JP2001513493A

JP2001513493A - 経鼻投与用組成物

Info

Publication number: JP2001513493A
Application number: JP2000506935A
Authority: JP
Inventors: アンソニー・ガイ・ハットン; ジェーン・エリザベス・ヒルトン; ヒュー・スコット; テレジタ・レジーナ・ジェラディン・タロン
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date: 1997-08-09
Filing date: 1998-08-05
Publication date: 2001-09-04
Also published as: EP1001747A1; WO1999007341A1; CA2299298A1

Abstract

(57)【要約】医薬の経鼻投与に適した新規組成物が記載される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、医薬の経鼻投与用新規組成物に関する。

【０００２】鼻腔は、投与経路として用いることができ、例えばバクトロバン・ナザル（Ba
ctroban Nasal）などの軟膏を、局所作用のための前鼻孔に適用してもよい。スプレー製剤を鼻孔に適用してもよい。加えて、エアロゾルまたはネブライザを用
いて医薬を鼻孔を介して肺に投与してもよい。鼻腔は、医薬の全身デリバリーの
手段として用いることのできる粘膜組織を有する。かかる局所または全身デリバ
リーは、製剤が鼻経路において長く滞留する場合、増強される。

【０００３】したがって、本発明は、鼻腔、特に咽頭鼻部における長期貯留用のスプレー可
能な組成物であって、（ａ）水との接触で粘性の増加する両親媒性剤（ｂ）両親媒性剤用非水性希釈剤（ｃ）懸濁液中の粉末化医薬を含む組成物を提供する。

【０００４】両親媒性剤は、親水性および親和性基の両方を有する物質である。液体形状に
おいて、これらの物質は一般に水の存在下で自発的に自己会合する能力を有し、
その結果粘性が増加する。この自己会合は、粘性液体の形成から半剛性ゲルの形
成までの範囲にある特性の変化をもたらす。この作用は、「液晶相」と呼ばれて
いるいくつかの別個の相を与える液体系における長距離秩序の形成によるものと
して特徴付けられる。

【０００５】かかる特性を示すことが知られており、かつ、医薬製剤における使用に適当な
物質には、モノ−オレインおよびモノ−リノレインなどのモノ−グリセライド、
ホスファチジルコリンなどのリン脂質、ガラクトイル−ジグリセライドなどのガ
ラクト脂質が包含される。

【０００６】典型的には、モノグリセライドは、所望により１０％（ｗ／ｗ）までの長鎖脂
肪酸ジグリセリドおよび／または少量の遊離長鎖脂肪酸を含む、長鎖脂肪酸モノ
グリセリドである。モノ−およびジ−グリセライドはそれぞれ異なる長鎖脂肪酸
モノ−およびジ−グリセライドの混合物を含んでいてもよい。適当な長鎖脂肪酸
モノグリセライドには、グリセロールモノオレエート、グリセロールモノパルミ
テートおよびグリセロールモノステアレートが包含される。これらの適当な市販
例には、Eastman Kodak Chemicals, Rochester, New Yorkから、それぞれ、MYVE
ROL 18-99などのMYVEROL、MYVATEX、MYVAPLEXおよびGMORPHIC 80の商標名で利用
可能な製品が包含される。さらに有用な長鎖脂肪酸モノグリセライド−含有製品
は、グリセロールモノオレエートに加えてプロピレングリコール（１０％）を含
む、ARLACEL 186 (ICI Americas Inc.から利用可能)である。MYVEROL 18-99の主
たる脂肪酸は、オレイン酸（６１％）、リノール酸（２１％）、リノレン酸（９
％）およびパルミチン酸（４％）である。適当には、かかる長鎖モノグリセライ
ドにおいて、主たる脂肪酸成分は、Ｃ₁₈−飽和、モノ不飽和またはポリ不飽和脂
肪酸であり、好ましくは、Ｃ₁₈−モノ不飽和またはポリ不飽和脂肪酸である。適
当には、モノグリセライドは、約２．５〜６の範囲のＨＬＢ値を有する。製品MY
VEROL 18-99のＨＬＢ値は３．７である。

【０００７】本発明において、両親媒性物質は好ましくはグリセリルモノ−オレエート（モ
ノ−オレイン）である。上記したように、その市販形態において、グリセリルモ
ノ−オレエートは、優先的にグリセリルモノ−オレエートを含有するが、関連す
るモノおよびジ−グリセライドも少量含む物質である。したがって、特定のスプ
レー製剤において有効な量は、用いる市販物質におけるグリセリルモノ−オレエ
ートのレベルに依存して変化する。

