ES2297442T3

ES2297442T3 - Microemulsiones y su uso para prevenir enfermedades de las vias respiratorias.

Info

Publication number: ES2297442T3
Application number: ES04743268T
Authority: ES
Inventors: Per Wollmer; Morgan Andersson; Lennart Greiff; Thomas Landh
Original assignee: Nares AB
Current assignee: Nares AB
Priority date: 2003-07-07
Filing date: 2004-07-07
Publication date: 2008-05-01
Anticipated expiration: 2024-07-07
Also published as: JP2012051892A; ATE378038T1; JP5604395B2; JP5037939B2; DE602004010130T2; JP2007526885A; WO2005004843A1; PL1648412T3; EP1648412A1; DE602004010130D1; EP1648412B1

Abstract

Una microemulsión que no contiene ningún agente farmacéutico activo, comprendiendo dicha microemulsión del 5 al 35% en peso de un aceite animal o vegetal no polar, del 10 al 55% en peso de al menos un disolvente polar seleccionado del grupo de agua, un tampón, un alcohol y mezclas de los mismos y al menos un tensioactivo seleccionado de un polisorbato, un poloxámero y un polioxietileno de ácido graso, caracterizada porque comprende además el 20-50% en peso de un monoacilglicérido.

Description

Microemulsiones y su uso para prevenir enfermedades de las vías respiratorias.

La presente invención se refiere a microemulsiones novedosas que no contienen ningún agente farmacéutico. Más particularmente, la invención se refiere a microemulsiones novedosas que no contienen ningún agente farmacéutico que son útiles para la prevención de síntomas en mamíferos, en los que tales síntomas se producen indirecta o directamente por partículas atmosféricas.

Antecedentes de la invención

Las enfermedades de las vías respiratorias producidas por la exposición a alérgenos atmosféricos son problemas de salud importantes para las sociedades de consumo. Por ejemplo, el predominio de la rinitis alérgica (estacional, perenne y ocupacional) es del 20% o más y está subiendo. Por consiguiente, la Fundación Americana del Asma y la Alergia informó recientemente de que aproximadamente 17 millones de visitas anuales a médicos privados se atribuyeron a la rinitis alérgica. Además, informaron de que 35 millones de americanos eran alérgicos a alérgenos del polen. Además de la morbilidad y las consecuencias socioeconómicas que acarrean estas alergias, se han identificado como factores de riesgo para el desarrollo del asma. De hecho, un modo para prevenir el desarrollo del asma bronquial puede ser tratar el estado de la rinitis alérgica.

Las infecciones del tracto respiratorio superior (producidas por virus y bacterias) también son problemas de salud importantes. Por ejemplo, el resfriado común es una enfermedad muy corriente: se ha estimado que el número de episodios de resfriado común es de 5 por año en el grupo de edades de 0-4 años, cayendo a 3 episodios por año en el grupo de 5-19 años. Estas infecciones se han identificado, particularmente en el caso del resfriado común, como una causa importante de exacerbaciones del asma y "enfermedad pulmonar obstructiva crónica".

La "rinitis no alérgica, no infecciosa (vasomotora)" es un estado menos corriente (comparado con la rinitis alérgica e infecciones del tracto respiratorio superior). Sin embargo, es un diagnóstico diferencial común de pacientes que tienen síntomas nasales.

El polen y los propios alérgenos, además de virus, bacterias y otros factores exógenos, se producen como partículas atmosféricas. El polen tiene normalmente diámetros entre 15-60 \mum. Por otra parte, las partículas de virus son normalmente de 0,1-0,5 \mum de diámetro, mientras que el tamaño de bacterias y otros procariotas oscila ampliamente de 0,1 a aproximadamente 5 \mum. El humo del tabaco, la tinta de impresión y los factores laborales, que pueden producir "rinitis no alérgica, no infecciosa (vasomotora)", también pueden considerarse como partículas con un amplio intervalo de tamaños. Con el fin de producir procesos y síntomas de enfermedades asociados con la rinitis alérgica, infecciones del tracto respiratorio superior y "rinitis no alérgica, no infecciosa (vasomotora)", las partículas que producen las enfermedades deben ponerse en contacto con la superficie de la mucosa.

Los mecanismos que conducen a la rinitis alérgica comprenden el contacto de polen/alérgenos inhalados con la pared de la mucosa nasal y la interacción con inmunecitos y células inflamatorias que residen en la mucosa nasal. Los anticuerpos específicos (inmunoglobulinas) están localizados en la superficie de algunas de estas células. El alérgeno forma puentes transversales con receptores sobre la superficie celular, lo cual da como resultado una activación de estas células y la liberación de mediadores inflamatorios. A su vez, estos mediadores actúan sobre ciertas células y estructuras en la mucosa (por ejemplo, glándulas, vasos sanguíneos, terminaciones nerviosas) para producir la inflamación y los síntomas de la rinitis alérgica, es decir, picor nasal/estornudo, secreciones y congestión.

Las infecciones del tracto respiratorio superior se producen por virus y bacterias que interaccionan con la mucosa de las vías respiratorias superiores. La causa más común puede ser rinovirus, que se unen a receptores específicos de la mucosa, produciéndose una respuesta inflamatoria. A su vez, este proceso produce síntomas de resfriado común (estornudos, secreciones acuosas, permeabilidad nasal reducida y síntomas catarrales acompañados de fiebre y cefalea).

