JP2003089633A - 持続性点鼻剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 鼻腔内での有効成分の滞留性を改善し、花粉
症等に対して効果が高く、かつ効果が持続する持続性点
鼻剤を提供する。 【解決手段】 鼻汁に対して相溶性のない基剤と有効成
分とからなる持続性点鼻剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、鼻腔内に滴下、噴
射、噴霧または鼻孔表面に塗布するなどの手段により鼻
に応用する点鼻剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】近年、大気汚染などの空気の汚れや花粉
症、ダニやカビ、ハウスダスト等の特定の物質に鼻粘膜
の過敏な反応によって生ずるアレルギー性鼻炎が急増し
てきた。その症状は激しく、特にスギ、ヒノキの花粉が
発生する季節においては、通常の生活ができない場合が
あり、また、そのようなアレルギー性鼻炎の患者の数は
膨大で、日本人の１割近くが花粉よけのマスクをしてい
るかのような印象を与える場合がある。

【０００３】このようなアレルギー性鼻炎に対する治療
剤としてステロイド剤、血管収縮剤、抗ヒスタミン剤等
を配合した点鼻剤が使用されている。点鼻剤は、一般に
水剤や粉末剤等の形態で投与される。水剤として投与さ
れた薬物は比較的短時間に咽頭に流下されてしまうた
め、滞留時間が短く充分な効果が得られないという問題
点がある。また、粉末剤として投与された薬物は、水剤
同様に滞留時間が短く充分な効果が得られないという問
題があるとともに、薬物の粒子径により薬効が安定しな
いという問題もあった。

【０００４】水剤や粉末剤等の点鼻剤の薬効を発揮させ
るためには頻回投与の必要があるが、このような点鼻剤
の頻回投与、特にステロイド系の点鼻剤の頻回投与はし
ばしば薬物性鼻炎と称される鼻粘膜の慢性浮腫性病変を
もたらすことが知られている。

【０００５】そこで、薬物の鼻粘膜での貯留性が高く、
効果の持続する点鼻剤が求められるようになってきた。
このような点鼻剤として、抗炎症剤、抗アレルギー剤等
の薬物を鼻孔中の粘膜上に長く滞留させることを目的と
して、これらをリポソームに内包させた点鼻剤が提案さ
れている（特表平２−５０１７３０号公報、国際公開特
許ＷＯ９６／１９２１１号公報）。しかし、リポソーム
を使用した点鼻剤は、リポソーム自体の安定性が悪いた
め長期保存後の薬効が著しく低下するうえ、リポソーム
を使用した点鼻剤の鼻腔中の滞留は、他の水性点鼻剤に
比べて若干は向上するものの充分に満足できるものでは
ない。

【０００６】アレルギー性鼻炎に対して、スギ花粉、ダ
ニ、カビ、ハウスダスト等の減感作を中心とする治療法
も行われているが、このような減感作治療は効果をあら
わすまでに長期間を必要とし、また、通院を伴うため患
者に相当な忍耐が求められているのが現状である。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記した従
来の問題点を改善する、すなわち、鼻腔内での有効成分
の滞留性を改善し、花粉症等に対して効果が高く、かつ
効果が持続する持続性点鼻剤を提供することを目的とす
る。

【０００８】

【課題を解決するための手段】かかる課題を解決するた
めに、本発明者らが鋭意研究を行った結果、アレルギー
性鼻炎用の点鼻剤に使用される賦形剤（基剤）を鼻汁に
対して相溶性のない基剤とすることにより、鼻腔内投与
後の鼻汁による咽頭への流出を防ぎ、また、鼻粘膜の繊
毛運動を抑制することが可能となり、有効成分を鼻粘膜
表層に長期間滞留させ、鼻炎症状（くしゃみ、鼻みず、
鼻づまり等）を長時間抑えられることを見いだし本発明
に至った。

【０００９】すなわち、本発明の持続性点鼻剤は上記課
題を解決するため、請求項１に記載の通り、鼻汁に対し
て相溶性のない基剤と有効成分とからなる持続性点鼻剤
である。

【００１０】このような構成により本発明の持続性点鼻
剤は鼻腔内での有効成分の滞留性が著しく高くなり、そ
の結果、有効成分の鼻腔内への放出性を制御し、有効成
分の鼻腔内滞留性を高めた持効性の点鼻剤とすることが
できる。

