては、限定はしないが、ホスファチジルコリン、例えば、ジオレオイルホスファチジルコリン、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジペンタデカノイルホスファチジルコリン、ジラウロイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、ジアラキドイルホスファチジルコリン（ＤＡＰＣ）、ジベヘノイルホスファチジルコリン（ＤＢＰＣ）、ジトリコサノイルホスファチジルコリン（ＤＴＰＣ）、ジリグノセロイルファチジルコリン（ＤＬＰＣ）；およびホスファチジルエタノールアミン、例えば、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミンや１−ヘキサデシル−２−パルミトイルグリセロホスホエタノールアミンが挙げられる。非対称のアシル鎖を有する（例えば、一方のアシル鎖が６炭素であり、もう一方のアシル鎖が１２炭素である）合成リン脂質を使用してもよい。
特定の実施形態では、両親媒性成分は、レシチン、および／または、特に、ホスファチジルコリンを含む場合がある。
ナノ粒子の調製
本開示の別の態様は、開示されるナノ粒子を作製する系および方法を対象とする。一部の実施形態では、モノグリセリドを粒子内に組み込むことにより、粒子の特性を制御することができる。
一実施形態では、複数の生体適合性治療用ポリマーナノ粒子を調製する方法であって、治療剤（例えば、ドセタキセルまたはボルテゾミブ）、生分解性ポリマー（例えば、ＰＬＡ−ＰＥＧまたはＰＬＧＡ−ＰＥＧ）、およびグリセリド（例えば、モノグリセリド、ジグリセリド、またはトリグリセリド）を、有機溶液と合わせて、第１の有機相を形成するステップと、第１の有機相を第１の水溶液と合わせて、第２の相を形成するステップと、第２の相を乳化して、エマルジョン相を形成するステップと、エマルジョン相に薬物可溶化剤を加えて、可溶化された相を形成するステップと、生体適合性治療用ポリマーナノ粒子を回収するステップとを含む方法が、本明細書において提供される。一実施形態では、グリセリドは、モノグリセリド（例えば、ラウロイル−ｒａｃ−グリセロール）である。グリセリドは、ナノ粒子内に均一に分散している場合もある。
一実施形態では、図１および２に表されるプロセスなどのナノエマルジョンプロセスが提供される。例えば、治療剤、モノグリセリド、第１のポリマー（例えば、ＰＬＡ−ＰＥＧまたはＰＬＧＡ−ＰＥＧ）および／または第２のポリマー（例えば、（ＰＬ（Ｇ）ＡまたはＰＬＡ）を有機溶液と混合して、第１の有機相が形成される。このような第１の相は、約５〜約５０重量％の固体、例えば、約５〜約４０％の固体、または約１０〜約３０％の固体、例えば、約１０％、１５％、２０％の固体を含む場合がある。第１の有機相を、第１の水溶液と合わせて、第２の相を形成することができる。有機溶液は、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、イソプロピルアルコール、酢酸イソプロピル、ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトン、ベンジルアルコール、Ｔｗｅｅｎ８０、Ｓｐａｎ８０など、およびこれらの組合せを含むことができる。ある実施形態では、有機相は、ベンジルアルコール、酢酸エチル、およびこれらの組合せを含み得る。第２の相は、約１〜５０重量％、例えば、約５〜４０重量％の固体でよい。水溶液は、コール酸ナトリウム、酢酸エチルおよびベンジルアルコールの１つまたは複数と組み合わせてもよい水であり得る。
例えば、油または有機相は、非溶媒（水）と部分的にのみ混和性である溶媒を使用し得る。したがって、十分に低い比で混合したとき、および／または有機溶媒で事前飽和された水を使用するとき、油相は液体のままである。例えば、高エネルギー分散システム、例えば、ホモジナイザーまたはソニケーターを使用して、油相を、水溶液に乳化し、液滴として、ナノ粒子に剪断し得る。エマルジョンの水性部分は、場合によっては「水相」としても公知であるが、これはコール酸ナトリウムからなり、酢酸エチルおよびベンジルアルコールで事前飽和されている界面活性剤溶液でよい。
第２の相を乳化して、１つまたは２つの乳化ステップにおいてエマルジョン相を形成することを行い得る。例えば、一次エマルジョンを調製し、次いで、乳化して、微細エマルジョンを形成し得る。例えば、単純な混合、高圧ホモジナイザー、プローブソニケーター、撹拌棒、またはローターステーターホモジナイザーを使用して、一次エマルジョンを形成することができる。例えば、プローブソニケーターまたは高圧ホモジナイザーの使用によって、例えば、ホモジナイザーを通す１、２、３、またはそれ超のパスを使用することによって、一次エマルジョンを微細エマルジョンに形成し得る。例えば、高圧ホモジナイザーが使用されるとき、使用される圧力は、約４０００〜約８０００ｐｓｉ、または約４０００〜約５０００ｐｓｉ、例えば、４０００または５０００ｐｓｉであり得る。
溶媒の抽出を完了し、粒子を凝固するために、溶媒蒸発または希釈を必要とし得る。抽出の反応速度およびよりスケーラブルなプロセスのより良好な制御のために、水性クエンチによる溶媒希釈を使用し得る。例えば、エマルジョンは、有機溶媒のすべてを溶解するのに十分な濃度まで冷水に希釈して、クエンチされた相を形成することができる。クエンチを約５℃またはそれ未満の温度で少なくとも部分的に行い得る。例えば、クエンチにおいて使用される水は、室温未満（例えば、約０〜約１０℃、または約０〜約５℃）である温度であり得る。
一部の実施形態では、この段階において治療剤のすべては粒子中にカプセル化されておらず、薬物可溶化剤をクエンチされた相に加え、可溶化した相を形成させる。薬物可溶化剤は、例えば、Ｔｗｅｅｎ８０、Ｔｗｅｅｎ２０、ポリビニルピロリドン、シクロデキストラン、ドデシル硫酸ナトリウム、またはコール酸ナトリウムであり得る。例えば、Ｔｗｅｅｎ−８０をクエンチしたナノ粒子懸濁液に加えて、遊離薬物を可溶化し、薬物結晶の形成を防止し得る。一部の実施形態では、薬物可溶化剤の治療剤に対する比は、約１００：１〜約１０：１である。
可溶化した相を濾過して、ナノ粒子を回収し得る。例えば、限外濾過膜を使用して、ナノ粒子懸濁液を濃縮し、有機溶媒、遊離薬物、および他の処理助剤（界面活性剤）を実質的に排除し得る。例示的な濾過は、タンジェンシャルフロー濾過系を使用して行い得る。例えば、溶質、ミセル、および有機溶媒が通過することを可能とする一方で、ナノ粒子を保持するのに適切な孔径を有する膜を使用することによって、ナノ粒子は、選択的に分離することができる。約３００〜５００ｋＤａ（約５〜２５ｎｍ）の分画分子量を有する例示的な膜を使用し得る。
一定容量アプローチを使用してダイアフィルトレーションを行ってもよく、これは濾液が懸濁液から除去されるのと同じ速度で、ダイア濾液（冷たい脱イオン水、例えば、約０℃〜約５℃、または０〜約１０℃）を、供給懸濁液に加えてもよいことを意味する。一部の実施形態では、フィルタリングは、約０℃〜約５℃、または０℃〜約１０℃の第１の温度、および約２０℃〜約３０℃、または１５℃〜約３５℃の第２の温度を使用した第１のフィルタリングを含み得る。例えば、フィルタリングは、約０℃〜約５℃にて、約１〜約６ダイア容量を処理し、約２０℃〜約３０℃にて、少なくとも１ダイア容量（例えば、約１〜約３、または約１〜２ダイア容量）を処理することを含み得る。
ナノ粒子懸濁液を精製および濃縮した後、粒子は、例えば、約０．２μｍのデプスプレフィルターを使用した、１つ、２つまたはそれ超の無菌化および／またはデプスフィルターを通して通過させ得る。