La "rinitis no alérgica, no infecciosa (vasomotora)" se produce algunas veces por partículas atmosféricas distintas de alérgenos y agentes infecciosos. Los procesos patofisiológicos dan lugar a una sintomatología que es muy similar a la de la rinitis alérgica. Sin embargo, se entiende con menos claridad.

El mejor tratamiento para enfermedades alérgicas de tipo 1, tales como rinitis alérgica, sería evitar el alergeno. Sin embargo, esta estrategia es más o menos imposible, particularmente para alérgenos atmosféricos que incluyen aquellos transportados por el polen. Además, esta línea de razonamiento se aplica a agentes y partículas infecciosas que producen "rinitis no alérgica, no infecciosa (vasomotora)".

Los tratamientos farmacológicos para la rinitis alérgica aspiran normalmente a intervenir en las vías inflamatorias explicadas resumidamente anteriormente. Los actuales tratamientos comúnmente en uso incluyen glucocorticosteroides tópicos, orales y sistémicos, antihistamínicos tópicos y orales, cromoglicatos tópicos, antagonistas de leucotrieno oral, descongestionantes tópicos y orales, anticolinérgicos tópicos y orales, e inmunoterapia, es decir, exposición repetida a alérgenos relevantes con el fin de producir un estado de tolerabilidad aumentada. Sin embargo, no hay un único preparado farmacéutico/tratamiento disponible que trate o reduzca todos los síntomas de la rinitis alérgica y tales tratamientos moduladores de la inflamación no carecen de potenciales efectos secundarios. El tratamiento más exitoso puede ser el uso de corticosteroides tópicos, pero su uso está asociado con un riesgo potencial de efectos adversos locales y sistémicos. Los preparados antihistamínicos se usan comúnmente, pero su eficacia es limitada. Los descongestionantes locales, aunque se usan, no se recomiendan por los médicos expertos en la materia.

Actualmente no hay un tratamiento farmacológico establecido para las infecciones del tracto respiratorio superior, excepto antibióticos y otros agentes quimioterapéuticos que eligen bacterias como diana, compuestos antivíricos que eligen virus como diana, específicamente virus de la gripe, además de descongestionantes tópicos y orales.

Los antibióticos pueden usarse para tratar ciertas infecciones del tracto respiratorio superior producidas por bacterias. Sin embargo, no está disponible ningún tratamiento para el resfriado común (producido por infecciones víricas), excepto descongestionantes orales y nasales (agonistas alfa). El inhibidor de la neuraminidasa zanamivir se ha introducido recientemente para el tratamiento de gripe A y B, pero su eficacia es limitada.

Los tratamientos para la "rinitis no alérgica, no infecciosa (vasomotora)" incluyen glucocorticosteroides tópicos, anticolinérgicos tópicos y capsaicina tópica. Sin embargo, estos tratamientos tienen comúnmente eficacia limitada.

En el documento US 6.109.262 se muestra un intento para superar la exposición de la mucosa nasal a partículas atmosféricas, que incluyen polen, usándose un filtro nasal de adhesivo especial, que se coloca físicamente dentro de las fosas nasales y recoge partículas atmosféricas. Se dice que el procedimiento y el filtro descrito tienen usos terapéuticos, protectores o profilácticos.

Inter. Arch. Allergy Immunol. 121:85, 2000, enseña la utilidad de aplicar regularmente un aceite mineral a la mucosa nasal de pacientes con rinitis alérgica estacional con el fin de reducir los síntomas alérgicos. En este documento se sugiere que los ácidos grasos pueden ser útiles en la prevención de la rinitis alérgica. También se ha comercializado la aplicación tópica de grasas, tales como ciertos triglicéridos y aceites para la mucosa nasal, para tratar la sequedad de la mucosa nasal (Nozoil®, Pharmacure Health Care AB, Suecia).

En el documento DE 20016125 se muestra una pomada nasal para la profilaxis de reacciones alérgicas por inhalación, especialmente fiebre del heno. La pomada comprende una mezcla de hidrocarburos saturados y tanino(s), formándose una película de barrera mecánica que evita que los alérgenos entren en la mucosa nasal. Asimismo, el documento JP 07258070 describe un agente de lavado nasal para tratar la rinitis alérgica. El agente de limpieza de la nariz, que está constituido por un tipo de emulsión aceite/agua de pH 3,5-5,5, forma una película de aceite después de pulverizarse en una fosa nasal. Como en el documento DE 20016125, el aceite se extiende sobre la mucosa nasal y se forma una película no homogénea.

La unión de la mayoría de los subtipos de rinovirus a células depende de un receptor celular, la molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM-1). JAMA 1999, 19 de mayo; 281(19):1797-804, enseña que la ICAM-1 soluble recombinante, inhalada como una disolución o como un polvo, reduce la gravedad de resfriados comunes de rinovirus experimentales.

Aunque los procedimientos anteriores tratan de extraer partículas atmosféricas antes de alcanzar las superficies de la mucosa, o formar una barrera entre el aire y la superficie, no se cree que ninguno sea particularmente efectivo y ninguno se indica generalmente como efectivo contra una variedad de estados inflamatorios. En particular, no se considera que las películas de aceite generadas proporcionen protección eficaz.

