WO2023189270A1

WO2023189270A1 - 生体用組成物

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Publication number: WO2023189270A1
Application number: PCT/JP2023/008501
Authority: WO
Inventors: 晴貴冨川; 俊英芳谷
Original assignee: 富士フイルム株式会社
Priority date: 2022-03-28
Filing date: 2023-03-07
Publication date: 2023-10-05

Abstract

本発明は、対象物に対する展着性に優れ、水と接触させて膜を形成する際の膜形成速度が速く、膜の強度および徐放性に優れる、生体用組成物を提供する。本発明は、中性アシル脂質と、リン脂質と、炭素数４以下のアルコールまたはポリアルキレンオキシドと、生理活性物質とを含み、中性アシル脂質中における中性ジアシル脂質の含有量が０質量％超、５０質量％以下であり、リン脂質の含有量に対する中性アシル脂質の含有量の質量比が５４／４６～１／９９である、生体用組成物である。

Description

生体用組成物

　本発明は、生体用組成物に関する。

　従来、粘膜や皮膚における炎症等による痛みを抑制することが求められている。
　例えば、がん患者においては、がん治療が口の粘膜に影響して口内炎が起こりやすい。抗がん剤治療では口内炎を起こしやすい薬剤の投与を受けたとき、頭頸部がん（頭から首の範囲のがん）の放射線治療では口の粘膜に放射線が直接当たったときに口内炎が必発である。口内炎の痛みは強く、食事を口からとることもできないほどである。

　口内炎の対症療法としては、患部に直接貼り付ける貼付剤（例えば、アフタシール^（Ｒ）２５μｇ，大正富山医薬品社製；有効成分　トリアムシノロンアセトニド）、患部に塗り付ける軟膏剤（例えば、デキサルチン口腔用軟膏，日本化薬社製；有効成分　デキサメタゾン）、および、患部に吹き付ける噴霧剤（例えば、サルコート^（Ｒ）カプセル外用５０μｇ，帝人ファーマ社製；有効成分　ベクロメタゾンプロピオン酸エステル）などがある。

　しかし、食事を口から摂る際に、患部に貼り付けた貼付剤が剥がれたり、患部に塗布した軟膏剤または噴霧剤が失われたりして、口内炎の痛みを抑制できない。

　一方、局所に適用する組成物の作用の持続性について、両親媒性成分と任意に含まれる少なくとも１種の生理活性物質からなる低粘度混合物（分子性溶液等）の形態の前製剤であって、体液等の水性流体に曝露されると、少なくとも１回の相転移を起こし、これにより生体付着性マトリクスを形成する前製剤が知られている。

　例えば、特許文献１には、ａ）少なくとも１種の、少なくとも５０％のグリセロールジオレアートを含む中性ジアシル脂質と、
ｂ）少なくとも１種の、少なくとも５０％のホスファチジルコリンからなるリン脂質と、
ｃ）少なくとも１種の、エタノールを含む生体適合性有機溶媒２～３０重量％との低粘度混合物を含む製剤であって、
　成分ａ：ｂの重量比が、８５：１５～３０：７０であり、
　水性流体および／または体表面との接触により、少なくとも１つの生体付着性な液晶相構造を形成することのでき、
　粘度が２０℃において０．１～５０００ｍＰａｓである
製剤が記載されている。

特許第５１４４２７７号公報

　一方で、生体に適用する生体用組成物が生理活性物質を含む場合（製剤）においては、種々の特性が求められている。
　具体的には、生体用組成物を対象物に付与して、大気中の水などと接触させて膜を形成する際に、膜の形成速度が速いことが求められている。なお、生体用組成物と水との接触により液晶膜（液晶相を示す膜）を形成する場合には、膜の形成速度は液晶相が形成される速度に該当する。
　また、対象物に生体用組成物を付与する際の展着性に優れることも求められる。さらに、形成された膜自体の強度に優れ、形成された膜からの生理活性物質の徐放性（膜の徐放性）に優れることも求められている。
　本発明者らは特許文献１に記載の組成の前製剤の特性について検討したところ、上記特定の全てを同時に満足することができず、特に形成された膜の徐放性が劣っており、更なる改良が必要であった。

　本発明は、対象物に対する展着性に優れ、水と接触させて膜を形成する際の膜形成速度が速く、形成される膜の強度および徐放性に優れる、生体用組成物を提供することを課題とする。

　本発明者らは、上記課題について鋭意検討した結果、以下の構成によって上記課題が解決できることを見出した。

［１］　中性アシル脂質と、リン脂質と、炭素数４以下のアルコールまたはポリアルキレンオキシドと、生理活性物質とを含み、
　上記中性アシル脂質中における中性ジアシル脂質の含有量が０質量％超、５０質量％以下であり、
　上記リン脂質の含有量に対する上記中性アシル脂質の含有量の質量比が５４／４６～１／９９である、生体用組成物。
［２］　上記質量比が、５４／４６～３０／７０である、［１］に記載の生体用組成物。
［３］　上記質量比が、４９／５１～３６／６４である、［１］または［２］に記載の生体用組成物。
［４］　上記質量比が、４９／５１～４１／５９である、［１］～［３］のいずれか１つに記載の生体用組成物。
［５］　上記中性アシル脂質がさらに中性モノアシル脂質を含有し、
　上記中性アシル脂質中における上記中性モノアシル脂質の含有量が４０～９０質量％である、［１］～［４］のいずれか１つに記載の生体用組成物。
［６］　上記中性モノアシル脂質がモノオレイン酸グリセロールを含有する、［５］に記載の生体用組成物。
［７］　上記リン脂質が、イオン性のリン脂質を含有する、［１］～［６］のいずれか１つに記載の生体用組成物。
［８］　上記リン脂質がホスファチジルコリンを含有し、
　上記リン脂質中における上記ホスファチジルコリンの含有量が少なくとも５０質量％である、［１］～［７］のいずれか１つに記載の生体用組成物。
［９］　上記炭素数４以下のアルコールまたはポリアルキレンオキシドの含有量が、上記中性アシル脂質および上記リン脂質の合計含有量１００質量部に対して、０．５～１０質量部である、［１］～［８］のいずれか１つに記載の生体用組成物。
［１０］　水分の含有量が、生体用組成物から上記生理活性物質を除いた残部全量に対して、０質量％以上、１０質量％以下である、［１］～［９］のいずれか１つに記載の生体用組成物。
［１１］　吸水または吸湿によって、逆ヘキサゴナルカラムナー相を形成する、［１］～［１０］のいずれか１つに記載の生体用組成物。
［１２］　経皮吸収、または、粘膜吸収用である、［１］～［１１］のいずれか１つに記載の生体用組成物。

