KR100243921B1 - 규정된 지질계를 함유하는 제약조성물 - Google Patents

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모니카아이나르손
크리스터매트슨
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크리스터 발스트룀, 프레드릭 베르그, 하랄트 알름
파마시아 앤드 업존 에이비
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Abstract

본 발명은 지질성분중의 하나이상의 양친매성 및 극성이고 하나가 비극성인 2가지 이상의 지질성분으로 이루어진 규정된 지질시스템을 함유하고 있고 그중에서 제약적 활성 화합물이 헤파린이나 이것의 단편인 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물에는, 수분 함유 용매도 분리성 지질입자가 존재할 수 있는 양만큼 포함되어 있고, 상기 조성물은 예컨대 직장, 협, 구강내, 경피적인 다양한 투여형태로 제형화될 수 있다.

Description

[발명의 명칭]
규정된 지질계를 함유하는 제약 조성물
[기술분야]
본 발명은, 하나 이상의 지질 성분이 양친매성 및 극성이고 하나의 지질성분이 비극성인 두개 이상의 지질 성분으로 이루어진 규정된 지질계를 함유하며 제약 활성 화합물로서 헵파린, 이것의 단편 또는 유도체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물에는 지질 입자들이 따로 별개로 존재할 수 있는 양의 수성 용매가 추가로 포함될 수 있으며, 이 조성물은 직장, 경구, 협(bucca), 설하(sublingual), 피하 등에 투여할 수 있는 다양한 형태로 제조될 수 있다.
[발명의 설명]
본 발명은 스웨덴 특허 출원 SE 9003100-6호에 개시된, 서로 극성이 다른 두개 이상의 지질 성분으로 이루어지고, 이중 하나 이상의 화합물은 양친매성(amphiphatic) 및 극성이고, 한 가지는 비극성인 규정된 지질계를 기초로 한다.
양친매성 및 극성 화합물은 2중층을 형성하며, 이 화합물이 초과량의 수분이나 수분 함유 용매와 상호반응하는 경우에 이산 지질 입자가 지질계로부터 자발적으로 형성된다. 규정된 지질 성분은 화학적 조성이 알려져 있으며 조절되는 지질이다. 이점에 대해서는, 이하에서와 실시예에서 보다 상세하게 설명하기로 한다.
"2중층 형성" 특성은 널리 공지된 물리적 매개변수로서, 적합한 물리화학적 방법(예를 들어, 표면 균형 방법)에 의해 용이하게 달성될 수 있다. 형성된 이산 지질 입자들은 예컨대 편광을 이용한 현미경 검사법, 영상 분석 방법 또는 회절 방법과 같은 물리적 방법 및/또는 화학적 방법으로 확인할 수 있다.
지질 조성물에서의 변형은 지질 입자들을 형성시키는 방법과 이에 따른 포획되거나 결합된 생활성 물질을 즉시 또는 지속적으로 방출시키는 데 조절 인자로서 작용하게 되는 지질 입자의 형성 속도에 의한 조절 메카니즘을 제공한다.
본 명세서에 사용되는 용어들은 다음과 같이 정의된다 :
지질 : 하나 이상의 지방산들이 결합되거나 결합될 수 있는 아실 담체, 예컨대 글리세롤, 스핑고신, 콜레스테롤 및 이외 물질 또는 이들의 유도체로 구성된 천연 또는 합성 화합물들에 대한 일반적인 용어이다. 또한, 상당한 탄화수소 부분을 함유하는 상기와 유사한 분자들도 포함될 수 있다.
지질 입자 형성계에 사용되는 지질은 극성에 따라 다음과 같이 상이한 지질 계열들로 분류될 수 있다 :
비극성 지질 계열 - 극성 헤드기를 전혀 가지고 있지 않거나, 친수성 부분이 매우 작거나 수분과 상호작용할 수 없도록 입체적으로 장애된다. 비극성 성분의 예로는 탄화수소, 또는 예컨대 모노아실글리세롤, 디아실글리세롤 및 트리아실글리세롤, 콜레스테롤, 지방알코올 또는 콜레스테롤 에스테르류와 같은 비팽윤성 양친매성 물질이 있다.
극성 지질 계열 - 극성 성분이 현저하여 표면 용해성이 있는 예컨대 인지질이나 당지질. 물과의 특이적 상호작용에 따라, 각각 팽윤성 범주와 가용성 양친매성 물질로 더 세분된다.
양친매성(amphiphatic 또는 amphiphilic) 지질 계열 - 표면활성을 가지는 예컨대 인지질 및 당지질.
이중층 형성 지질 계열 - 수분의 존재하에서 우선적으로 이중층 구조를 형성하는 분자 구조를 가지는 예컨대 PC(포스파티딜콜린), 스핑고미옐린, PI(포스파티딜리노시톨) 또는 PE(포스파티딜에탄올아민)와 같은 양친매성 지질.
본 발명에 따른 운반계에 사용되는 지질은, 자체의 상이한 극성으로 특징되는 지질 계열들의 혼합물로 구성된다. 예컨대 콜레스테롤과 같은 스테롤류, 지방산류, 지방족 알코올류 및 이것의 에스테르류 뿐만 아니라 다른 지질 계열을 사용할 수도 있지만, 예컨대 인지질이나 당지질과 같은 극성 지질, 및 예컨대 모노-, 디- 및 트리글리세리드와 같은 비극성 지질이 본 발명의 지질계에서 주성분이다. 상기 정의된 상이한 계열로부터의 지질의 명백히 규정된 혼합물은 예컨대 대두유, 옥수수유 또는 대두의 렉시틴 및 난의 렉시틴과 같은 시판되는 제품과 혼동하지 않아야 한다. 명확하게 규정된 지질 계열을 얻기 위해, 시판중인 오일을 분별화시키고, 이하 실시예에서 보다 상세하게 설명되는 바와 같이 상이한 계열의 지질과 혼합한다. 명확하게 규정된 계통의 지질을 얻는 또 다른 방법은 합성에 의해 제조된 지질을 사용하는 것이다.
또한, 지질의 유도체를 상기 언급된 지질과 배합하여 사용할 수도 있다. 이러한 한가지 예로서는, 혈류에 주사한 후 리포좀의 순환시간을 지연시키는 것으로 밝혀진, 포스파티딜에탄올아민에 결합된 폴리에틸렌 글리콜이 있다. 이러한 유도체의 다른 예로는 소화관(gut)에서 생활성 물질에 대한 흡수율 증강제로서 작용하는 팔미토일카르니틴이 있다.