ナノ粒子を調製する例示的な実施形態では、治療剤、例えば、ドセタキセルまたはボルテゾミブと、グリセリド（例えば、モノグリセリド、ジグリセリド、またはトリグリセリド）と、ポリマー（ＰＬＡ−ＰＥＧまたはＰＬＧＡ−ＰＥＧ）の混合物で構成された有機相が形成される。この有機相を、界面活性剤から構成され、溶解した溶媒から構成されてもよい水相と、概ね１：５の比（油相：水相）で混合し得る。一次エマルジョンは、単純に混合しながら、またはローターステーターホモジナイザーの使用によって、２つの相の組合せによって形成され得る。次いで、一次エマルジョンを、例えば、高圧ホモジナイザーの使用によって、微細エマルジョンに形成する。次いで、例えば、混合しながら脱イオン水を加えて、このような微細エマルジョンをクエンチしてもよい。例示的なクエンチ：エマルジョン比は、概ね８：１でよい。次いで、クエンチに、Ｔｗｅｅｎ（例えば、Ｔｗｅｅｎ８０）の溶液を加えて、Ｔｗｅｅｎを、例えば全体として概ね２％にすることができ、これが、カプセル化されていない遊離薬物を溶解させる働きをする場合がある。次いで、形成されたナノ粒子を、遠心分離または限外濾過／ダイアフィルトレーションのいずれかによって単離することができる。
治療剤
本発明によれば、例えば、治療剤（例えば、抗がん剤）、診断薬（例えば、造影剤、放射性核種、ならびに蛍光、発光、および磁気部分）、予防薬（例えば、ワクチン）、および／または栄養剤（例えば、ビタミン、無機質など）を始めとするいかなる薬剤も、開示されるナノ粒子によって送達することができる。本発明に従って送達される例示的な薬剤には、限定はしないが、低分子（例えば、細胞傷害性薬剤）、核酸（例えば、ｓｉＲＮＡ、ＲＮＡｉ、およびマイクロＲＮＡ剤）、タンパク質（例えば、抗体）、ペプチド、脂質、炭水化物、ホルモン、金属、放射性元素および化合物、薬物、ワクチン、免疫薬など、および／またはこれらの組合せが含まれる。一部の実施形態では、送達される薬剤は、がん（例えば、前立腺がんまたは血液系腫瘍）の処置において有用である。
活性薬剤もしくは薬物は、ｍＴｏｒ阻害薬（例えば、シロリムス、テムシロリムス、エベロリムス）、ビンカアルカロイド（例えば、ビノレルビンやビンクリスチン）、ジテルペン誘導体、タキサン（例えば、パクリタキセルもしくはＤＨＡ−パクリタキセルやＰＧ−ｐａｘｌｉｔａｘｅｌｏｒなどのその誘導体、またはドセタキセル）、ボロン酸エステルもしくはペプチドボロン酸化合物（例えば、ボルテゾミブ）、心血管治療薬（例えば、利尿薬、血管拡張薬、アンジオテンシン変換酵素、ベータ遮断薬、アルドステロン拮抗薬、抗血栓薬）、副腎皮質ステロイド、代謝拮抗薬もしくは葉酸代謝拮抗薬（例えば、メトトレキセート）、化学療法剤（例えば、エポチロンＢ）、アルキル化剤（例えば、ベンダムスチン）などの治療剤である場合もあり、または活性薬剤もしくは薬物は、ｓｉＲＮＡである場合もある。
一式の実施形態では、ペイロードは、薬物、または１種を超える薬物の組合せである。このような粒子は、例えば、薬物を含有する粒子を対象内の特定の局限された場所に向かわせるのに標的化部分を使用して、例えば、薬物の局所的な送達がなされるのを可能にし得る実施形態において、有用となる場合がある。例示的な治療剤には、化学療法剤、例えば、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ゲムシタビン（ｇｅｍｚａｒ）、ダウノルビシン、プロカルバジン、マイトマイシン、シタラビン、エトポシド、メトトレキサート、ベノレルビン（ｖｅｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ビンブラスチンやビンクリスチンなどのビンカアルカロイド；ブレオマイシン、パクリタキセル（ｔａｘｏｌ）、ドセタキセル（ｔａｘｏｔｅｒｅ）、アルデスロイキン、アスパラギナーゼ、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルボプラチン、クラドリビン、カンプトテシン、ＣＰＴ−１１、１０−ヒドロキシ−７−エチルカンプトテシン（ＳＮ３８）、ダカルバジン、Ｓ−Ｉカペシタビン、フトラフール（ｆｔｏｒａｆｕｒ）、５’デオキシフルオロウリジン、ＵＦＴ、エニルウラシル、デオキシシチジン、５−アザシトシン、５−アザデオキシシトシン、アロプリノール、２−クロロアデノシン、トリメトレキセート、アミノプテリン、メチレン−１０−デアザアミノプテリン（ＭＤＡＭ）、オキサプラチン、ピコプラチン、テトラプラチン（ｔｅｔｒａｐｌａｔｉｎ）、サトラプラチン、白金−ＤＡＣＨ、オルマプラチン、ＣＩ−９７３、ＪＭ−２１６およびその類似体、エピルビシン、リン酸エトポシド、９−アミノカンプトテシン、１０，１１−メチレンジオキシカンプトテシン、カレニテシン、９−ニトロカンプトテシン、ＴＡＳ１０３、ビンデシン、Ｌ−フェニルアラニンマスタード、イホスファミドメホスファミド、ペルホスファミド、トロホスファミドカルムスチン、セムスチン、エポチロンＡ〜Ｅ、トムデックス、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、アムサクリン、リン酸エトポシド、カレニテシン、アシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、アマンタジン、リマンタジン、ラミブジン、ジドブジン、ベバシズマブ、トラスツズマブ、リツキシマブ、５−フルオロウラシル、メトトレキセート、ブデソニド、シロリムス ビンクリスチン、ならびにこれらの組合せが含まれ、または治療剤は、ｓｉＲＮＡである場合もある。
潜在的に適切な薬物の非限定的な例としては、例えば、ドセタキセル、ミトキサントロン、およびミトキサントロン塩酸塩を含めた抗がん剤が挙げられる。別の実施形態では、ペイロードは、２０−ｅｐｉ−１、２５ジヒドロキシビタミンＤ３、４−イポメアノール（４−ｉｐｏｍｅａｎｏｌ）、５−エチニルウラシル、９−ジヒドロタキソール、アビラテロン、アシビシン、アクラルビシン、アコダゾール塩酸塩（ａｃｏｄａｚｏｌｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、アクロニン、アシルフィイルベン（ａｃｙｌｆｉｉｌｖｅｎｅ）、アデシペノール（ａｄｅｃｙｐｅｎｏｌ）、アドゼレシン、アルデスロイキン、全ｔｋアンタゴニスト、アルトレタミン、アンバムスチン（ａｍｂａｍｕｓｔｉｎｅ）、アンボマイシン（ａｍｂｏｍｙｃｉｎ）、酢酸アメタントロン（ａｍｅｔａｎｔｒｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）、アミドクス（ａｍｉｄｏｘ）、アミフォスチン、アミノグルテチミド、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、アンドログラホリド（ａｎｄｒｏｇｒａｐｈｏｌｉｄｅ）、血管新生阻害剤、アンタゴニストＤ、アンタゴニストＧ、アンタレリクス、アントラマイシン、抗背方化形態形成タンパク質１（anti-dorsalizdng morphogenetic protein-1）、抗エストロゲン薬、抗新生物薬、アンチセンスオリゴヌクレオチド、グリシン酸アフィディコリン、アポトーシス遺伝子モジュレーター、アポトーシスレギュレーター、アプリン酸、ＡＲＡ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ、アルギニンデアミナーゼ、アスパラギナーゼ、アスペルリン（ａｓｐｅｒｌｉｎ）、アスラクリン（ａｓｕｌａｃｒｉｎｅ）、アタメスタン、アトリムスチン（ａｔｒｉｍｕｓｔｉｎｅ）、アキシナスタチン１（ａｘｉｎａｓｔａｔｉｎ １）、アキシナスタチン２、アキシナスタチン３、アザシチジン、アザセトロン、アザトキシン、アザチロシン（ａｚａｔｙｒｏｓｉｎｅ）、アゼテパ、アゾトマイシン（ａｚｏｔｏｍｙｃｉｎ）、バッカチンＩＩＩ誘導体、バラノール、バチマスタット、ベンゾクロリン、ベンゾデパ（ｂｅｎｚｏｄｅｐａ）、ベンゾイルスタウロスポリン（ｂｅｎｚｏｙｌｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｉｎｅ）、ベータラクタム誘導体、ベータ−アレチン（ｂｅｔａ−ａｌｅｔｈｉｎｅ）、ベタクラマイシンＢ（ｂｅｔａｃｌａｍｙｃｉｎ Ｂ）、ベツリン酸、ＢＦＧＦ阻害剤、ビカルタミド、ビサントレン、ビサントレン塩酸塩、ビスアズイジニルスペルミン（ｂｉｓａｚｕｉｄｉｎｙｌｓｐｅｒｍｉｎｅ）、ビスナフィド（ｂｉｓｎａｆｉｄｅ）、ジメシル酸ビスナフィド（ｂｉｓｎａｆｉｄｅ ｄｉｍｅｓｙｌａｔｅ）、ビストラテンＡ（ｂｉｓｔｒａｔｅｎｅ Ａ）、ビセレシン、ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、ＢＲＣ／ＡＢＬアンタゴニスト、ブレフレート（ｂｒｅｆｌａｔｅ）、ブレキナルナトリウム、ブロピリミン、ブドチタン（ｂｕｄｏｔｉｔａｎｅ）、ブスルファン、ブチオニンスルホキシミン、カクチノマイシン（ｃａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カルシポトリオール、カルホスチンＣ、カルステロン（ｃａｌｕｓｔｅｒｏｎｅ）、カンプトテシン誘導体、カナリア痘ＩＬ−２、カペシタビン、カラセライド（ｃａｒａｃｅｒａｉｄｅ）、カルベチマー（ｃａｒｂｅｔｉｍｅｒ）、カルボプラチン、カルボキサミド−アミノ−トリアゾール、カルボキシアミドトリアゾール（ｃａｒｂｏｘｙａｍｉｄｏｔｒｉａｚｏｌｅ）、カレストＭ３（ｃａｒｅｓｔ Ｍ３）、カルムスチン、ｅａｒｎ ７００、軟骨由来阻害剤、カルビシン塩酸塩、カルゼレシン（ｃａｒｚｅｌｅｓｉｎ）、カゼインキナーゼ阻害剤、カスタノスペルニン（ｃａｓｔａｎｏｓｐｅｒｒｎｉｎｅ）、セクロピンＢ、セデフィンゴール（ｃｅｄｅｆｉｎｇｏｌ）、セトロレリクス、クロラムブシル、クロリン、クロロキノキサリンスルホンアミド（ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｏｘａｌｉｎｅ ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）、シカプロスト（ｃｉｃａｐｒｏｓｔ）、シロレマイシン（ｃｉｒｏｌｅｍｙｃｉｎ）、シスプラチン、ｃｉｓ−ポルフィリン、クラドリビン、クロミフェン類似体、クロトリマゾール、コリスマイシンＡ（ｃｏｌｌｉｓｍｙｃｉｎ Ａ）、コリスマイシンＢ、コンブレタスタチンＡ４、コンブレタスタチン類似体、コナゲニン（ｃｏｎａｇｅｎｉｎ）、クランベシジン８１６（ｃｒａｍｂｅｓｃｉｄｉｎ ８１６）、クリスナトール（ｃｒｉｓｎａｔｏｌ）、メシル酸クリスナトール、クリプトフィシン８、クリプトフィシンＡ誘導体、キュラシンＡ（ｃｕｒａｃｉｎ Ａ）、シクロペンタントラキノン、シクロホスファミド、シクロプラタム（ｃｙｃｌｏｐｌａｔａｍ）、シペマイシン（ｃｙｐｅｍｙｃｉｎ）、シタラビン、シタラビンオクホスフェート（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ ｏｃｆｏｓｆａｔｅ）、細胞溶解因子、シトスタチン（ｃｙｔｏｓｔａｔｉｎ）、ダカルバジン、ダクリキシマブ（ｄａｃｌｉｘｉｍａｂ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン塩酸塩、デシタビン、デヒドロジデムニンＢ（ｄｅｈｙｄｒｏｄｉｄｅｍｎｉｎ Ｂ）、デスロレリン、デキシホスフアミド（ｄｅｘｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、デキソルマプラチン（ｄｅｘｏｒｍａｐｌａｔｉｎ）、デクスラゾキサン、デクスベラパミル、デザグアニン（ｄｅｚａｇｕａｎｉｎｅ）、メシル酸デザグアニン（ｄｅｚａｇｕａｎｉｎｅ ｍｅｓｙｌａｔｅ）、ジアジクォン（ｄｉａｚｉｑｕｏｎｅ）、ジデムニンＢ、ジドキス（ｄｉｄｏｘ）、ジエチヒオルスペルミン（ｄｉｅｔｈｙｈｉｏｒｓｐｅｒｍｉｎｅ）、ジヒドロ−５−アザシチジン、ジオキサマイシン（ｄｉｏｘａｍｙｃｉｎ）、ジフェニルスピロムスチン（ｄｉｐｈｅｎｙｌ ｓｐｉｒｏｍｕｓｔｉｎｅ）、ドセタキセル、ドコサノール、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン塩酸塩、ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）、クエン酸ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ ｃｉｔｒａｔｅ）、プロピオン酸ドロモスタノロン、ドロナビノール、デュアゾマイシン（ｄｕａｚｏｍｙｃｉｎ）、デュオカンニシンＳＡ（ｄｕｏｃａｎｎｙｃｉｎ Ｓａ）、エブセレン、エコムスチン（ｅｃｏｍｕｓｔｉｎｅ）、エダトレキセート、エデルホシン（ｅｄｅｌｆｏｓｉｎｅ）、エドレコロマブ、エフロミチン（ｅｆｌｏｍｉｔｈｉｎｅ）、エフロミチン塩酸塩、エレメン（ｅｌｅｍｅｎｅ）、エルサルニトルシン（ｅｌｓａｒｎｉｔｒｕｃｉｎ）、エミテフール（ｅｍｉｔｅｆｕｒ）、エンロプラチン（ｅｎｌｏｐｌａｔｉｎ）、エンプロメート（ｅｎｐｒｏｍａｔｅ）、エピプロピジン（ｅｐｉｐｒｏｐｉｄｉｎｅ）、エピルビシン、エピルビシン塩酸塩、エプリステリド、エルブロゾール（ｅｒｂｕｌｏｚｏｌｅ）、赤血球遺伝子治療ベクター系、エソルビシン塩酸塩、エストラムスチン、エストラムスチン類似体、リン酸エストラムチンナトリウム、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト、エタニダゾール、エトポシド、リン酸エトポシド、エトプリン（ｅｔｏｐｒｉｎｅ）、エキセメスタン、ファドロゾール、ファドロゾール塩酸塩、ファザラビン（ｆａｚａｒａｂｉｎｅ）、フェンレチニド、フィルグラスチム、フィナステリド、フラボピリドール、フレゼラスチン（ｆｌｅｚｅｌａｓｔｉｎｅ）、フロクスウリジン、フルアステロン（ｆｌｕａｓｔｅｒｏｎｅ）、フルダラビン、リン酸フルダラビン、フルオロダウノルニシン塩酸塩（ｆｌｕｏｒｏｄａｕｎｏｒｕｎｉｃｉｎ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、フルオロウラシル、フルロシタビン（ｆｌｕｒｏｃｉｔａｂｉｎｅ）、ホルフェニメキス（ｆｏｒｆｅｎｉｍｅｘ）、ホルメスタン、ホスキドン（ｆｏｓｑｕｉｄｏｎｅ）、フォストリエシン、フォストリエシンナトリウム、ホテムスチン、ガドリニウムテキサフィリン、硝酸ガリウム、ガロシタビン（ｇａｌｏｃｉｔａｂｉｎｅ）、ガニレリクス、ゼラチナーゼ阻害剤、ゲムシタビン、ゲムシタビン塩酸塩、グルタチオン阻害剤、ヘプスルファム（ｈｅｐｓｕｌｆａｍ）、ヘレグリン、ヘキサメチレンビスアセトアミド、ヒドロキシ尿素、ヒペリシン、イバンドロン酸、イダルビシン、イダルビシン塩酸塩、イドキシフェン、イドラマントン（ｉｄｒａｍａｎｔｏｎｅ）、イホスファミド、イーノホシン（ｉｈｎｏｆｏｓｉｎｅ）、イロマスタット、イミダゾアクリドン、イミキモド、免疫賦活ペプチド、インスリン様成長因子１受容体阻害剤、インターフェロンアゴニスト、インターフェロンアルファ−２Ａ、インターフェロンアルファ−２Ｂ、インターフェロンアルファ−Ｎｌ、インターフェロンアルファ−Ｎ３、インターフェロンベータ−ＩＡ、インターフェロンガンマ−ＩＢ、インターフェロン、インターロイキン、イオベングアン（ｉｏｂｅｎｇｕａｎｅ）、ヨードドキソルビシン（ｉｏｄｏｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、イプロプラトム（ｉｐｒｏｐｌａｔｍ）、イリノテカン、イリノテカン塩酸塩、イロプラクト（ｉｒｏｐｌａｃｔ）、イルソグラジン、イソベンガゾール（ｉｓｏｂｅｎｇａｚｏｌｅ）、イソホモハリコンドリンＢ（ｉｓｏｈｏｍｏｈａｌｉｃｏｎｄｒｉｎ Ｂ）、イタセトロン、ジャスプラキノリド、カハラリドＦ（ｋａｈａｌａｌｉｄｅ Ｆ）、ラメラリン−Ｎトリアセテート（ｌａｍｅｌｌａｒｉｎ−Ｎ ｔｒｉａｃｅｔａｔｅ）、ランレオチド、酢酸ランレオチド、レイナマイシン（ｌｅｉｎａｍｙｃｉｎ）、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レプトルスタチン（ｌｅｐｔｏｌｓｔａｔｉｎ）、レトロゾール、白血病阻害因子、白血球アルファインターフェロン、酢酸リュープロリド、リュープロリド／エストロゲン／プロゲステロン、リュープロレリン、レバミゾール、リアロゾール、リアロゾール塩酸塩、線状ポリアミン類似体、親油性二糖ペプチド、親油性白金化合物、リソクリンアミド（ｌｉｓｓｏｃｌｉｎａｍｉｄｅ）、ロバプラチン、ロンブリシン（ｌｏｍｂｒｉｃｉｎｅ）、ロメトレキソール（ｌｏｍｅｔｒｅｘｏｌ）、ロメトレキソールナトリウム、ロムスチン、ロニダミン、ロソキサントロン（ｌｏｓｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、ロソキサントロン塩酸塩、ロバスタチン、ロキソリビン、ルルトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、ルテチウムテキサフィリンリソフィリン（ｌｕｔｅｔｉｕｍ ｔｅｘａｐｈｙｒｉｎ ｌｙｓｏｆｙｌｌｉｎｅ）、溶解性ペプチド、マイタンシン（ｍａｉｔａｎｓｉｎｅ）、マンノスタチンＡ（ｍａｎｎｏｓｔａｔｉｎ Ａ）、マリマスタット、マソプロコール、マスピン、マトリライシン阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、メイタンシン、メクロレタミン塩酸塩、酢酸メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、メルファラン、メノガリル、メルバロン、メルカプトプリン、メテレリン（ｍｅｔｅｒｅｌｉｎ）、メチオニナーゼ（ｍｅｔｈｉｏｎｉｎａｓｅ）、メトトレキセート、メトトレキセートナトリウム、メトクロプラミド、メトプリン（ｍｅｔｏｐｒｉｎｅ）、メツレデパ（ｍｅｔｕｒｅｄｅｐａ）、微細藻類タンパク質キナーゼＣ阻害剤、ＭＩＦ阻害剤、ミフェプリストン、ミルテホシン、ミリモスチム、不適正二本鎖ＲＮＡ、ミチンドミド（ｍｉｔｉｎｄｏｍｉｄｅ）、ミトカルシン（ｍｉｔｏｃａｒｃｉｎ）、ミトクロミン（ｍｉｔｏｃｒｏｍｉｎ）、ミトギリン（ｍｉｔｏｇｉｌｌｉｎ）、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトマルシン（ｍｉｔｏｍａｌｃｉｎ）、マイトマイシン、マイトマイシン類似体、ミトナフィド（ｍｉｔｏｎａｆｉｄｅ）、ミトスペル（ｍｉｔｏｓｐｅｒ）、ミトタン、ミトトキシン線維芽細胞成長因子−サポリン、ミトキサントロン、ミトキサントロン塩酸塩、モファロテン（ｍｏｆａｒｏｔｅｎｅ）、モルグラモスチム、モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、モノホスホリルリピドａ／マイコバクテリウム細胞壁ＳＫ、モピダモール、多剤耐性遺伝子阻害剤、多重腫瘍抑制因子１に基づく治療、マスタード抗がん剤、ミカペルオキシドＢ（ｍｙｃａｐｅｒｏｘｉｄｅ Ｂ）、マイコバクテリア細胞壁抽出物、ミコフェノール酸、ミリアポロン（ｍｙｒｉａｐｏｒｏｎｅ）、ｎ−アセチルジナリン、ナファレリン、ナグレスチプ（ｎａｇｒｅｓｔｉｐ）、ナロキソン／ペンタゾシン、ナパビン（ｎａｐａｖｉｎ）、ナフテルピン
（ｎａｐｈｔｅｒｐｉｎ）、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネモルビシン（ｎｅｍｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ネリドロン酸（ｎｅｒｉｄｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、中性エンドペプチダーゼ、ニルタミド、ニサマイシン（ｎｉｓａｍｙｃｉｎ）、一酸化窒素モジュレーター、窒素酸化物抗酸化剤、ニトルリン（ｎｉｔｒｕｌｌｙｎ）、ノコダゾール、ノガラマイシン、ｎ−置換ベンズアミド、Ｏ６−ベンジルグアニン、オクトレオチド、オキセノン（ｏｋｉｃｅｎｏｎｅ）、オリゴヌクレオチド、オナプリストン、オンダンセトロン、オラシン（ｏｒａｃｉｎ）、経口サイトカイン誘導因子、オルマプラチン、オサテロン、オキサリプラチン、オキサウノマイシン（ｏｘａｕｎｏｍｙｃｉｎ）、オキシスラン（ｏｘｉｓｕｒａｎ）、パクリタキセル、パクリタキセル類似体、パクリタキセル誘導体、パラウアミン（ｐａｌａｕａｍｉｎｅ）、パルミトイルリゾキシン（ｐａｌｍｉｔｏｙｌｒｈｉｚｏｘｉｎ）、パミドロン酸、パナキシトリオール（ｐａｎａｘｙｔｒｉｏｌ）、パノミフェン（ｐａｎｏｍｉｆｅｎｅ）、パラバクチン（ｐａｒａｂａｃｔｉｎ）、パゼリプチン（ｐａｚｅｌｌｉｐｔｉｎｅ）、ペグアスパラガーゼ、ペルデシン（ｐｅｌｄｅｓｉｎｅ）、ペリオマイシン（ｐｅｌｉｏｍｙｃｉｎ）、ペンタムスチン（ｐｅｎｔａｍｕｓｔｉｎｅ）、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ペントロゾール（ｐｅｎｔｒｏｚｏｌｅ）、硫酸ペプロマイシン、ペルフルブロン、ペルホスファミド（ｐｅｒｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ペリリルアルコール、フェナジノマイシン（ｐｈｅｎａｚｉｎｏｍｙｃｉｎ）、フェニルアセテート、ホスファターゼ阻害剤、ｐｉｃｉｂａｎｉｌ、ピロカルピン塩酸塩、ピポブロマン、ピポスルファン（ｐｉｐｏｓｕｌｆａｎ）、ピラルビシン、ピリトレキシム、ピロキサントロン塩酸塩（ｐｉｒｏｘａｎｔｒｏｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、プルアセチンＡ（ｐｌａｃｅｔｉｎ Ａ）、プルアセチンＢ、プラスミノーゲン活性化因子阻害因子、白金錯体、白金化合物、白金−トリアミン錯体、プリカマイシン、プロメスタン（ｐｌｏｍｅｓｔａｎｅ）、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、プロカルバジン塩酸塩、プロピルビス−アクリドン、プロスタグランジンＪ２、前立腺癌抗アンドロゲン薬、プロテアソーム阻害剤、タンパク質Ａに基づく免疫モジュレーター、タンパク質キナーゼＣ阻害剤、タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤、ピューロマイシン、ピューロマイシン塩酸塩、プルプリン、ピラゾルリン（ｐｙｒａｚｏｒｕｒｉｎ）、ピラゾロアクリジン（ｐｙｒａｚｏｌｏａｃｒｉｄｉｎｅ）、ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレンコンジュゲート、ＲＡＦアンタゴニスト、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ＲＡＳファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＲＡＳ阻害剤、ＲＡＳ−ＧＡＰ阻害剤、脱メチル化レテリプチン（ｒｅｔｅｌｌｉｐｔｉｎｅ ｄｅｍｅｔｈｙｌａｔｅｄ）、エチドロン酸レニウムＲＥ１８６、リゾキシン（ｒｈｉｚｏｘｉｎ）、リボプリン（ｒｉｂｏｐｒｉｎｅ）、リボザイム、ＲＨレチナルニド（ＲＨ ｒｅｔｉｎａｒｎｉｄｅ）、ＲＮＡｉ、ログレチミド（ｒｏｇｌｅｔｉｍｉｄｅ）、ロヒツキン（ｒｏｈｉｔｕｋｉｎｅ）、ロムルチド、ロキニメックス、ルビギノンＢｌ（ｒｕｂｉｇｉｎｏｎｅ Ｂｌ）、ルボキシル（ｒｕｂｏｘｙｌ）、サフィンゴール、サフィンゴール塩酸塩、サイントピン（ｓａｉｎｔｏｐｉｎ）、サルクヌ（ｓａｒｃｎｕ）、サルコフィトールＡ（ｓａｒｃｏｐｈｙｔｏｌ Ａ）、サルグラモスチム、ＳＤＩ１模倣物、セムスチン、老化由来阻害因子１（ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ ｄｅｒｉｖｅｄ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ １）、センスオリゴヌクレオチド、シグナル伝達阻害剤、シグナル伝達モジュレーター、シムトラゼン（ｓｉｍｔｒａｚｅｎｅ）、単鎖抗原結合タンパク質、シゾフィラン、ソブゾキサン、ボロカプト酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｂｏｒｏｃａｐｔａｔｅ）、フェニル酢酸ナトリウム、ソルベロール（ｓｏｌｖｅｒｏｌ）、ソマトメジン結合タンパク質、ソネルミン（ｓｏｎｅｒｍｉｎ）、スパルホサフナトリウム（ｓｐａｒｆｏｓａｆｅ ｓｏｄｉｕｍ）、スパルホス酸（ｓｐａｒｆｏｓｉｃ ａｃｉｄ）、スパルソマイシン、スピカマイシンＤ（ｓｐｉｃａｍｙｃｉｎ Ｄ）、スピロゲルマニウム塩酸塩、スピロムスチン（ｓｐｉｒｏｍｕｓｔｉｎｅ）、スピロプラチン（ｓｐｉｒｏｐｌａｔｉｎ）、スプレノペンチン（ｓｐｌｅｎｏｐｅｎｔｉｎ）、スポンギスタチン１（ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ １）、スクアラミン、幹細胞阻害剤、幹細胞分裂阻害剤、スチピアミド（ｓｔｉｐｉａｍｉｄｅ）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ストロメライシン阻害剤、スルフィノシン（ｓｕｌｆｉｎｏｓｉｎｅ）、スロフェヌル（ｓｕｌｏｆｅｎｕｒ）、超活性血管作動性腸ペプチドアンタゴニスト、スラジスタ（ｓｕｒａｄｉｓｔａ）、スラミン、スウェインソニン、合成グリコサミノグリカン、タリソマイシン（ｔａｌｉｓｏｍｙｃｉｎ）、タリムスチン（ｔａｌｌｉｍｕｓｔｉｎｅ）、タモキシフェンメチオジド（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ ｍｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）、タウロムスチン（ｔａｕｒｏｍｕｓｔｉｎｅ）、タザロテン、テコガランナトリウム（ｔｅｃｏｇａｌａｎ ｓｏｄｉｕｍ）、テガフール、テルラピリリウム（ｔｅｌｌｕｒａｐｙｒｙｌｉｕｍ）、テロメラーゼ阻害剤、テロキサントロン塩酸塩（ｔｅｌｏｘａｎｔｒｏｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テロキシロン（ｔｅｒｏｘｉｒｏｎｅ）、テストラクトン、テトラクロロデカオキシド（ｔｅｔｒａｃｈｌｏｒｏｄｅｃａｏｘｉｄｅ）、テトラゾミン（ｔｅｔｒａｚｏｍｉｎｅ）、タリブラスチン（ｔｈａｌｉｂｌａｓｔｉｎｅ）、サリドマイド、チアミプリン（ｔｈｉａｍｉｐｒｉｎｅ）、チオコラリン（ｔｈｉｏｃｏｒａｌｉｎｅ）、チオグアニン、チオテパ、トロンボポエチン、トロンボポエチン模倣物、サイマルファシン、サイモポエチン受容体アゴニスト、チモトリナン（ｔｈｙｍｏｔｒｉｎａｎ）、甲状腺刺激ホルモン、チアゾフリン、スズエチルエチオプルプリン（ｔｉｎ ｅｔｈｙｌ ｅｔｉｏｐｕｒｐｕｒｉｎ）、チラパザミン、チタノセンジクロリド（ｔｉｔａｎｏｃｅｎｅ ｄｉｃｈｌｏｒｉｄｅ）、トポテカン塩酸塩、トプセンチン（ｔｏｐｓｅｎｔｉｎ）、トレミフェン、クエン酸トレミフェン、全能性幹細胞因子、翻訳阻害剤、酢酸トレストロン（ｔｒｅｓｔｏｌｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリシリビン（ｔｒｉｃｉｒｉｂｉｎｅ）、リン酸トリシリビン（ｔｒｉｃｉｒｉｂｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、トリメトレキセート、グルクロン酸トリメトレキセート（ｔｒｉｍｅｔｒｅｘａｔｅ ｇｌｕｃｕｒｏｎａｔｅ）、トリプトレリン、トロピセトロン、ツブロゾール塩酸塩（ｔｕｂｕｌｏｚｏｌｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ツロステリド（ｔｕｒｏｓｔｅｒｉｄｅ）、チロシンキナーゼ阻害剤、チルホスチン、ＵＢＣ阻害剤、ウベニメクス、ウラシルマスタード、ウレデパ（ｕｒｅｄｅｐａ）、尿生殖洞由来成長阻害因子、ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト、バプレオチド（ｖａｐｒｅｏｔｉｄｅ）、バリオリンＢ（ｖａｒｉｏｌｉｎ Ｂ）、ベラレソール（ｖｅｌａｒｅｓｏｌ）、ベラミン（ｖｅｒａｍｉｎｅ）、ベルジン（ｖｅｒｄｉｎ）、ベルテポルフィン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、硫酸ビンデシン、硫酸ビネピジン（ｖｉｎｅｐｉｄｉｎｅ ｓｕｌｆａｔｅ）、硫酸ビングリシネート（ｖｉｎｇｌｙｃｉｎａｔｅ ｓｕｌｆａｔｅ）、硫酸ビンロイロシン（ｖｉｎｌｅｕｒｏｓｉｎｅ ｓｕｌｆａｔｅ）、ビノレルビンもしくは酒石酸ビノレルビン、硫酸ビンロシジン（ｖｉｎｒｏｓｉｄｉｎｅ ｓｕｌｆａｔｅ）、ビンキサルチン（ｖｉｎｘａｌｔｉｎｅ）、硫酸ビンゾリジン（ｖｉｎｚｏｌｉｄｉｎｅ ｓｕｌｆａｔｅ）、ビタキシン（ｖｉｔａｘｉｎ）、ボロゾール、ザノテロン（ｚａｎｏｔｅｒｏｎｅ）、ゼニプラチン（ｚｅｎｉｐｌａｔｉｎ）、ジラスコルブ（ｚｉｌａｓｃｏｒｂ）、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、またはゾルビシン塩酸塩などの抗がん薬でよい。
組成物および処置の方法
本明細書において開示されているナノ粒子は、薬学的に許容できる担体と合わさり、医薬組成物を形成し得る。当業者が理解するように、担体は、下記のような投与経路、標的組織の場所、送達される薬物、薬物の送達の時間経過などに基づいて選択し得る。
医薬組成物および本明細書において開示されている粒子は、経口および非経口経路を含めた当技術分野において公知の任意の手段によって患者に投与することができる。用語「患者」は、本明細書において使用する場合、ヒト、ならびに例えば、哺乳動物、鳥、爬虫類、両生類、および魚を含めた非ヒトを指す。例えば、非ヒトは、哺乳動物（例えば、げっ歯類、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、霊長類、またはブタ）であり得る。ある特定の実施形態では、非経口経路が、消化管において見出される消化酵素との接触を回避するために望ましい。このような実施形態によると、本発明の組成物は、注射（例えば、静脈内、皮下または筋内、腹腔内注射）、直腸、経膣的、局所的（散剤、クリーム剤、軟膏剤、もしくは点眼剤によるなど）によって、または吸入（スプレーによるなど）によって投与し得る。
特定の実施形態では、開示されているナノ粒子は、それを必要とする対象に全身的に、例えば、ＩＶ注入または注射によって投与され得る。
注射可能な調製物、例えば、無菌の注射可能な水性または油性懸濁液は、適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して公知技術によって製剤化し得る。無菌の注射可能な調製物はまた、無毒性の非経口的に許容できる希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液、懸濁液、またはエマルジョン、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液でよい。用いることができる許容できるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および等張食塩液がある。さらに、無菌の不揮発性油は、溶媒または懸濁媒として従来用いられる。この目的のために、合成のモノまたはジグリセリドを含めた任意の刺激の少ない不揮発性油を用いることができる。さらに、脂肪酸、例えば、オレイン酸は、注射剤の調製において使用される。一実施形態では、本発明のコンジュゲートを、１％（ｗ／ｖ）のカルボキシメチルセルロースナトリウムおよび０．１％（ｖ／ｖ）のＴＷＥＥＮ（商標）８０を含む担体液に懸濁させる。注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通す濾過によって、または使用前に滅菌水もしくは他の無菌の注射可能な媒体に溶解もしくは分散させることができる無菌の固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって、無菌化することができる。