　本発明によれば、対象物に対する展着性に優れ、水と接触させて膜を形成する際の膜形成速度が速く、形成される膜の強度および徐放性に優れる、生体用組成物を提供できる。

図１は、本発明の徐放性の評価において、実施例１～４、比較例１～３の生体用組成物からシアノコバラミンを徐放した後のゼラチンゲルを撮影した写真である。

　以下、本発明について詳細に説明する。
　以下に記載する構成要件の説明は、本発明の代表的な実施態様に基づいてなされる場合があるが、本発明はそのような実施態様に制限されない。

　以下、本明細書における各記載の意味を表す。
　本明細書において、「～」を用いて表される範囲には「～」の両端を含むものとする。例えば、「Ａ～Ｂ」で表される範囲はＡおよびＢを含む。
　本明細書において、基材とは、本発明の生体用組成物から生理活性物質を除いた残部を指す。

［生体用組成物］
　本発明の生体用組成物は、中性ジアシル脂質を含有する中性アシル脂質と、リン脂質と、炭素数４以下のアルコールまたはポリアルキレンオキシドと、生理活性物質とを含む、生体用組成物である。
　本発明の生体用組成物に含まれる各成分について以下に説明する。

［中性アシル脂質］
　中性アシル脂質は、電気的に中性のアシル脂質を意味する。つまり、中性アシル脂質には、カチオン部およびアニオン部が含まれない。なお、アシル脂質とは、アシル基を含む脂質を意味する。

［中性ジアシル脂質］
　本発明において、中性アシル脂質は中性ジアシル脂質を含有する。中性アシル脂質は、中性ジアシル脂質以外に、さらに、中性モノアシル脂質および中性トリアシル脂質の少なくとも一方または両方を含有することができる。

［中性ジアシル脂質の含有量］
　本発明において、中性アシル脂質中における中性ジアシル脂質の含有量は、中性アシル脂質全量に対して、０質量％超（０質量％を超える）、５０質量％以下であり、本発明の効果（特に展着性、膜の強度、徐放性）がより優れるという観点から、１０～５０質量％が好ましく、２０～５０質量％がより好ましい。

（中性モノアシル脂質）
　中性アシル脂質がさらに中性モノアシル脂質を含有する場合、中性アシル脂質中における中性モノアシル脂質の含有量は、本発明の効果（特に展着性、膜の強度、徐放性）がより優れるという観点から、中性アシル脂質全量に対して、４０～９０質量％が好ましく、４０～７０質量％がより好ましい。

　中性モノアシル脂質は、モノオレイン酸グリセロールを含有することが好ましい。

（中性トリアシル脂質）
　本発明において、中性アシル脂質中における中性トリアシル脂質の含有量は、本発明の効果（特に展着性、膜の強度、徐放性）がより優れるという観点から、中性アシル脂質全量に対して、０～１０質量％が好ましく、１～８質量％がより好ましい。

　中性アシル脂質のアシル基の炭素数は特に限定されないが、６～３２が好ましく、１６～２２がより好ましい。
　このようなアシル基のカルボニル基を除いた炭化水素基としては、炭素数５～３１の飽和または不飽和の鎖式炭化水素基が好ましく、炭素数１５～２１の飽和または不飽和の鎖式炭化水素基がより好ましく、具体例として、ＣＨ_３（ＣＨ_２）_１４－、ＣＨ_３（ＣＨ_２）_７ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ_２）_７－、およびＣＨ_３（ＣＨ_２）_４（ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２）_２（ＣＨ_２）_６－が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
　中性アシル脂質が１分子中に２個以上のアシル基を有するときは、各アシル基は互いに同じ種類であってもよいし、異なる種類であってもよい。

　中性アシル脂質としては、グリセロール、ジグリセロール、糖（例えば、イノシトール）、および、コハク酸などのポリオールと脂肪酸とがエステル結合して得られる脂質が挙げられる。なかでも、アシルグリセロールが好ましく、オレイン酸グリセロールがより好ましい。
　アシルグリセロールとしては、モノアシルグリセロール、ジアシルグリセロール、および、トリアシルグリセロールが挙げられる。
　また、オレイン酸グリセロールとしては、モノオレイン酸グリセロール、ジオレイン酸グリセロール、および、トリオレイン酸グリセロールが挙げられる。
　なお、モノアシルグリセロールおよびモノオレイン酸グリセロールは上述した中性モノアシル脂質の一態様に該当し、ジアシルグリセロールおよびジオレイン酸グリセロールは上述した中性ジアシル脂質の一態様に該当し、トリアシルグリセロールおよびトリオレイン酸グリセロールは上述した中性トリアシル脂質の一態様に該当する。

　なお、本明細書において、中性アシル脂質中の中性モノアシル脂質、中性ジアシル脂質、および、中性トリアシル脂質の含有割合は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法によって測定して得られるものである。
・ＨＰＬＣの測定条件
　カラム：Ｃａｄｅｎｚａ　ＣＤ－Ｃ１８　（４．６ｍｍ×３００ｍｍ）（Ｉｍｔａｋｔ社製）
　溶離液：水およびテトラヒドロフラン
　流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
　検出：Ｃｏｒｏｎａ　ＣＡＤ（コロナ荷電化粒子検出器）
　カラム温度：５０℃