지질 운반계의 형성을 개시시키는 적합한 방법은, 생활성 물질을 선택된 지질과 혼합한 후, 극성이 다른 지질을 혼합시키는 것이다. 이러한 극성/비극성 교대는, 상이한 극성을 가진 지질류를 포함하여, 특이적인 경우에 필요에 따라 많은 사이클에 대해 계속될 수 있다.
생활성 물질을 지질 운반계에 혼입시키는 바람직한 방법은 생활성 물질을 양친매성 지질에 혼합시켜서 균질한 제형을 형성시키는 것으로서, 이때 양친매성 지질의 양을 일반적으로 총 1-90 중량%의 범위내에 있도록 한다. 이러한 양친매성 지질은 자발적으로 이중층을 형성할 수 있어야 한다. 이러한 것의 실례로서는 예컨대 포스파티딜콜린, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜이노시톨 또는 포스파티딜세린 또는 이들의 혼합물과 같은 양친매성 및 극성 지질 계열이 있다.
지질 운반계의 고안에는, 각각의 생활성 물질의 가용화를 위해 마추어진 지질 계열들의 적당한 선택 및/또는 배합 뿐만 아니라, 지방산류, 즉 사용된 지질 계열에 부착되는 아실기 분포의 적합한 선택이 포함된다. 아실기의 변형은 이하 실시예에서 밝혀지는 바와 같이 상이한 물리화학적 특성을 제공한다.
주어진 수성 환경에서 상기 계로부터 지질 입자들이 형성되는 속도는, 이중층을 형성하는 주된 지질 계열의 기하학적 형상, 즉 탄화수소 꼬리의 입체적 구조와 관련된 유효한 헤드 그룹 영역을 변화시키므로써 영향을 마치고 조절될 수 있다.
지질 입자의 형성에 영향을 미치거나 이를 조절하는 또 다른 방법은 지질계의 비극성 부분에 있는 탄화수소 사슬의 구조를 다양하게 하여 유동성을 다양하게 하는 것이다. 이는 내인성 양친매성 지질과 외인성 수성 매질의 상호작용율에 영향을 미친다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명에 따르면, 앞에서 정의된 지질계가 헵파린, 이것의 단편 또는 유도체와 용매가 수분 함유 용매를 함유하는 제약 조성물에 사용된다. 용어 "헵파린"은 천연, 생합성, 합성 또는 유전공학적으로 처리된 공급원으로부터 헵파린의 모든 분획이나 헵파린 계열 뿐만 아니라 헵파린의 모든 유도체들을 지칭하는데, 즉 헵파린 에스테르와 "이것의 단편"은 헵파린의 저분자량 단평이나, 화학적으로 변형된 합성 헵파린류 올리고당을 포함하는 헵파린 유도체들을 모두 지칭한다.
많은 비경구적 투여 형태에서는, 헵파린의 생흡수성이 미약한 점을 극복하는데 상당히 곤란한 어려움이 있었다.
본 발명의 목적은, 앞에서 설명한 지질계를 기재로 하는 적응성 있는 조성물을 제공하여 상기의 문제점을 해결하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은, 비경구 투여와는 다르게, 편리한 형태의 헵파린의 장기간 자가 투여에 아주 적합한 조성물을 제공하는 것이다. 이러한 조성물은 적당한 각각의 투여 경로에 적합한 비히클, 용매 또는 담체를 첨가함으로써 경구, 직장, 협, 설하, 비강내, 피하 또는 막토과 또는 경피적 투여에 적합한 제제의 제조에 사용될 수 있다.
양친매성 및 극성 화합물로는 포스파티딜콜린이 바람직하고, 비극성 지질로는 모노-, 디- 또는 트리글리세리드 중에서 선택되는 것이 바람직하다.
조성물내의 수분의 양은 이산 지질 입자가 형성될 수 있는 정도이다. 지질 입자를 형성하기 위한 이러한 계의 실질적인 제한은 지질 성분의 특성과 조성, 및 계에 의해 투여되는 생활성 성분의 특성에 의존하기 때문에, 상기 조건을 각각의 지질계에 대하여 시험해야 한다.
지질계의 성분들을 선택할 때 고려해야 할 가장 중요한 점은, 지질계에 혼입시킬 생활성 약제의 극성과 지질의 구성이다. 흡수율은, 탄소원자가 6개 내지 18개, 바람직하게는 6개 내지 12개인 글리세리드의 사슬 길이를 변화시키므로써 조절할 수 있다. 극성의 선택과 구성 성분중의 상이하게 하전된 기의 선택 또한 지질 입자의 형성에 영향을 줄 수 있다.
지질 입자들은 상이한 단층구조, 이층구조 및 다층구조, 예컨대 미셀, 리포즘 및 더욱 다층화된 구조를 포함하는 혼합된 군일 수 있다.
크기 범위와 구조 모두에 있어서 상기 군을 조절하기 위해서는, 예컨대 초음파 처리법, 동결-해동 조절식 교반 방법 및 다양한 범위의 크기에 영향을 미치는 장치와 같은 여러가지 방법들이 당해 업계에 널리 공지되어 있다. 위와 같은 장치의 필요성은 투여 형태, 및 조성물과 함께 전달될 각각의 치료 활성 화합물에 대하여 별도로 고려해야 한다.
지질 입자 군의 조성은 극성, 탄소사슬 길이(들) 및 앞에서 논의한 바와 같은 기타 요인들의 면에서 지질 물질을 선택하므로써도 영향받는다.
본 발명에 따른 바람직한 조성물에 있어서, 화합물은 헵파린이나 이것의 단편이고, 지질계는 양친매성 화합물로서 포스파티딜콜린과 비극성 성분으로서 모노글리세리드를 포함한다. 본 발명의 조성물에 있어서 양친매성 화합물의 양은, 지질계의 1-90 중량%, 바람직하게는 1-50 중량%, 가장 바람직하게는 5-50 중량%의 범위로 존재할 수 있다.
바람직한 헵파린 단편은 프라그민(Fragmin)으로서, 이것은 카비 파마시아사가 조절되는 아질산 탈중합 방법에 의해 돼지의 헵파린으로부터 제조한 저분자량의 헵파린 단편이다(EP 14184 호 참조). 프라그민은 조성물의 다른 성분에 첨가되거나 혼합되는 경우에 용액 또는 현탁액의 형태로 존재할 수 있다. 프라그민또는 조성물의 다른 성분들이 첨가되기 전에 사실상 수분이 없는 지질 매트릭스와 혼합될 수도 있다.
