JP4956981B2 - オキシメタゾリン含有水性組成物 - Google Patents

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Description

本発明は、血管収縮薬であるオキシメタゾリンを含有する水性組成物に関し、さらに詳しくはβ−シクロデキストリン又はその誘導体を配合し、オキシメタゾリンの放出性を制御し、血管収縮作用が持効化された水性組成物に関する。点鼻剤及び点眼剤等の外用剤の分野で利用されうる。
「血管収縮薬」とは、血管壁に存在するα−アドレナリン作動性受容体を刺激して血管収縮を来す薬物であって、テトラヒドロゾリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、フェニレフリンなどが知られている。血管収縮薬の「効果」としては、血管を収縮し、血流を減じることによる、充血の解消や鼻閉症状の改善などが知られている。通常、血管収縮薬の作用は即効性を求められるものゆえ、血管収縮薬の作用を持効化させる検討はあまりなされてこなかった。例えば、血管収縮薬の作用はそのままに、抗ヒスタミン薬であるマレイン酸クロルフェニラミンの作用のみを持効化した点鼻剤組成物などが提供されている（特許文献１参照）。
しかし、鼻閉症状の改善や充血症状の除去に極めて有効であるとして、点鼻剤や点眼剤の有効成分として汎用されている血管収縮薬ではあるが、その即効性ゆえに頻回投与（乱用）による反応性充血や薬剤性鼻炎といった副作用も無視できなくなっている（非特許文献１参照）。
そこで、頻回投与（乱用）による副作用を軽減するためにも、血管収縮薬の作用を持効化した点鼻剤や点眼剤の開発が求められるようになった。
特開２００４−９９５９１号公報 茂木立学ら、アレルギー・免疫、１１（７）、ｐ９３４−ｐ９３７、２００４年
本発明は、血管収縮薬の作用が持効化された点鼻剤及び点眼剤を提供することを課題とする。
本発明者は、かかる課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、テトラヒドロゾリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、フェニレフリンなど多くの血管収縮薬がシクロデキストリンの配合によって持効化することが困難である反面、オキシメタゾリンのみがβ−シクロデキストリン又はその誘導体によって持効化されることを見出した。
かかる知見に基づき完成した本発明の態様の一つは、オキシメタゾリン又はその塩、及びβ−シクロデキストリン又はその誘導体を含有することを特徴とする水性組成物である。
本発明の他の態様は、β−シクロデキストリン又はその誘導体の含有量が、オキシメタゾリンの１モルに対して０．５モル以上である前記水性組成物である。
本発明の他の態様は、β−シクロデキストリンの誘導体がヒドロキシプロピル型である前記水性組成物である。
本発明の他の態様は、点鼻剤又は点眼剤である前記各水性組成物である。
本発明により、血管収縮薬であるオキシメタゾリンを選択的に徐放化し、その効果を持続させることができる点鼻剤又は点眼剤を提供することが可能となった。
「オキシメタゾリン」は血管収縮薬であって、これは塩であってもよい。塩としては、塩酸塩、硝酸塩などが挙げられる。オキシメタゾリンの配合量は、水性組成物中０．０１〜０．１質量％が好ましい。
「シクロデキストリン」とは、Ｄ−グルコピラノース単位がα−１，４−グルコシド結合で環状に結合した王冠状の化合物で、デンプンに Bacillus からとれたアミラーゼを作用させて得られる。本発明の「β−シクロデキストリン」とはグルコース単位が７のもので、環の中に種々のカチオンや有機化合物を取り込んで包接化合物を形成する。β−シクロデキストリンは誘導体であってもよく、例えば、ヒドロキシプロピル型が挙げられる。β−シクロデキストリン又はその誘導体の配合量はオキシメタゾリンの１モルに対して０．５モル以上であり、オキシメタゾリンの持効化の点で、１モル以上が好ましい。
ここに、「持効化」とは、徐々に薬物を放出するように制御して、その薬理作用がある程度持続するように調節することをいう。「徐放化」、「持続化」などと同義である。
本発明の水性組成物は、オキシメタゾリン、β−シクロデキストリン又はその誘導体を精製水に溶解することにより調製できる。そして、これを点鼻剤容器や点眼剤容器に充填することにより点鼻剤又は点眼剤として提供できる。
その際、本発明の効果を損なわない範囲で、他の有効成分又は公知の添加剤を配合することができる。他の有効成分としては、オキシメタゾリン以外の血管収縮剤、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤、局所麻酔剤、殺菌剤、収れん剤、ビタミン類、アミノ酸類、サルファ剤等が挙げられる。公知の添加剤としては、ｐＨ調節剤、清涼化剤、増粘剤、粘ちょう化剤、安定化剤、防腐剤、等張化剤、溶解補助剤等が挙げられる。
以下に、実施例、比較例及び試験例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する。
実施例１
塩酸オキシメタゾリン ０．０５ｇ
フマル酸ケトチフェン ０．０７５ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．０１ｇ
