CN113490513A - 生物材料 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种与水接触时的保持性优异的生物材料。生物材料包含：中性酰基脂质；及两亲性嵌段共聚物，其由亲水性链段及疏水性链段构成且亲水性链段与疏水性链段之间的ClogP值之差大于1.00，两亲性嵌段共聚物的含量相对于生物材料的固体成分的总质量为1.0～20质量％。

Description

生物材料
技术领域
本发明涉及一种生物材料。
背景技术
在癌症患者中，癌症治疗会对口腔粘膜有影响，而容易引起口腔炎。例如，在抗癌剂治疗中，服用容易引起口腔炎的药剂时，在头颈部癌症(从头到颈的范围的癌症)的放射线治疗中，在放射线直接照射口腔粘膜时，必然会发生口腔炎。口腔炎的疼痛强烈，以至于无法进食。
作为口腔炎的对症疗法，存在如下治疗法：直接贴附于患部的贴剂(例如，
Figure BDA0003230991860000011
25μg，Taisho Pharmaceutical Co.,Ltd.制；有效成分曲安奈德(Triamcinolone acetonide))、涂布于患部的软膏剂(例如，地塞米松口腔用软膏(Dexaltin Oral Ointment)，Nippon Kayaku Co.,Ltd.制；有效成分地塞米松(Dexamethasone))、及喷在患部的喷雾剂(例如，
Figure BDA0003230991860000012
capsules外用50μg，TEIJINPHARMA LIMITED.制；有效成分丙酸倍氯米松(beclomethasone propionate))等。
但是，由于这些治疗剂以作为免疫抑制剂的类固醇(steroid)为有效成分，因此对癌症患者来说并不理想。
并且，进食时，贴附在患部的贴剂剥落，或者涂布于患部的软膏剂或喷雾剂消失，而无法抑制口腔炎的疼痛。
期待能够抑制这种口腔炎的疼痛的材料。
例如，在专利文献1中，记载有“一种非水性预制剂，其包含以下物质的低粘度混合物：i)非高分子的缓慢释放性基质；ii)至少1种活体相容性的(优选含有氧)有机溶剂；iii)至少1种肽活性物质；及iv)至少1种脂溶性酸。”(权利要求书1)。
并且，在专利文献2中，记载有“一种水包油型乳液，其由于亲油性添加剂的存在，直径在5nm至数百微米的范围的油滴显示出具有0.5至200nm的范围的直径大小的亲水性区域的纳米尺寸的自组装结构化，并且以组合物整体为基准，含有在包含0.00001％与79％之间的范围内存在的有效成分。”(权利要求书1)。
以往技术文献
专利文献
专利文献1：日本特表2010-536838号公报
专利文献2：日本特表2009-516724号公报
发明内容
发明要解决的技术课题
但是，专利文献1中所记载的非水性预制剂及专利文献2中所记载的水包油型乳液如通过后述的比较例所示，并非能够满足与水接触时的保持性(对湿潤环境中的粘膜的付着性)的水平，确认到有改良的余地。
因此，本发明的课题在于提供一种与水接触时的保持性优异的生物材料。
用于解决技术课题的手段
本发明人等为了解决上述课题而反复深入研究的结果得知，通过使用包含规定的成分的生物材料能够解决上述课题，从而完成了本发明。
(1)一种生物材料，其包含
中性酰基脂质；及
两亲性嵌段共聚物，其由亲水性链段及疏水性链段构成且亲水性链段与疏水性链段之间的ClogP值之差大于1.00，
两亲性嵌段共聚物的含量相对于生物材料的固体成分的总质量为1.0～20质量％。
(2)根据(1)所述的生物材料，其中，
两亲性嵌段共聚物的数均分子量为1000～10000。
(3)根据(1)或(2)所述的生物材料，其中，
中性酰基脂质相对于中性酰基脂质的总质量包含30～100质量％的中性单酰基脂质、0～70质量％的中性二酰基脂质及0～20质量％的中性三酰基脂质。
(4)根据(1)至(3)中任一种所述的生物材料，其中，
中性酰基脂质的酰基的碳原子数为6～32。
(5)根据(4)所述的生物材料，其中，
酰基的碳原子数为16～22
(6)根据(1)至(5)中任一种所述的生物材料，其还包含选自包括磷脂及季铵盐的组中的至少1种。
(7)根据(6)所述的生物材料，其中，
酰基的碳原子数为16～22。