프라그민은 수중에 매우 용이하게 용해될 수 있고, 이러한 수용액은 안정한 것으로 간주된다. 프라그민의 특성은, 규정된 지질계를 기초로 적당한 부형제를 첨가하여 많은 제제를 제공할 수 있도록 한다.
이러한 제제는 포움, 관장약, 캡슐 및 좌약의 형태로 직장에 사용하기에 적합하거나, 협, 구강내, 설하, 비강내, 경피 및 피하 투여용이나 일반적으로 점막을 통한 투여를 위해 다른 제제가 특별히 제조될 수 있다. 프라그민및 규정된 지질을 함유하고 있는 본 발명의 조성물은, 예컨대 피하 투여용의 지속적 방출을 달성하기 위한 저장 제제의 제조에, 또는 예컨대 경구 특여를 위한 점액 점착성을 가진 다공성 중합체 매트릭스에 적용시키는 데에도 적합하다.
본 발명의 제제는, 예컨대 혈전색전성 질환, 골굴절전(pre-infarational)의 앙기나(angina), 관상 심장질환, 염증성 질환, 혈전성 정맥염, 자기면역질환, 동맥 경화증과 같은 광범위한 병적 과정을 치료 및/또는 예방하거나, 메타스타시스(methasthasis) 또는 맥관형성 관련 질환을 치료하는 데에도 유용하다.
상기 언급된 모든 치료를 위한 상기 투여 경로에 본 발명의 조성물을 적용하는 것은 당업자에게는 자명하다. 따라서, 상기 투여 형태의 프라그민의 총 투여량은 매우 높을 수 있고, 생체이용율 및 치료적으로나 임상적으로 투여자에게 적합한 지의 여부와 적당한 성질과 내성을 가지는 지의 여부에 의해서만 제한된다.
임상적 투여량의 예로서는, 심재정맥 혈전증 대하여 1일 2회, kg 체중당 120 IU이고, 혈전증의 예방(위험이 적은 환자의)을 위해서는 하루에 2500 IU, 또는 5000 IU(위험성이 높은 환자에 대하여)이다. 예를 들어, 지질에 대한 프라그민의 상대적인 양은 1-200 (w/w), 바람직하게는 2-80 (w/w)범위이다.
그러나, 임상적으로 필요에 따라, 본 발명의 범위내에서 프라그민과 지질을 모두 더 많이 사용하는 것도 고려해볼 수 있다. 조성물중 지질의 양이 낮아지면 증강된 흡수 효과가 감소되고, 이는 증가된 양의 프라그민에 의해 보상되어 투여 후에 동일한 혈청 수준을 얻을 수 있게 된다.
지질에 대한 프라그민의 상대적인 양을 200 (w/w)까지 가능하게 하는 이러한 광범위한 농도 범위는, 상이한 유형의 환자에게 전달될 적당한 투여 형태의 조성물에 사용될 성분의 적응성을 시사하는 것이다.
프라그민의 용해도와 안정성은 조성물을 적당한 투여 형태로의 적용은 용이하게 하며, 또한 이러한 성질이 조성물의 지질 입자군에 대하여 안정화 영향을 가진다는 강력한 증거가 있는데, 이는 자체의 높은 음전하 밀도 때문인 것으로 추정된다.
이하의 실시예들에서는 양친매성 화합물로서 각 실시예에 규정된 지질을 가지는 조성물 중의 프라그민을, 포스파티딜콜린 25%와 비극성 화합물로서의 모노글리세리드 75%의 비율로 나타내고 있으나, 이들 실시예들이 본 발명을 제한하는 것은 아닌 것으로 간주되어야 한다.
본 발명의 조성물은 다양한 양의 추가의 수기재 용매와 함께 체내 직장 및 십이지장내에 투여된다. 십이지장에 투여되는 조성물에서, 조성물의 수분 함량은 지질 성분에 따라 1 내지 4 중량부로 다양할 수 있다. 시험된 지질에 대한 프라그민의 상대적인 양은 2 내지 200 (w/w)이다.
이하의 실시예 1-5는, 생활성 화합물의 부재 하에서, 본 발명의 보호 범위를 제한하는 바 없이 지질 및 이들의 배합을 선택하므로써, 지질계의 지질 성분들의 변화를 보여준다.
실시예 6-7은 포스파티딜콜린, 글리세롤 에스테르 및 프라그민으로 이루어진 규정된 지질계를 함유하는 조성물의 제조 방법을 보여준다. 이 조성물은 처음부터 지질 입자가 직접적이고 자발적으로 형성되게 하는 양의 수기재 용매를 포함하는 것은 아니다.
실시예 8은 하기 실시예들의 실험에 사용되는 동물 모델들과, 지질계의 부재 하에서 십이지장내 또는 직장에 투여한 후의 프라그민의 생체이용율을 보여준다.
실시예 9는 프라그민을 지질계에 포함시킨 경우, 프라그민의 십이지장내 흡수율이 현저하게 증가함을 보여준다.
실시예 10은 투여 전에 외부에서 물을 첨가한 경우 십이지장내 흡수율이 증가함을 보여준다.
실시예 11은 실시예 10의 물을 동일한 양의 생리 염수로 교체시킨 경우에도 십이지장내 흡수율이 마찬가지로 증강됨을 보여준다.
실시예 12는 지질계의 부재 하에서 생리 염수에 용해된 프라그민에 비해, 지질계에 혼입되었을 때 프라그민의 직장내 흡수율이 현저하게 높아짐을 보여준다.
실시예 13은 지질계로의 외부 물 또는 생리 염수의 첨가가 직장 흡수율에 포지티브 효과를 가짐을 보여준다.
실시예 14 및 15는 프라그민을 십이지장이나 직장으로부터 흡수될 수 있도록 물이나 염수에 용해시키기 전에 반드시 지질계에 함유시켜야 할 필요는 없음을 보여준다.
실시예 16은 시험한 시판중인 미정제 지질이 규정된 지질보다 직장에서의 흡수율이 낮음을 보여준다.
실시예 17은 지질에 대한 프라그민의 비가 상이한 흡수율의 비교로서, 직장의 흡수율이 지질 및 프라그민의 넓은 농도범위에 걸쳐서 높음을 보여준다.
