JP2005097264A - 点鼻剤組成物 - Google Patents
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Abstract
【課題】良好な噴霧性状を有し、血管収縮薬をはじめ他の有効成分の放出性には影響を及ぼさず、抗アレルギー薬であるフマル酸ケトチフェンを選択的に徐放化し、その効果を持続させた点鼻剤を提供すること。
【解決手段】フマル酸ケトチフェン、及びフマル酸ケトチフェンの作用を持効化させるためのβ−シクロデキストリン又はその誘導体を配合したことを特徴とする点鼻剤組成物。または、フマル酸ケトチフェン、血管収縮薬、及びフマル酸ケトチフェンの作用を持効化させるためのβ−シクロデキストリン又はその誘導体を配合したことを特徴とする点鼻剤組成物。
【選択図】なし
【解決手段】フマル酸ケトチフェン、及びフマル酸ケトチフェンの作用を持効化させるためのβ−シクロデキストリン又はその誘導体を配合したことを特徴とする点鼻剤組成物。または、フマル酸ケトチフェン、血管収縮薬、及びフマル酸ケトチフェンの作用を持効化させるためのβ−シクロデキストリン又はその誘導体を配合したことを特徴とする点鼻剤組成物。
【選択図】なし
Description
本発明は、抗アレルギー薬であるフマル酸ケトチフェンを含有する点鼻剤組成物に関し、さらに詳しくはβ−シクロデキストリン又はその誘導体を配合し、フマル酸ケトチフェンの鼻腔内での放出性を選択的に制御した持効性の点鼻剤組成物に関する。
従来の点鼻剤は、水溶性の薬物を液剤の形態で調製し、噴霧器を使用して鼻腔内に噴霧投与するのが一般的であった。そのため、水溶性薬物が鼻粘膜表層に直接作用し、薬効の発現が速いという長所を有していたが、反面、薬物の吸収が速く、その効果が持続しないという短所があった。
ところで、近年は、花粉症等の増加により、点鼻剤を使用する人の数が増えているが、従来の点鼻剤では薬効が持続せず、短時間に再投与が必要となり、人前では使用しにくい製剤ということもあって、効果持続型の点鼻剤の開発が望まれていた。
これに対して、薬物の放出を制御し、その薬効が持続する点鼻剤もいくつか報告されている。例えば、Ｏ／Ｗ型にすることにより有効成分の鼻粘膜内への放出を制御し、薬効の持続化を図った製剤が開示されている（特許文献１参照）。
しかしながら、この製造方法は複雑で、それは直ちに製造コストの上昇という形で跳ね返り、実用化には今一歩適していなかった。
鼻アレルギー症状の作用メカニズムから推察するに、点鼻剤の持効化には、薬物を鼻粘膜表層に滞留させ、鼻粘膜に吸収され難くすることが一つのポイントになると思われる。
しかし、澄明な一液相である点鼻剤では、有効成分たる水溶性薬物の放出が極めて速く、さらに局所用薬物の分子量が比較的小さいため、速やかに鼻粘膜から吸収されてしまう。よって、即効性は得やすいが、薬物を鼻粘膜表層に滞留させて持効化を図るにはもともと不向きといえる。
端的には、ヒドロキシプロピルセルロースやカルメロースナトリウムといった水溶性高分子を配合し、鼻粘膜への付着性を上げるといった方法もあるが、点鼻液の粘度も上昇するため、噴霧性の悪化を招来するという問題がある。また、この方法ではすべての有効成分が一様に持効化されてしまうため、即効性が減退し、点鼻剤とするメリットが小さくなってしまう。特に、血管収縮薬は鼻閉改善に重要な役割を担っていることから、抗アレルギー薬の作用を選択的に持効化した点鼻剤こそが望ましいといえる。
したがって、本発明は、良好な噴霧性状を有し、血管収縮薬をはじめ他の有効成分の放出性には影響を及ぼさず、抗アレルギー薬であるフマル酸ケトチフェンを選択的に徐放化し、その効果を持続させた点鼻剤を提供することを課題とする。
本発明者らは、かかる課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、抗アレルギー薬であるフマル酸ケトチフェン及び血管収縮薬を含有する点鼻剤にβ−シクロデキストリン又はその誘導体を配合すると、フマル酸ケトチフェンの放出のみ遅延し、血管収縮薬の放出性には影響を及ぼさないことを見出した。
かかる知見に基づき完成した本発明の態様の一つは、フマル酸ケトチフェン、及びフマル酸ケトチフェンの作用を持効化させるためのβ−シクロデキストリン又はその誘導体を配合したことを特徴とする点鼻剤組成物である。
本発明の他の態様は、フマル酸ケトチフェン、血管収縮薬、及びフマル酸ケトチフェンの作用を持効化させるためのβ−シクロデキストリン又はその誘導体を配合したことを特徴とする点鼻剤組成物である。
本発明の他の態様は、β−シクロデキストリン又はその誘導体の配合量が、フマル酸ケトチフェンの１モルに対して０．４モル以上である前記点鼻剤組成物である。