［リン脂質］
　本発明の生体用組成物は、リン脂質を含む。
　リン脂質は、分子構造中にリン酸エステル構造を持つ脂質であれば特に限定されないが、グリセリンを骨格とするグリセロリン脂質と、スフィンゴシンを骨格とするスフィンゴリン脂質とが代表的である。
　リン脂質がグリセロリン酸であっても、スフィンゴリン脂質であっても、脂肪酸に由来するアシル基を分子中に有する。

　リン脂質のアシル基の炭素数は特に限定されないが、１２～２２が好ましく、１６～１８がより好ましい。
　このようなアシル基のカルボニル基を除いた炭化水素基としては、炭素数１１～２１の飽和または不飽和の鎖式炭化水素基が好ましく、炭素数１５～１７の飽和または不飽和の鎖式炭化水素基がより好ましい。上記炭化水素基としては、ＣＨ_３（ＣＨ_２）_１４－、ＣＨ_３（ＣＨ_２）_７ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ_２）_７－、およびＣＨ_３（ＣＨ_２）_４（ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２）_２（ＣＨ_２）_６－が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
　リン脂質が１分子中に２個以上のアシル基を有するときは、各アシル基は互いに同じ種類であってもよいし、異なる種類であってもよい。
　リン脂質の具体例としては、ホスファチジルコリンが挙げられる。ホスファチジルコリンのアシル基は、パルミチン酸（ＣＨ_３（ＣＨ_２）_１４ＣＯＯＨ）、オレイン酸（ＣＨ_３（ＣＨ_２）_７ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ_２）_７ＣＯＯＨ）、またはリノール酸（ＣＨ_３（ＣＨ_２）_４（ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２）_２（ＣＨ_２）_６ＣＯＯＨ）に由来するものが好ましい。ホスファチジルコリンの具体例としては、ＰＯホスファチジルコリン（１位（α位）に、パルミチン酸、２位（β位）にオレイン酸、３位（γ位）にコリンを有するホスファチジルコリン）、ＤＬホスファチジルコリン（１位（α位）にリノール酸、２位（β位）にリノール酸、３位（γ位）にコリンを有するホスファチジルコリン）、および、ジパルミトイルホスファチジルコリンが挙げられる。

　リン脂質は、本発明の生体用組成物の吸水速度を向上させ得る、または、ドメインサイズの大きいカラムナー相を形成させ得るという観点から、イオン性のリン脂質を含有することが好ましい。生体用組成物の吸水速度等の向上は、膜形成速度および膜の強度の少なくとも一方を更に向上させることに寄与すると考えられる。なお、上記の吸水速度は、本発明の生体用組成物が水または湿気を吸収する速度を指す。
　イオン性のリン脂質としては、例えば、１分子内にカチオン部およびアニオン部を有するリン脂質が挙げられ、具体的には例えばホスファチジルコリンが挙げられる。ホスファチジルコリンは、カチオン部としてコリンに由来するＮ^＋、および、リン酸に由来するＰ－Ｏ^－を有する。

　リン脂質がホスファチジルコリンを含有する場合、リン脂質中におけるホスファチジルコリンの含有量は、リン脂質全量に対して、少なくとも５０質量％であることが好ましい。リン脂質全量に対するホスファチジルコリンの含有量の上限は特に限定されないが、９９質量％が挙げられる。

［リン脂質の含有量に対する中性アシル脂質の含有量の質量比］
　本発明において、リン脂質の含有量に対する中性アシル脂質の含有量の質量比（中性アシル脂質／リン脂質）が５４／４６～１／９９である。
　上記質量比は、本発明の効果がより優れるという観点から、５４／４６～３０／７０が好ましく、４９／５１～３６／６４がより好ましく、４９／５１～４１／５９がさらに好ましい。

（中性アシル脂質とリン脂質の合計含有量）
　中性アシル脂質とリン脂質の合計含有量は、基材全量（本発明の生体用組成物から生理活性物質を除いた残部）に対して、７７～９９．５質量％であることが好ましく、９３～９８質量％がより好ましい。

［炭素数４以下のアルコールまたはポリアルキレンオキシド］
　本発明の生体用組成物は、炭素数４以下のアルコールまたはポリアルキレンオキシドを含む。
　本発明の生体用組成物は、炭素数４以下のアルコールまたはポリアルキレンオキシドを含むことによって、展着性が優れる。
　炭素数４以下のアルコールは、生体適合性を有する化合物であれば特に制限されない。ポリアルキレンオキシドも同様である。
　炭素数４以下のアルコールは溶媒として機能することができる。ポリアルキレンオキシドも同様である。

［炭素数４以下のアルコール］
　炭素数４以下のアルコールは、炭素数が３以下の脂肪族炭化水素基にヒドロキシ基が結合する化合物である。炭素数４以下のアルコールが１分子中に有するヒドロキシ基の数は１または２個が好ましい。
　炭素数４以下のアルコールとしては、例えば、エタノールのようなモノアルコール；プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコールのようなジアルコールが挙げられる。

［ポリアルキレンオキシド］
　ポリアルキレンオキシドは、オキシアルキレン基を繰り返し単位として有するポリマーである。
　ポリアルキレンオキシドの末端がヒドロキシ基を形成してもよい。
　ポリアルキレンオキシドは、ヒドロキシ基を１分子当たり、１個または複数有してもよい。
　ポリアルキレンオキシドとしては、例えば、ポリオキシエチレンポリオール、ポリオキシプロピレンポリオール、および、ポリオキシエチレンオキシプロピレンポリオールが挙げられる。

（炭素数４以下のアルコール等の含有量）
　炭素数４以下のアルコールまたはポリアルキレンオキシドの含有量は、中性アシル脂質およびリン脂質の合計含有量１００質量部に対して、０．５～１０質量部が好ましく、２．０～８．０質量部がより好ましい。
　本発明の生体用組成物が、炭素数４以下のアルコールおよびポリアルキレンオキシドを含む場合、炭素数４以下のアルコールおよびポリアルキレンオキシドの合計含有量は、中性アシル脂質およびリン脂質の合計含有量１００質量部に対して、１．０～２０質量部とできる。