(8)根据(6)或(7)所述的生物材料，其中，
酰基的碳原子数为16～22。
(9)根据(6)所述的生物材料，其中，
季铵盐的季铵阳离子由后述式表示。
(10)根据(9)所述的生物材料，其中，
取代烷基的氢原子的烷氧基、酰基或酰氧基的碳原子数为16～18。
(11)根据(1)至(10)中任一种所述的生物材料，其中，
中性酰基脂质为酰基甘油。
(12)根据(11)所述的生物材料，其中，
酰基甘油为油酸甘油。
(13)根据(1)至(12)中任一种所述的生物材料，其中，
两亲性嵌段共聚物的数均分子量为1000～5000。
(14)根据(1)至(13)中任一种所述的生物材料，其中，
亲水性链段与疏水性链段之间的ClogP值之差大于2.00。
(15)根据(1)至(14)中任一种所述的生物材料，其中，
疏水性链段由聚己内酯构成。
(16)根据(1)至(15)中任一种所述的生物材料，其中，
两亲性嵌段共聚物为三嵌段共聚物。
(17)根据(16)所述的生物材料，其中，
三嵌段共聚物为聚己内酯-聚四氢呋喃-聚己内酯的结构。
(18)根据(1)至(17)中任一种所述的生物材料，其中，
通过使其与水接触而形成液晶相。
(19)根据(18)所述的生物材料，其中，
液晶相为选自包括六方柱状相、层状相、海绵相、双连续立方相及它们中2种以上的混合状态的组中的任意1种。
(20)根据(1)至(19)中任一种所述的生物材料，其为粘膜保护用。
(21)根据(20)所述的生物材料，其为口腔粘膜保护用。
(22)根据(1)至(19)中任一种所述的生物材料，其为粘膜保护用。
发明效果
根据本发明，能够提供一种与水接触时的保持性优异的生物材料。
具体实施方式
在本说明书中，使用“～”表示的范围包含“～”的两端。
例如，由“A～B”表示的范围包含A及B。
并且，在本说明书中，固体成分是指除了分散介质成分以外的生物材料中所包含的成分，其性状即使是液状，也作为固体成分来计算。
本发明的生物材料包含中性酰基脂质和规定的两亲性嵌段共聚物。
本发明的生物材料与水接触时的保持性优异。并且，在本发明的生物材料中，通过使用两亲性嵌段共聚物，粘度提高，“流挂”的产生得到抑制，使用性得到改善。
以下，对本发明的生物材料的各成分进行说明。
＜中性酰基脂质＞
中性酰基脂质是指电中性的酰基脂质。即，中性酰基脂质中不包含阳离子部及阴离子部。另外，酰基脂质是指包含酰基的脂质。
作为中性酰基脂质，可以举出中性单酰基脂质、中性二酰基脂质及中性三酰基脂质。
在本发明的生物材料中，中性酰基脂质包含中性单酰基脂质及中性二酰基脂质，中性单酰基脂质及中性二酰基脂质的合计含量相对于中性酰基脂质的总质量优选为80～100质量％，更优选为90～100质量％，进一步优选为100质量％。
中性单酰基脂质的含量并无特别限定，当相对于中性酰基脂质总质量优选为30～100质量％，更优选为40～100质量％，进一步优选为40～80质量％。
中性二酰基脂质的含量并无特别限定，但相对于中性酰基脂质总质量优选为0～70质量％，更优选为0～60质量％，进一步优选为20～60质量％。
中性三酰基脂质的含量并无特别限定，但相对于中性酰基脂质总质量优选为0～20质量％，更优选为0～10质量％。
其中，相对于中性酰基脂质总质量，优选包含40～100质量％的中性单酰基脂质、0～60质量％的中性二酰基脂质，包含0～20质量％的中性三酰基脂质，从所形成的液晶相显示出更优选的相(例如，六方柱状(H2)相)的观点而言，更优选包含40～80质量％的中性单酰基脂质、20～60质量％的中性二酰基脂质，包含0～10质量％的中性三酰基脂质。
中性酰基脂质的酰基的碳原子数并无特别限定，优选为6～32，更优选为16～22。
作为这种除了酰基以外的羰基的烃基，优选为碳原子数6～32的饱和或不饱和的链式烃基，更优选为碳原子数16～22的饱和或不饱和的链式烃基。作为上述烃基，可以举出CH3(CH2)14-、CH3(CH2)7CH＝CH(CH2)7-及CH3(CH2)4(CH＝CHCH2)2(CH2)6-。
当中性酰基脂质在1个分子中具有2个以上的酰基时，各酰基彼此可以为相同种类，也可以为不同种类。
中性酰基脂质是甘油、二甘油、糖(例如，肌醇)及琥珀酸等多元醇与脂肪酸进行酯键合而获得的脂质。其中，优选为酰基甘油，更优选为油酸甘油。