Por consiguiente, también existe una necesidad obvia de nuevos tratamientos y más eficaces en este área tópica. Además, al igual que para la rinitis alérgica, existe la necesidad de un modo de prevenir o reducir, de un modo preventivo, los síntomas anteriormente mencionados asociados con infecciones del tracto respiratorio superior, tales como resfriados comunes. Lo más deseado sería si una única composición fuera efectiva contra una variedad de tales estados.

Por tanto, sería evidentemente ventajoso proporcionar un preparado que pudiera capturar partículas atmosféricas por medio del cual se evitaran los problemas anteriormente mencionados.

Otra ventaja sería proporcionar preparados que pudieran capturar partículas atmosféricas y retardar o inhibir sus interacciones con las membranas exteriores de las mucosas.

Todavía sería más ventajoso proporcionar preparados que siguieran a la mucosidad cuando se tragara o estornudase (es decir, se eliminan del cuerpo con los mismos).

Estos objetivos se llevan a cabo mediante una microemulsión que comprende un tensioactivo, al menos un disolvente polar, un lípido no polar, además de un lípido polar como se describen en las reivindicaciones adjuntas.

Ahora se ha descubierto sorprendentemente que las partículas atmosféricas, ilustradas por virus, bacterias, polen, alérgenos, polvo, moho, esporas de hongos, caspa de animales y otras partículas de aerosoles sólidos, pueden ser atrapadas por ciertas microemulsiones y así reducir su tendencia a producir estados del tracto respiratorio. Hasta ahora no se ha descrito ninguna microemulsión similar.

Por tanto, en un primer aspecto la presente invención proporciona una microemulsión que comprende un lípido no polar, al menos un disolvente polar y un tensioactivo, de acuerdo con lo descrito en las reivindicaciones adjuntas.

Los documentos JP 7258070A, WO 02/09764, Donovan y col., antiviral chemistry and chemotherapy 11, 41-49 y US 6015832 describen diversas emulsiones de aceite en agua. El documento WO 01/49296 considera los efectos antivíricos de Tween 80.

Las microemulsiones de la presente invención son sumamente útiles por sí mismas cuando se formulan como composiciones adecuadas para aplicación a un sujeto mamífero. Por tanto, en otro aspecto, la invención proporciona una composición adecuada para administración a las paredes de las membranas periféricas de, por ejemplo, la nariz, los ojos, las orejas, la faringe y/o la laringe de un mamífero, caracterizada porque comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de una microemulsión, especialmente una microemulsión de la invención.

Por otra parte, la invención proporciona una microemulsión de la invención para uso en tratamiento y en todavía otro aspecto la invención proporciona el uso de una microemulsión o composición de la invención en la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad producida directamente o indirectamente por partículas atmosféricas, que incluye enfermedades de las vías respiratorias producidas por polen, bacterias y/o virus.

Sin ceñirse a ninguna teoría, se cree que la invención utiliza las propiedades inherentes de una partícula atmosférica. Normalmente, una partícula tal puede tener un núcleo hidrófobo y al mismo tiempo estar cargada electrostáticamente. Así, a la partícula se le confieren propiedades hidrófilas. Sin embargo, la carga se perderá inmediatamente cuando entre en la nariz y se ponga en contacto con una membrana mucosa, que da como resultado que dominarán las propiedades hidrófobas. Por tanto, cuando son atmosféricas, tales partículas (polen, etc.) tienen una superficie hidrófila que debe capturarse sustancialmente dentro de un entorno hidrófilo.

Los inventores creen ahora que los aceites no evitarán eficazmente los síntomas producidos por partículas atmosféricas debido a que tales partículas no están eficazmente humedecidas por los aceites. Los aceites no pueden descargar la carga estática superficial sobre las partículas y, por tanto, no pueden humedecerlas o encapsularlas.

Similarmente, aunque los sistemas acuosos pueden descargar la superficie de partículas, entonces se expone una superficie hidrófoba que no está eficientemente encapsulada por medios polares tales como el agua. Por tanto, es importante observar que la naturaleza de las presentes microemulsiones favorece que no se "rompen" para producir una película de aceite en la aplicación, sino que permanecen como microemulsiones.

Las microemulsiones parecen normalmente disoluciones transparentes, pero son dispersiones termodinámicamente estables de una fase líquida en otra. Los dominios no polares y polares (por ejemplo aceite y agua) en la microemulsión presentan una microestructura desordenada y complicada. La tensión interfacial extremadamente baja de la interfase aceite/agua, los pequeños diámetros de gotita de aproximadamente 100 nm o menos, además de los dominios de agua de un tamaño adecuado, son propiedades ventajosas para capturar partículas atmosféricas.

Los tamaños (diámetros) de gotitas medios (moda) en las microemulsiones de la invención serán generalmente de 5 a 200 nm, particularmente de 10 a 150 nm y más preferentemente de 20 a 100 nm. Se prefiere, con el fin de preservar la naturaleza de la microemulsión de la composición, que la proporción no detectable de gotitas (por ejemplo inferior al 0,1%) supere 500 nm, preferentemente no más de éstas superarán 350 nm y lo más preferido no más del 0,1% superará 250 nm. Los tamaños de gotitas pueden medirse mediante técnicas muy conocidas para aquellos expertos en la materia. En particular, son habituales los procedimientos de dispersión/difracción de luz láser. Sin embargo, los procedimientos que implican técnicas tales como dispersión de Rayleigh o crio-TEM pueden ser necesarios para examinar tamaños de partícula inferiores a aproximadamente 300 nm.