経口投与のための固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤を含む。このような固体剤形において、カプセル化されたか、またはカプセル化されていないコンジュゲートを、少なくとも１種の不活性な薬学的に許容できる添加剤または担体、例えば、クエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウム、ならびに／または（ａ）充填剤もしくは増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、（ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシア、（ｃ）保湿剤、例えば、グリセロール、（ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のシリケート、および炭酸ナトリウム、（ｅ）溶解遅延剤、例えば、パラフィン、（ｆ）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物、（ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール、（ｈ）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイトクレイ、ならびに（ｉ）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物と混合する。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形はまた、緩衝剤を含む。
開示されているナノ粒子は、投与の容易さおよび投与量の均一性のために投与量単位形態で製剤化し得る。「投与量単位形態」という表現は、本明細書において使用する場合、処置される患者に適当なナノ粒子の物理的個別単位を指す。任意のナノ粒子について、治療有効用量は、細胞培養アッセイにおいて、または動物モデル、通常、マウス、ウサギ、イヌ、もしくはブタにおいて最初に推定することができる。動物モデルをまた使用して、望ましい濃度範囲および投与経路を達成することもできる。次いで、このような情報を使用して、ヒトにおける投与のための有用な用量および経路を決定することができる。ナノ粒子の治療有効性および毒性、例えば、ＥＤ５０（用量は集団の５０％において治療的に有効である）およびＬＤ５０（用量は集団の５０％まで致死的である）は、細胞培養物または実験動物において標準的な医薬手順によって決定することができる。毒性効果の治療効果に対する用量比は治療指数であり、これは、ＬＤ５０／ＥＤ５０の比として表すことができる。大きな治療指数を示す医薬組成物は、一部の実施形態では有用であり得る。細胞培養アッセイおよび動物試験から得たデータは、ヒト使用のための投与量範囲の配合において使用することができる。
例示的な一実施形態では、治療剤と薬学的に許容できる賦形剤とをそれぞれが含む複数のナノ粒子を含む医薬組成物が開示される。
一部の実施形態では、本明細書で開示するナノ粒子を含む、冷凍に適する組成物が企図され、ナノ粒子懸濁液に、冷凍に適する溶液、例えば、糖（例えば、スクロース）溶液が加えられる。スクロースは、例えば、冷凍する際に粒子が凝集するのを防止する凍結防止剤として作用し得る。例えば、複数の開示されるナノ粒子と、スクロースと、水とを含み、例えば、ナノ粒子／スクロース／水が、約５〜１０％／１０〜１５％／８０〜９０％（ｗ／ｗ／ｗ）で存在する、ナノ粒子製剤が本明細書において提供される。
一部の実施形態では、本明細書で開示する治療用粒子は、疾患、障害、および／または状態を処置し、緩和し、回復させ、軽減し、その発生を遅延させ、その進行を阻害し、その重症度を低減し、かつ／またはその１つもしくは複数の症状または特色の発生率を低減するのに使用することができる。例えば、タキサン、例えば、ドセタキセルを含む、開示される治療用粒子は、それを必要とする患者において乳がんまたは前立腺がんなどのがんを処置するのに使用することができる。本発明の治療用粒子によって処置される他のタイプの腫瘍およびがん細胞には、肺、頭頚部扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）、膵臓、結腸、直腸、食道、前立腺、乳房、卵巣癌、腎臓癌、リンパ腫、および黒色腫といったタイプのがんと関連するものなどのすべてのタイプの固形腫瘍が含まれる。腫瘍は、口腔および咽頭、消化器系、呼吸器系、骨および関節（例えば、骨転移）、軟部組織、皮膚（例えば、黒色腫）、乳房、性器系、泌尿器系、眼および眼窩、脳および神経系（例えば、神経膠腫）、または内分泌系（例えば、甲状腺）のがんと関連する（すなわち、そこに位置する）ものでよく、必ずしも原発腫瘍でない。口腔と関連する組織には、限定はしないが、舌および口の組織が含まれる。がんは、例えば、食道、胃、小腸、結腸、直腸、肛門、肝臓、胆嚢、および膵臓を含む消化器系の組織において生じるものでよい。呼吸器系のがんでは、喉頭、肺、および気管支が冒される場合があり、例えば、非小細胞肺癌が含まれる。腫瘍は、男性および女性器系を構成する子宮頚部、子宮体、卵巣 外陰、膣、前立腺、精巣、および陰茎、ならびに泌尿器系を構成する膀胱、腎臓、腎盂、および尿管において生じるものでもよい。
開示されるがん（例えば、乳癌や前立腺がん）の処置方法は、それを必要とする対象に治療有効量の開示される治療用粒子を、所望の結果を得るのに必要となるような量で、所望の結果を得るのに必要となるような時間をかけて投与することを含む場合がある。本発明のある特定の実施形態では、「治療有効量」とは、例えば、処置対象であるがんを処置し、緩和し、回復させ、軽減し、その発生を遅延させ、その進行を阻害し、その重症度を低減し、かつ／またはその１つもしくは複数の症状または特色の発生率を低減するのに有効な量である。
本明細書では、健康な個体（すなわち、がんのいずれの症状も示していない、かつ／またはがんと診断されたことがない対象）に、治療有効量の開示される治療用粒子を投与することを含む治療プロトコルも提供される。例えば、健康な個体は、がんの発病および／またはがんの症状の発症より前に、発明の標的化粒子で「免疫化」することもでき、リスクがある個体（例えば、がんの家族歴を有する患者、がんの発病と関連する１つまたは複数の遺伝子変異を有する患者、がんの発病と関連する遺伝的多型を有する患者、がんの発病と関連するウイルスに感染した患者、がんの発病と関連する習慣および／または生活様式を有する患者など）は、がんの症状の発症と実質的に同時（例えば、その４８時間以内、２４時間以内、または１２時間以内）に処置することができる。当然のことながら、がんを有することがわかっている個体は、いつでも発明の処置を受けることができる。
他の実施形態では、開示されるナノ粒子を使用して、がん細胞、例えば、乳がん細胞の成長を阻害することができる。本明細書において使用する場合、「がん細胞の成長を阻害する」または「がん細胞の成長を阻害すること」という用語は、がん細胞成長の速度が、未処置対照がん細胞の観察または予想された成長速度と比べて低減されるような、がん細胞増殖および／もしくは遊走の速度のいずれかの緩慢化、がん細胞増殖および／もしくは遊走の抑止、またはがん細胞の死滅を指す。「増殖を阻害する」という用語は、がん細胞または腫瘍のサイズの縮小または消失、ならびにその転移の可能性の低減も指す場合がある。細胞レベルでのこのような阻害が、患者において、がんのサイズを縮小し、その成長を阻止し、その侵襲性を低減し、またはその転移を予防もしくは阻害し得ることが好ましい。がん細胞成長が阻害されているかどうかは、適切な様々な徴候のいずれかによって、当業者が容易に判定することができる。
がん細胞成長の阻害は、例えば、がん細胞の細胞周期の特定の期における停止、例えば、細胞周期のＧ２／Ｍ期における停止によって証明することができる。がん細胞成長の阻害は、がん細胞または腫瘍サイズの直接的または間接的測定によって証明することもできる。ヒトがん患者では、このような測定は、一般に、磁気共鳴画像診断、コンピュータ体軸断層撮影、Ｘ線などの、周知の画像診断法を使用してなされる。がん細胞成長は、循環している癌胎児性抗原、前立腺特異的抗原、またはがん細胞成長と互いに関係付けられる他のがん特異的抗原のレベルを決定することなどにより、間接的に判定することもできる。がん成長の阻害は、一般に、対象の生存期間の延長および／または健康および幸福の増進とも互いに関係付けられる。
本発明について、ここまでは大まかに述べており、以下の実施例を参照することで、これについてより容易に理解されるところとなるが、実施例は、本発明のある特定の態様および実施形態を説明する目的で含めているにすぎず、本発明を一切限定するものでない。