실시예 18은 지질계를 함유하는 제제에 있어서 헵파린과 프라그민를 비교한 것이다.
실시예 19는 조성물이 형성된 후, 이 용액을 투여 전에 다양한 시간의 경과에 따른 시점에서도 흡수 특성에 현저한 영향을 미치지 않고 저장할 수 있음을 보여준다.
실시예 20-21은 조성물을 오랜 기간 동안 저장한 후에도 프라그민활성이 보유되며 흡수율도 여전히 높음을 보여준다.
이러한 결과는, 규정된 지질계는 십이지장내 흡수율을 증진시키고, 조성물 중의 수분 함량을 최대로 하여 시험한 경우, 십이지장에 투여된 프라그민의 흡수율이 최대가 됨을 보여준다. 조성물의 시험 농도는 바람직한 결과를 나타내었다. 그러나, 이러한 조건은 더욱 최적화될 수 있다.
흡수율이 강화된 이유는, 조성물과 장막 사이에 보다 넓은 접촉 면적이 얻어지기 때문일 수도 있지만, 지질 입자군이 관련된 희석도에서 유리한 구조적 조성을 가지기 때문일 것이다.
지질 입자가 약물을 운반하거나 그렇지 않는 경우, 용액중에 존재하 경우 모두 지질 입자는 장에서의 효소적 분해로부터 약물을 보호할 수도 있다. 존재하는 다량의 지질은 프라그민분해 효소를 차단할 수 있고, 이러한 경우에 프라그민은 지질 입자의 외측에서 견실하게 보호될 수 있다. 그러나, 지질의 양이 적을 경우에는 프라그민을 지질 입자로 둘러싸는 것이 유리할 수 있다.
효소 억제제는 본 발명의 조성물에 대하여 고려해볼 만한 첨가제이다.
또한, 프라그민이 처음부터 용액 중에 유리 상태로 존재하는 것인지 지질 입자들내에 혼입된 상태로 존재하는 지와는 상관없이, 흡수율이 높다는 것을 주목해야 한다. 광범위한 범위로 존재하는 물이나 염수중의 기질계와 함께 프라그민조성물을 직장에 투여한 후에도 우수한 흡수 결과가 나타난다. 이러한 결과는 오늘날 가장 보편적인 투여 경로인 피하 주사 방법에 비할 만하다.
규정된 지질계가 조성물을 조절 및 안정화시키고, 흡수율을 재현시킨 다는 면에서 시판중인 지질에 비해 유리하다는 것도 밝혀졌다. 또한, 형성된 입자들의 크기가 프라그민의 바람직한 흡수 특성에 영향을 미치지 않고서 크게 달라질 수 있다는 것도 관찰되었다. 조성물은 제조된 후 단기간이나 장기간이 경과해도 유용성이 동일한 것으로 밝혀졌다.
본 발명에 따른 조성물은 또한 지질계에 투여되는 경우에 헵파린 흡수율을 증진시킬 수 있다. 본 발명에 사용된 규정된 지질계는 또한, 엄밀하게 규정된 성분들이 생체 흡수를 가능하게 하고, 약제의 방출 및 가용화를 더욱 정확하게 조절할 수 있게 해준다. 이는, 지질 계열들로부터 적절한 지질 성분을 선택하면 흡수 조절을 더 양호하게 할 수 있다는 것을 의미한다. 또한, 제조 과정에 프라그민이 지질계내에 함유되지 않더라도 와동공정이나 초음파 처리과정에서 지질 조성물에 용액상태로 첨가되므로써 높은 흡수율을 달성할 수 있는 것이 주지되어야 한다.
결론적으로, 규정된 지질계와 헵파린 또는 헵파린 단편들을 기제로 하는 조성물은 흡수율의 증강면에서 탁월하게 바람직하고, 흡수율의 조절가능성을 제공해 주는 유리한 점이 있다.
본 발명의 사상과 범주로부터 출발하지 않고 당업자에게 다양한 변형과 균등성이 이루어질 수 있음은 자명하며, 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법에 이러한 변형과 균등성이 이용될 수 있다. 본 발명은 하기 실시예 및 구체예에 의해 제한되지 않는다.
[실시예]
[실시예 1]
대두(Ⅰ)에서 채취한 1.25g의 인지질을 1.25g의 글리세리드 혼합물(Ⅱ)에 첨가하고 60℃에서 12시간 동안 서시히 교반하였다. 그 다음에는 2.50g의 트리글리세리드를 첨가하고 혼합물 전체를 60℃에서 1시간 동안 교반하였다.
[실시예 2]
대두(Ⅰ)에서 채취한 1.25g의 인지질을 1.25g의 글리세리드 혼합물(Ⅱ)에 첨가하고, 60℃로 12시간 동안 서서히 교반하였다. 그 다음에는 2.50g의 트리글리세리드를 첨가하고 혼합물을 60℃로 1시간 동안 교반하였다.
[실시예 3]
대두(Ⅰ)로부터의 인지질 1.25g을 1.25g의 글리세리드 혼합물(Ⅱ)에 첨가하고, 60℃에서 12시간 동안 서서히 교반하였다.
[실시예 4]
대두(Ⅰ)로부터의 인지질 1.25g을 1.25g의 글리세리드 혼합물(Ⅱ)과 0.16g의 에탄올에 첨가하였다. 혼합물 전체를 60℃에서 6시간 동안 교반하고 트리글리세리드(Ⅲ) 0.16g을 첨가한 다음, 혼합물 전체를 고온에서 다시 같은 시간 동안 교반하였다.
[실시예 5]
대두(Ⅰ)로부터의 포스파티딜콜린 2.50g과 모노글리세리드(Ⅱ) 7.50g을 6시간 동안 60℃에서 서서히 교반하고, 1.25g의 물을 첨가하여 계속해서 승온에서 6시간 동안 교반하였다.
[실시예 6]
대두(Ⅰ)로부터의 포스파티딜콜린 2.50g과 7.50g의 모노글리세리드(Ⅱ)를 6시간 동안 60℃에서 서서히 교반하였다. 1.25g의 프라그민용액(120mg/g 물)을 첨가하고, 승온에서 6시간 동안 계속 교반하였다.
[실시예 7]
대두(Ⅰ)로부터의 포스파티딜콜린 2.50g과 7.50g의 모노글리세리드(Ⅱ)를 60℃에서 6시간 동안 서서히 교반한 후, 0.625g의 프라그민용액(120mg/g 물)을 첨가하고 승온에서 다시 6시간 동안 계속해서 교반하였다.
