JP7201795B2 - 生体材料 - Google Patents
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Description
しかし、これらの治療剤は免疫抑制剤であるステロイドを有効成分とするため、がん患者にとって望ましいものとはいえない。
このような口内炎の痛みを抑制できる材料が望まれている。
親水性セグメントおよび疎水性セグメントからなり、親水性セグメントと疎水性セグメントとの間のClogP値の差が1.00より大きい、両親媒性ブロックコポリマーとを含む、生体材料であって、
両親媒性ブロックコポリマーの含有量が、生体材料の固形分の全質量に対して、1.0~20質量%である、生体材料。
(2) 両親媒性ブロックコポリマーの数平均分子量が1000~10000である、(1)に記載の生体材料。
(3) 中性アシル脂質が、中性アシル脂質の全質量に対して、中性モノアシル脂質を30~100質量%、中性ジアシル脂質を0~70質量%、および、中性トリアシル脂質を0~20質量%含む、(1)または(2)に記載の生体材料。
(4) 中性アシル脂質のアシル基の炭素数が6~32である、(1)~(3)のいずれかに記載の生体材料。
(5) アシル基の炭素数が16~22である、(4)に記載の生体材料。
(6) リン脂質および4級アンモニウム塩からなる群から選択される少なくとも1種をさらに含む、(1)~(5)のいずれかに記載の生体材料。
(7) リン脂質のアシル基の炭素数が12~22である、(6)に記載の生体材料。
(8) リン脂質のアシル基の炭素数が16~18である、(6)または(7)に記載の生体材料。
(9) 4級アンモニウム塩の4級アンモニウムカチオンが後述する式で表される、(6)に記載の生体材料。
(10) アルキル基の水素原子に置換するアルコキシ基、アシル基またはアシルオキシ基の炭素数が16~18である、(9)に記載の生体材料。
(11) 中性アシル脂質がアシルグリセロールである、(1)~(10)のいずれかに記載の生体材料。
(12) アシルグリセロールがオレイン酸グリセロールである、(11)に記載の生体材料。
(13) 両親媒性ブロックコポリマーの数平均分子量が1000~5000である、(1)~(12)のいずれかに記載の生体材料。
(14) 親水性セグメントと疎水性セグメントとの間のClogP値の差が2.00より大きい、(1)~(13)のいずれかに記載に生体材料。
(15) 疎水性セグメントがポリカプロラクトンからなる、(1)~(14)のいずれかに記載の生体材料。
(16) 両親媒性ブロックコポリマーが、トリブロックコポリマーである、(1)~(15)のいずれかに記載の生体材料。
(17) トリブロックコポリマーが、ポリカプロラクトン-ポリテトラヒドロフラン-ポリカプロラクトンの構成である、(16)に記載の生体材料。
(18) 水と接触させることにより液晶相を形成する、(1)~(17)のいずれかに記載の生体材料。
(19) 液晶相が、ヘキサゴナルカラムナー相、ラメラ相、スポンジ相、双連続キュービック相、および、これらのうち2種以上の混合状態からなる群から選択されるいずれか1つである、(18)に記載の生体材料。
(20) 粘膜保護用である、(1)~(19)のいずれかに記載の生体材料。
(21) 口腔粘膜保護用である、(20)に記載の生体材料。
(22) 薬剤徐放用である、(1)~(19)のいずれかに記載の生体材料。
例えば、「A~B」で表される範囲にはAおよびBを含む。
本発明の生体材料は、水と接触させた際の保持性に優れている。また、本発明の生体材料においては両親媒性ブロックコポリマーを用いることにより、粘度が向上し、「たれ」の発生が抑制され、使用性が改善している。
以下では、本発明の生体材料の各成分について説明する。
中性アシル脂質は、電気的に中性のアシル脂質を意味する。つまり、中性アシル脂質には、カチオン部およびアニオン部が含まれない。なお、アシル脂質とは、アシル基を含む脂質を意味する。