（実施例１）
ＰＬＡ−ＰＥＧの調製
合成は、以下に示すとおり、ｄ，ｌ−ラクチドの、マクロ開始剤としてのα−ヒドロキシ−ω−メトキシポリ（エチレングリコール）との開環重合によって遂行し、２−エチルヘキサン酸スズ（ＩＩ）を触媒として使用して高温で実施する（ＰＥＧ Ｍｎ≒５，０００Ｄａ、ＰＬＡ Ｍｎ≒１６，０００Ｄａ、ＰＥＧ−ＰＬＡ Ｍｎ≒２１，０００Ｄａ）。
Figure 2019535660
ポリマーは、ポリマーをジクロロメタンに溶解させ、それをヘキサンとジエチルエーテルの混合物中で沈殿させることにより精製する。このステップから回収されたポリマーを、オーブンで乾燥させる。
（実施例２）
ボルテゾミブナノ粒子
ボルテゾミブナノ粒子は、次の処方、すなわち、理論上３０％（ｗ／ｗ）の薬物、７０％（ｗ／ｗ）のポリマー−ＰＥＧ（１６／５ ＰＬＡ−ＰＥＧまたは５０／５ ＰＬＡ−ＰＥＧ）、および脂質（モノグリセリド）、総固体％＝２０％、溶媒：２１％のベンジルアルコールおよび７９％の酢酸エチル（ｗ／ｗ）を使用して、ＰＬＡ−ＰＥＧコポリマーをモノグリセロール脂質とブレンドすることにより調製した。
１グラムのバッチサイズについて、薬物３００ｍｇを、ポリマー−ＰＥＧ（１６−５または５０−５ ＰＬＡ−ＰＥＧ）と脂質のブレンド７００ｍｇと混合した。
モノグリセロール脂質を含むボルテゾミブナノ粒子を、次のとおりに生成した。薬物／ポリマー溶液を調製するために、２５ｍＬのガラスバイアルに、適量のボルテゾミブ、ポリマー、および脂質を、３．１６ｇの酢酸エチルおよび０．８４ｇのベンジルアルコールと共に加えた。薬物、ポリマー、および脂質が完全に溶解するまで、混合物をボルテックス撹拌した。
１６−５ ＰＬＡ−ＰＥＧ製剤または５０−５ ＰＬＡ−ＰＥＧ製剤用の水溶液を調製した。１６−５ ＰＬＡ−ＰＥＧ製剤は、水中に０．０５％のコール酸ナトリウム、２％のベンジルアルコール、および４％の酢酸エチルを含有した。詳細には、１Ｌのボトルに、０．５ｇのコール酸ナトリウムおよび９３９．５ｇの脱イオン水を加え、撹拌プレートを使用して、溶解するまで混合した。引き続いて、コール酸ナトリウム／水混合物に、２０ｇのベンジルアルコールおよび４０ｇの酢酸エチルを加え、すべてが溶解するまで、撹拌プレートを使用して混合した。５０−５製剤は、水中に０．２５％のコール酸ナトリウム、２％のベンジルアルコール、および４％の酢酸エチルを含有した。詳細には、１Ｌのボトルに、２．５ｇのコール酸ナトリウムおよび９３７．５ｇの脱イオン水を加え、撹拌プレートを使用して、溶解するまで混合した。引き続いて、コール酸ナトリウム／水混合物に、２０ｇのベンジルアルコールおよび４０ｇの酢酸エチルを加え、すべてが溶解するまで、撹拌プレートを使用して混合した。
５：１（水層：油相）の比で有機相を水溶液に合わせることにより、エマルジョンを形成した。有機相を水溶液中に注ぎ、手持ち式ホモジナイザーを使用して室温で１０秒間均質化して、粗エマルジョンを形成した。引き続いて溶液を高圧ホモジナイザー（１１０Ｓ）に通した。１６−５ ＰＬＡ−ＰＥＧ製剤については、圧力を計器上で４５ｐｓｉに設定して２回に分けて通して、ナノエマルジョンを形成した。５０−５ ＰＬＡ−ＰＥＧ製剤については、圧力を計器上で４５ｐｓｉに設定して２〜４回に分けて通して、ナノエマルジョンを形成した。
撹拌プレート上で撹拌しながら、エマルジョンを５℃未満の冷脱イオン水に入れてクエンチした。クエンチ対エマルジョンの比は、８：１であった。次いで、クエンチされたエマルジョンに、水中３５％（ｗ／ｗ）のＴｗｅｅｎ８０を、２５：１（Ｔｗｅｅｎ８０：薬物）の比で加えた。
ナノ粒子を、タンジェンシャルフロー濾過（ＴＦＦ）に続くダイアフィルトレーションによって濃縮して、溶媒、カプセル化されていない薬物、および可溶化剤を除去した。最初に、クエンチされたエマルジョンを、３００ｋＤａ Ｐａｌｌカセット（２枚膜）を使用するＴＦＦによって、概ね１００ｍＬの体積に濃縮した。この後、概ね２０ダイア容量（２Ｌ）の冷脱イオン水を使用してダイアフィルトレーションにかけた。１００ｍＬの冷水を槽に加え、ポンプで膜に通してすすぐことにより、体積を最小限に抑えた。概ね１００〜１８０ｍＬの材料をガラスバイアルに収集した。より小さいＴＦＦを使用してナノ粒子をさらに濃縮して、最終体積を概ね１０〜２０ｍＬとした。
濾過されていない最終スラリーの固体濃度を求めるために、風袋を量った２０ｍＬのシンチレーションバイアルに一定体積の最終スラリーを加え、凍結乾燥／オーブンで真空乾燥した。引き続いて、乾燥しきった体積のスラリーにおいて、ナノ粒子の重量を求めた。最終スラリー試料に、濃スクロース（０．６６６ｇ／ｇ）を加えて、最終濃度を１０％のスクロースとした。
０．４５μｍで濾過された最終スラリーの固体濃度を求めるために、最終スラリー試料の一部分は、スクロースを加える前に、０．４５μｍのシリンジフィルターを使用して濾過した。次いで、風袋を量った２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、一定体積の濾過された試料を加え、凍結乾燥／オーブンで真空乾燥した。残存する濾過されなかった最終スラリー試料を、スクロースと共に凍結させた。
以下のボルテゾミブナノ粒子バッチを、表Ａに示すとおりに生成した。
Figure 2019535660
表Ｂに、上述のボルテゾミブナノ粒子の粒径および薬物装填量を示す。
Figure 2019535660
１６−５ ＰＬＡ−ＰＥＧ、およびモノグリセロール脂質であるラウロイル−ｒａｃ−グリセロールがボルテゾミブナノ粒子に組み込まれることで、薬物カプセル化効率および薬物装填量がより高くなるように思われた。表Ｂに示すとおり、１６−５ ＰＬＡ−ＰＥＧおよびラウロイル−ｒａｃ−グリセロールを含むボルテゾミブナノ粒子では、薬物装填量が１２％より高くなった。
上述のボルテゾミブナノ粒子でｉｎ ｖｉｔｒｏ放出試験を実施する。図３Ａおよび３Ｂにおいて示されるとおり、１６−５ ＰＬＡ−ＰＥＧまたは５０−５ ＰＬＡ−ＰＥＧのいずれかをラウロイル−ｒａｃ−グリセロールと組み合わせて組み込むと、ナノ粒子からのボルテゾミブの放出が、脂質なしのナノ粒子に比べて減速したことが示された。
（実施例３）
ドセタキセルナノ粒子
ドセタキセルナノ粒子は、次の処方、すなわち、理論上３０％（ｗ／ｗ）の薬物、７０％（ｗ／ｗ）のポリマー−ＰＥＧ（１６／５ ＰＬＡ−ＰＥＧ）、および脂質（モノグリセリド）、総固体％＝２０％、溶媒：２１％のベンジルアルコールおよび７９％の酢酸エチル（ｗ／ｗ）を使用して、ＰＬＡ−ＰＥＧコポリマーをモノグリセロール脂質とブレンドすることにより調製した。
２グラムのバッチサイズについて、薬物６００ｍｇを、ポリマー−ＰＥＧ（１６−５ ＰＬＡ−ＰＥＧ）と脂質のブレンド１４００ｍｇと混合した。
モノグリセロール脂質を含むドセタキセルナノ粒子を、次のとおりに生成した。薬物／ポリマー溶液を調製するために、２５ｍＬのガラスバイアルに、適量のドセタキセル、ポリマー、および脂質を、６．３２ｇの酢酸エチルおよび１．６８ｇのベンジルアルコールと共に加えた。薬物、ポリマー、および脂質が完全に溶解するまで、混合物をボルテックス撹拌した。ドセタキセルナノ粒子は、モノグリセロール脂質であるラウロイル−ｒａｃ−グリセロールを約１０〜約３５重量パーセント含んでいた。
水溶液を調製した。１６−５ ＰＬＡ−ＰＥＧ製剤は、水中に０．０５％のコール酸ナトリウム、２％のベンジルアルコール、および４％の酢酸エチルを含有した。詳細には、１Ｌのボトルに、０．５ｇのコール酸ナトリウムおよび９３９．５ｇの脱イオン水を加え、撹拌プレートを使用して、溶解するまで混合した。引き続いて、コール酸ナトリウム／水混合物に、２０ｇのベンジルアルコールおよび４０ｇの酢酸エチルを加え、すべてが溶解するまで、撹拌プレートを使用して混合した。
５：１（水層：油相）の比で有機相を水溶液に合わせることにより、エマルジョンを形成した。有機相を水溶液中に注ぎ、手持ち式ホモジナイザーを使用して室温で１０秒間均質化して、粗エマルジョンを形成した。引き続いて溶液を高圧ホモジナイザー（１１０Ｓ）に通した。圧力を計器上で４５ｐｓｉに設定して２回に分けて通して、ナノエマルジョンを形成した。