作为酰基甘油，可以举出单酰基甘油、二酰基甘油及三酰基甘油。
并且，作为油酸甘油，可以举出单油酸甘油、二油酸甘油及三油酸甘油。
另外，单酰基甘油及单油酸甘油对应于上述中性单酰基脂质的一形态，二酰基甘油及二油酸甘油对应于上述中性二酰基脂质的一形态，三酰基甘油及三油酸甘油对应于上述中性三酰基脂质的一形态。
另外，在本说明书中，中性酰基脂质中的中性单酰基脂质、中性二酰基脂质及中性三酰基脂质的含有比例通过高速液相色谱(HPLC)法测定而获得。
·HPLC的测定条件
管柱：Imtakt Cadenza CD-C18(4.6mm×300mm)
洗脱液：水·四氢呋喃
流速：1.0mL/min
检测：Corona CAD(Corona电荷化粒子检测器)
管柱温度：50℃
本发明的生物材料中的中性酰基脂质的含量并无特别限定，但相对于本发明的生物材料的固体成分的总质量优选为35～85质量％，更优选为55～75质量％。
＜两亲性嵌段共聚物＞
本发明的生物材料包含两亲性嵌段共聚物。
两亲性嵌段共聚物为包含亲水性链段和疏水性链段的嵌段共聚物。因此，若在本发明的生物材料中使用两亲性嵌段共聚物，则亲水性链段配置在通过中性酰基脂质形成的液晶胶束的芯部(水相)，疏水性链段配置在油相。通过这样将两亲性嵌段共聚物的亲水性链段及疏水性链段配置于液晶胶束的水相及油相，两亲性嵌段共聚物作为液晶胶束的连接体发挥作用，由此使液晶胶束稳定化，因此液晶相被高阶化，提高本发明的生物材料与水接触时的保持性。进而，通过使用两亲性嵌段共聚物，与水接触之前的状态(预制剂状态)的粘度增加，能够抑制材料的流挂。
上述链段是在嵌段共聚物中构成各嵌段的结构单元，由特定的重复单元构成。
上述亲水性链段是表示亲水性的链段。具体而言，亲水性链段是指ClogP值小于-0.60的链段。从本发明的效更优异的观点而言，亲水性链段的ClogP值优选为-0.70以下，更优选为-0.80以下。下限并无特别限定优选为-3.00以上。
上述疏水性链段是表示疏水性的链段。具体而言，疏水性链段是指ClogP值为-0.60以上的链段。从本发明的效果更优异的观点而言，疏水性链段的ClogP值优选为0.00以上，更优选为1.00以上。上限并无特别限定，优选为4.00以下。
在上述的定义中，聚环氧丙烷(PPO)被作为疏水性链段处理(Japan OilChemists'Society杂质、第49卷、第10号(2010))、以PPO的ClogP值为-0.55为基础进行设定。
另外，ClogP值是以在水与辛醇的两相体系中，分别分配的有机化合物的浓度之比为基础的分配係数，是表示其有机化合物的疏水性的指标。
在本说明书中，链段的ClogP值是使用ChemOffice Professional 2016计算构成链段的重复单元的3聚体的ClogP值而得的值。
另外，构成链段的重复单元的3聚体对应于连结3个重复单元，并在两末端配置氢原子的化合物。更具体而言，例如，由重复单元为-(OCH2CH2)-所表示的聚环氧乙烷构成的亲水性链段的ClogP值对应于连结3个重复单元，并在两末端配置氢原子的H-(OCH2CH2)-(OCH2CH2)-(OCH2CH2)-H所表示的化合物的ClogP值。
两亲性嵌段共聚物具有亲水性链段和疏水性链即可，例如，可以为由1个亲水性链段和1个疏水性链段构成的二嵌段共聚物(所谓的AB型嵌段共聚物)，也可以为由亲水性链段-疏水性链段-亲水性链段或疏水性链段-亲水性链段-疏水性链段这样的3个链段构成的三嵌段共聚物(所谓的ABA型嵌段共聚物)。
构成亲水性链段的聚合物的种类并无特别限定，例如，可以举出聚环氧乙烷(PEO)(ClogP值：-1.48)、及聚四氢呋喃(PTHF)(ClogP值：-0.81)。
构成疏水性链段的聚合物的种类并无特别限定，例如，可以举出聚乳酸(PLA)(ClogP值：2.46)、聚己内酯(PCL)(ClogP值：0.19)、及聚环氧丙烷(PPO)(ClogP值：-0.55)。
亲水性链段与疏水性链段之间的ClogP值之差大于1.00。其中，从本发明的效果更优异的观点而言，上述ClogP值之差优选大于2.00，更优选为3.00以上。上限并无特别限定，优选为5.00以下，更优选为4.50以下。
作为两亲性嵌段共聚物，可以举出聚环氧乙烷(PEO)-聚乳酸(PLA)二嵌段共聚物、聚己内酯(PCL)-聚环氧乙烷(PEO)二嵌段共聚物、聚己内酯(PCL)-聚环氧乙烷(PEO)-聚己内酯(PCL)三嵌段共聚物、及聚己内酯(PCL)-聚四氢呋喃(PTHF)-聚己内酯(PCL)三嵌段共聚物。
两亲性嵌段共聚物的数均分子量并无特别限定，从本发明的效果更优异的观点而言，优选为1000～10000，更优选为1000～5000。
在本发明中，两亲性嵌段共聚物的数均分子量是通过GPC(凝胶渗透色谱法)，在以下的测定条件下测定而得的值。
管柱：TOSOH TSK guardcolumn Super HZ-H
TOSOH TSK gel Super HZM-H
TOSOH TSK gel Super HZ 4000
TOSOH TSK gel Super HZ 2000
洗脱液：四氢呋喃(含有稳定剂)
流量：0.35mL/min
温度：40℃
检测器：RI(差示折射器)
本发明的生物材料中的两亲性嵌段共聚物的含量相对于本发明的生物材料的固体成分的总质量为1.0～20质量％，优选为5.0～15质量％。
＜其他成分＞
本发明的生物材料可以包含除了上述的成分以外的其他成分。
(磷脂)
本发明的生物材料可以包含磷脂。
磷脂只要是在分子结构中具有磷酸酯结构的脂质则并无特别限定，代表性的有以甘油为骨架的甘油磷脂(glycerophospholipid)、以鞘氨醇为骨架的鞘氨醇磷脂(sphingophospholipid)。
无论磷脂为甘油磷脂质还是鞘氨醇磷脂，都在分子中具有源自脂肪酸的酰基。
磷脂的酰基的碳原子数并无特别限定，优选为12～22，更优选为16～18。
作为除了这种酰基的羰基以外的烃基，优选为碳原子数11～21的饱和或不饱和的链式烃基，更优选为碳原子数15～17的饱和或不饱和的链式烃基。作为上述烃基，可以举出CH3(CH2)14-、CH3(CH2)7CH＝CH(CH2)7-及CH3(CH2)4(CH＝CHCH2)2(CH2)6-。
当磷脂在1个分子中具有2个以上的酰基时，各酰基彼此可以为相同种类，也可以为不同种类。
作为磷脂的具体例，可以举出磷脂酰胆碱。磷脂酰胆碱的酰基优选源自十六烷酸(CH3(CH2)14COOH)、油酸(CH3(CH2)7CH＝CH(CH2)7COOH)、或亚油酸(CH3(CH2)4(CH＝CHCH2)2(CH2)6COOH)。作为磷脂酰胆碱的具体例，可以举出PO磷脂酰胆碱(在1位(α位)具有十六烷酸、在2位(β位)具有油酸、在3位(γ位)具有胆碱的磷脂酰胆碱)、DL磷脂酰胆碱(在1位(α位)具有亚油酸、在2位(β位)具有亚油酸、在3位(γ位)具有胆碱的磷脂酰胆碱)、及二棕榈酰磷脂酰胆碱(Dipalmitoylphosphatidylcholine)。
本发明的生物材料中的磷脂的含量并无特别限定，以与后述的季铵盐的合计计，相对于本发明的生物材料的固体成分的总质量优选为15～65质量％，更优选为25～45质量％。
(季铵盐)
本发明的生物材料可以包含季铵盐。
季铵盐为由季铵阳离子和阴离子构成的离子性化合物。
季铵阳离子为具有由分子式NR4 +表示的正电荷的多原子离子。在此，R分别独立地表示烷基或芳基，多个R彼此可以相同也可以不同。
其中，季铵盐的季铵阳离子优选为下述式所表示的季铵阳离子。
[化学式1]
Figure BDA0003230991860000081
上述式中，R1、R2、R3、及R4分别独立地为碳原子数1～22的烷基，烷基的氢原子可以被烷氧基、酰基或酰氧基取代。
另外，取代烷基的氢原子的烷氧基、酰基或酰氧基的碳原子数优选为16～18。
作为季铵盐，优选为二长链烷基季铵盐。
二长链烷基季铵盐为由分子式NR4 +表示的季铵阳离子的R中的2个为长链烷基的盐。其他2个R分别独立地为短链烷基或芳基。在此，长链烷基表示碳原子数8以上的烷基，短链烷基表示碳原子数1～7的烷基。
在本发明的生物材料中，二长链烷基季铵盐的季铵阳离子的长链烷基的碳原子数优选为12～22，更优选为16～18。
作为这种长链烷基，可以举出十六烷基、十七烷基(heptadecyl)及十八烷基。2个长链烷基彼此可以为相同种类，也可以为不同种类。