La teoría no vinculante del inventor es que las partículas atmosféricas pueden ser atrapadas por la estructura hidrófila/hidrófoba autoensamblada específica proporcionada por la invención. Las microemulsiones de la invención pueden proporcionan un entorno que encierra (rodea) sustancialmente las partículas.

Además, la microemulsión inventiva no necesita contener ningún agente activo, tal como un fármaco o similar. Así, en esta realización no se obtienen efectos secundarios que se originan de tales agentes.

Además, puede proporcionarse una microemulsión pulverizable que contiene grandes cantidades de un disolvente polar con el fin de reducir la viscosidad. Además, las microemulsiones de la invención pueden extenderse homogéneamente en la parte superior de la mucosa y no sólo funcionan como una barrera protectora, sino como un agente de captura de partículas atmosféricas que sigue a la mucosidad cuando se traga o se estornuda. De este modo, las partículas se capturan eficazmente, evitándose la interacción de las superficies de la mucosa y entonces eliminándose del área de interacción.

Las microemulsiones según la invención son eficaces para la protección de membranas de la mucosa que cubren todas las cavidades del cuerpo que están abiertas al exterior. Por tanto, pueden protegerse las paredes de las membranas periféricas de la nariz, los ojos, las orejas, la faringe y la laringe. Sin embargo, se prefiere que se usen para capturar partículas en la fosa nasal, la faringe y/o la laringe.

\global\parskip0.900000\baselineskip

Una microemulsión puede definirse como una dispersión transparente termodinámicamente estable de dos líquidos inmiscibles, estabilizada mediante una película interfacial de tensioactivos. Con respecto a esto, una microemulsión es una dispersión transparente termodinámicamente estable de dos líquidos inmiscibles que contiene cantidades apropiadas de tensioactivos y cotensioactivos.

Una microemulsión comprende generalmente al menos una fase continua y otra fase que normalmente comprende "gotitas" dispersas discontinuas. Será evidente para un experto en la materia que, dependiendo del tipo y la proporción de lípidos elegidos para una emulsión particular, estas gotitas pueden ser gotitas "líquidas" desordenadas y/o pueden tener una estructura interna regular o irregular, tal como la de una fase cristalina líquida cúbica o hexagonal, laminar o de "esponja". Todas estas gotitas se incluirán evidentemente en el alcance de las microemulsiones descritas en este documento. En una realización preferida, las gotitas comprenden lípido no polar en fase líquida.

El significado de tensioactivo como se usa en la descripción y en las reivindicaciones sigue el uso actual muy conocido para aquellos expertos en la materia. Un buen tensioactivo debe tener una baja solubilidad tanto en la fase libre como en la dispersa de la microemulsión.

El tensioactivo es normalmente un polímero orgánico con una cola hidrófoba de cadena larga y un pequeño grupo de cabeza hidrófila y puede ser aniónico, no iónico, catiónico o anfótero. Se prefieren los tensioactivos no iónicos ya que son menos perjudiciales para los seres humanos que los tensioactivos iónicos.

Los tensioactivos adecuados se indican en las reivindicaciones adjuntas.

El tensioactivo es un compuesto anfífilo tal como un polisorbato, un poloxámero o un polioxietileno de ácido graso. Lo más preferido es que el compuesto anfífilo sea polisorbato 80.

El balance hidrófilo/hidrófobo, es decir, la relación molar de restos hidrófilos respecto a hidrófobos, tiene un máximo de temperatura en la solubilidad común del tensioactivo en agua y aceite. Este máximo se adapta para englobar un intervalo de temperatura dentro del que pretende usarse la microemulsión inventiva, por ejemplo aproximadamente la temperatura ambiente y corporal. Preferentemente, el balance hidrófilo/hidrófobo del tensioactivo no debe superar 7. Por tanto, el tensioactivo comprende del 0,1 al 20% (p/p), preferentemente del 1 al 10% (p/p) de la microemulsión.

La tensión superficial entre las dos fases líquidas de la microemulsión puede reducirse adicionalmente hasta aproximarse a cero mediante la adición de al menos un disolvente polar. Por tanto, el disolvente polar puede actuar como un cotensioactivo en la microemulsión inventiva y es preferentemente una molécula pequeña que mejora la estabilidad del sistema de microemulsión. Cantidades aumentadas de disolvente polar también reducen la viscosidad, obteniéndose una mejor microviscosidad en las gotitas de la microemulsión.

Los disolventes polares son alcoholes de cadena corta, por ejemplo de etanol a butanol, glicoles tales como propilenglicol, o alcoholes de cadena media, aminas o ácidos. Disolventes polares preferidos son propilenglicoles y/o polietilenglicoles y/o una solución salina.

También puede usarse agua y medios acuosos tamponados para solubilizar una fase en la otra en el sistema de microemulsión, que contienen una variedad de sales y tampones. Preferentemente, las sales son haluros alcalinos y alcalinotérreos, por ejemplo cloruro sódico, cloruro potásico o sulfato sódico. Pueden usarse diversos tampones, tales como citrato, fosfato, HEPES, Tris o similares, hasta el punto de que tales tampones sean fisiológicamente aceptables para su fin.