本発明の他の態様は、血管収縮薬がテトラヒドロゾリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、フェニレフリン及びこれらの薬学的に許容される塩の少なくとも１種である前記点鼻剤組成物である。
本発明の他の態様は、β−シクロデキストリンの誘導体がヒドロキシプロピル型である前記点鼻剤組成物である。
本発明により、抗アレルギー薬であるフマル酸ケトチフェンと血管収縮薬を配合した場合には、フマル酸ケトチフェンを選択的に徐放化し、その効果を持続させ、噴霧性の良好な点鼻剤を提供することが可能となった。
本発明における「フマル酸ケトチフェン」の「作用」としては、ヒスタミン受容体に結合してヒスタミンと拮抗したり、肥満細胞を安定化して化学伝達物質の遊離を抑制することによる鼻掻痒、くしゃみ、鼻汁分泌等の抑制が挙げられる。本発明においてはそれらの作用が持効化される。
フマル酸ケトチフェンの配合量は、点鼻剤組成物全体に対して０．０２〜０．２質量％が好ましい。
「シクロデキストリン」とは、Ｄ−グルコピラノース単位がα−１，４−グルコシド結合で環状に結合した王冠状の化合物で、デンプンに Bacillus からとれたアミラーゼを作用させて得られる。本発明の「β−シクロデキストリン」とはグルコース単位が７のもので、環の中に種々のカチオンや有機化合物を取り込んで包接化合物を形成する。β−シクロデキストリンは誘導体であってもよく、例えば、ヒドロキシプロピル型、スルフォブチル型が挙げられる。
β−シクロデキストリン又はその誘導体の配合量はフマル酸ケトチフェンの１モルに対して０．４モル以上であり、フマル酸ケトチフェンの持効化の点で、０．８〜８モルが好ましい。
本発明において使用する「血管収縮薬」とは、血管収縮を来す薬物であって、例えば、テトラヒドロゾリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、フェニレフリンが挙げられ、これらは薬学的に許容される塩であってもよい。本発明においては、テトラヒドロゾリン塩又はナファゾリン塩が好ましい。塩としては、塩酸塩、硝酸塩などが挙げられる。
血管収縮薬の「作用」としては、血管を収縮し、血流を減じることによる、うっ血の解消と鼻閉の改善が挙げられ、本発明においてはβ−シクロデキストリン又はその誘導体の配合によりその作用に影響を及ぼさない。
血管収縮薬の配合量は、点鼻剤組成物全体に対して０．０１〜０．５質量％が好ましい。
本発明において「持効化」とは、徐々に薬物を放出するように制御して、その薬理作用がある程度持続するように調節することをいう。「徐放化」、「持続化」などと同義である。
本発明の点鼻剤組成物は、フマル酸ケトチフェン、β−シクロデキストリン又はその誘導体、その他血管収縮薬を精製水に溶解することにより調製できる。そして、これを点鼻剤用の噴霧器に充填することにより点鼻剤として提供できる。
その際、本発明の効果を損なわない範囲で、他の有効成分として、抗炎症剤、局所麻酔剤、殺菌剤、収れん剤等を配合することができる。また、ｐＨ調節剤、清涼化剤、増粘剤、安定化剤、防腐剤、等張化剤、溶解補助剤等の公知の添加剤を配合してもよい。
以下に、実施例、比較例及び試験例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する。
実施例１
塩酸テトラヒドロゾリン ０．１ｇ
フマル酸ケトチフェン ０．０７５ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．０１ｇ
β−シクロデキストリン １．０ｇ
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
Ｄ−ソルビトール 適量
上記成分を精製水に溶解し、ｐＨを４．０に調整して全量１００ｍＬの点鼻剤液を調製した。これを点鼻剤用噴霧器に充填して点鼻剤とした。
塩酸テトラヒドロゾリン ０．１ｇ
フマル酸ケトチフェン ０．０７５ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．０１ｇ
β−シクロデキストリン １．０ｇ
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
Ｄ−ソルビトール 適量
上記成分を精製水に溶解し、ｐＨを４．０に調整して全量１００ｍＬの点鼻剤液を調製した。これを点鼻剤用噴霧器に充填して点鼻剤とした。
実施例２
塩酸ナファゾリン ０．０５ｇ