【００１１】

【発明の実施の形態】本発明の点鼻剤は鼻腔内に滴下、
噴射、噴霧または鼻孔表面に塗布することにより投与さ
れたときその効果を発現する。その前、すなわち、本発
明に係る点鼻剤を使用する前に、あらかじめ鼻洗、蒸気
吸入を行うことによりさらに治療効果を得ることができ
る。

【００１２】本発明に用いる基剤としては鼻汁に対して
相溶性のない基剤であることが必要である。このような
基剤により高い効果を得ることができる。なお、「鼻汁
に対して相溶性のない」とは、ごく小さい相溶性であれ
ばあっても差し支え差し支えなく、例えば、常温ないし
４０℃の温度で鼻汁に添加した場合に二液分離する程度
の相溶性のなさであれば充分である。

【００１３】なお、当然のことながら、本発明で用いる
鼻汁に対して相溶性のない基剤は薬理的に鼻孔内で用い
ることができるものである必要がある。このようなもの
として、医薬的に用いられる油剤が挙げられ、例えば白
色ワセリン、黄色ワセリン、オリブ油、軽質流動パラフ
ィン、硬化油、サラシミツロウ、ダイズ油、ナタネ油、
パラフィン、ヒマシ油、流動パラフィン、オレイン酸、
コレステロール、シリコーン樹脂などが挙げることがで
き、これらから選ばれる１種または２種以上を組合せて
用いることができる。ただし、有効成分と混合した場合
において充分な安定性が得られるか、あるいは、変質、
変性などの不都合が生じないことを予め確認する必要が
ある。

【００１４】本発明では、上記鼻汁に対して相溶性のな
い上記基剤に粘膜付着性付与成分が配合されてなると、
後述する有効成分の滞留をさらに長くすることができる
ので好ましい。粘膜付着性付与成分として、水との併存
により粘性が発現するもので、かつ、製剤的に許容され
る物質であれば特に制限されない。

【００１５】このようなものとしては、各種ポリマー
類、天然粘性物質などが知られ、前者ポリマー類として
はカルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセル
ロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カル
ボキシエチルセルロースナトリウム、メチルセルロー
ス、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒ
ドロキシエチルセルロース、アクリル酸単独重合体もし
くは共重合体またはそれらの塩（カルボキシビニルポリ
マー等）などが挙げられ、後者の天然粘着物質として
は、ゼラチン、カンテン、ムチン、ペクチン、カラゲー
ナン、アルギン酸ナトリウム、ローカストビンガム、キ
サンタンガム、トラガントガム、アラビアゴム、キトサ
ン、プルラン、ワキシースターチ、スクラルフェート、
カードラン、セルロースおよびその誘導体（例、セルロ
ーススルフェート等）などが挙げられる。

【００１６】また、本発明における有効成分としては鼻
孔内粘膜によって吸収されて薬理的に有効に作用するも
のであることが必要で、ステロイド剤、抗ヒスタミン
剤、抗アレルギー剤、及び、血管収縮剤のいずれか１種
以上を挙げることができる。

【００１７】本発明で用いるステロイド類として、副腎
皮質ステロイド類、すなわち、フルニソリド、酢酸コル
チゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒド
ロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、コ
ハク酸プレドニゾロンナトリウム、酢酸プレドニゾロ
ン、プロピオン酸ベクロメタゾン、フルメタゾン、デキ
サメタゾン、ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、プレ
ドニゾン、メチルプレドニゾン、トリアムシノロン等が
挙げられる。

【００１８】また、本発明で用いることができる抗ヒス
タミン剤としては通常、点鼻剤に用いられるものであれ
ば特に制限はないが、ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェ
ニルピラリン、フマル酸クレマスチン、マレイン酸クロ
ルフェニラミン、塩酸トリプロリジン、マレイン酸ジメ
チンデン、塩酸ブロメタジン、酒石酸アリメマジン、塩
酸イソチペンジル、塩酸ホモクロルシクリジン、ヒドロ
キシジン、塩酸シクロヘプタジン、塩酸イプロヘプチ
ン、ナパジシル酸メブヒドロリン等が挙げられる。