［生理活性物質］
　本発明の生体用組成物は、生理活性物質を含む。
　生理活性物質は、本発明の生体用組成物を生体表面に適用することにより、生体表面に放出され、皮膚または粘膜などを透過して体内に吸収される。生理活性物質は、生体に投与すべき任意の物質（有効成分）であってよい。生理活性物質は脂質ではない。生理活性物質は、有機化合物であっても無機化合物であってもよい。生理活性物質は、水溶性であっても脂溶性（親油性、水不溶性または水難溶性）であってもよい。生理活性物質は、タンパク質、ペプチド、アミノ酸、核酸、ビタミン類、ホルモン、酵素、および、ミネラル等であってよいが、これらに限定されない。生理活性物質は、例えば、抗がん剤、免疫抑制剤、鎮痛剤（例えば、非オピオイド鎮痛薬、モルヒネなどのオピオイド鎮痛薬）、抗炎症剤、抗アレルギー剤（トラニラストなど）、ステロイド薬（トリアムシノロンアセトニドなど）、抗肥満薬、抗糖尿病薬、抗生剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、血管拡張薬、麻酔薬、禁煙補助薬（ニコチンなど）、抗精神病薬、血圧降下剤、強心剤、β遮断剤、抗貧血剤、抗高脂血症剤、気管支拡張剤、認知症治療薬、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳血管障害、または脳腫瘍などに対する脳・中枢神経系疾患治療薬、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）治療薬、緑内障治療薬、白内障治療薬、加齢黄斑変性治療薬、過活動膀胱治療薬、注意欠陥/多動性障害治療薬、ホルモン剤、および、ワクチンなどであってよいが、これらに限定されない。

（生理活性物質の含有量）
　生理活性物質の含有量は、以下に限定するものではないが、本発明の生体用組成物全量に対して、典型的には、０．０００１質量％以上、例えば、０．０００１～１０質量％、０．０００５～５質量％、０．０００５～１質量％、０．００１～５質量％、０．００１～１質量％、０．００１～０．１質量％、０．００１～０．０５質量％、０．００１～０．０１質量％、０．０１～５質量％、０．０１～１質量％、０．０１～０．１質量％、０．０５～１質量％、または０．１～０．５質量％であってよい。

（基材の含有量）
　基材の含有量は、以下に限定するものではないが、本発明の生体用組成物全量から生理活性物質の含有量を除いた量を、基材の含有量とすることができる。

（その他の成分）
　本発明の生体用組成物は、さらに、４級アンモニウム塩（ホスファチジルコリンを除く）、水分を含むことができる。

（４級アンモニウム塩）
　４級アンモニウム塩は、分子式ＮＲ_４ ^＋と表される正電荷を持った多原子イオン（４級アンモニウムカチオン）とアニオンとからなるイオン性化合物である。ＮＲ_４ ^＋における、Ｒは、それぞれ独立に、アルキル基またはアリール基を表し、複数のＲは互いに同じであってもよいし異なっていてもよい。アニオンは特に制限されない。
　４級アンモニウム塩としては、例えば、ジオレオイロキシトリメチルアンモニウムプロパンクロリド（ＤＯＴＡＰ，Ｎ－［１－（２，３－ジオレオイルオキシ）プロピル］－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルアンモニウムクロリド）、ジオクタデセニルトリメチルアンモニウムプロパンクロリド（ＤＯＴＭＡ、Ｎ－[１－（２，３－ジオレイルオキシ）プロピル）]－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルアンモニウムクロリド）、ジデシルジメチルアンモニウムクロリド、ジデシルジメチルアンモニウムブロミド、ジラウリルジメチルアンモニウムクロリド、ジセチルジメチルアンモニウムクロリド、ジセチルジメチルアンモニウムブロミド、ジステアリルジメチルアンモニウムクロリド、ジステアリルジメチルアンモニウムブロミド、ジオレイルジメチルアンモニウムクロリド、ジベヘニルジメチルアンモニウムクロリド、ジベヘニルジメチルアンモニウムブロミド、ジパルミトイルエチルヒドロキシエチルモニウムメトサルフェート、および、ジステアロイルエチルヒドロキシエチルモニウムメトサルフェートが挙げられる。

　本発明の生体用組成物は水分を含んでもよく、含まなくともよい。
　水分の含有量は、本発明の生体用組成物から生理活性物質を除いた残部（基材）全量に対して、０質量％以上、１０質量％以下が好ましく、０質量％がより好ましい。なお、水分の含有量が上記残部（基材）全量に対して０質量％である場合、本発明の生体用組成物は水分を含まないものとできる。

　得られる膜の透明性を確保できる観点から、本発明の生体用組成物から、カルボキシビニルポリマーを含む態様を除くことが好ましい。つまり、本発明の生体用組成物は、カルボキシビニルポリマーを含まないことが好ましい。カルボキシビニルポリマーは、カルボキシ基を有するビニルポリマー、および、その塩である。カルボキシビニルポリマーとしては例えば、アクリル酸および／またはメタクリル酸由来の繰り返し単位を主鎖として有するポリマーが挙げられる。カルボキシビニルポリマーは架橋されていてもよい。カルボキシビニルポリマーの詳細については、国際公開第２０２０／０５９５４３号を参照することができる。なお、カルボキシビニルポリマーを含む態様は、後述する両親媒性ブロックポリマーをさらに含んでも、含まなくてもよい。

　また、本発明の生体用組成物から、親水性セグメントおよび疎水性セグメントからなり、親水性セグメントと疎水性セグメントとの間のＣｌｏｇＰ値の差が１．００より大きい、両親媒性ブロックポリマーを含む態様を除くことが好ましい。つまり、本発明の生体用組成物は、上記両親媒性ブロックポリマーを含まないことが好ましい。上記両親媒性ブロックポリマーは、国際公開第２０２０／２０２９２６号に記載されている、「親水性セグメントおよび疎水性セグメントからなり、親水性セグメントと疎水性セグメントとの間のＣｌｏｇＰ値の差が１．００より大きい、両親媒性ブロックポリマー」と同様である。なお、上記両親媒性ブロックポリマーを含む態様は、上記のカルボキシビニルポリマーをさらに含んでも、含まなくてもよい。