【０００８】スプレー可能な製剤を得るため、両親媒性物質を液体希釈剤と合する。希釈剤
は、例えば、両親媒性剤と安定な混合物を生成すること、水との接触で自己会合
を減少させ、所望の粘性増加を損なう過剰な希釈なしに、スプレー可能な混合物
を得ることができることなどの、適合性に基づいて選択される。典型的には、希
釈剤は、医薬上許容される油であり、パラフィン油などの鉱油は吸入した場合望
ましくない副作用を与えるため、最も好ましくは脂肪酸トリグリセライド、典型
的には植物性（すなわち、植物由来）油である。適当な植物性油には、ココヤシ
油、ゴマ油および大豆油が包含される。本発明において、好ましい希釈剤は、植
物性油であり、最も好ましくは中鎖長トリグリセライドを豊富に含むように分画
されたココヤシ油である。典型的には、両親媒性剤の油に対する比率は、２：１
〜１：４であり、好ましくは、１：１〜１：２である。理想的には、希釈剤の量
は、製剤の粘性が、２０℃またはそれ以上でスプレーデリバリーに適当なものと
なるように調整される。

【０００９】本発明における使用のために適当な中鎖脂肪酸トリグリセリドは、天然のもの
、半合成または合成されたものであってもよく、異なる中鎖脂肪酸トリグリセリ
ドの混合物を包含してもよい。本明細書で用いる「中鎖脂肪酸」なる用語は、６
〜１２、好ましくは、８〜１０個の炭素原子を有する脂肪酸を意味し、これは枝
分かれしていてもしていなくてもよく、好ましくは枝分かれしていなく、所望に
より置換されていてもよい。分画されたココヤシ油などのある天然の食物油は、
中鎖脂肪酸トリグリセライドの都合のよい供給源である。トリグリセライドは、
適当には５０〜１００％（ｗ／ｗ）のカプリル酸（Ｃ８）および０〜５０％（ｗ
／ｗ）のカプリン酸（Ｃ１０）トリグリセライドを含む。適当な例には、商標名
、MYRITOL；CAPTEX (Karlshams Lipid Specialties, Columbus OH)、例えばCAPT
EX 355、CAPTEX 300、CAPTEX 350、CAPTEX 850およびCAPTEX 8000；MIGLYOL (BA
SF)、例えばグレードMIGLYOL 810、MIGLYOL 812およびMIGLYOL 818 (リノレン酸
トリグリセライドも含む)およびMAZOL 1400 (Mazer Chemical, Guernee, II)が包含される。代表的な製品の脂肪酸含量は：CAPTEX 355^TM - カプロン酸（２％）、カプリル酸（５５％）およびカプリン酸（４２％）; CAPTEX 8000 - 少なく
とも９８％のカプリル酸、MYGOL 810 - カプロン酸（２％）、カプリル酸（６５
−７５％）、カプリン酸（２５−３５％）およびMIGLYOL 812 - カプロン酸（３
％）、カプリル酸（５０−６５％）、カプリン酸（３０−４５％）およびラウリ
ン酸（５％）(製造者のデータ)である。

【００１０】鼻腔の湿った環境中、水と接触することで粘性が増加し、鼻腔面と接触したと
きに洗い流されるのにより抵抗できるため、本発明のスプレー可能な製剤は、特
に経鼻デリバリーに適している。鼻腔、特に咽頭鼻部における本発明の製剤の貯
留時間が長いことにより、本発明のスプレー可能な製剤は、局所作用による局所
治療、または、吸収性領域との製剤の接触を長くするので医薬の全身デリバリー
に特に適するようになる。

【００１１】適当な医薬には、抗生物質、例えばムピロシンまたはその医薬上許容される塩
もしくはエステルが包含される。ムピロシンなどの抗生物質を、再発性静脈洞炎および中耳炎の予防的処置に用
いてもよい。

【００１２】ムピロシンの適当な医薬上許容される塩は、当該分野で周知であり、ナトリウ
ムおよびリチウムなどのアルカリ金属塩、カルシウムなどのアルカリ土類金属塩
が包含され、このうち、カルシウム塩が好ましく、特にＥＰ０１６７８５６−Ａ
（Beecham Group）に記載される結晶性二水和物が好ましい。他の適当な塩には、銀およびアルミニウム塩、ならびに、アンモニウムおよび置換アンモニウム塩
が包含される。塩は、無水であってもよく、または、例えばアルコラートおよび
特に水和物などの医薬上許容される溶媒和物の形態であってもよい。好ましい塩
には、カルシウム、銀およびリチウム塩、特にカルシウム塩が包含される。ムピ
ロシンのカルシウム塩の場合、好ましくは結晶性塩、特に結晶性水和カルシウム
塩、より好ましくは結晶性二水和塩を用いる。

【００１３】ムピロシンの適当な医薬上許容されるエステルは、当該分野で周知であり、低
級アルキルエステル、特にメチルおよびエチルエステルが包含される。医薬は非−水性担体中に懸濁されるので、細分された粉末として存在すること
が好ましい。これは、医薬が１００μｍよりも小さい、好ましくは１０μｍより
も小さい粒径を有するように、粉砕、最も適当には微紛化（流体エネルギーミル
）により行ってもよい。

【００１４】典型的には、抗生物質は製剤の重量で、０．１および１０％、好ましくは２お
よび８％、典型的には約４〜６％の間で用いる。細菌耐性の発生の危険を少なく
するため、比較的高容量レベルで用いるのが好ましい。また、経鼻投与において
不快な過剰スプレー容積を避けるため、医薬は他の局所投与製剤と比較して高用
量であることが好ましい。例えば、ムピロシンは、１２５μｌのスプレー用量が
約５ｍｇのムピロシンをデリバリーするように、ココナツ油およびグリセリルモ
ノ−オレエートを基剤とする担体に対して４％ｗ／ｗのレベルで添加してもよい
。