37℃의 물중에서 형성된 지질 입자의 입도 분포를 말베른 장비를 사용하여 실시예 15에 대해 측정하였다. 제형을 17시간 동안 물중에서 부드럽게 흔들어준 후 원심분리하여 수성상으로부터 지질상을 분리시켰다. 다음의 결과를 얻었다.
크기 %
〈1μm 36
〉1μm, 〈2μm 60
[실시예 8]
동물모델
뉴질랜드산 흰토끼 수컷과 암컷(체중 2.5~3.5kg)을 모든 실험에 사용하였다. 12시간 동안 단식시킨 후, 각 동물을 0.1ml/kg의 히프노름(Hypnorm)(Janssen Pharmaceuticals, Belgium)을 정맥내 주사하고 0.5mg/kg의 아트로핀(Atropine)(Kabi Pharmacia, Sweden)을 피하주사하여 진정시켰다. 토끼들을 20mg/kg의 메부말(Mebumal)로 마취시키고, 이 마취상태를 필요에 따라 계속 유지시켰다. 동물의 털을 깎고 중앙부 개복술을 수행하였다. 이후 시험 화합물을 십이지장에 직접 주입한 후, 복강을 닫았다. 직장 투여는 토끼의 직장에 사용하기 위해 고안된 플라스틱 튜브에 연결된 주사기로 수행하였다. 용량은 시험 화합물 투여전 및 후에 주사기와 연결 튜브의 무게를 측정하여 체크하였다.
혈액샘플(1ml)을, 귀동맥에 삽입시켜 놓은 카테테르에 의하여 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 및 10시간째에 수집하여 최농 농도 0.04M이 되도록 시트르산나트륨과 혼합시켰다. 튜브를 얼음에 보관하다가 800g로 10분 동안 원심분리하였다. 혈장의 항-FXa 활성을, 소의 FXa(Kabi Pharmacia)와 발색 기질 S-2222를 사용하여 초기 속도 측정법으로 측정하였다.
십이지장내 또는 직장투여 후 프라그민의 외형상이 생체이용율은 항-FXa 활성 곡선 아래의 면적 부분, 즉, (AUC 십이지장내/직장) 및 (AUCS.C.)로서 나타내며, 후자의 것은 2mg/kg의 용량으로 프라그민의 피하주사된 6마리의 토끼에서 5.14±0.34의 임의 단위인 것으로 측정되었다.
[지질 부재시의 프라그민의 생체이용율]
지질계의 부재시에 십이지장내 투여 후 프라그민의 생체이용율을 4마리의 토끼에서 시험하였다. 토끼중 2마리에게 유문 위치에서 십이지장에 위치시킨 젤라틴 캡슐내에 포함된 분말로서, 25mg/kg의 프라그민을 투여하였다. 나머지 두 마리의 토끼에게는 생리 염수중에 용해된 프라그민을 십이지장에 직접 투여하였다(전체 용량 25mg/kg). 이들 동물중 어느 것에서도 8-10시간 동안 항-FXa 활성은 검출되지 않았다.
직장투여후 프라그민의 생체이용율을 3마리의 토끼에서 시험하였다. 프라그민을 생리 염수에 용해시키고, 10mg/kg의 용량으로 직접 직장에 주사하였다. 이들 토끼중 2마리에게서는 혈장에서 항-FXa 활성을 검출할 수 없었지만, 한 마리의 토끼가 45분 동안 0.2IU/ml의 활성을 보였으며, 이것은 1% 미만의 생체이용율에 해당한다.
결론 : 증강 첨가제의 부재시에 프라그민의 생체이용율은 십이지장내 또는 직장투여 후 1% 미만이다.
[실시예 9]
실시예 5-7에 따른 지질계에 포함된 프라그민의 십이지장내 흡수율을 8마리의 토끼에게서 시험하였다. 프라그민/지질계를, 개개의 이산 지질입자들이 형성될 정도의 양으로 물과 혼합한 후 10분 후에 십이지장에 투여하였다. 이 혼합물의 조성은 다음과 같았다 : 1 부(중량)의 프라그민/지질 + 1부(중량)의 증류수. 물/지질계를 5-10분 동안 격렬하게 흔들어준 후 실온에 10분 동안 방치시켰다가 십이지장에 주입하였다. 프라그민의 농도는 지질 중량의 2%였다. 토끼에게 모두 프라그민25mg/kg, 지질 1250mg/kg 및 증류수 1250mg/kg을 투여하였다. 이 실험에서 토끼는 모두 혈장내에 검출가능한 수준의 항-FXa 활성을 보였다. 최대 혈장 농도(Cmax)가 0.1-1.5 시간내에 도달하였고, 그 농도는 0.37IU/ml 내지 1.76 IU/ml였다. 이 실험에서 평균 흡수율은 4.7±3.0%였다.
결론 : 프라그민의 십이지장내 흡수율은, 계에 지질이 없는 경우와 비교하여 지질계에 포함된 경우에 상당히 증가된다.
[실시예 10]
본 실험은 실시예 9에서 설명한 연구와 동일하나, 프라그민/지질계를 다량의 물과 혼합시킨 것이 다르다. 혼합물의 조성은 다음과 같았다 : 1중량부의 프라그민/지질 + 4중량부의 증류수. 프라그민의 농도는 지질 중량의 2%였다. 토끼에게 모두 프라그민25mg/kg, 지질 1250mg/kg 및 증류수 5000mg/kg (~5ml)을 투여하였다. 이 실험에서 토끼는 모두 혈장내에 검출가능한 수준의 항-FXa 활성을 나타냈다. Cmax가 0.75-1.5 시간내에 도달하였고, 그 농도는 0.73 IU/ml 내지 3.79 IU/ml였다. 이 실험에서 평균 흡수율은 14.7±5.6%였다.
결론 : 프라그민의 십이지장내 흡수율은 지질계(프라그민함유)가 십이지장내에 주입되기 전에 물과 혼합되는 경우에 상당히 증가된다.