作为季铵盐，可以举出二油酰氧基三甲基丙烷氯化铵(DOTAP)、双十八碳烯基三甲基丙烷氯化铵(DOTMA)、二癸基二甲基氯化铵、二癸基二甲基溴化铵、二椰油酰二甲基氯化铵、二椰油酰二甲基溴化铵、二月桂基二甲基氯化铵、二乙基二甲基氯化铵、二十六烷基二甲基溴化铵、二硬脂基二甲基氯化铵、二硬脂基二甲基溴化铵、二油基二甲基氯化铵、二十二烷基二甲基氯化铵、二十二烷基二甲基溴化铵、二烷基二甲基氯化铵、二烷基二甲基溴化铵、二椰油酰基乙基羟基乙基甲基硫酸铵、二棕榈酰基乙基羟基乙基甲基硫酸铵、及二硬脂酰乙基羟乙基甲基硫酸铵。
并且，这些季铵盐可以混合使用2种以上。
本发明的生物材料中的季铵盐的含量并无特别限定，以与上述的磷脂的合计计，相对于本发明的生物材料的固体成分的总质量优选为15～65质量％，更优选为25～45质量％。
(非水系分散介质)
本发明的生物材料可以包含非水系分散介质。
非水系分散介质并无特别限定，从对人体没有坏影响的观点而言，优选为醇系溶剂，更优选为乙醇、鲸蜡醇、硬脂醇或丙二醇。
本发明的生物材料中的固体成分浓度并无特别限定，相对于本发明的生物材料总质量优选为80质量％以上，更优选为90质量％以上。上限可以例举100质量％。
本发明的生物材料优选实质上不包含水。实质上不包含水是指，相对于生物材料的总质量，水的含量为1.0质量％以下。水的含量相对于生物材料的总质量优选为0.1质量％以下。下限并无特别限制，为0质量％。
本发明的生物材料能够通过与水接触而形成液晶相。
水并不限定于纯水，也可以为除了水以外的水性流体中所包含的水(水分)。作为除了水以外的水性流体，例如，可以举出唾液、组织液、血液、及淋巴液。
与本发明的生物材料接触的水的量并无特别限定，相对于本发明的生物材料的总质量优选为20～1000质量％，更优选为30～500质量％。
在此，液晶相并无特别限定，多为选自包括六方柱状(H2)相、层状(La)相、海绵(V2)相、双连续立方(L3)相、及它们中2种以上的混合状态的组中的任意1种，优选为六方柱状相。
使本发明的生物材料与水接触时的温度并无特别限定，优选为20～40℃，更优选为35～40℃。
＜生物材料的制造方法＞
本发明的生物材料能够通过混合中性酰基脂质、两亲性嵌段共聚物及根据需要的其他成分来制造。
混合的方法并无特别限定，能够使用以往公知的方法。
＜生物材料的用途及使用方法＞
本发明的生物材料是指在活体内使用的的材料，例如，以辅助或修复因受伤或疾病等而无法发挥本来的功能的活体及功能下降的活体为目的，而在活体内使用的材料。
本发明的生物材料能够优选用作粘膜保护用、特别是口腔粘膜保护用。
将本发明的生物材料用于粘膜的情况下，将本发明的生物材料配置于粘膜上，根据需要添加水或包含水的溶液，则本发明的生物材料吸水而形成液晶相，附着在粘膜。
特别是将本发明的生物材料适用于口腔粘膜的情况下，若将本发明的生物材料附着在口腔粘膜，则由唾液中的水分形成液晶相，因此使用简便。并且，假设唾液量少的情况下，在将本发明的生物材料附着在口腔粘膜之后，进行喷水等供给水分即可。
本发明的生物材料的粘度被抑制的较低，因此能够通过喷雾器喷出而附着在粘膜。
实施例
以下，通过实施例对本发明进行更具体的说明，但本发明并不限定于以下的实施例。
＜实施例1～实施例8、比较例1～比较例9＞
(生物材料的制备)
将表1所示的各成分以表1所示的配合量进行混合，制备了实施例1～实施例8及比较例1～比较例8的生物材料。
另外，在比较例7中，制备专利文献1(日本特表2010-536838号公报)的表1的制剂A，并用作了生物材料。
在比较例8中，制备专利文献1(日本特表2010-536838号公报)的表1的制剂B，并用作了生物材料。
并且，在比较例9中，按照专利文献2(日本特表2009-516724号公报)的实施例1的步骤，制备了生物材料。
＜结果及评价＞
(液晶相的形成的确认)
将所制备的生物材料(20μL)载于载玻片上，从上喷射水(约200μL)，在去除多余的水之后，用盖玻璃覆盖，利用偏振光显微镜(Nikon ECLIPSE E600 POL)进行了初始观察。
之后，利用加热至40℃的热工作台(INSTEC STC200)连同载玻片一起加热，确认了液晶相。
(模拟活体膜的制作)