フマル酸ケトチフェン ０．０７５ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．０１ｇ
β−シクロデキストリン １．０ｇ
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
Ｄ−ソルビトール 適量
上記成分を精製水に溶解し、ｐＨを４．０に調整して全量１００ｍＬの点鼻剤液を調製した。これを点鼻剤用噴霧器に充填して点鼻剤とした。
塩酸ナファゾリン ０．０５ｇ
フマル酸ケトチフェン ０．０７５ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．０１ｇ
β−シクロデキストリン １．０ｇ
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
Ｄ−ソルビトール 適量
上記成分を精製水に溶解し、ｐＨを４．０に調整して全量１００ｍＬの点鼻剤液を調製した。これを点鼻剤用噴霧器に充填して点鼻剤とした。
実施例３
塩酸テトラヒドロゾリン ０．１ｇ
フマル酸ケトチフェン ０．０７５ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．０１ｇ
β−シクロデキストリン １．０ｇ
Ｌ−メントール ０．０１ｇ
ポリソルベート８０ ０．０２ｇ
エタノール ０．１ｍＬ
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
Ｄ−ソルビトール 適量
塩酸テトラヒドロゾリン、フマル酸ケトチフェン及び塩化ベンザルコニウムを精製水に溶解させた後、Ｌ−メントールを溶解させたポリソルベート８０のエタノール混合水溶液を加え、ｐＨ４．０、全量１００ｍＬの点鼻剤液を調製した。これを点鼻剤用噴霧器に充填して点鼻剤とした。
塩酸テトラヒドロゾリン ０．１ｇ
フマル酸ケトチフェン ０．０７５ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．０１ｇ
β−シクロデキストリン １．０ｇ
Ｌ−メントール ０．０１ｇ
ポリソルベート８０ ０．０２ｇ
エタノール ０．１ｍＬ
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
Ｄ−ソルビトール 適量
塩酸テトラヒドロゾリン、フマル酸ケトチフェン及び塩化ベンザルコニウムを精製水に溶解させた後、Ｌ−メントールを溶解させたポリソルベート８０のエタノール混合水溶液を加え、ｐＨ４．０、全量１００ｍＬの点鼻剤液を調製した。これを点鼻剤用噴霧器に充填して点鼻剤とした。
実施例４
塩酸テトラヒドロゾリン ０．１ｇ
フマル酸ケトチフェン ０．０７５ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．０１ｇ
ヒドロキシプロピル型β−シクロデキストリン １．０ｇ
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
Ｄ−ソルビトール 適量
上記成分を精製水に溶解し、ｐＨを４．０に調整して全量１００ｍＬの点鼻剤液を調製した。これを点鼻剤用噴霧器に充填して点鼻剤とした。
塩酸テトラヒドロゾリン ０．１ｇ
フマル酸ケトチフェン ０．０７５ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．０１ｇ
ヒドロキシプロピル型β−シクロデキストリン １．０ｇ
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
Ｄ−ソルビトール 適量
上記成分を精製水に溶解し、ｐＨを４．０に調整して全量１００ｍＬの点鼻剤液を調製した。これを点鼻剤用噴霧器に充填して点鼻剤とした。
実施例５
塩酸ナファゾリン ０．０５ｇ
フマル酸ケトチフェン ０．０７５ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．０１ｇ
ヒドロキシプロピル型β−シクロデキストリン １．０ｇ
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
Ｄ−ソルビトール 適量
上記成分を精製水に溶解し、ｐＨを４．０に調整して全量１００ｍＬの点鼻剤液を調製した。これを点鼻剤用噴霧器に充填して点鼻剤とした。
塩酸ナファゾリン ０．０５ｇ
フマル酸ケトチフェン ０．０７５ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．０１ｇ
ヒドロキシプロピル型β−シクロデキストリン １．０ｇ
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