β−シクロデキストリン １．０ｇ
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
Ｄ−ソルビトール液 適量
上記成分を精製水に溶解し、ｐＨを４．０に調整して全量１００ｍＬの点鼻剤液を調製した。これを点鼻剤用噴霧器に充填して点鼻剤とした。
実施例２
塩酸オキシメタゾリン ０．０５ｇ
マレイン酸クロルフェニラミン ０．５ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．０１ｇ
β−シクロデキストリン １．０ｇ
Ｌ−メントール ０．０１ｇ
ポリソルベート８０ ０．０２ｇ
エタノール ０．１ｍＬ
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
グリセリン 適量
塩酸オキシメタゾリン、フマル酸ケトチフェン及び塩化ベンザルコニウムを精製水に溶解させた後、Ｌ−メントールを溶解させたポリソルベート８０のエタノール混合水溶液を加え、ｐＨ４．０、全量１００ｍＬの点鼻剤液を調製した。これを点鼻剤用噴霧器に充填して点鼻剤とした。
実施例３
塩酸オキシメタゾリン ０．０５ｇ
フマル酸ケトチフェン ０．０７５ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．０１ｇ
ヒドロキシプロピル型β−シクロデキストリン ０．５ｇ
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
Ｄ−ソルビトール液 適量
上記成分を精製水に溶解し、ｐＨを４．０に調整して全量１００ｍＬの点鼻剤液を調製した。これを点鼻剤用噴霧器に充填して点鼻剤とした。
実施例４
塩酸オキシメタゾリン ０．０５ｇ
フマル酸ケトチフェン ０．０７５ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．０１ｇ
ヒドロキシプロピル型β−シクロデキストリン １．０ｇ
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
Ｄ−ソルビトール液 適量
上記成分を精製水に溶解し、ｐＨを４．０に調整して全量１００ｍＬの点鼻剤液を調製した。これを点鼻剤用噴霧器に充填して点鼻剤とした。
実施例５
塩酸オキシメタゾリン ０．０５ｇ
フマル酸ケトチフェン ０．０７５ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．０１ｇ
ヒドロキシプロピル型β−シクロデキストリン ２．０ｇ
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
Ｄ−ソルビトール液 適量
上記成分を精製水に溶解し、ｐＨを４．０に調整して全量１００ｍＬの点鼻剤液を調製した。これを点鼻剤用噴霧器に充填して点鼻剤とした。
実施例６
塩酸オキシメタゾリン ０．０５ｇ
マレイン酸クロルフェニラミン ０．５ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．０１ｇ
ヒドロキシプロピル型β−シクロデキストリン ３．０ｇ
Ｌ−メントール ０．０１ｇ
ポリソルベート８０ ０．０２ｇ
エタノール ０．１ｍＬ
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
Ｄ−ソルビトール液 適量
塩酸オキシメタゾリン、フマル酸ケトチフェン及び塩化ベンザルコニウムを精製水に溶解させた後、Ｌ−メントールを溶解させたポリソルベート８０のエタノール混合水溶液を加え、ｐＨ４．０、全量１００ｍＬの点鼻剤液を調製した。これを点鼻剤用噴霧器に充填して点鼻剤とした。
実施例７
塩酸オキシメタゾリン ０．０５ｇ
フマル酸ケトチフェン ０．０７５ｇ
塩化ベンゼトニウム ０．００４ｇ
β−シクロデキストリン １．０ｇ
ジェランガム ０．２ｇ
ポリソルベート８０ ０．２ｇ
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
Ｄ−ソルビトール液 適量
上記成分を精製水に溶解し、ｐＨを５．０に調整して全量１００ｍＬの点鼻剤液を調製した。これを点鼻剤用噴霧器に充填して点鼻剤とした。
実施例８
塩酸オキシメタゾリン ０．０５ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．０１ｇ
β−シクロデキストリン １．０ｇ
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
グリセリン 適量
上記成分を精製水に溶解し、ｐＨを５．５に調整して全量１００ｍＬの点眼剤液を調製した。これを点眼剤用容器に無菌充填して点眼剤とした。
実施例９
塩酸オキシメタゾリン ０．０５ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．０１ｇ
ヒドロキシプロピル型β−シクロデキストリン １．０ｇ
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
グリセリン 適量
上記成分を精製水に溶解し、ｐＨを５．５に調整して全量１００ｍＬの点眼剤液を調製した。これを点眼剤用容器に無菌充填して点眼剤とした。
実施例１０
塩酸オキシメタゾリン ０．０２５ｇ