将TDAB(十四烷基溴化铵，FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation制；50mg)、聚氯乙烯(FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation制；800mg)、及DOPP(二正辛基膦酸酯，FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation制；0.6mL)溶解在THF(四氢呋喃、FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation制；10mL)而获得的溶液在培养皿中进行室温干燥，获得了脂质膜(约200μm厚)。
接着，在由寒天(Karikorikan(注册商标)、Ina Food Industry Co.,Ltd.制；0.5g)、结冷胶(KELCOGEL(注册商标)、CP Kelco U.S.,Inc.制；0.1g)及蒸馏水(49.4g)构成的水凝胶上贴合所制作的脂质膜。
接着，用MPC(2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酸胆碱)聚合物(LIPIDURE(注册商标)-CM5206、NOF CORPORATION.制)涂布脂质膜表面，获得了疑似活体膜。
(保持性的评价)
在所制作的模拟活体膜上涂布所制备的生物材料(1cmΦ、500μm厚)，喷射人工唾液(Salibate(注册商标)、TEIJIN PHARMA LIMITED.制)之后，静置1分钟，使生物材料吸水，制作了评价用样品。
将所制作的评价用样品放入培养皿中，用人工唾液(Salibate)填满至浸没评价用样品。将该培养皿放入恒温振荡器(37℃)中，以使评价用样品反复接触培养皿的壁的方式进行了振荡。测量在该试验中从模拟活体膜吸水的生物材料因剥离或溶解而消失为止的时间，并按照以下的标准评价了保持性。将评价结果示于表1的“评价”栏。
AA：振荡6小时之后材料仍残留
A：振荡6小时之后材料消失
B：振荡小于6小时材料便消失
(粘度的评价)
使用流速计(Anton Paar Japan K.K.制、MCR302)，将生物材料载于板上，利用CP25-2的锥形板，以gap0.105mm、剪切率1(1/s)测定了粘度。
将未添加两亲性聚合物的液晶材料(比较例1)的剪切率1(1/s)中的粘度设为1时的各实施例及比较例的相对粘度，按照以下的标准进行了评价。将评价结果示于表1的“评价”栏。
AA：2倍以上
A：1.5倍以上小于2倍
B：1.1倍以上小于1.5倍
C：1.1倍
表1中，各成分如下。
油酸甘油(1)：1-油基-rac-甘油(＞99％，Sigma-Aldrich公司制)
油酸甘油(2、3)：混合油酸甘油(1)、(4)
油酸甘油(4)：二油酸(＞99％，NU-CHECK-PREP Inc.公司制)
油酸甘油(5)：单油酸(＞40％、Tokyo Chemical Industry Co.,Ltd.制)
磷脂酰胆碱：Lipoid S100(Lipoid公司制)
PLA-PEO-PLA：由聚乳酸-聚环氧乙烷-聚乳酸的3个链段构成的三嵌段共聚物(Sigma Aldrich公司制)
PCL-PEO：(PolyScitech公司制)
PCL-PEO-PCL：由聚己内酯-聚环氧乙烷-聚己内酯的3个链段构成的三嵌段共聚物(Nu Chemie.公司制)
PCL-PTHF-PCL：由聚己内酯-聚四氢呋喃-聚己内酯的3个链段构成的三嵌段共聚物(Sigma Aldrich公司制)
PEO-PPO-PEO(1)：Pluronic P123(Sigma-Aldrich公司制)
PEO-PPO-PEO(2)：Pluronic L122(BASF公司制)
PPO-PEO-PPO：Pluronic RPE1740(BASF公司制)
PEG：聚乙二醇(FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation制)
PE：聚乙烯(Sigma-Aldrich公司制)
并且，表1中，液晶相的种类由以下的简称表示。
La：层状相
H2：六方柱状相
表1中的各成分栏的数值是指“质量份”。例如，实施例1使用了“10质量份”PLA-PEO-PLA。