中性アシル脂質としては、中性モノアシル脂質と、中性ジアシル脂質と、中性トリアシル脂質とが挙げられる。
中性ジアシル脂質の含有量は特に限定されないが、中性アシル脂質全質量に対して、0~70質量%が好ましく、0~60質量%がより好ましく、20~60質量%がさらに好ましい。
中性トリアシル脂質の含有量は特に限定されないが、中性アシル脂質全質量に対して、0~20質量%が好ましく、0~10質量%がより好ましい。
なかでも、中性アシル脂質全質量に対して、中性モノアシル脂質を40~100質量%、中性ジアシル脂質を0~60質量%含み、中性トリアシル脂質を0~20質量%含むことが好ましく、形成される液晶相がより好ましい相(例えば、ヘキサゴナルカラムナー(H2)相)を示すことから、中性モノアシル脂質を40~80質量%、中性ジアシル脂質を20~60質量%含み、中性トリアシル脂質を0~10質量%含むことがより好ましい。
このようなアシル基のカルボニル基を除いた炭化水素基としては、炭素数6~32の飽和または不飽和の鎖式炭化水素基が好ましく、炭素数16~22の飽和または不飽和の鎖式炭化水素基がより好ましい。上記炭化水素基としては、CH3(CH2)14-、CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7-、および、CH3(CH2)4(CH=CHCH2)2(CH2)6-が挙げられる。
中性アシル脂質が1分子中に2個以上のアシル基を有するときは、各アシル基は互いに同じ種類であってもよいし、異なる種類であってもよい。
アシルグリセロールとしては、モノアシルグリセロール、ジアシルグリセロール、および、トリアシルグリセロールが挙げられる。
また、オレイン酸グリセロールとしては、モノオレイン酸グリセロール、ジオレイン酸グリセロール、および、トリオレイン酸グリセロールが挙げられる。
なお、モノアシルグリセロールおよびモノオレイン酸グリセロールは上述した中性モノアシル脂質の一態様に該当し、ジアシルグリセロールおよびジオレイン酸グリセロールは上述した中性ジアシル脂質の一態様に該当し、トリアシルグリセロールおよびトリオレイン酸グリセロールは上述した中性トリアシル脂質の一態様に該当する。
・HPLCの測定条件
カラム:Imtakt Cadenza CD-C18 (4.6mm×300mm)
溶離液:水・テトラヒドロフラン
流 速:1.0 mL/min
検 出:CAD (コロナ荷電化粒子)
カラム温度:50℃
本発明の生体材料は、両親媒性ブロックコポリマーを含む。
両親媒性ブロックコポリマーは、親水性セグメントと疎水性セグメントとを含むブロックコポリマーである。そのため、本発明の生体材料に両親媒性ブロックコポリマーを用いると、中性アシル脂質により形成される液晶ミセルのコア(水相)に親水性セグメントが配置され、疎水性セグメントは油相に配置される。このように両親媒性ブロックコポリマーの親水性セグメントおよび疎水性セグメントが液晶ミセルの水相および油相に配置されることにより、両親媒性ブロックコポリマーが液晶ミセルのリンカーとして働くことで液晶ミセルを安定化させるので、液晶相が高次化され、本発明の生体材料を水と接触させた際の保持性を向上させる。さらに、両親媒性ブロックコポリマーを用いることにより、水を接触させる前の状態(前製剤状態)の粘度が増加し、材料のたれを抑えることができる。
上記親水性セグメントとは、親水性を示すセグメントである。具体的には、親水性セグメントとは、ClogP値が-0.60未満のセグメントを意味する。本発明の効果がより優れる点から、親水性セグメントのClogP値は-0.70以下が好ましく、-0.80以下がより好ましい。下限は特に限定されないが、-3.00以上が好ましい。