Evidentemente, el disolvente polar puede incluirse en la microemulsión en el momento de la aplicación, y esto forma un aspecto preferido de la invención. Sin embargo, en un aspecto alternativo, el líquido polar puede incorporarse en la microemulsión en el momento de la aplicación, bien durante la aplicación (por ejemplo mediante aplicación conjunta de una mezcla lípido/tensioactivo y un disolvente) o bien mediante adsorción de líquido (especialmente líquido acuoso) de la superficie de la mucosa con el contacto con la misma. En este aspecto, la "microemulsión" puede verse, en realidad, como un "precursor de microemulsión", pero será evidente que en ambos casos el resultado y el funcionamiento de la invención será equivalente y, por tanto, ambos aspectos están englobados en la presente descripción, cuando lo permita el contexto. Sin embargo, cuando se use un "precursor de microemulsión" será necesario que éste genere una microemulsión verdadera como se indica en este documento, hasta al menos una medida suficiente para proporcionar los efectos ventajosos indicados.

El disolvente o disolventes polares en la microemulsión inventiva debe comprender del 10 al 55% (p/p) del mismo. También se prefiere que al menos un disolvente polar tenga un pH que supere pH 5,5.

El lípido polar en la microemulsión es un monoacilglicérido, por ejemplo monooleato de glicerilo, monolinoleato de glicerilo o monolinenoleato de glicerilo.

El lípido polar comprende del 20 al 50% (p/p) de la microemulsión de la invención.

Un aspecto importante de la invención es que la propia microemulsión, compuesta por un lípido no polar, al menos un disolvente polar, un tensioactivo y un lípido polar como únicos componentes (opcionalmente con soporte inerte o excipientes), proporciona un entorno que puede tanto mojar como encerrar sustancialmente partículas atmosféricas.

\global\parskip1.000000\baselineskip

La microemulsión de la invención también debe comprender uno o más lípidos no polares, seleccionados de aceites animales y aceites de plantas/ vegetales.

Aceites animales aceptables incluyen aceite de hígado de bacalao, aceite de lanolina, aceite de visón, aceite de reloj anaranjado y aceite de hígado de tiburón. Aceites vegetales aceptables incluyen aceites de almendra, hueso de albaricoque, aguacate, ricino, coco, maíz, onagra, jojoba, oliva, cártamo, sésamo, soja y germen de trigo. Algunos aceites de silicona son aceptables, tales como ciertos polisiloxanos lineales y polisiloxanos de dimetilo cíclicos tales como ciclometicona. Se prefiere que el aceite vegetal sea aceite de sésamo.

El lípido no polar debe comprender del 5 al 35% (p/p) de la microemulsión.

La microemulsión según la invención puede tener un gran número de aplicaciones en las que las partículas atmosféricas tienen que atraparse en la película homogénea (microemulsión) formada. Éstas incluyen diferentes tipos de dispositivos de filtración que puede usarse para, por ejemplo, depuración y/o descontaminación del aire. Sin embargo, la emulsión inventiva está especialmente adaptada para uso humano directo, es decir, para aplicarse a las paredes de las membranas periféricas de la nariz, los ojos, las orejas, la faringe y la laringe para atrapar partículas atmosféricas.

Las microemulsiones pueden aplicarse localmente. Las aplicaciones locales incluyen, por ejemplo, pulverizador y gotas, pipetas preparadas en dosis únicas, un polvo obtenido mediante liofilización de la emulsión, un tamponamiento o una pintura. Puede usarse un dispositivo de recogida nasal para aplicar cantidades controladas de la emulsión sobre una mucosa de las vías respiratorias humanas. Preferentemente se usa un dispositivo de pulverización bucal o nasal que contiene la microemulsión inventiva.

Si se usa un polvo, éste puede generarse convenientemente secando las microemulsiones de la invención que, por tanto, formarán precursores de microemulsión libres de disolvente o con bajo contenido de disolvente. Estos precursores formarán de nuevo (hasta al menos cierto punto) las microemulsiones verdaderas en contacto con, e incorporación de, fluidos acuosos en la superficie de la mucosa. Obviamente, un procedimiento conveniente para generar una microemulsión/precursor de polvo seco será la liofilización, pero el trabajador cualificado conocerá muchas técnicas equivalentes, tales como secado por pulverización, que puede usarse para generar polvos secos. Los polvos también pueden molerse y/o aglomerarse para controlar tamaños de partícula.

Si se genera un polvo, también puede ser ventajoso incluir otros agentes para mejorar el secado, las propiedades de manipulación del polvo y/o la resuspensión de los componentes lipídicos en una microemulsión regenerada. Los agentes adecuados son generalmente solubles en agua e incluyen polímeros, sales y azúcares.

La presente invención se centra aunque no se limita a aquellas fases iniciales del proceso inflamatorio que tienen lugar sobre o en las paredes de las membranas periféricas de la nariz, los ojos, las orejas, la faringe y la laringe. Por ejemplo, en la mucosa nasal, una inflamación puede dar como resultado niveles elevados de quemocinas y citocinas proinflamatorias, reclutamiento y activación de células inflamatorias específicas y cambios en las funciones del órgano diana de la mucosa (por ejemplo, la microcirculación, el aparato secretor y el sistema ciliar). Los procesos inflamatorios, aunque se caracterizan en parte por diferentes células inflamatorias, también están asociados con infecciones del tracto respiratorio superior.