（生体用組成物の製造方法）
　本発明の生体用組成物の製造方法としては、例えば、中性アシル脂質と、リン脂質と、炭素数４以下のアルコールまたはポリアルキレンオキシドと、生理活性物質と、必要に応じて使用することができる、上記のその他の成分とを混合する方法が挙げられる。上記混合において、中性ジアシル脂質の含有量は、中性アシル脂質全量に対して、０質量％超、５０質量％以下であればよく、リン脂質の含有量に対する中性アシル脂質の含有量の質量比は５４／４６～１／９９であればよい。
　混合の方法は特に限定されず、従来公知の方法を用いることができる。

（液晶相）
　本発明の生体用組成物は、水と接触することによって液晶相を形成することができる。本発明においては、上述したように、本発明の生体用組成物が液晶相を形成することによって、本発明の生体用組成物は膜を形成するものとする。
　本発明の生体用組成物は、水として、例えば大気中の水（湿気）のような僅かな水と接触するだけでも、短時間で迅速に液晶相を形成することができる。
　本発明の生体用組成物によって形成される液晶相（膜）の厚さは特に制限されないが、例えば０．１μｍ～１ｍｍとできる。
　また、本発明の生体用組成物は、水と接触することによって、対象物により強く付着できる。

（水）
　本発明の生体用組成物と接触する水としては、例えば、大気中の水（湿気）、呼気中の水（湿気）、純水、および、水以外の水性流体に含まれる水が挙げられる。水以外の水性流体としては、例えば、唾液、組織液、血液、および、リンパ液が挙げられる。
　本発明の生体用組成物を使用する際、本発明の生体用組成物と接触させる水の量は特に限定されないが、本発明の生体用組成物の全質量に対して、１０００質量％以下が好ましく、５００質量％以下がより好ましい。本発明の生体用組成物と接触させる際に使用される、本発明の生体用組成物の全質量に対する水の量の下限は特に限定されないが、例えば１質量％超が挙げられる。
　本発明の生体用組成物を水と接触させる際の温度は特に限定されないが、２０～４０℃が好ましく、３５～４０℃がより好ましい。

　本発明の生体用組成物が水と接触することによって形成できる液晶相は、特に限定されないが、逆ヘキサゴナルカラムナー（Ｈ２）相、ヘキサゴナルカラムナー（Ｈ１）相、ラメラ（Ｌａ）相、スポンジ（Ｖ２）相、双連続キュービック（Ｌ３）相、および、これらのうち２種以上の混合状態からなる群から選択されるいずれか１つであることが多い。上記液晶相は、逆ヘキサゴナルカラムナー相（Ｗ／Ｏのヘキサゴナルカラムナー相）、または、ヘキサゴナルカラムナー（Ｈ１）相（Ｏ／Ｗのヘキサゴナルカラムナー相）を有することが好ましい。

　本発明の生体用組成物は、吸水または吸湿によって、逆ヘキサゴナルカラムナー（Ｈ２）相を形成することが好ましく、吸湿によって逆ヘキサゴナルカラムナー（Ｈ２）相を形成することがより好ましい。
　吸湿は、湿気を吸収することを指す。湿気としては、例えば、大気中の水、呼気中の水が挙げられる。
　本明細書において、吸水は、水（ただし湿気を除く）を吸収することを指す。水（ただし湿気を除く）としては、例えば、純水、および、上述の、水以外の水性流体が挙げられる。

（生体用組成物の用途）
　本発明の生体用組成物とは、生体に対して使用できる材料を意味する。生体において、例えば、怪我または病気などにより本来の機能を果たさなくなった部分（例えば、皮膚、粘膜のような対象物。「部分」について以下同様）、および、機能が低下した部分を、補助または修復することを目的として、本発明の生体用組成物を使用できる。
　本発明の生体用組成物は生理活性物質を含むので製剤として機能することができる。本発明の生体用組成物を生体表面に適用することにより、本発明の生体用組成物から生理活性物質が生体表面に放出され、皮膚または粘膜などを透過して体内に吸収されうる。
　本発明の生体用組成物は、経皮吸収、または、粘膜吸収用（特に口腔粘膜吸収用）として好ましく使用できる。

（生体用組成物の使用方法）
　本発明の生体用組成物の使用方法としては、例えば、上記のような症状を有する部分の上に本発明の生体用組成物を配置し、次に、本発明の生体用組成物を水と接触させる方法が挙げられる。

　本発明の生体用組成物を皮膚に対して使用する場合、例えば、本発明の生体用組成物を皮膚上に大気中で塗布し、本発明の生体用組成物に必要に応じて水または水を含む溶液を添加すればよい。
　皮膚上の本発明の生体用組成物は、例えば、大気中の水、スプレーによって噴霧された水、上述の水性流体、および、皮膚からの浸出液のうちのいずれかと接触することによって、液晶相を形成することができる。

　本発明の生体用組成物を粘膜に対して使用する場合、本発明の生体用組成物を粘膜上に配置し、本発明の生体用組成物に必要に応じて水または水を含む溶液を添加すればよい。
　粘膜上の本発明の生体用組成物は、例えば、大気中の水、呼気中の水、スプレーによって噴霧された水、上述の水性流体、および、飲食による水のうちのいずれかと接触することによって、液晶相を形成することができる。
　特に、口腔粘膜に対して本発明の生体用組成物を適用する場合、本発明の生体用組成物を口腔粘膜に付着（塗布）すれば、大気中の水、呼気中の水、および、唾液中の水分のうちのいずれかと接触することによって液晶相が形成されるため、取扱が簡便である。また、仮に、唾液量が少ない場合には、本発明の生体用組成物を口腔粘膜に付着させた後、水、または、人工唾液をスプレーするなどして、水分を供給すればよい。