Ｄ−ソルビトール 適量
上記成分を精製水に溶解し、ｐＨを４．０に調整して全量１００ｍＬの点鼻剤液を調製した。これを点鼻剤用噴霧器に充填して点鼻剤とした。
実施例６
塩酸テトラヒドロゾリン ０．１ｇ
フマル酸ケトチフェン ０．０７５ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．０１ｇ
ヒドロキシプロピル型β−シクロデキストリン １．０ｇ
Ｌ−メントール ０．０１ｇ
ポリソルベート８０ ０．０２ｇ
エタノール ０．１ｍＬ
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
Ｄ−ソルビトール 適量
塩酸テトラヒドロゾリン、フマル酸ケトチフェン及び塩化ベンザルコニウムを精製水に溶解させた後、Ｌ−メントールを溶解させたポリソルベート８０のエタノール混合水溶液を加え、ｐＨ４．０、全量１００ｍＬの点鼻剤液を調製した。これを点鼻剤用噴霧器に充填して点鼻剤とした。
塩酸テトラヒドロゾリン ０．１ｇ
フマル酸ケトチフェン ０．０７５ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．０１ｇ
ヒドロキシプロピル型β−シクロデキストリン １．０ｇ
Ｌ−メントール ０．０１ｇ
ポリソルベート８０ ０．０２ｇ
エタノール ０．１ｍＬ
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
Ｄ−ソルビトール 適量
塩酸テトラヒドロゾリン、フマル酸ケトチフェン及び塩化ベンザルコニウムを精製水に溶解させた後、Ｌ−メントールを溶解させたポリソルベート８０のエタノール混合水溶液を加え、ｐＨ４．０、全量１００ｍＬの点鼻剤液を調製した。これを点鼻剤用噴霧器に充填して点鼻剤とした。
実施例７
塩酸テトラヒドロゾリン ０．１ｇ
フマル酸ケトチフェン ０．０７５ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．０１ｇ
β−シクロデキストリン １．０ｇ
ジェランガム ０．２ｇ
ポリソルベート８０ ０．２ｇ
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
Ｄ−ソルビトール 適量
上記成分を精製水に溶解し、ｐＨを５．０に調整して全量１００ｍＬの点鼻剤液を調製した。これを点鼻剤用噴霧器に充填して点鼻剤とした。
塩酸テトラヒドロゾリン ０．１ｇ
フマル酸ケトチフェン ０．０７５ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．０１ｇ
β−シクロデキストリン １．０ｇ
ジェランガム ０．２ｇ
ポリソルベート８０ ０．２ｇ
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
Ｄ−ソルビトール 適量
上記成分を精製水に溶解し、ｐＨを５．０に調整して全量１００ｍＬの点鼻剤液を調製した。これを点鼻剤用噴霧器に充填して点鼻剤とした。
比較例１
塩酸テトラヒドロゾリン ０．１ｇ
フマル酸ケトチフェン ０．０７５ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．０１ｇ
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
Ｄ−ソルビトール 適量
上記成分を精製水に溶解し、ｐＨを４．０に調整して全量１００ｍＬの点鼻剤液を調製した。
塩酸テトラヒドロゾリン ０．１ｇ
フマル酸ケトチフェン ０．０７５ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．０１ｇ
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
Ｄ−ソルビトール 適量
上記成分を精製水に溶解し、ｐＨを４．０に調整して全量１００ｍＬの点鼻剤液を調製した。
比較例２
塩酸テトラヒドロゾリン ０．１ｇ
フマル酸ケトチフェン ０．０７５ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．０１ｇ
α−シクロデキストリン １．０ｇ
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
Ｄ−ソルビトール 適量
上記成分を精製水に溶解し、ｐＨを４．０に調整して全量１００ｍＬの点鼻剤液を調製した。
塩酸テトラヒドロゾリン ０．１ｇ
フマル酸ケトチフェン ０．０７５ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．０１ｇ