【００１９】さらに、本発明で用いることができる抗ア
レルギー剤としては通常、点鼻剤に用いられるもので特
に制限はないが、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラ
スト、フマル酸ケトチフェン、塩酸アゼラスチン、オキ
サトミド、アンレキサノクス、レピリナスト、タザノラ
スト、塩酸エピナスチン、アステミゾール、フマル酸エ
メダスチン、トシル酸スプラタスト、ペピロラストカリ
ウム、エバスチン、プランルカスト水和物、セラトロダ
スト、塩酸オザグレル、メキタジン、テルフェナジン、
イブジラスト等が挙げられる。

【００２０】また、本発明に用いることができる血管収
縮剤としては、塩酸エフェドリン、ｄｌ−塩酸メチルエ
フェドリン、ナファゾリン、塩酸ナファゾリン、エピネ
フリン、テトラヒドロゾリン、塩酸テトラヒドロゾリ
ン、硝酸テトラヒドロゾリン、塩酸フェニレフリン等が
挙げられる。

【００２１】本発明の点鼻剤には、上記物質の他に通常
点鼻剤に用いられる物質、例えば抗炎症剤（グリチルリ
チン酸二カリウム、サリチル酸メチル、アセトアミノフ
ェン、インドメタシン等）、分泌抑制剤（ベラドンナ総
アルカロイド等）、酵素消炎剤（塩化リゾチーム等）、
局所麻酔剤（塩酸リドカイン、塩酸ジブカイン、ベンゾ
カイン、塩酸プロカイン、アミノ安息香酸エチル等）、
ビタミン類（ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＢ
₁₂等）、殺菌剤（ヒビテン、塩化ベンゼトニウム、塩化
ベンザルコニウム、塩酸クロルヘキシジン、グルコン酸
クロルヘキシジン等）、清涼化剤（メントール、ユーカ
リ油等）、安定化剤等を本発明の効果を損なわない範囲
で配合することができる。

【００２２】本発明の点鼻剤は、各種配合成分を必要に
応じて微紛化した後に鼻汁に対して相溶性のない基剤
に、適当な配合量となるように添加し、通常均一に分散
あるいは溶解ないし混合させることにより調製すること
ができる。このとき、点鼻剤としては、液状、ペースト
状、軟膏状（クリーム状）などの形態とすることがで
き、また、必要に応じて水ないし各種水溶液を加え超音
波等でホモジナイズしたり、さらに界面活性剤を添加し
て油中水型エマルジョンとすることもできる。また鼻汁
で溶解する材料からなるマイクロカプセル内に封入する
ことも可能である。

【００２３】本発明の点鼻剤の使用方法は、鼻孔中に直
接噴霧する方法、液滴として添加する方法、又は綿棒等
に適量をとり鼻孔中に塗布する方法等が挙げられる。ま
た、液剤の剤型の本発明の点鼻剤を、同一容器又は別の
容器に充填した液化ガスまたは圧縮ガスの圧力により必
要時に噴霧してエアゾール剤として使用することもでき
る。

【００２４】本発明の点鼻剤を投与する場合、投与量、
頻度は被投与者の年齢、コンディション、あるいは、症
状により適宜調整するが、例えば、１日ないし２日に１
回、適量を点鼻することができる。本発明の点鼻剤の場
合、従来の点鼻剤の薬効成分の投与量、使用頻度より充
分少なくすることができる。

【００２５】本発明の点鼻剤は、鼻炎やアレルギー性過
敏症の症状の治療及び緩和等に使用することができる。
さらに、本発明の点鼻剤は物理化学的に安定であるた
め、長期保存することが可能である。

【００２６】

【実施例】以下に本発明の持続性点鼻剤について実施例
及び比較例を示し、具体的に説明する。 （実施例点鼻剤Ａ−１、Ａ−２、Ｂ−１、Ｂ−２、Ｃ−
１及びＣ−２の調整）副腎皮質ステロイド類であるフル
ニソリドを充分に微粉砕し、その配合量が０．０５重量
％となるようにワセリンと混合し点鼻剤Ａ−１（実施
例）を得た。

【００２７】また、ワセリン、ゼラチン、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、及びプルランを重量比で４
５：２０：２０：１５となるように配合してなる混合物
に、微粉砕したフルニソリドを０．０５重量％となるよ
うに均一混合し、点鼻剤Ａ−２（実施例）を得た。