（相転移）
　本発明の生体用組成物は、吸湿した後、さらに、吸水することによって、液晶相が相転移を起こしてもよい。本発明の生体用組成物の液晶相が相転移することによって、本発明の効果（特に徐放性）により優れ好ましい。上記相転移としては、例えば、逆ヘキサゴナルカラムナー（Ｈ２）相からヘキサゴナルカラムナー（Ｈ１）相への相転移が挙げられる。具体的には例えば、上記のとおり、大気中の水、呼気中の水のような僅かな水（湿気）を吸湿し液晶相（例えば、逆ヘキサゴナルカラムナー（Ｈ２）相）を形成した後、さらに、例えば、スプレーによって噴霧された水または人口唾液、水性流体、皮膚からの浸出液、および、飲食による水のような、大気中等の水（湿気）よりも多量な水を吸水することによって、上記の液晶相が別の液晶相（例えば、ヘキサゴナルカラムナー（Ｈ１）相）へ相転移する態様が挙げられる。
　本発明の生体用組成物が生理活性物質として水溶性の生理活性物質を含み、本発明の生体用組成物がＷ／Ｏの逆ヘキサゴナルカラムナー（Ｈ２）相からＯ／Ｗのヘキサゴナルカラムナー（Ｈ１）相へ相転移する場合、上記生理活性物質は逆ヘキサゴナルカラムナー（Ｈ２）相を形成する各カラムの内部（Ｗ／ＯのＷ側）に収容され、上記相転移によって、上記生理活性物質が上記カラムの内部から放出されうるので、本発明の効果（特に徐放性）の観点からより好ましい。

　以下では実施例によって本発明をより具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。

＜実施例１～５、比較例１～８＞
（基材の調製）
　表１に示す各成分を同表に示す配合量（質量部）で混合して基材を調製した。
　比較例６では、基材としてエピシル^（Ｒ）（Ｍｅｉｊｉ　Ｓｅｉｋａファルマ社製）を用いた。エピシル^（Ｒ）に含まれる中性アシル脂質おいて、中性アシル脂質の全量が中性ジアシル脂質（ジオレイン酸グリセロール）である。中性アシル脂質中における中性ジアシル脂質の含有量が５０質量％超なので、エピシル^（Ｒ）は、本発明の生体用組成物に該当しない。
　比較例７では、基材としてプラスチベース^（Ｒ）（大正製薬社製）を用いた。プラスチベース^（Ｒ）は流動パラフィン９５％、ゲル化剤としてポリエチレン樹脂５％を含む炭化水素ゲル軟膏基剤である。プラスチベース^（Ｒ）は中性アシル脂質およびリン脂質を含まない。
　比較例８では、基材としてマクロゴール軟膏（吉田製薬株式会社製）を用いた。マクロゴール軟膏はポリエチレングリコール４００とポリエチレングリコール４０００とを含む軟膏である。マクロゴール軟膏は中性アシル脂質およびリン脂質を含まない。

（生体用組成物の調製）
　上記の各基材にシアノコバラミン（富士フイルム和光純薬製）を乳鉢で分散させ、各生体用組成物（サンプル）を調製した。シアノコバラミンの含有量を各生体用組成物全量に対して０．１質量％とした。

＜評価＞
　上記の各生体用組成物（サンプル）を用いて以下の評価を行った。結果を表１に示す。
（徐放性）
・評価方法
　ゼラチン（富士フイルム和光純薬社製）と純水との混合物を容器に入れ、ミックスローターで５０℃の条件下で１時間混合、溶解し、その後、混合液を型に流し込み、２３質量％濃度のゼラチンゲル（厚さ７ｍｍ）を作製した。
　上記のゼラチンゲルの上に、上記のとおり調製した各生体用組成物１ｇを縦４．５ｃｍ、横１ｃｍの四角形の形で塗布し、室温（２５℃）、５０％相対湿度の条件下に２４時間静置した。
　２４時間後、ゼラチンゲルの上から生体用組成物を取り除き、生体用組成物が除去された部分のゼラチンゲル（ゼラチンゲルの大きさは縦４．５ｃｍ、横１ｃｍ、厚さ７ｍｍ）を測定セルに入れた。
　ＵＶ－ＶＩＳ吸収測定装置（日本分光（株）製分光光度計「Ｖ－６７０」）に、ゼラチンゲルの側面（縦４．５ｃｍ、厚さ７ｍｍの面）に光が当たるように、測定セルをセットした。
　分光測定を行い、５５０ｎｍにおける吸光度（ａｂｓ）を測定し、測定された上記吸光度で膜の徐放性を以下の基準で評価した。
・評価基準
　上記のとおり測定された５５０ｎｍにおける吸光度（ａｂｓ）が０．８０以上であった場合、得られた膜の徐放性が特に優れたと評価し、これを「Ｓ」と表示した。
　上記吸光度が０．１０以上０．８０未満であった場合、得られた膜の徐放性が非常に優れたと評価し、これを「Ａ」と表示した。
　上記吸光度が０．０２以上０．１０未満であった場合、得られた膜の徐放性がやや優れたと評価し、これを「Ｂ」と表示した。
　一方、上記吸光度が０．０２未満であった場合、得られた膜または生体用組成物の徐放性が劣ったと評価し、これを「Ｃ」と表示した。
　なお、各実施例、比較例の基材のみを用いて上記と同様に測定された５５０ｎｍにおける吸光度は、いずれも０．０２未満であった。