撹拌プレート上で撹拌しながら、エマルジョンを５℃未満の冷脱イオン水に入れてクエンチした。クエンチ対エマルジョンの比は、８：１であった。次いで、クエンチされたエマルジョンに、水中３５％（ｗ／ｗ）のＴｗｅｅｎ８０を、２５：１（Ｔｗｅｅｎ８０：薬物）の比で加えた。
ナノ粒子を、タンジェンシャルフロー濾過（ＴＦＦ）に続くダイアフィルトレーションによって濃縮して、溶媒、カプセル化されていない薬物、および可溶化剤を除去した。最初に、クエンチされたエマルジョンを、３００ｋＤａ Ｐａｌｌカセット（２枚膜）を使用するＴＦＦによって、概ね１００ｍＬの体積に濃縮した。この後、概ね２０ダイア容量（２Ｌ）の冷脱イオン水を使用してダイアフィルトレーションにかけた。１００ｍＬの冷水を槽に加え、ポンプで膜に通してすすぐことにより、体積を最小限に抑えた。概ね１００〜１８０ｍＬの材料をガラスバイアルに収集した。より小さいＴＦＦを使用してナノ粒子をさらに濃縮して、最終体積を概ね１０〜２０ｍＬとした。
濾過されていない最終スラリーの固体濃度を求めるために、風袋を量った２０ｍＬのシンチレーションバイアルに一定体積の最終スラリーを加え、凍結乾燥／オーブンで真空乾燥した。引き続いて、乾燥しきった体積のスラリーにおいて、ナノ粒子の重量を求めた。最終スラリー試料に、濃スクロース（０．６６６ｇ／ｇ）を加えて、最終濃度を１０％のスクロースとした。
０．４５μｍで濾過された最終スラリーの固体濃度を求めるために、最終スラリー試料の一部分は、スクロースを加える前に、０．４５μｍのシリンジフィルターを使用して濾過した。次いで、風袋を量った２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、一定体積の濾過された試料を加え、凍結乾燥／オーブンで真空乾燥した。残存する濾過されなかった最終スラリー試料を、スクロースと共に凍結させた。
以下のドセタキセルナノ粒子バッチを、表Ｃに示すとおりに生成した。
Figure 2019535660
表Ｄに、上述のドセタキセルナノ粒子の粒径および薬物装填量を示す。
Figure 2019535660
表Ｄに示すとおり、１６−５ ＰＬＡ−ＰＥＧおよびラウロイル−ｒａｃ−グリセロールを含むドセタキセルナノ粒子では、薬物装填量が約９．９％〜約１１．７％となった。
上述のドセタキセル粒子でｉｎ ｖｉｔｒｏ放出試験を実施する。図４において示されるとおり、１６−５ ＰＬＡ−ＰＥＧをラウロイル−ｒａｃ−グリセロールと組み合わせて組み込むと、ナノ粒子からのドセタキセルの放出が、脂質なしのナノ粒子に比べて減速したことが示された。
均等物
当業者は、単に通例の実験法を使用して、本明細書に記載されている本発明の特定の実施形態に対する多くの均等物を認識するか、確認することができる。このような均等物は、下記の特許請求の範囲によって包含されるものとする。
参照による組込み
本明細書において引用したすべての特許、公開された特許出願、ウェブサイト、および他の参照文献の全内容は、参照によりその全体が明確に本明細書において組み込まれている。

Claims (20)

  1. 約１０〜約７０重量パーセントの生分解性ポリマーと、
    約５〜約５０重量パーセントのグリセリドと、
    タキサンおよびボルテゾミブから選択される約０．１〜約４０重量パーセントの治療剤と
    を含む生体適合性治療用ポリマーナノ粒子。
  2. 生分解性ポリマーが、ジブロックポリ（乳）酸−ポリ（エチレン）グリコールコポリマーまたはジブロックポリ（乳）酸−ｃｏ−ポリ（グリコール）酸−ポリ（エチレン）グリコールコポリマーを含む、請求項１に記載の生体適合性治療用ポリマーナノ粒子。
  3. ポリエチレングリコール部分が、約４ｋＤａ〜約６ｋＤａの分子量を有する、請求項２に記載の生体適合性治療用ナノ粒子。
  4. ポリ乳酸部分が、約１２ｋＤａ〜約８０ｋＤａの分子量を有する、請求項２または３に記載の生体適合性治療用ナノ粒子。
  5. グリセリドが、モノグリセリド、ジグリセリド、およびトリグリセリドからなる群から選択される、請求項１に記載の生体適合性治療用ポリマーナノ粒子。
  6. グリセリドがモノグリセリドである、請求項５に記載の生体適合性治療用ポリマーナノ粒子。
  7. モノグリセリドが、ラウロイル−ｒａｃ−グリセロール、グリセロールモノミリステート、グリセロールモノパルミテート、グリセロールモノステアレート、グリセロールモノアラキデート、グリセロールモノベヘネート、グリセロールモノパルミトレエート、グリセロールモノパルミトレエート、グリセロールモノオレエート、グリセロールモノリノレエート、グリセロールモノリノレネート、グリセロールモノアラキドネート、グリセロールモノカプリレート、またはこれらの組合せを含む、請求項６に記載の生体適合性治療用ポリマーナノ粒子。
  8. モノグリセリドがラウロイル−ｒａｃ−グリセロールである、請求項７に記載の生体適合性治療用ポリマーナノ粒子。
  9. グリセリドがナノ粒子内に均一に分散している、請求項１から８のいずれか一項に記載の生体適合性治療用ポリマーナノ粒子。
  10. 治療剤がタキサンである、請求項１に記載の生体適合性治療用ポリマーナノ粒子。
  11. タキサンがドセタキセルである、請求項１０に記載の生体適合性治療用ポリマーナノ粒子。
  12. 治療剤がボルテゾミブである、請求項１から９のいずれか一項に記載の生体適合性治療用ポリマーナノ粒子。
  13. ナノ粒子が標的化リガンドをさらに含む、請求項１から１２のいずれか一項に記載の生体適合性治療用ポリマーナノ粒子。
  14. 複数の、請求項１から１３のいずれか一項に記載の生体適合性治療用ポリマーナノ粒子と、薬学的に許容できる賦形剤とを含む組成物。
  15. 前立腺がん、乳がん、または多発性骨髄腫を処置する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の、請求項１から１３に記載の治療用ポリマーナノ粒子または請求項１４に記載の組成物のいずれかを投与することを含む方法。
  16. タキサンおよびボルテゾミブから選択される治療剤、ポリ（乳）酸とポリエチレン（グリコール）のジブロックコポリマーまたはポリ（乳）酸−ｃｏ−ポリ（グリコール）酸−ポリ（エチレン）グリコールのジブロックコポリマー、およびグリセリドを、有機溶媒と合わせて、約１０〜約４０％の固体を有する第１の有機相を形成し、
    第１の有機相を第１の水溶液と合わせて、第２の相を形成し、
    第２の相を乳化してエマルジョン相を形成し、
    エマルジョン相をクエンチして、クエンチされた相を形成し、
    クエンチされた相に薬物可溶化剤を加えて、可溶化された相を形成し、
    可溶化された相を濾過してナノ粒子を回収し、それによって、約０．１〜約３５重量パーセントの治療剤をそれぞれが有する治療用ナノ粒子のスラリーを形成すること
    により調製される複数の治療用ナノ粒子。
  17. グリセリドが、ラウロイル−ｒａｃ−グリセロール、グリセロールモノミリステート、グリセロールモノパルミテート、グリセロールモノステアレート、グリセロールモノアラキデート、グリセロールモノベヘネート、グリセロールモノパルミトレエート、グリセロールモノパルミトレエート、グリセロールモノオレエート、グリセロールモノリノレエート、グリセロールモノリノレネート、グリセロールモノアラキドネート、グリセロールモノカプリレート、またはこれらの組合せを含むモノグリセリドである、請求項１６に記載の複数の治療用ナノ粒子。
  18. 治療剤がドセタキセルである、請求項１６または請求項１７に記載の複数の治療用ナノ粒子。
  19. 治療剤がボルテゾミブである、請求項１６または請求項１７に記載の複数の治療用ナノ粒子。
  20. グリセリドがナノ粒子内に均一に分散している、請求項１６から１９のいずれか一項に記載の複数の治療用ナノ粒子。
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