上記疎水性セグメントとは、疎水性を示すセグメントである。具体的には、疎水性セグメントとは、ClogP値が-0.60以上のセグメントを意味する。本発明の効果がより優れる点から、疎水性セグメントのClogP値は0.00以上が好ましく、1.00以上がより好ましい。上限は特に限定されないが、4.00以下が好ましい。
上記の定義においては、ポリプロピレンオキシド(PPO)が疎水性セグメントとして扱われており(日本油化学会誌、第49巻、第10号 (2010))、PPOのClogP値が-0.55であることをもとに設定している。
本明細書において、セグメントのClogP値は、セグメントを構成する繰り返し単位の3量体のClogP値をChemOffice Professional 2016を用いて計算した値である。
なお、セグメントを構成する繰り返し単位の3量体とは、繰り返し単位を3つ連結させて、両末端に水素原子を配置した化合物に該当する。より具体的には、例えば、繰り返し単位が-(OCH2CH2)-で表されるポリエチレンオキシドからなる親水性セグメントのClogP値は、繰り返し単位を3つ連結さえて、両末端に水素原子を配置した、H-(OCH2CH2)-(OCH2CH2)-(OCH2CH2)-Hで表される化合物のClogP値に該当する。
疎水性セグメントを構成するポリマーの種類は特に限定されないが、例えば、ポリ乳酸(PLA)(ClogP値:2.46)、ポリカプロラクトン(PCL)(ClogP値:0.19)、および、ポリプロピレンオキシド(PPO)(ClogP値:-0.55)が挙げられる。
本発明において、両親媒性ブロックコポリマーの数平均分子量はGPC(ゲル浸透クロマトグラフィー)により、以下の測定条件で測定したものである。
カラム:TOSOH TSK guardcolumn Super HZ-H
TOSOH TSK gel Super HZM-H
TOSOH TSK gel Super HZ 4000
TOSOH TSK gel Super HZ 2000
溶離液: テトラヒドロフラン(安定剤含有)
流 量: 0.35mL/min
温 度: 40℃
検出器: RI(示差屈折)
本発明の生体材料は、上述した成分以外の他の成分を含んでいてもよい。
本発明の生体材料は、リン脂質を含んでいてもよい。
リン脂質は、分子構造中にリン酸エステル構造を持つ脂質であれば特に限定されないが、グリセリンを骨格とするグリセロリン脂質と、スフィンゴシンを骨格とするスフィンゴリン脂質とが代表的である。
リン脂質がグリセロリン酸であっても、スフィンゴリン脂質であっても、脂肪酸に由来するアシル基を分子中に有する。
このようなアシル基のカルボニル基を除いた炭化水素基としては、炭素数11~21の飽和または不飽和の鎖式炭化水素基が好ましく、炭素数15~17の飽和または不飽和の鎖式炭化水素基がより好ましい。上記炭化水素基としては、CH3(CH2)14-、CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7-、および、CH3(CH2)4(CH=CHCH2)2(CH2)6-が挙げられる。
リン脂質が1分子中に2個以上のアシル基を有するときは、各アシル基は互いに同じ種類であってもよいし、異なる種類であってもよい。
リン脂質の具体例としては、ホスファチジルコリンが挙げられる。ホスファチジルコリンのアシル基は、パルミチン酸(CH3(CH2)14COOH)、オレイン酸(CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7COOH)、またはリノール酸(CH3(CH2)4(CH=CHCH2)2(CH2)6COOH)に由来するものが好ましい。ホスファチジルコリンの具体例としては、POホスファチジルコリン(1位(α位)に、パルミチン酸、2位(β位)にオレイン酸、3位(γ位)にコリンを有するホスファチジルコリン)、DLホスファチジルコリン(1位(α位)にリノール酸、2位(β位)にリノール酸、3位(γ位)にコリンを有するホスファチジルコリン)、および、ジパルミトイルホスファチジルコリンが挙げられる。