塩酸ナファゾリン ０．０２５ｇ
マレイン酸クロルフェニラミン ０．５ｇ
塩化ベンゼトニウム ０．０２ｇ
β−シクロデキストリン １．０ｇ
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
グリセリン 適量
上記成分を精製水に溶解し、ｐＨを４．０に調整して全量１００ｍＬの点鼻剤液を調製した。これを点鼻剤用噴霧器に充填して点鼻剤とした。
実施例１１
塩酸オキシメタゾリン ０．０２５ｇ
塩酸テトラヒドロゾリン ０．０２５ｇ
グリチルリチン酸二カリウム ０．２５ｇ
β−シクロデキストリン １．０ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．０１ｇ
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
グリセリン 適量
上記成分を精製水に溶解し、ｐＨを５．５に調整して全量１００ｍＬの点眼剤液を調製した。これを点眼剤用容器に無菌充填して点眼剤とした。
比較例１
塩酸オキシメタゾリン ０．０５ｇ
フマル酸ケトチフェン ０．０７５ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．０１ｇ
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
Ｄ−ソルビトール液 適量
上記成分を精製水に溶解し、ｐＨを４．０に調整して全量１００ｍＬの点鼻剤液を調製した。
比較例２
塩酸オキシメタゾリン ０．０５ｇ
フマル酸ケトチフェン ０．０７５ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．０１ｇ
α−シクロデキストリン １．０ｇ
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
Ｄ−ソルビトール液 適量
上記成分を精製水に溶解し、ｐＨを４．０に調整して全量１００ｍＬの点鼻剤液を調製した。
試験例１ in vitro 薬物放出性試験
［検体］検体には、比較例１、比較例２、実施例１及び実施例４で調製した点鼻剤液を用いた。
［試験方法］点鼻剤液からの薬物放出性を in vitro 系で評価するため、溶出試験器を用いた日本薬局方記載のパドル法を応用し、放出性試験を実施した。すなわち、予め精製水で充分に水和したセルロース膜（Dialysis Membrane, size 36:和光純薬社製）に検体を封入し、これを３７℃の疑似鼻汁液（組成は下記）に浸した。そして、セルロース膜を透過したオキシメタゾリンの量を時間を追って測定した。結果を図１及び２に示す。
〔疑似鼻汁液の組成〕
ＮａＣｌ ６．８１ｇ
ＫＣｌ １．９１ｇ
ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ ０．５９ｇ
ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ ０．１３ｇ
精製水 全１０００ｍＬ
なお、上記疑似鼻汁液は、佐分利保雄ら「鼻汁によるスギ花粉の破裂」（日本公衆衛生誌 第39巻 第6号 P341〜P346）に記載されている「人工鼻汁」の組成を参考に調製したものである。
［結果］実施例１及び実施例４の処方において、比較例1よりもオキシメタゾリンの放出性は抑制された。比較例２では、オキシメタゾリンの放出性は抑制されなかった。
試験例２
［検体］検体には、比較例１、実施例３、実施例４及び実施例５で調製した点鼻剤液を用いた。
［試験方法］試験例１と同様にしてオキシメタゾリンの放出性を調べた。結果を図２に示す。
［結果］比較例１（ヒドロキシプロピル型β−シクロデキストリンの濃度：０％）、実施例３（ヒドロキシプロピル型β−シクロデキストリンの濃度：０．５％）、実施例４（ヒドロキシプロピル型β−シクロデキストリンの濃度：１．０％）及び実施例５（ヒドロキシプロピル型β−シクロデキストリンの濃度：１．５％）と濃度依存的にオキシメタゾリンの放出が遅延した。
本発明により、血管収縮薬の作用が持効化された点鼻剤又は点眼剤の開発が期待される。また、β−シクロデキストリン又はその誘導体によって持効化されない血管収縮薬（テトラヒドロゾリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、フェニレフリンなど）を併せて配合することにより、即効性と持効性を併有する新しいタイプの点鼻剤又は点眼剤の開発も期待される。
比較例１、比較例２、実施例１及び実施例４におけるオキシメタゾリンの放出性を示すグラフである。 比較例１、実施例３、実施例４及び実施例５おけるオキシメタゾリンの放出性を示すグラフである。

Claims (4)

  1. オキシメタゾリン又はその塩、及びβ−シクロデキストリン又はヒドロキシプロピル型β−シクロデキストリンを含有することを特徴とする水性組成物。
  2. β−シクロデキストリン又はヒドロキシプロピル型β−シクロデキストリンの含有量が、オキシメタゾリンの１モルに対して０．５モル以上である請求項１に記載の水性組成物。
  3. 点鼻剤である請求項１又は２に記載の水性組成物。
  4. 点眼剤である請求項１又は２に記載の水性組成物。
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