α−シクロデキストリン １．０ｇ
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
Ｄ−ソルビトール 適量
上記成分を精製水に溶解し、ｐＨを４．０に調整して全量１００ｍＬの点鼻剤液を調製した。
試験例１ in vitro 薬物放出性試験（図１及び２）
［検体］検体には、実施例１、実施例４、実施例１の処方からβ−シクロデキストリンを除いて調製した点鼻剤液（比較例１）及び実施例１の処方でβ−シクロデキストリンの代わりにα−シクロデキストリンを配合して調製した点鼻剤液（比較例２）を用いた。
［検体］検体には、実施例１、実施例４、実施例１の処方からβ−シクロデキストリンを除いて調製した点鼻剤液（比較例１）及び実施例１の処方でβ−シクロデキストリンの代わりにα−シクロデキストリンを配合して調製した点鼻剤液（比較例２）を用いた。
［試験方法］点鼻剤液からの薬物放出性を in vitro 系で評価するため、溶出試験器を用いた日本薬局方記載のパドル法を応用し、放出性試験を実施した。すなわち、予め精製水で充分に水和したセルロース膜（Dialysis Membrane, size 36:和光純薬社製）に検体を封入し、これを３７℃の疑似鼻汁液（組成は下記）に浸した。そして、セルロース膜を透過した薬物の量を時間を追って測定した。結果を図１及び２に示す。
〔疑似鼻汁液の組成〕
ＮａＣｌ ６．８１ｇ
ＫＣｌ １．９１ｇ
ＣａＣｌ2・２Ｈ2Ｏ ０．５９ｇ
ＭｇＣｌ2・６Ｈ2Ｏ ０．１３ｇ
精製水 全１０００ｍＬ
なお、上記疑似鼻汁液は、佐分利保雄ら「鼻汁によるスギ花粉の破裂」（日本公衆衛生誌 第39巻 第6号 P341〜P346）に記載されている「人工鼻汁」の組成を参考に調製したものである。
ＮａＣｌ ６．８１ｇ
ＫＣｌ １．９１ｇ
ＣａＣｌ2・２Ｈ2Ｏ ０．５９ｇ
ＭｇＣｌ2・６Ｈ2Ｏ ０．１３ｇ
精製水 全１０００ｍＬ
なお、上記疑似鼻汁液は、佐分利保雄ら「鼻汁によるスギ花粉の破裂」（日本公衆衛生誌 第39巻 第6号 P341〜P346）に記載されている「人工鼻汁」の組成を参考に調製したものである。
［結果］実施例１及び実施例４の処方において、塩酸テトラヒドロゾリンの放出性には変化がなかったが、フマル酸ケトチフェンの放出性は抑制された。比較例１及び２では、フマル酸ケトチフェンの放出性は抑制されなかった。
本発明により、抗アレルギー薬であるフマル酸ケトチフェンの作用のみ持効化された新しいタイプの点鼻剤開発の可能性が示唆される。
Claims (5)
- フマル酸ケトチフェン、及びフマル酸ケトチフェンの作用を持効化させるためのβ−シクロデキストリン又はその誘導体を配合したことを特徴とする点鼻剤組成物。
- フマル酸ケトチフェン、血管収縮薬、及びフマル酸ケトチフェンの作用を持効化させるためのβ−シクロデキストリン又はその誘導体を配合したことを特徴とする点鼻剤組成物。
- β−シクロデキストリン又はその誘導体の配合量が、フマル酸ケトチフェンの１モルに対して０．４モル以上である請求項１又は２記載の点鼻剤組成物。
- 血管収縮薬がテトラヒドロゾリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、フェニレフリン及びこれらの薬学的に許容される塩の少なくとも１種である請求項２記載の点鼻剤組成物。
- β−シクロデキストリンの誘導体がヒドロキシプロピル型である請求項１〜３記載の点鼻剤組成物。
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| JPH09291026A (ja) * | 1996-02-28 | 1997-11-11 | Teijin Ltd | 即効性と持続性を兼ね備えた粉末状経鼻投与用組成物 |
| JPH11255654A (ja) * | 1998-01-09 | 1999-09-21 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 点鼻組成物 |
| JP2003089633A (ja) * | 2001-07-11 | 2003-03-28 | Igaku Joho Service:Kk | 持続性点鼻剤 |
| JP2004099591A (ja) * | 2002-07-17 | 2004-04-02 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 点鼻剤組成物 |
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