本発明の生体材料は、4級アンモニウム塩を含んでいてもよい。
4級アンモニウム塩は、4級アンモニウムカチオンとアニオンとからなるイオン性化合物である。
なかでも、4級アンモニウム塩の4級アンモニウムカチオンは、下記式で表される4級アンモニウムカチオンであることが好ましい。
なお、アルキル基の水素原子に置換するアルコキシ基、アシル基またはアシルオキシ基の炭素数が16~18であることが好ましい。
ジ長鎖アルキル4級アンモニウム塩は、分子式NR4 +と表される4級アンモニウムカチオンのRのうち2つが長鎖アルキル基である塩である。他の2つのRはそれぞれ独立に短鎖アルキル基またはアリール基である。ここで、長鎖アルキル基は、炭素数8以上のアルキル基を表し、短鎖アルキル基は、炭素数1~7のアルキル基を表す。
このような長鎖アルキル基としては、ヘキサデシル基、ペプタデシル基、および、オクタデシル基が挙げられる。2つの長鎖アルキル基は互いに同じ種類であってもよいし、異なる種類であってもよい。
また、これらの4級アンモニウム塩は、2種以上を混合して用いてもよい。
本発明の生体材料は、非水系分散媒を含んでいてもよい。
非水系分散媒は特に限定されないが、人体に対する悪影響が大きくないことから、アルコール系溶媒が好ましく、エタノール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、または、プロピレングリコールがより好ましい。
水は純水に限定されず、水以外の水性流体に含まれる水(水分)であってもよい。水以外の水性流体としては、例えば、唾液、組織液、血液、および、リンパ液が挙げられる。
本発明の生体材料を水と接触させる際の温度は特に限定されないが、20~40℃が好ましく、35~40℃がより好ましい。
本発明の生体材料は、中性アシル脂質と、両親媒性ブロックコポリマーと、所望によりその他の成分と、を混合することにより製造できる。
混合の方法は特に限定されず、従来公知の方法を用いることができる。
本発明の生体材料とは、生体内で用いられる材料を意味し、例えば、怪我または病気などにより本来の機能を果たさなくなった生体、および、機能が低下した生体を、補助または修復することを目的とし、生体内で用いられる材料が挙げられる。
本発明の生体材料を粘膜に対して使用する場合、本発明の生体材料を粘膜上に配置し、必要に応じて水または水を含む溶液を添加すれば、本発明の生体材料が吸水して液晶相が形成され、粘膜に付着する。
特に、口腔粘膜に対して本発明の生体材料を適用する場合、本発明の生体材料を口腔粘膜に付着させれば、唾液中の水分によって液晶相が形成されるため、取扱が簡便である。また、仮に、唾液量が少ない場合には、本発明の生体材料を口腔粘膜に付着させた後、水をスプレーするなどして、水分を供給すればよい。
本発明の生体材料は粘度が比較的低く抑えられているため、スプレー吐出によって粘膜に付着させることもできる。
(生体材料の調製)
表1に示す各成分を表1に示す配合量で混合して、実施例1~8および比較例1~8の生体材料を調製した。
なお、比較例7では、特許文献1(特表2010-536838号公報)の表1の製剤Aを調製して、生体材料として用いた。
比較例8では、特許文献1(特表2010-536838号公報)の表1の製剤Bを調製して、生体材料として用いた。
また、比較例9では、特許文献2(特表2009-516724号公報)の実施例1の手順に従って、生体材料を調製した。
(液晶相の形成の確認)
調製した生体材料(20μL)をスライドガラス上に載せ、上から水(約200μL)を噴霧し、余分な水を除いた後、カバーガラスで覆い、偏光顕微鏡(Nikon ECLIPSE E600 POL)にて初期観察を行った。
その後、40℃に加熱したホットステージ(INSTEC STC200)にてスライドガラスごと加温し、液晶相を確認した。