表1中，“比较例7”栏的“*1”是指将专利文献1(日本特表2010-536838号公报)的表1的制剂A用作生物材料。
表1中，“比较例8”栏的“*2”是指将专利文献1(日本特表2010-536838号公报)的表1的制剂B用作生物材料。
并且，“比较例9”栏的“*3”是指按照专利文献2(日本特表2009-516724号公报)的实施例1的步骤制备的生物材料。
[表1]
表1(1/2)
Figure BDA0003230991860000141
[表2]
表1(2/2)
Figure BDA0003230991860000151
实施例1～实施例8的生物材料的保持性良好。
其中，通过实施例4～实施例8的比较，相对于中性酰基脂质总质量，包含40～100质量％的中性单酰基脂质、0～60质量％的中性二酰基脂质，当包含0～20质量％的中性三酰基脂质的情况下，效果更优异。

Claims (22)

1.一种生物材料，其包含：
中性酰基脂质；及
两亲性嵌段共聚物，其由亲水性链段及疏水性链段构成且所述亲水性链段与所述疏水性链段之间的ClogP值之差大于1.00，
所述两亲性嵌段共聚物的含量相对于所述生物材料的固体成分的总质量为1.0～20质量％。
2.根据权利要求1所述的生物材料，其中，
所述两亲性嵌段共聚物的数均分子量为1000～10000。
3.根据权利要求1或2所述的生物材料，其中，
所述中性酰基脂质相对于所述中性酰基脂质的总质量包含30～100质量％的中性单酰基脂质、0～70质量％的中性二酰基脂质及0～20质量％的中性三酰基脂质。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的生物材料，其中，
所述中性酰基脂质的酰基的碳原子数为6～32。
5.根据权利要求4所述的生物材料，其中，
所述酰基的碳原子数为16～22。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的生物材料，其还包含：选自包括磷脂及季铵盐的组中的至少1种。
7.根据权利要求6所述的生物材料，其中，
所述磷脂的酰基的碳原子数为12～22。
8.根据权利要求6或7所述的生物材料，其中，
所述磷脂的酰基的碳原子数为16～18。
9.根据权利要求6所述的生物材料，其中，
所述季铵盐的季铵阳离子由下述式表示，
[化学式1]
Figure FDA0003230991850000011
上述式中，R1、R2、R3及R4分别独立地为碳原子数1～22的烷基，所述烷基的氢原子可以被烷氧基、酰基或酰氧基取代。
10.根据权利要求9所述的生物材料，其中，
取代所述烷基的氢原子的烷氧基、酰基或酰氧基的碳原子数为16～18。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的生物材料，其中，
所述中性酰基脂质为酰基甘油。
12.根据权利要求11所述的生物材料，其中，
所述酰基甘油为油酸甘油。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的生物材料，其中，
所述两亲性嵌段共聚物的数均分子量为1000～5000。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的生物材料，其中，
所述亲水性链段与所述疏水性链段之间的ClogP值之差大于2.00。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的生物材料，其中，
所述疏水性链段由聚己内酯构成。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的生物材料，其中，
所述两亲性嵌段共聚物为三嵌段共聚物。
17.根据权利要求16所述的生物材料，其中，
所述三嵌段共聚物为聚己内酯-聚四氢呋喃-聚己内酯的结构。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的生物材料，其中，
通过使所述生物材料与水接触而形成液晶相。
19.根据权利要求18所述的生物材料，其中，