Las composiciones de la presente invención pueden no requerir vehículos adicionales pero, si se desea, puede incluirse cualquier vehículo o excipiente tolerable farmacéuticamente adecuado.

Ejemplos

La invención se describirá ahora adicionalmente y se ilustra mediante referencia a los siguientes ejemplos. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que estos ejemplos no deben interpretarse de ningún modo como limitantes de la invención.

Ejemplo 1 Preparación de una composición a modo de ejemplo

Se prepararon veinte ml de una microemulsión que tenía la siguiente composición (% p/p)

Componente	Cantidad (% p/p)

Monooleato de glicerina	34
Propilenglicol	23
Polietilenglicol 400	18
Aceite de sésamo	11
Solución salina	10
Polisorbato 80	4

Ejemplo 2 Efectos adversos

La microemulsión según el ejemplo 1 se colocó en matraces equipados con un mecanismo de pulverización y se administró a voluntarios humanos. No hubo indicios o quejas de efectos adversos.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 3 Comportamiento de humectación v extensión sobre superficies

Se estudió el comportamiento de humectación de una formulación y se comparó con la humectación mediante disoluciones de referencia acuosas y de aceite (composiciones como se facilitan en la tabla 1). Las superficies del modelo fueron portaobjetos de microscopio de vidrio tratadas o mediante lavado con etanol o mediante calentamiento hasta 450°C durante la noche para obtener superficies limpias.

La evolución de los cristales líquidos se siguió visualmente después de aplicar 20 \mul o 50 \mul en la parte superior de las superficies de vidrio limpias colocadas horizontalmente. Después de 15 minutos se midieron los diámetros de los cristales líquidos (tabla 2). Puede observarse que la formulación 1 tiene una humectación superior de ambas superficies que cuando se compara con aceite de sésamo y solución salina pura.

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 1 Composiciones

1

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 2 Diámetro de los cristales líquidos después de 15 minutos

2

Ejemplo 4 Envoltura de polen de fleo

Se pusieron en contacto granos de polen de fleo, Phleum pratense (Allergon, lote 011303101) con la formulación 1, referencia 1 o referencia 2 (véase el ejemplo 3). El procedimiento se realizó en portaobjetos de microscopio (lavados con etanol) y se siguió en el microscopio óptico. La solución salina (ref. 1) humedeció los granos de polen y las entidades se envolvieron rápidamente. Se encontró una situación similar con la formulación 1, mientras que con la referencia 2 (aceite de sésamo) este procedimiento fue mucho más lento y la envoltura no tuvo lugar inmediatamente.

Ejemplo 5 Prevención de alergia al polen

Con el fin de probar la viabilidad de una provocación nasal, la microemulsión según el ejemplo 1 se administró a la fosa nasal de 9 sujetos por medio de un dispositivo de recogida nasal (Greiff L y col. Clin Exp Allergy. Mayo de 1990; 20(3):253-9). El placebo (solución salina) también se administró con este dispositivo.

El aclarado se realizó cargando y administrando 14 ml de solución salina con este dispositivo de recogida nasal.

Las provocaciones nasales se realizaron en dos ocasiones con al menos una semana entre medias. El estudio fue en un modo de simple ciego controlado por placebo. En una visita se administró la microemulsión del ejemplo 1 y en la otra ocasión el placebo (solución salina isotónica). Ambos tratamientos (microemulsión y placebo) se administraron en el dispositivo de recogida nasal (14 ml) en la fosa nasal derecha.

Antes de la exposición se estimaron los síntomas nasales, seguidos por dos lavados nasales (cada uno, un minuto) usando el dispositivo de recogida. Estos lavados con 14 ml de solución salina se realizaron con el fin de reducir los mediadores libres de células que se han acumulado en la superficie de la mucosa nasal. Después se realizó un lavado con solución salina de 5 min con el fin de establecer un nivel inicial.

La microemulsión y el placebo (solución salina) se administraron por medio del dispositivo de recogida en un orden aleatorio. Los tratamientos (placebo y solución salina) se mantuvieron en contacto con la superficie de la mucosa nasal durante 2,5 minutos.

Entonces, el tratamiento se liberó y se evaluaron una vez más los síntomas de los sujetos. Cinco min después de la administración del tratamiento se administró una exposición a alérgenos nasales con una dosis moderada de alérgeno en la misma fosa nasal del mismo modo que se habían administrado los lavados y tratamientos previos (fosa nasal derecha). 10 min después de la exposición a alérgenos se realizó en los sujetos una tercera evaluación de síntomas y también se realizó un segundo lavado de 5 min. Ambos lavados de 5 min se recogieron e inmediatamente se centrifugaron en frío a 2000 rpm y se congelaron (-18°C) para posterior análisis.

Se puntuaron los síntomas nasales, como se describe previamente, antes de la exposición (nivel inicial), inmediatamente antes de la exposición (antes) y 10 min después de la exposición a alergenos. Los síntomas nasales, rinorrea y congestión se puntuaron 0 = sin síntomas, 1 = síntomas leves, 2 = síntomas moderados, 3 = síntomas graves. Además, se contó el número de estornudos.