TDAB(テトラドデシルアンモニウムブロミド,富士フイルム和光純薬社製;50mg)、ポリ塩化ビニル(富士フイルム和光純薬社製;800mg)、および、DOPP(ジ-n-オクチルホスホナート,富士フイルム和光純薬社製;0.6mL)をTHF(テトラヒドロフラン、富士フイルム和光純薬社製;10mL)に溶解して得られる溶液をシャーレで室温乾燥し、脂質膜(約200μm厚)を得た。
次に、寒天(カリコリカン(登録商標)、伊那食品工業社製;0.5g)、および、ジェランガム(ケルコゲル(登録商標)、CPケルコ社製;0.1g)を蒸留水(49.4g)からなるハイドロゲルに、作製した脂質膜を貼り合わせた。
続いて、脂質膜表面をMPC(2-メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン)ポリマー(LIPIDURE(登録商標)-CM5206、日油社製)でコートして、疑似生体膜を得た。
作製した擬似生体膜上に、調製した生体材料を塗布し(1cmΦ、500μm厚)、人工唾液(サリベート(登録商標)、帝人ファーマ社製)を噴霧した後、1分間静置して生体材料に吸水させ、評価用サンプルを作製した。
作製した評価用サンプルをシャーレに入れ、評価用サンプルが浸かるまで人工唾液(サリベート)で満たした。このシャーレを恒温振とう器(37℃)の中に入れ、評価用サンプルがシャーレの壁に繰り返し当たるように振とうさせた。この試験で擬似生体膜から吸水した生体材料が剥離または溶解により消失するまでの時間を計測し、以下の基準により保持性を評価した。評価結果を表1の「評価」欄に示す。
AA:6時間振とう後も材料が残存
A:6時間振とう後に材料が消失
B:6時間未満の振とうで材料が消失
レオメータ(Anton-Paar社製、MCR302)を用いて、生体材料をプレートに載せ、CP25-2のコーンプレートにてgap0.105mm、せん断速度1(1/s)で粘度を測定した。
両親媒性ポリマー無添加の液晶材料(比較例1)のせん断速度1(1/s)における粘度を1としたときの各実施例および比較例の相対粘度を以下の基準に従って評価した。評価結果を表1の「評価」欄に示す。
AA:2倍以上
A:1.5倍以上2倍未満
B:1.1倍以上1.5倍未満
C:1.1倍未満
オレイン酸グリセロール (1):1-オレオイル-rac-グリセリン(>99%,Sigma-Aldrich社製)
オレイン酸グリセロール (2、3):オレイン酸グリセロール(1)、(4)を混合
オレイン酸グリセロール (4):ジオレイン(>99%,NU-CHECK-PREP Inc.社製)
オレイン酸グリセロール (5):モノオレイン(>40%、東京化成工業株式会社製)
PCL-PEO:(PolyScitech社製)
PCL-PEO-PCL:ポリカプロラクトン-ポリエチレンオキシド-ポリカプロラクトンの3つのセグメントからなるトリブロックコポリマー(Nu Chemie. 社製)
PCL-PTHF-PCL:ポリカプロラクトン-ポリテトラヒドロフラン-ポリカプロラクトンの3つのセグメントからなるトリブロックコポリマー(Sigma Aldrich社製)
PEO-PPO-PEO (1):Pluronic P123(Sigma-Aldrich社製)
PEO-PPO-PEO (2):Pluronic L122(BASF社製)
PPO-PEO-PPO:Pluronic RPE1740(BASF社製)
PEG:ポリエチレングリコール(富士フイルム和光純薬社製)
PE:ポリエチレン(Sigma-Aldrich社製)
La:ラメラ相
H2:ヘキサゴナルカラムナー相
表1中、「比較例7」欄の「*1」は、特許文献1(特表2010-536838号公報)の表1の製剤Aを生体材料として用いたことを意味する。
表1中、「比較例8」欄の「*2」は、特許文献1(特表2010-536838号公報)の表1の製剤Bを生体材料として用いたことを意味する。