（展着性）
・評価方法
　レオメータ装置（ＭＣＲ３０２）、測定治具ＣＰ２５を用いた。レオメータ装置の台座に上記の各生体用組成物をセットし、測定温度２５℃、５０％ｒｈ（相対湿度）、せん断速度(１／ｓ）０．１～１０００の条件下で、各生体用組成物の粘度を測定した。
・評価基準
　０．１（１／ｓ）における粘度が５０００ｃＰｓ未満であった場合、対象物に対する展着性（塗り広げやすさ）が非常に優れると評価し、これを「Ａ」と表示した。
　上記粘度が５０００ｃＰｓ以上１００００００ｃＰｓ未満であった場合、展着性がやや優れると評価し、これを「Ｂ」と表示した。
　一方、上記粘度が１００００００ｃＰｓ以上であった場合、展着性が低いと評価し、これを「Ｃ」と表示した。

（膜形成速度）
・評価方法
　各生体用組成物を２５℃、５０％ｒｈの条件下で、スライドガラスに２００μｍの厚さに塗布した。
　塗布後、１分、３０分、１時間、２４時間後に、偏光顕微鏡でスライドガラス上の生体用組成物を観察した。
　上記観察で、スライドガラス上の生体用組成物が液晶相を形成するまでの時間（偏光顕微鏡の視野が暗視野から明視野になるまでの時間）を記録した。生体用組成物が液晶相を形成すると、偏光顕微鏡の視野が明視野になる。
・評価基準
　生体用組成物が液晶相を形成するまでの時間が塗布から１分以内であった場合、膜が形成する速度が非常に速かったと評価し、これを「Ａ」と表示した。
　上記Ａには該当しなかったが、塗布から３０分以内に液晶相を形成した場合、膜が形成する速度がやや速かったと評価し、これを「Ｂ」と表示した。
　一方、上記ＡおよびＢに該当せず、塗布から１時間以内に液晶相を形成した場合、膜が形成する速度がやや遅かったと評価し、これを「Ｃ」と表示した。
　上記Ａ～Ｃに該当せず、塗布から１時間経過した時点で液晶相を形成しなかった場合、膜が形成する速度が非常に遅かったと評価し、これを「Ｄ」と表示した。
　なお、本実施例の評価では、全ての実施例、比較例１～６が、塗布から２４時間後に液晶相を形成した。
　比較例７、８は塗布から２４時間後に液晶相を形成しなかった。上記結果を「Ｎ．Ｄ．（非液晶）」と表示した。

（膜の強度）
・評価方法
　レオメータ装置（ＭＣＲ３０２）、測定治具ＰＰ２５を用いた。予め、台座に直径２５ｍｍ、厚さ２００μｍの大きさで各生体用組成物を塗布し、上記台座をレオメータ装置にセットした。上記のとおり塗布された生体用組成物にトラスコフィンガースプレー（ＴＦＳＢ－２０）で水を３回噴霧（３回噴霧による水の量は０．３ｍＬ）し、１分間静置した。
　１分経過後、測定温度２５℃、測定ＧＡＰ２００μｍ、振動数１Ｈｚ、Ｎ_ｆ＝１Ｎにて、０．００１％～１０００％までひずみ分散測定を行い、せん断ひずみ（０．１％）における貯蔵弾性率Ｇ’の値を得た。
・評価基準
　上記貯蔵弾性率Ｇ’が１５０００Ｐａ以上であった場合、生体用組成物から形成された膜の強度が非常に優れると評価し、これを「Ａ」と表示した。
　上記貯蔵弾性率Ｇ’が５０００Ｐａ以上１５０００Ｐａ未満であった場合、膜の強度がやや優れると評価し、これを「Ｂ」と表示した。
　一方、上記貯蔵弾性率Ｇ’が５０００Ｐａ未満であった場合、膜の強度が低いと評価し、これを「Ｃ」と表示した。

（液晶相の確認）
・評価方法
　調製した各生体用組成物をスライドガラス上に２００μｍの厚さで塗布し、上記スライドガラスを２５℃、５０％ｒｈ（相対湿度）の条件下に２４時間以上静置したサンプルを用いて、ＳＡＸＳ（Ｘ線小角散乱法回折）測定を行い、液晶構造を判定した。ＳＡＸＳ測定には、リガク製小角Ｘ線散乱測定装置Ｎａｎｏｐｉｘ（Ｃｕ　Ｋａ、４０ｋＶ／３０ｍＡ）を用いた。ＳＡＸＳ測定の結果を、散乱ベクトル長（ｑ／ｎｍ^－１）を横軸とし、散乱強度を縦軸とする散乱曲線で表した。得られた散乱曲線上の各ピークについて、散乱ベクトル長（ｑ／ｎｍ^－１）の比を測定し、液晶構造を同定した。
　散乱曲線上に少なくとも３本のピークが観測され、上記各ピークの散乱ベクトル長の比が１：√３：√４であった場合、液晶相が逆ヘキサゴナルカラムナー相であると判定した。３本のピークの散乱ベクトル長の比が１：√３：√４であることは、逆ヘキサゴナルカラムナー相に特有である。
・評価結果
　液晶相が逆ヘキサゴナルカラムナー相であった場合、これを「Ｈ２」と表示した。
　液晶相が逆ヘキサゴナルカラムナー相でなかった場合、これを「ｎｏｔ　Ｈ２」と表示した。
　上述のとおり、本実施例の評価では、全ての実施例、比較例１～６が、塗布から２４時間後に液晶相を形成した。
　比較例７、８は塗布から２４時間後に液晶相を形成しなかったので、上記結果を「非液晶」と表示した。

　表１の各成分の詳細は以下のとおりである。なお、比較例６～８で使用された基材の詳細は上述のとおりである。
（中性アシル脂質）
・中性アシル脂質１：中性モノアシル脂質と中性ジアシル脂質と中性トリアシル脂質を、４９：４５：６の質量比で含有し、中性モノアシル脂質がモノオレイン酸グリセロールを含有する、中性アシル脂質。東京化成工業社製
・中性アシル脂質２：中性モノアシル脂質と中性ジアシル脂質と中性トリアシル脂質との質量比が、９５：５：０であり、中性モノアシル脂質がモノオレイン酸グリセロールを含有する、中性アシル脂質。ＧＬＹＭＯＩＳＴ－ＭＯ（日油社製）
・（比較）中性アシル脂質３：中性モノアシル脂質と中性ジアシル脂質と中性トリアシル脂質を、３：７８：１９の質量比で含有する、中性アシル脂質。富士フイルム和光純薬社製