Estornudos

El número de estornudos se determinó en el nivel inicial, antes de y 10 min después de la exposición a alérgenos en 9 sujetos con alergia al polen después del tratamiento previo con la microemulsión y placebo.

El alérgeno induce estornudos en los sujetos alérgicos tanto después del tratamiento con la microemulsión como con placebo sin diferencias significativas entre los tratamientos.

Rinitis

También se realizó una evaluación subjetiva de la secreción nasal en el nivel inicial, antes de y 10 min después de la exposición a alergenos, en 9 sujetos con alergia al polen después del tratamiento previo con la microemulsión y placebo.

El alérgeno induce secreción nasal en los sujetos alérgicos tanto después del tratamiento con la microemulsión como con placebo sin diferencias significativas entre los tratamientos.

Congestión nasal

Asimismo, se realizó una evaluación subjetiva de la congestión nasal en el nivel inicial, antes de y 10 min después de la exposición a alérgenos, en 9 sujetos con alergia al polen después del tratamiento previo con la microemulsión y placebo.

La exposición a alérgenos aumenta la congestión nasal en los sujetos alérgicos tanto después del tratamiento con microemulsión como con placebo. Sin embargo, la microemulsión reduce significativamente la congestión nasal con respecto a placebo (* = p<0,05).

Puntuación de síntomas nasales totales

La fig. 1 muestra la evaluación de la puntuación de síntomas nasales totales con referencia a estornudos, secreción y congestión nasal.

La exposición a alergenos aumenta la puntuación de síntomas nasales totales en los sujetos alérgicos tanto después del tratamiento con microemulsión como con placebo. Sin embargo, la microemulsión reduce significativamente los síntomas totales con respecto a placebo (* = p<0,011).

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 4 Puntuación de síntomas nasales totales medido en el nivel inicial, después del tratamiento y después de la exposición. Los valores son medias \pm e.e.m.

3

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 6 Inflamación de la mucosa nasal

Se midió ``2-macroglobulina en lavados nasales como un índice de inflamación de la mucosa nasal. Las muestras se recogieron antes de y 10 min después de la exposición a alérgenos en 9 sujetos con alergia al polen después del tratamiento con la microemulsión según el ejemplo 1 y placebo.

Como se muestra en la fig. 2, la exposición a alérgenos induce un aumento significativo en la producción de la mucosa nasal de ``2-macroglobulina después del tratamiento con placebo (*=p<0,01), pero no después del tratamiento con la microemulsión. Además, se observa una diferencia significativa en los niveles de ``2-macroglobulina entre la microemulsión y placebo 10 min después de la exposición a alergenos (*p<0,05).

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 5 Producción de la mucosa de ``2-macroglobulina en el nivel inicial y después de la provocación. Los valores son medias \pm e.e.m. y las unidades son \mug/ml

4

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 7 Control de la viscosidad en formulaciones

La viscosidad de la formulación puede controlarse y reducirse mediante variaciones adecuadas de la composición. Las composiciones y viscosidades para 4 formulaciones se muestra en la tabla 6 y figura 3.

TABLA 6 Composiciones de diversas formulaciones y sus viscosidades newtonianas a 25°C

5

Ejemplo 9 Estudio clínico n° 2

Se realizó un estudio clínico con otra composición en nueve pacientes alérgicos. El diseño fue como para el ejemplo 5. El estudio se realizó con grupos cruzados con solución salina como control. Las puntuaciones de síntomas se obtuvieron en el nivel inicial, después del tratamiento (solución salina o microemulsión) y después de la exposición a polen. Sin embargo, en este estudio no se midió la inflamación de la mucosa nasal.

6

TABLA 7 Puntuaciones de síntomas totales (media \pm e.e.m.) obtenidas en el estudio clínico n° 2

7

El estudio muestra que la puntuación de síntomas es inferior cuando la provocación con alergenos se realiza después del tratamiento con la microemulsión que después del tratamiento con placebo.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 10 Protección contra infección vírica

La capacidad de las microemulsiones para proteger contra infecciones víricas se estudió en cultivos celulares. Se hicieron crecer monocapas celulares de dos líneas celulares diferentes en placas de pocillos. Las líneas celulares usadas fueron células de riñón canino Madin-Darby (MDCK) y células de las glándulas salivares humanas (HSG). En los experimentos se usó el virus de la gripe A humana. La cantidad de virus usada fue de 15 veces la cantidad requerida para infectar el 50% de las células en un pocillo.

Se examinaron dos composiciones a modo de ejemplo. Éstas se prepararon como se ilustra en el ejemplo 1.

\vskip1.000000\baselineskip

8

\vskip1.000000\baselineskip

Experimento 1

Mezcla previa de los virus con la composición

El virus se mezcló con 5 ó 10 \mul de las composiciones A o B y luego se añadió sobre el cultivo celular. Las placas de pocillos se incubaron durante una hora a 37°C. Entonces, las composiciones se eliminaron por lavado y las placas se incubaron durante otras 24-48 horas. Entonces, las células se fijaron y el grado de infección se midió mediante ELISA en fase sólida (ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas). El grado de infección se midió mediante espectrofotometría como absorbancia a 490 nm. El resultado se expresa como densidad óptica a 490 nm. Como control se usó el virus sin adición de la composición.