【００１５】本発明の製剤を経鼻投与に適した慣用のポンプ式ディスペンサーにより投与し
てもよい。再発性静脈洞炎および中耳炎の治療のため、天然のプロセスが医薬を
鼻腔を通して感染の深い部位に達するまで運ぶ鼻腔中に、製剤をスプレーするの
が好ましい。湿気との接触による粘性増加は、医薬の貯留時間を長くし、早期に
洗い流されるのを防ぐ。

【００１６】本発明の使用および方法において、両親媒性剤および非水性希釈剤は、典型的
には上記した好ましい形態にある。本発明の組成物を慣用の医薬技術により製造してもよい。かくして、例えば、
両親媒性物質および希釈剤を、高温で一緒に混合することにより混合してもよい
。ついで、混合物を室温に冷却し、さらに任意の成分を加えた後、攪拌し、十分
な分散を確実にする。医薬を基剤の熱調製の間に加えてもよく、または、基剤の
冷却後に追加の成分と一緒に加えてもよい。必要ならば、組成物を滅菌状態で供
給する。

【００１７】所望により加えてもよい任意成分には、着色剤および香味剤が包含される。意外にも、グリセリルモノ−オレエートおよび分画化ココヤシ油の混合物にム
ピロシンのカルシウム塩を加えると、得られる混合物の物理的安定性およびレオ
ロジーが改善されることが見出された。本発明を以下の実施例により例示する。

【００１８】実施例経鼻スプレー製剤用の担体を、６７％ｗ／ｗ分画化ココナツ油（中鎖長）^*および３３％ｗ／ｗグリセリルモノ−オレエート^**の混合物を形成することにより
調製した。この混合物に、０．２％ｗ／ｗの粉末化レモン汁香味料、ついで、４
％ｗ／ｗの微紛化カルシウムムピロシンを加えた。得られた製剤は、２０℃またはそれ以上でスプレー可能な粘性を有する。患者
の鼻中にスプレーした場合、液体は鼻経路を被覆し、鼻の内側の湿気（粘膜から
、一般に湿気環境）と接触し、担体を濃くする。これにより、鼻表面でのスプレ
ーした製剤の貯留時間が長くなる。約１２５μｌのスプレー容積は、約５ｍｇの
ムピロシンを含有する。^* ヒュルスから入手可能な市販製品 Miglyol^** イーストマンから入手可能な市販製品 Myverol 18-99

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＣＡ，ＪＰ，ＵＳ (72)発明者アンソニー・ガイ・ハットンイギリス、シーエム19・５エイダブリュー、エセックス、ハーロウ、サード・アベニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイエンス・パーク・サウス、スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者ジェーン・エリザベス・ヒルトンイギリス、シーエム19・５エイダブリュー、エセックス、ハーロウ、サード・アベニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイエンス・パーク・サウス、スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者ヒュー・スコットイギリス、シーエム19・５エイダブリュー、エセックス、ハーロウ、サード・アベニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイエンス・パーク・サウス、スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者テレジタ・レジーナ・ジェラディン・タロンイギリス、シーエム19・５エイダブリュー、エセックス、ハーロウ、サード・アベニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイエンス・パーク・サウス、スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズＦターム(参考） 4C076 AA25 BB25 CC32 DD08F DD08G DD63G DD63H DD69G DD69H FF16 FF17 4C086 AA01 BA07 MA01 MA13 MA59 NA10 ZB35

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】鼻腔、特に咽頭鼻部における長期貯留用のスプレー可能な組
成物であって、（ａ）水との接触で粘性の増加する両親媒性剤、（ｂ）両親媒性剤用非水性希釈剤、（ｃ）懸濁液中の粉末化医薬を含む組成物。
【請求項２】両親媒性剤が、モノ−グリセライド、リン脂質およびガラク
ト脂質から選択される請求項１記載の組成物。
【請求項３】両親媒性剤が、グリセリルモノ−オレエート（モノ−オレイ
ン）である請求項２記載の組成物。
【請求項４】希釈剤が、医薬上許容される油である請求項１〜３のいずれ
か１つに記載の組成物。
【請求項５】希釈剤が、脂肪酸トリグリセライド油である請求項４記載の
組成物。
【請求項６】脂肪酸トリグリセライド油が、ココヤシ油、ゴマ油または大
豆油である請求項５記載の組成物。
【請求項７】脂肪酸トリグリセライドが、中鎖長トリグリセライドを豊富
に含むように分画されている請求項５または６に記載の組成物。
【請求項８】両親媒性剤の油に対する割合が、２：１〜１：４である請求
項４〜７のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項９】医薬が抗生物質である請求項１〜８のいずれか1つに記載の組成物。
【請求項１０】抗生物質が、ムピロシンまたはその医薬上許容される塩も
しくはエステルである請求項９記載の組成物。