[실시예 11]
이 실험은 실시예 10에 설명된 연구와 동일하나, 프라그민/지질계를, 동량의 증류수 대신 4부의 생리 염수와 혼합한 것이 다르다. 이것은 프라그민/지질/물 계의 이온력이 프라그민의 십이지장내 흡수율에 어떠한 영향을 미치는 가를 알아보기 위하여 수행한 것이다. 혼합물의 조성은 다음과 같았다 : 1 중량부의 프라그민지질 + 4 중량부의 생리 염수. 프라그민의 농도는 지질 중량의 2%였다. 토끼에게 모두 (n=10) 프라그민25mg/kg, 지질 1250mg/kg 및 생리 염수 5000mg/kg을 투여하였다. 이 실험에서 토끼는 모두 혈장에 검출가능한 수준의 항-FXa 활성을 보였다. Cmax가 0.75-1.5 시간내에 도달하였고, 0.62 IU/ml 내지 2.60 IU/ml였다. 이 실험에서 평균 흡수율은 13.4±7.3%였다.
결론 : 프라그민이 십이지장내 흡수율은 프라그민/지질계가 생리 염수와 혼합되는 경우에 상당히 증가된다.
[실시예 12]
지질계에 포함된 프라그민의 직장 흡수율에 대해 5마리 토끼로 시험하였다. 물이 없는 지질계를, 2mg/kg의 프라그민용량에 상응하는 100mg/kg의 용량으로 직장에 직접 주입하였다. 이 실험에서는 토끼는 모두 혈장에서 검출가능한 수준의 항-FXa 활성을 나타냈다. Cmax는 1.5-2.5 시간내에 도달하였고, 그 농도는 0.53 IU/ml 내지 1.98 IU/ml였다. 이 실험에서 평균 흡수율은 67.0±18.2%였다.
결론 : 수용액이 첨가되지 않은 지질계에 포함된 프라그민의 직장내 흡수율은, 생리 염수중에 용해된 프라그민단독의 직장내 흡수율보다 훨씬 더 높다.
[실시예 13]
외부에서 물 또는 생리 염수를 지질계에 첨가하자 십이지장내 흡수율에 포지티브 효과가 나타났다(실시예 9, 10 및 11 참조). 이 실험은 유사한 효과가 직장 투여 후에도 나타날 수 있는 지를 시험하기 위하여 수행하였다. 실시예 11에서 기술된 바와 같이 프라그민/지질계를 4부의 생리 염수와 혼합하고, 10분후에 직장에 투여하였다. 이 혼합물의 조성은 다음과 같았다 : 1중량부의 프라그민/ 지질계 + 4중량부의 생리 염수. 프라그민농도는 지질 중량의 2%였다. 이 조성물을 프라그민용량 2 및 5mg/kg에서 각각 7+7 마리의 토끼로 시험하였다. 지질 용량은 100 및 250mg/kg 이었고, 생리 염수의 양은 400 및 1000mg/kg 이었다. 그 결과를 하기 표에 요약한다.
용량 (mg/kg) AUC(IU/mlxh Cmax(IU/ml) 흡수율
2 4.4 1.43±0.51 85.6±29.7
5 11.8 2.89±0.78 91.6±30.0
결론 : 지질계에 포함되고 외부 염수와 혼합된 프라그민의 직장내 흡수율은 피하주사한 후 관찰된 것과 거의 마찬가지로 높았는데, 이러한 경로는 오늘날 프라그민을 투여하는데 사용되는 가장 통상적인 경로이다. 프라그민의 직장내 흡수율은, 용량의 2.5배 증가가 AUC와 Cmax에서의 유사한 증가를 유도하면서 한편 흡수율은 일정하기 때문에 양호한 용량 - 비례를 보여준다.
[실시예 14]
상술된 모든 실험에서 프라그민은 지질계에 물 또는 생리 염수를 첨가하기 전에 지질계에 포함되었다. 후속 실험에서는, 완전히 동일한 지질계를 사용하나, 프라그민을 포함시키지 않았다. 이러한 프라그민이 없는 지질 조성물을 하기에서 "플라세보(placebo) 지질"로 언급할 것이다.
플라세보 지질과 혼합된 프라그민의 십이지장내 흡수율을 7마리의 토끼에게서 시험하였다. 프라그민분말을 생리 염수에, 최종 농도 5mg/ml(0.5%)로 용해시켰다. 4중량부의 이 프라그민용액을 1 중량부의 플라세보 지질과 혼합하였다. 이 혼합물에서 프라그민의 농도는 지질 중량의 2%였고, 이것은 실시예 11-15에서와 같은 동일한 프라그민/지질 비율이다. 혼합물을 5-10분 동안 격렬하게 흔들거나, 적절한 시간 동안 초음파 처리한 후 십이지장내에 주입하였다. 토끼에게 모두 25mg/kg의 프라그민, 1250mg/kg의 지질 및 5000mg/kg의 증류수를 투여하였다. 이 실험에서 토끼는 모두 혈장내에 검출가능한 수준의 항-FXa 활성을 나타냈다. 최대 혈장 농도(Cmax)가 0.5-2.0 시간내에 도달하였고, 그 농도는 0.53 IU/ml 내지 3.55 IU/ml였다. 이 실험에서 평균 흡수율은 13±8%였다.
결론 : 이 실험은 프라그민이 십이지장으로부터 흡수되기 위해, 물에 첨가 되기전에 지질계에 반드시 포함될 필요는 없음을 보여준다. 용해된 프라그민을 함유하고 있는, 플라세보 지질과 물 또는 염수의 혼합물은 유사한 정도로 흡수된다. 바람직한 결과가 조성물을 흔들거나 초음파처리함으로써 각 경우에 모두 얻어졌다.
[실시에 15]
플라세보 지질과 혼합된 프라그민의 직장내 흡수율을 6마리의 토끼에게서 시험하였다. 이 혼합물은 실시예 14에서와 같이 제조하였고, 하기 용량으로 직장에 주입하였다 : 프라그민2 mg/kg, 지질 100mg/kg 및 생리 염수 400mg/ml. 이 실험에서 토끼는 모두 혈장에서 검출가능한 수준의 항-FXa 활성을 나타냈다. Cmax가 0.5-2.0 시간내에 도달하였고, 그 농도는 0.59 IU/ml 내지 1.95 IU/ml였다. 이 실험에서 평균 흡수율은 64.2±31%였다.
결론 : 본 실험에서는 실시예 14 에 따라, 프라그민이 직장에서 흡수되기 위해 반드시 처음부터 지질계에 함유되어야 할 필요는 없음을 보여준다. 용해된 프라그민이 함유되어 있는 플라세보 지질 및 염수 혼합물도 지질이 없는 상태의 프라그민보다 더 높은 정도로 흡수된다(실시예 13과 비교).