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 8 Resultados obtenidos con el ejemplo A en las dos líneas celulares diferentes. Los resultados se presentan como valor medio \pm DE

9

TABLA 9 Resultados obtenidos con el ejemplo B en las dos líneas celulares diferentes. Los resultados se presentan como valor medio \pm DE

10

Experimento 2

Células previamente tratadas con la composición

Se añadieron las composiciones A o B a cultivos celulares en una placa de pocillos. La cantidad de las composiciones usadas fue 5, 10, 15 y 20 pl. Entonces se añadió el virus al pocillo. Las placas de pocillos se incubaron durante una hora a 37°C. Entonces, las composiciones se eliminaron por lavado y las placas se incubaron durante otras 24-48 horas. Entonces, las células se fijaron y el grado de infección se midió mediante ELISA en fase sólida (ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas). El grado de infección se midió mediante espectrofotometría como absorbancia a 490 nm. El resultado se expresa como densidad óptica a 490 nm. Como control se usó el virus sin adición de la composición.

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 10 Resultados obtenidos con el ejemplo A en las dos líneas celulares diferentes. Los resultados se presentan como valor medio \pm DE

11

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 11

12

\vskip1.000000\baselineskip

Los resultados muestran que tanto el ejemplo A como el ejemplo B protegen las células en el cultivo de la infección con virus de la gripe A.

\vskip1.000000\baselineskip

Referencias citadas en la descripción

Esta lista de referencias citadas por la aplicación es solo para la conveniencia del lector. Esto no forma parte del documento de Patente Europeo. Aunque se he llevado cuidado para cumplimentar las referencias, errores u omisiones no pueden ser excluidas y la EPO no reivindica nada a este aspecto.

Documentos patentes en la descripción \bullet Documentos patentados citados en la descripción

\bullet US 6109262 A [0014]: \bullet JP 7258070 A [0026]

\bullet DE 20016125 A [0016]: \bullet WO 0209764 A [0026]

\bullet JP 07258070 B [0016]: \bullet US 6015832 A [0026]

\bullet DE 20016125 [0016]: \bullet WO 0149296 A [0026]

Literatura no patentada citada en la descripción

\bulletInter. Arch. Allergy Immunol., 2000, vol. 121, 85 [0015]

\bulletJAMA, 19 May 1999, vol. 281 (19), 1797-804 [0017]

\bullet M DONOVAN et al. Antiviral chemistry and chemotherapy, vol. 11, 41-49 [0026]

\bulletGREIFF L et al. Clin Exp Allergy., May 1990, vol. 20 (3), 253-9 [0068]

Claims

1. Una microemulsión que no contiene ningún agente farmacéutico activo, comprendiendo dicha microemulsión del 5 al 35% en peso de un aceite animal o vegetal no polar, del 10 al 55% en peso de al menos un disolvente polar seleccionado del grupo de agua, un tampón, un alcohol y mezclas de los mismos y al menos un tensioactivo seleccionado de un polisorbato, un poloxámero y un polioxietileno de ácido graso, caracterizada porque comprende además el 20-50% en peso de un monoacilglicérido.

2. La microemulsión según la reivindicación 1, en la que dicho monoacilglicérido es monooleato de glicerilo, monolinoleato de glicerilo o monolinolenato de glicerilo.

3. La microemulsión según la reivindicación 1 o reivindicación 2, en la que dicho aceite animal o vegetal no polar comprende dicho aceite de sésamo.

4. La microemulsión según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que al menos un componente de dicho disolvente polar tiene un pH que supera pH 5,5.

5. La microemulsión según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que dicho disolvente polar comprende propilenglicol y/o polietilenglicol y/o solución salina.

6. La microemulsión según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que dicho tensioactivo tiene un balance hidrófilo-hidrófobo que supera 7.

7. La microemulsión según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que dicho polisorbato es polisorbato 80.

8. Una composición adecuada para administración a paredes de las membranas periféricas de la nariz, los ojos, las orejas, la faringe y/o la laringe de un mamífero, caracterizada porque comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de una microemulsión según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.

9. Un dispositivo de pulverización bucal o nasal que contiene la microemulsión según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.

10. Un dispositivo de filtración que comprende la microemulsión según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.

11. Un dispositivo de pulverización bucal o nasal que contiene la composición según la reivindicación 8.

12. El uso de una composición según la reivindicación 8 en la preparación de un medicamento para prevenir partículas atmosféricas que alcanzan las membranas de las mucosas exteriores de un mamífero, administrando a dichas membranas de las mucosas exteriores de dicho mamífero una cantidad profilácticamente eficaz de una composición según la reivindicación 8.

13. El uso según la reivindicación 12 para prevenir rinitis alérgica en un sujeto, producida directamente o indirectamente por partículas atmosféricas, que comprende poner en contacto al menos una superficie de dicho sujeto con dicha composición.

14. El uso según la reivindicación 12, en el que dicha composición se administra bucalmente o intranasalmente.

15. El uso de una microemulsión según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad producida directamente o indirectamente por polen atmosférico.

16. El uso según la reivindicación 15 en el que dicha enfermedad es rinitis alérgica.

17. Una microemulsión según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para uso en tratamiento.