所述液晶相为选自包括六方柱状相、层状相、海绵相、双连续立方相及它们中2种以上的混合状态的组中的任意1种。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的生物材料，其为粘膜保护用。
21.根据权利要求20所述的生物材料，其为口腔粘膜保护用。
22.根据权利要求1至19中任一项所述的生物材料，其为药剂缓释用。
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7301170B2 (ja) * 2020-01-16 2023-06-30 富士フイルム株式会社 生体粘膜モデル、粘膜保護剤の保持性の評価方法
WO2023189273A1 (ja) * 2022-03-28 2023-10-05 富士フイルム株式会社 生体用組成物
WO2023189270A1 (ja) * 2022-03-28 2023-10-05 富士フイルム株式会社 生体用組成物

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003517886A (ja) * 1999-12-22 2003-06-03 サムヤン コーポレイション ドラッグデリバリーシステム用生分解性ブロック共重合体の液体組成物およびその製造方法
CN102579341A (zh) * 2011-01-11 2012-07-18 沈阳药科大学 一种多西他赛固体脂质纳米粒及其制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005529949A (ja) * 2002-06-13 2005-10-06 リオトロピック セラピュティックス アイエヌシー． 被覆粒子、製造方法および使用
US9649382B2 (en) * 2005-01-14 2017-05-16 Camurus Ab Topical bioadhesive formulations
US9060935B2 (en) * 2005-01-21 2015-06-23 Camurus Ab Pharmaceutical lipid compositions
CA2629091A1 (en) 2005-11-22 2007-05-31 Nestec S.A. Oil-in-water emulsion and its use for the delivery of functionality
GB0716385D0 (en) 2007-08-22 2007-10-03 Camurus Ab Formulations
WO2018073740A1 (en) * 2016-10-20 2018-04-26 Pfizer Inc. Therapeutic polymeric nanoparticles comprising lipids and methods of making and using same

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003517886A (ja) * 1999-12-22 2003-06-03 サムヤン コーポレイション ドラッグデリバリーシステム用生分解性ブロック共重合体の液体組成物およびその製造方法
CN102579341A (zh) * 2011-01-11 2012-07-18 沈阳药科大学 一种多西他赛固体脂质纳米粒及其制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LARED J-BOUREZG, F. ET AL.: "Pickering Emulsions Stabilised by Biodegradable Particles Offer A Double Level of Controlled Delivery of Hydrophobic Drugs", 《ISSUES IN TOXICOLOGY》, vol. 20, pages 143 - 156, XP009529739, DOI: 10.1039/9781849734639-00143 *

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