（リン脂質）
・リン脂質：ホスファチジルコリン。Ｌｉｐｏｉｄ　Ｐ１００（Ｌｉｐｏｉｄ社製）。ホスファチジルコリンの含有量は上記商品中の９７．３質量％

（溶媒）
・プロピレングリコール（東京化成工業社製）
・（比較）オレイルアルコール（東京化成工業社製）

　表１に示す結果から、リン脂質の含有量に対する中性アシル脂質の含有量の質量比（中性アシル脂質／リン脂質）が５４／４６～１／９９を外れる比較例１～３は、膜の形成速度が遅く、得られる膜の強度が低く、膜の徐放性が劣った。
　中性アシル脂質中における中性ジアシル脂質の含有量が、中性アシル脂質中の５０質量％を超える比較例４、６は、得られる膜の強度が低かった。比較例４は、さらに、膜の徐放性が劣った。比較例６は、さらに、膜の形成速度が遅かった。
　所定のアルコールおよびポリアルキレンオキシドのいずれも含まず、代わりにオレイルアルコールを含む比較例５は、対象物に対する展着性が低かった。
　中性アシル脂質およびリン脂質を含まない比較例７、８は、液晶相（膜）を形成しなかった。比較例７はさらに膜の徐放性が劣った。比較例８はさらに展着性が低かった。

　上記に対して、本発明の生体用組成物は、対象物に対する展着性に優れ、水と接触させて膜を形成する際の膜形成速度が速く、膜の強度および徐放性に優れた。
　なかでも、実施例１～４の比較より、リン脂質の含有量に対する中性アシル脂質の含有量の質量比が４９／５１～３６／６４である場合（より好ましくは、４９／５１～４１／５９である場合）、効果がより優れることが確認された。
　また、実施例３と５との比較より、中性アシル脂質中における中性モノアシル脂質の含有量が４０～９０質量％である場合、効果がより優れることが確認された。
　実施例１～４、比較例１～３の膜形成速度の結果から、質量比（中性アシル脂質／リン脂質）におけるリン脂質の割合が大きくなるほど膜形成速度が速くなる傾向が確認された。

・図１
　図１は、本発明の徐放性の評価において、実施例１～４、比較例１～３の生体用組成物からシアノコバラミンを徐放した後のゼラチンゲルを撮影した写真である。
　図１の各実施例、比較例において、測定セル１の中にゼラチンゲル２が収容されている（ゼラチンゲル２の大きさは縦４．５ｃｍ、横１ｃｍ、厚さ７ｍｍ）。ゼラチンゲル２を収容する測定セル１の作製方法は、上述の、徐放性の評価方法のとおりである。
　図１の写真は、各実施例、比較例のゼラチンゲル２の側面（縦４．５ｃｍ、厚さ７ｍｍの面）を撮影している。このため、ゼラチンゲル２において、生体用組成物が塗布され、その後除去された面３は、図１において線で示されている。
　図１に示すとおり、比較例１のゼラチンゲル２は全体がほぼ無色透明でシアノコバラミンによる着色（赤色）はほとんど認められなかった。比較例２、３についても同様であった。
　一方、実施例１～４では、面３からゼラチンゲル２の内部にかけて着色部分４が生じた（着色部分４は赤色に着色している）。着色部分４は、実施例１～４の生体用組成物からシアノコバラミンが徐放され、徐放されたシアノコバラミンがゼラチンゲルに浸透したことを示す。実施例１～４のなかでは、実施例３の着色部分４の色が最も濃かった。実施例１～４のゼラチンゲル２において着色部分４以外の部分はほぼ無色透明であった。
　このように、本発明の生体用組成物から形成される膜は徐放性に優れた。

１　測定セル
２　ゼラチンゲル
３　面
４　着色部分

Claims

　中性アシル脂質と、リン脂質と、炭素数４以下のアルコールまたはポリアルキレンオキシドと、生理活性物質とを含み、
　前記中性アシル脂質中における中性ジアシル脂質の含有量が０質量％超、５０質量％以下であり、
　前記リン脂質の含有量に対する前記中性アシル脂質の含有量の質量比が５４／４６～１／９９である、生体用組成物。
　前記質量比が、５４／４６～３０／７０である、請求項１に記載の生体用組成物。
　前記質量比が、４９／５１～３６／６４である、請求項１または２に記載の生体用組成物。
　前記質量比が、４９／５１～４１／５９である、請求項１または２に記載の生体用組成物。
　前記中性アシル脂質がさらに中性モノアシル脂質を含有し、
　前記中性アシル脂質中における前記中性モノアシル脂質の含有量が４０～９０質量％である、請求項１または２に記載の生体用組成物。
　前記中性モノアシル脂質がモノオレイン酸グリセロールを含有する、請求項５に記載の生体用組成物。
　前記リン脂質が、イオン性のリン脂質を含有する、請求項１または２に記載の生体用組成物。
　前記リン脂質がホスファチジルコリンを含有し、
　前記リン脂質中における前記ホスファチジルコリンの含有量が少なくとも５０質量％である、請求項１または２に記載の生体用組成物。
　前記炭素数４以下のアルコールまたはポリアルキレンオキシドの含有量が、前記中性アシル脂質および前記リン脂質の合計含有量１００質量部に対して、０．５～１０質量部である、請求項１または２に記載の生体用組成物。
　水分の含有量が、生体用組成物から前記生理活性物質を除いた残部全量に対して、０質量％以上、１０質量％以下である、請求項１または２に記載の生体用組成物。
　吸水または吸湿によって、逆ヘキサゴナルカラムナー相を形成する、請求項１または２に記載の生体用組成物。
　経皮吸収、または、粘膜吸収用である、請求項１または２に記載の生体用組成物。