【００２８】副腎皮質ステロイド類である微粉砕したプ
ロピオン酸ベクロメタゾン及び抗ヒスタミン剤であるマ
レイン酸クロルフェニラミンとをそれぞれ０．２重量％
及び１．０重量％となるようワセリンに混合して点鼻剤
Ｂ−１（実施例）を得た。

【００２９】また、プラスチベース、ゼラチン、カルボ
キシメチルセルロースナトリウム及びプルランを重量比
で５５：１５：１５：１５となるよう配合してなる混合
物に、副腎皮質ステロイド類である微粉砕したプロピオ
ン酸ベクロメタゾン及び抗ヒスタミン剤であるマレイン
酸クロルフェニラミンとをそれぞれ０．２重量％及び
１．０重量％となるよう均一混合し、点鼻剤Ｂ−２（実
施例）を得た。

【００３０】さらにオリブ油に抗アレルギー剤である微
粉砕したフマル酸ケトチフェンと、血管収縮剤である塩
酸ナファゾリンおよび局所麻酔剤であるリドカインをそ
れぞれ０．２重量％、０．１重量％及び１．０重量％を
加え攪拌し、均一に混合して点鼻剤Ｃ−１（実施例）を
得た。

【００３１】また、プラスチベース、ゼラチン、カルボ
キシメチルセルロースナトリウムおよびプルランを重量
比で５５：１５：１５：１５となるよう配合してなる混
合物にフマル酸ケトチフェンと塩酸ナファゾリンおよび
リドカインをそれぞれ０．２重量％、０．１重量％及び
１．０重量％となるように均一混合し、点鼻剤Ｃ−２
（実施例）を得た。

【００３２】（比較例点鼻剤Ａ−１の調整）充分に微粉
砕したフルニソリド及び増粘剤としてのヒドロキシプロ
ピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）をそれぞれの配合量が
０．０５重量％及び０．３重量％となるように水と混合
し点鼻剤Ａ−３（比較例）を得た。

【００３３】微粉砕したプロピオン酸ベクロメタゾン及
びマレイン酸クロルフェニラミンと増粘剤としてのヒド
ロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）をそれぞれの
配合量が０．２重量％、１．０重量％及び０．３重量％
となるよう水に混合して点鼻剤Ｂ−３（比較例）を得
た。

【００３４】また、微粉砕したフマル酸ケトチフェン、
塩酸ナファゾリン、リドカイン及び増粘剤としての水溶
性カルボキシビニルポリマー（ハイビスワコー１０４
：和光純薬工業）をそれぞれの配合量が０．２重量
％、０．１重量％、１．０重量％及び０．０１重量％と
なるように水に均一に混合させ、点鼻剤Ｃ−３（比較
例）を得た。

【００３５】（評価）東京で２月下旬〜３月中旬に、２
０〜４７歳の花粉アレルギーを発症している鼻炎患者６
名（α〜ζ）をランダムに各群２名づつ３群に分け、上
記Ａ−１〜Ａ−３、Ｂ−１〜Ｂ−３、Ｃ−１〜Ｃ−３の
点鼻剤をそれぞれ各群の患者の両鼻腔内粘膜に５０ｍｇ
ずつ計１００ｍｇを１回塗布することにより投与し、３
日後までの花粉アレルギー症状の変化を、投与前の状態
と比較して自己採点で３段階（＋＋：改善された、＋：
やや改善された、−：改善効果が感じられない）で判定
した。

【００３６】なお、これらのモニターテストで各モニタ
ーに対して、最初に点鼻剤Ａ−３、Ｂ−３あるいはＣ−
３を投与し、１週間の休薬期間をおいて点鼻剤Ａ−１、
Ｂ−１あるいはＣ−１、更に１週間の休薬期間をおいて
点鼻剤Ａ−２、Ｂ−２あるいはＣ−２を投与した。

【００３７】なお、投与前数日間及び評価を行っている
期間は他の薬を一切併用せず、また各パネラーは投与さ
れる薬の内容を知らずに評価を行った。また、点鼻剤Ａ
−３、Ｂ−３、Ｃ−３は投与後８時間以降の薬効に期待
が持てず、また実際にもそのような結果が得られたた
め、投与後１．５日にそれ以降の評価を中止した。結果
を表１に示す。