[실시예 16]
시판중인 지질과 혼합시킨 프라그민의 직장내 흡수율을 4마리의 토끼에 대하여 시험하였다. 사용한 지질은 다음과 같은 것들이었다 : IMWITOR MG 742(MG Hls AG 제품, 주로 카프릴산과 카프로산으로부터 유도된 아실 라디칼을 가지는 약 50%의 모노글리세리드 및 50%의 디- 및 트리글리세리드를 함유하고 있다) 및 포스파티딜콜린 지그마(Zigma) PC(Sigma 사 제품, 84%의 PC, 13%의 PE 및 3%의 기타성분으로 이루어 짐). 이 시판중인 지질을 실시예 14와 15에 기술된 바와 같이 생리 염수와 혼합시켜서 직장내에 하기 용량으로 주입하였다 : 프라그민2mg/kg, 지질 100mg/kg 및 생리 염수 400mg/ml. 이 실험에서 4마리 토끼중 2마리에서는 혈장내에 검출가능 수준의 항-FXa 활성이 전혀 없었고, 나머지 2마리에서는 0.13 IU/ml 내지 0.25 IU/ml 범위의 낮은 수준이 검출되었다. 이 실험에서의 평균 흡수율은 0.7±1.5%였다(흡수율이 검출되지 않은 것도 포함).
결론 : 엄밀하게 정의된 지질계를 아직 더 정제되기 이전의 상태인 미정제 지질로 교체한 경우, 직장에서의 흡수율이 현저하게 강하하는 것으로 관찰되었는데, 이는 앞의 여러 실시예에 설명된 흡수율의 증강이 일반적인 지질의 효과가 아니고 정의된 지질계의 효과입을 임증하는 것이다.
[실시예 17]
지질의 양과 관련된 프라그민의 양은 상기의 실시예에서와 마찬가지로 항상 2mg/체중 kg 내지 100mg/체중 kg이었다. 이하의 실험들은 직장 흡수율을 프라그민/지질 비율의 함수로서 조사하기 위한 것이다. 플라시보 지질계의 1부를 실시예 16에서 기술된 바와 같이 용해된 프라그민이 함유된 4부의 생리 염수와 함께 혼합시키되, 저장 기간을 16시간으로 하였다. 염수에 용해된 프라그민의 양을 증가시킴에 따라 더 높은 프라그민/지질 비율이 얻어졌다. 하기와 같은 조성물을 직장 흡수율에 대하여 시험하였다.
군번호 프라그민/지질 프라그민 mg/100mg 지질 염수mg/kg
mg/kg 비율
1(n=8) 2 : 100 2 400
2(n=9) 2 : 50 4 200
3(n=8) 2 : 25 8 100
4(n=7) 2 : 10 20 40
5(n=8) 2 : 5 40 40*
6(n=8) 2 : 2.5 80 40*
7(n=4) 2 : 1 200 15*
*실제로는(부피가 너무 작기 때문에), 지질 농도는 일정하게 유지될 수 없다.
n은 시험한 토끼의 수이다.
하기의 결과를 얻었다 :
군번호 프라그민/지질 비율 AUC Cmax흡수율 %
IU/ml
1 2 3.0±1.3 1.1±0.4 53.2±9.4
2 4 3.6±1.1 1.1±0.4 74.3±17.3
3 8 4.6±1.5 1.6±0.5 86.0±27.2
4 20 3.2±1.4 1.3±0.4 73.5±18.1
5 40 3.7±1.2 1.3±0.6 80.1±12.9
6 80 2.0±1.1 0.6±0.3 48.5±20.9
7 200 1.0±0.6 0.3±0.2 20.7±11.4
결론 : 시험된 모든 프라그민/지질 조성물은 직장내에서의 높은 흡수율을 나타내었는데, 이는 상기 계내의 프라그민및 지질의 농도가 기질이 없는 상태의 프라그민에 비해 높은 흡수율을 제공함을 시사한다. 지질 조성물은 프라그민의 직장내 흡수율에 대한 증강 효과를 가진다.
[실시예 18]
프라그민은 아질산 탈중합 조절 방법에 의해서 돼지의 헵파린으로부터 제조된 저분자량의 헵파린 단편이다. 몇몇 연구원들은 경구 또는 십이지장내에 흡수된 후 헵파린이 미약하게 흡수(〈 11%)되는 것을 밝혀냈다. 이 연구의 목적은 기질계가 직장내에서 헵파린의 흡수율을 증강시킬 수 있는가를 조사하는 것이다. 실험방법은 실시예 14에 기재된 바와 정확히 동일하되, 프라그민을 헵파린으로 교체하였다. 8마리의 토끼들에게 헵파린 2mg/kg, 지질 100mg/kg 및 증류수 400mg/kg를 투여하였다. 이 실험에서 토끼는 모두 혈장내에 검출가능한 수준의 항-FXa 활성을 가졌다. Cmax가 0.5 내지 2.0 시간내에 도달하였고, 그 농도는 0.12 IU/ml 내지 0.53 IU/ml였다. 이 실험에서 평균 흡수율은 15.7±8%였다.
결론 : 직장에서의 헵파린 흡수율은 이것의 용액을 기질계와 혼합시킨 경우에 현저하게 증가되었다. 그러나 흡수율은 이상적인 조건하에서의 프라그민의 흡수율에 비해 현저히 낮다. 이는, 헵파린 개원 분자의 흡수 패턴에서 크기 의존성이나 특이적 상호작용이 있다는 것을 시사하는 것으로서, 투여되는 제제를 구상하고 조절할 수 있는 가능성을 제공한다.
[실시예 19]
프라그민/지질/수분 조성물을 제조한 지 10분 후에 상기 기재된 모든 샘플을 주입하였다.
조성물을 제조하고 이것을 투여하는 사이의 시간적 경과가 흡수율에 영향을 미치는 지의 여부를 조사하기 위해, 4%의 프라그민을 함유하는 지질/염수 조성물이 투여된 3마리의 토끼를 조사하였다.
실시예 14에 따라 혼합물을 제조하되, 추가로 16시간 동안 방치시켜 두었다가, 체중(kg)당, 프라그민2mg/kg, 지질 50 mg/kg 및 생리 염수 200mg/kg의 용량으로 직장내에 주사하였다. 본 실험에서의 토끼는 모두 혈장에서 검출가능한 수준의 항-FXa 활성을 가졌다. Cmax가 0.5 내지 2.0시간내에 도달하였고, 그 농도는 0.72 IU/ml 내지 1.90 IU/ml로서 평균 1.12 IU/ml였다. 이 실험에서 평균 흡수율은 약 65%였다.