また、「比較例9」欄の「*3」は、特許文献2(特表2009-516724号公報)の実施例1の手順に従って調製した生体材料を意味する。
なかでも、実施例4~8の比較より、中性アシル脂質全質量に対して、中性モノアシル脂質を40~100質量%、中性ジアシル脂質を0~60質量%含み、中性トリアシル脂質を0~20質量%含む場合、より効果が優れていた。
Claims (22)
- 中性アシル脂質と、
リン脂質と、
親水性セグメントおよび疎水性セグメントからなり、前記親水性セグメントと前記疎水性セグメントとの間のClogP値の差が1.00より大きい、両親媒性ブロックコポリマーとを含む、生体材料であって、
前記両親媒性ブロックコポリマーの含有量が、前記生体材料の固形分の全質量に対して、1.0~20質量%であり、
前記親水性セグメントが、ポリエチレンオキシドおよびポリテトラヒドロフランからなる群から選択される1種以上であり、
前記疎水性セグメントが、ポリ乳酸およびポリカプロラクトンからなる群から選択される1種以上であり、
粘膜保護用である、生体材料。 - 前記両親媒性ブロックコポリマーの数平均分子量が1000~10000である、請求項1に記載の生体材料。
- 前記中性アシル脂質が、前記中性アシル脂質の全質量に対して、中性モノアシル脂質を30~100質量%、中性ジアシル脂質を0~70質量%、および、中性トリアシル脂質を0~20質量%含む、請求項1または2に記載の生体材料。
- 前記中性アシル脂質のアシル基の炭素数が6~32である、請求項1~3のいずれか1項に記載の生体材料。
- 前記アシル基の炭素数が16~22である、請求項4に記載の生体材料。
- 4級アンモニウム塩をさらに含む、請求項1~5のいずれか1項に記載の生体材料。
- 前記リン脂質の含有量が、前記生体材料の固形分の全質量に対して25~45質量%である、請求項1~6のいずれか1項に記載の生体材料。
- 前記リン脂質のアシル基の炭素数が12~22である、請求項1~7のいずれか1項に記載の生体材料。
- 前記リン脂質のアシル基の炭素数が16~18である、請求項1~8のいずれか1項に記載の生体材料。
- 前記アルキル基の水素原子に置換するアルコキシ基、アシル基またはアシルオキシ基の炭素数が16~18である、請求項10に記載の生体材料。
- 前記中性アシル脂質がアシルグリセロールである、請求項1~11のいずれか1項に記載の生体材料。
- 前記アシルグリセロールがオレイン酸グリセロールである、請求項12に記載の生体材料。
- 前記両親媒性ブロックコポリマーの数平均分子量が1000~5000である、請求項1~13のいずれか1項に記載の生体材料。
- 前記親水性セグメントと前記疎水性セグメントとの間のClogP値の差が2.00より大きい、請求項1~14のいずれか1項に記載に生体材料。
- 前記疎水性セグメントがポリカプロラクトンからなる、請求項1~15のいずれか1項に記載の生体材料。
- 前記両親媒性ブロックコポリマーが、トリブロックコポリマーである、請求項1~16のいずれか1項に記載の生体材料。
- 前記トリブロックコポリマーが、ポリカプロラクトン-ポリテトラヒドロフラン-ポリカプロラクトンの構成である、請求項17に記載の生体材料。
- 前記生体材料の全質量に対して、水の含有量が1.0質量%以下である、請求項1~18のいずれか1項に記載の生体材料。
- 水と接触させることにより液晶相を形成する、請求項1~19のいずれか1項に記載の生体材料。
- 前記液晶相が、ヘキサゴナルカラムナー相、ラメラ相、スポンジ相、双連続キュービック相、および、これらのうち2種以上の混合状態からなる群から選択されるいずれか1つである、請求項20に記載の生体材料。
- 口腔粘膜保護用である、請求項21に記載の生体材料。
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