【００３８】

【表１】

【００３９】表１により従来技術に係る点鼻剤Ａ−３、
Ｂ−３及びＣ−３では投与による効果が低く、またその
効果も最長で８時間未満しか持続しないのにもかかわら
ず、本発明に係る点鼻剤Ａ−１、Ｂ−１、Ｃ−１を投与
した場合には高い効果が得られ、またその効果は短くて
も１日、長い場合には１．５日、さらに、鼻汁に対して
相溶性のない基剤に粘膜付着性付与成分が配合されてな
る点鼻剤Ａ−２、Ｂ−２、Ｃ−２の場合、その効果は２
日ないし３日間の長期間持続することが理解される。

【００４０】

【発明の効果】本発明の持続性点鼻剤は、鼻腔内での有
効成分の滞留性が改善されて、花粉症等に対して効果が
高く、かつ、その効果が持続する優れた持続性点鼻剤で
ある。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 45/00 Ａ６１Ｋ 45/00 47/06 47/06 47/12 47/12 47/14 47/14 47/28 47/28 47/30 47/30 47/32 47/32 47/36 47/36 47/38 47/38 47/42 47/42 47/44 47/44 Ａ６１Ｐ 5/00 Ａ６１Ｐ 5/00 9/00 9/00 37/08 37/08 43/00 １１３ 43/00 １１３ (72)発明者 東川 哲郎 東京都品川区小山３−６−18−502 株式 会社医学情報サービス内 Ｆターム(参考） 4C076 AA93 BB25 CC03 CC11 CC30 DD34M DD41A DD70A EE09M EE27A EE30M EE31M EE32M EE33M EE36M EE37M EE38M EE42M EE48M EE52A EE53A EE54A EE55A EE58M FF31 4C084 AA17 MA05 MA59 NA12 ZA412 ZB132 ZC082 ZC132 4C086 AA01 AA02 BC17 BC38 DA10 DA12 MA03 MA05 MA07 MA59 NA12 ZA41 ZB13 ZC08 ZC13

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 鼻汁に対して相溶性のない基剤と有効成
   分とからなることを特徴とする持続性点鼻剤。
2. 【請求項２】 上記鼻汁に対して相溶性のない基剤が油
   剤であることを特徴とする請求項１に記載の持続性点鼻
   剤。
3. 【請求項３】 鼻汁に対して相溶性のない上記基剤に粘
   膜付着性付与成分が配合されてなることを特徴とする請
   求項１または請求項２に記載の持続性点鼻剤。
4. 【請求項４】 上記鼻汁に対して相溶性のない基剤が白
   色ワセリン、黄色ワセリン、プラスチベース、オリブ
   油、軽質流動パラフィン、硬化油、サラシミツロウ、ダ
   イズ油、ナタネ油、パラフィン、ヒマシ油、流動パラフ
   ィン、オレイン酸、コレステロール、シリコーン樹脂か
   ら選ばれる１種以上であることを特徴とする請求項１な
   いし請求項３のいずれかに記載の持続性点鼻剤。
5. 【請求項５】 上記有効成分が、ステロイド剤、抗ヒス
   タミン剤、抗アレルギー剤、及び、血管収縮剤から選ば
   れた１種あるいは２種以上であることを特徴とする請求
   項１ないし請求項４のいずれかに記載の持続性点鼻剤。
6. 【請求項６】 上記粘膜付着性付与成分が、カルボキシ
   メチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、カル
   ボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシエチル
   セルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ
   メチルプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロ
   ース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチル
   セルロース、アクリル酸単独重合体もしくは共重合体ま
   たはそれらの塩、ゼラチン、カンテン、ムチン、ペクチ
   ン、カラゲーナン、アルギン酸ナトリウム、ローカスト
   ビンガム、キサンタンガム、トラガントガム、アラビア
   ゴム、キトサン、プルラン、ワキシースターチ、スクラ
   ルフェート、カードラン、セルロース、および、これら
   のいずれかの誘導体から選ばれる一種以上であることを
   特徴とする請求項３ないし請求項５のいずれかに記載の
   持続性点鼻剤。