결론 : 상기 데이타는, 형성된 후에 조성물이 상이한 시간 동안 방치된 후, 흡수율에 큰 영향을 미치지 않고 투여될 수 있음을 입증한다.
[실시예 20]
저장 기간면에서 프라그민항-FXa 활성에 대한 지질 조성물의 영향을 조사하기 위해 시험관내 실험을 수행하였다. 상기 실시예에 규정된 지질계 내에 프라그민을 혼입시켰다. 프라그민의 농도는 지질에 대하여 2중량%였다. 1 중량부의 프라그민/지질과 4중량부의 증류수를 흔들어 혼합시킨 다음 6주간 방치시켰다. 이 기간에 걸쳐서 정기적으로 프라그민활성을 시험하였다. 초기 활성은 각각 85 IU/mg (계열 1) 및 78 IU/mg (계열 2)이었고, 6주후의 활성은 96 IU/mg (계열 1) 및 85 IU/mg (계열 2)이었다.
결론 : 상기 결과는 본 발명의 조성물을 장기간 보관하더라도 프라그민활성이 유지됨을 보여준다.
[실시예 21]
2%의 프라그민을 함유한 지질/염수 조성물을 사용하여, 실시예 19에서와 동일한 공정을 수행하였다. 지질 100mg/kg 및 염수 200mg/kg과 함께 프라그민의 투여량은 2mg/kg이었다. 동물들은 모두 혈장내에서 검출가능한 수준의 항-FX 활성을 가졌다. Cmax가 0.75 내지 1.5 시간내에 도달하였고, 그 농도는 0.82 IU/ml 내지 0.86 IU/ml였으며, 평균값은 0.86 IU/ml였다.
이 실험에서의 평균 흡수율은 약 48%였다.
결론 : 상기 분산액은 투여하기 쉽고, 계산된 부피를 조정하기가 용이하며, 프라그민의 흡수율을 증강시키는 것으로 나타났다.

Claims (14)

  1. a) 두개 이상의 지질 성분을 가지는 규정된 지질계로서, i) 하나 이상의 지질 성분은 양친매성, 극성이고 이중층을 형성하며, 포스파티틸 콜린 및 다른 인지질로부터 선택되며, 지질계의 1 내지 90중량%의 양으로 존재하고, ii) 하나의 성분은 사슬 길이가 탄소 원자 6 내지 18개인 모노, 디- 또는 트리글리세리드류로부터 선택된 비극성 지질 성분인 지질계 및
    b) 지질계에 대해 1 내지 200중량%로 존재하는 치료 유효량의 헵파린 또는 이것의 단편 또는 유도체 및
    c) 개개의 이산 지질 입자가 형성되도록 하는 양으로 존재하는 수분 함유 용매를 포함하는 제약 조성물에 있어서, 조성물이 경구, 직장, 협, 설하, 비강, 피하 또는 경피용, 또는 점막 투여에 적합하고, 각각의 적합한 투여 경로에 적합한 부형제를 추가로 포함함을 특징으로 하는 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 조성물이 경구, 직장, 구강, 설하, 비강, 피하 또는 경피적으로 사용되거나 점막에 투여되도록 제조되고, 각각의 적절한 투여 경로에 적합한 부형제를 함유함을 특징으로 하는 제약 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 양친매성 및 극성 지질 성분들이 이중층을 형성하고, 포스파티딜콜린과 기타 인지질들로부터 선택되며, 지질계의 1 내지 90중량%로 존재함을 특징으로 하는 제약 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 비극성 지질 성분이 모노글리세리드, 디글리세리드 또는 트리글리세리드류로부터 선택됨을 특징으로 하는 제약 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 비극성 성분이
    a) 사슬길이가 6 내지 18개의 탄소 원자로 한정된 모노글리세리드, 및/또는
    b) 사슬길이가 6 내지 18개의 탄소 원자로 한정된 디글리세리드, 및/또는
    c) 사슬길이가 6 내지 18개의 탄소 원자로 한정된 트리클리세리드중 어느 하나로 이루어짐을 특징으로 하는 제약 조성물.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 비극성 지질 성분이
    a) 8 : 0 카프릴산염과 10 : 0 카프로산염의 혼합물을 필수적으로 가지는 트리글리세리드, 및/또는
    b) 8 : 0 카프릴산염과 10 : 0 카프로산염의 혼합물을 필수적으로 가지는 디글리세리드, 및/또는
    c) 8 : 0 카프릴산염과 10 : 0 카프로산염의 혼합물을 필수적으로 가지는 모노글리세리드중 어느 하나로 이루어짐을 특징으로 하는 제약 조성물.
  7. 제3항 내지 제5항중 어느 한 항에 있어서, 양친매성 및 극성 지질 성분이 포스파티딜콜린이고, 비극성 성분이 8 : 0 카프릴산염과 10 : 0 카프로산염으로 구성된 모노글리세리드임을 특징으로 하는 제약 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 헵파린 또는 이외 단편 또는 유도체가 지질계에 대하여 1 내지 200중량%로 존재함을 특징으로 하는 제약 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 헵파린이 분자량 2000 내지 10000Da의 저분자량 단편임을 특징으로 하는 제약 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 어느 한 항에 따른 조성물과 적합한 부형제를 함유하는 국소용 제제.
  11. 헵파린 또는 이의 단편 또는 유도체의 용액을 교반된 지질 성분 혼합물에 첨가한 후, 수분 함유 용매를 첨가하고, 형성된 혼합물을 기계적인 방법으로 처리하거나, 헵파린 또는 이의 단편 또는 유도체를 수분 함유 용매와 혼합한 후, 혼합물을 교반된 지질 성분에 첨가하여 제1항 내지 제9항중 어느 한 항에 따른 조성물을 제조하는 방법.
  12. 제1항 내지 제9항 어느 한 항에 따른 제약 조성물을 사용하여 경구, 구강, 설하, 직장 또는 경피 투여, 또는 점막에 투여하기 위한 제제를 제조하는 방법.
  13. 제3항에 있어서, 양친매성 및 극성 지질 성분들이 지질계의 1 내지 50중량%로 존재함을 특징으로 하는 제약 조성물.
  14. 제8항에 있어서, 헵파린 또는 이의 단편 또는 유도체가 지질계에 대하여 4 내지 80중량%로 존재함을 특징으로 하는 제약 조성물.
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