BR112016004990B1

BR112016004990B1 - Composição para aplicação em uma mucosa e recipiente

Info

Publication number: BR112016004990B1
Application number: BR112016004990-0A
Authority: BR
Inventors: Jaime L. Curtis-Fisk; Susan L. Jordan; True L. Rogers; Meinolf Brackhagen; Matthias Knarr; Roland Adden
Original assignee: Nutrition & Biosciences Usa 1, Llc
Priority date: 2013-09-25
Filing date: 2014-09-15
Publication date: 2022-10-11
Also published as: CN105517537A; EP3049060A1; CN105517537B; JP2016530215A; BR112016004990A2; KR20160045914A; JP6073525B2; WO2015047762A1; KR101756095B1; US20160228559A1; EP3049060B1

Abstract

COMPOSIÇÃO PARA APLICAÇÃOO EM UMA MUCOSA COMPREENDENDO UM ÉTER DE CELULOSE Uma composição projetada para aplicação em uma mucosa compreende i) um agente de ajuste de tonicidade, ii) um diluente líquido aquoso, e iii) 0,1 a 6 por cento em peso de um éter de celulose tendo uma viscosidade de até 8000 mPa?s, em que o éter de celulose tem unidades de anidroglucose unidas por ligações 1-4 e tem grupos metil, grupos hidroxialquil, e opcionalmente grupos alquil sendo diferentes de metil como substituintes de forma que grupos hidroxil de unidades de anidroglucose são substituídos por grupos metil de forma que s23/s26 é 0,29 ou menos, em que s23 é a fração molar de unidades de anidroglucose em que apenas dois grupos hidroxil nas posições 2 e 3 da unidade de anidroglucose são substituídos por um grupo metil e em que s26 é a fração molar de unidades de anidroglucose em que apenas dois grupos hidroxil nas posições 2 e 6 da unidade de anidroglucose são substituídos por um grupo metil.

Description

CAMPO

[001] A presente invenção refere-se a uma composição para aplicação em uma mucosa, por exemplo, para a liberação transmucosa de um agente fisiologicamente ativo, e um método para administrar um agente fisiologicamente ativo para um indivíduo.

INTRODUÇÃO

[002] Composições para aplicação à mucosa, como composições farmacêuticas para liberação transmucosa de agentes fisiologicamente ativos, são conhecidas há muito tempo. Gotas e sprays nasais são conhecidos como sistemas de liberação de droga destinados à administração para a cavidade nasal. No entanto, gotas e sprays nasais conhecidos frequentemente rapidamente saem da cavidade nasal através do gotejamento das narinas ou através de parte de trás da cavidade nasal na nasofaringe, que pode levar à eficácia insuficiente dos agentes fisiologicamente ativos. Sistemas de liberação de alta viscosidade, como pomadas ou géis, são retidos na cavidade nasal por um período de tempo maior, mas a dosagem exata de pomadas e géis é difícil de medir e posteriormente liberar para o local desejado dentro da cavidade nasal. Problemas semelhantes são experimentados se composições farmacêuticas são aplicadas para outras mucosas, como a membrana mucosa dos olhos ou mucosa da cavidade oral, como a mucosa bucal.

[003] Para resolver este problema, a Patente Europeia EP 0 023 359 divulga uma composição farmacêutica em pó para aplicação na mucosa da cavidade nasal que compreende uma droga e um carreador. Pelo menos 90% da composição consistem em partículas tendo um diâmetro de partícula eficaz de 20 a 250 μm. A composição compreendendo um éter alquil inferior de celulose tendo uma viscosidade, determinada em 37°C±0,2°C para uma solução aquosa a 2% da mesma, de 5 a 5000 mPa^s. O éter de alquil inferior de celulose é preferencialmente metil celulose, hidroxipropil celulose ou hidroxipropil metilcelulose. Aquelas tendo um grau de substituição de éter de 0,1 a 6, especialmente de 0,4 a 4,6 são consideradas preferenciais. A composição farmacêutica absorve muco na mucosa nasal e abrange a mucosa nasal como uma superfície de fluido. Infelizmente, a pulverização de uma composição farmacêutica pulverulenta na cavidade nasal é bastante complexa. A Patente Europeia EP 023 359 sugere o enchimento de uma cápsula com a composição de pó, montando a mesma em um pulverizador equipado por uma agulha, perfurando a cápsula com a agulha para fornecer minutos buracos nos lados superior e inferior da cápsula, e posteriormente enviando ar por meio de uma bola de borracha para retirar o pó. Além disso, uma composição pulverulenta muitas vezes dá a sensação de corpo estranho na cavidade nasal, irrita a cavidade nasal e pode levar à secagem da cavidade nasal.

[004] Tendo em conta as deficiências acima mencionadas das composições da técnica anterior para ser aplicadas a uma mucosa, o objeto da presente invenção é fornecer uma composição que pode ser facilmente aplicada em uma mucosa, e que é conservada na mucosa por um período de tempo prolongado.

SUMÁRIO

[005] Um aspecto da presente invenção é uma composição para aplicação em uma mucosa que compreende i. um agente de ajuste de tonicidade, ii. um diluente líquido do qual pelo menos 55 por cento em peso é água, e iii. de 0,1 a 6 por cento em peso de um éter de celulose, com base no peso total da composição, em que o éter de celulose tem uma viscosidade de 1.2 a 8000 mPa^s, medido como 2 % em peso da solução aquosa a 20 °C a uma taxa de cisalhamento de 10 s-1, e em que o éter de celulose tem unidades de anidroglucose unidas por ligações 1-4 e tem grupos metil, grupos hidroxialquil e opcionalmente grupos alquil sendo diferentes de metil como substituintes de forma que

[006] grupos hidroxil de unidades de anidroglucose são substituídos por grupos metil de forma que s23/s26 é 0,29 ou menos, em que s23 é a fração molar de unidades de anidroglucose em que apenas dois grupos hidroxil nas posições 2 e 3 da unidade de anidroglucose são substituídos por um grupo metil e em que s26 é a fração molar de unidades de anidroglucose em que apenas dois grupos hidroxil nas posições 2 e 6 da unidade de anidroglucose são substituídos por um grupo metil.

[007] Outro aspecto da presente invenção é um recipiente que compreende a composição acima mencionada, em que o recipiente é projetado para liberar a composição por pulverização ou como gotas.

[008] Ainda outro aspecto da presente invenção é um método de administração transmucosa de um agente fisiologicamente ativo para um indivíduo em que a composição acima mencionada, que compreende adicionalmente um agente fisiologicamente ativo, é aplicada a uma mucosa do indivíduo.

DESCRIÇÃO DETALHADA (DESCRIÇÃO DAS MODALIDADES

[009] Surpreendentemente, verificou-se que a composição da presente invenção apresenta uma temperatura de gelificação de até 37 °C, normalmente até 35 °C, e mais normalmente até 33 °C. A temperatura de gelificação da composição da presente invenção é geralmente pelo menos 18 °C, normalmente pelo menos 21 °C, mais normalmente pelo menos 24 °C, e mais normalmente pelo menos 27 °C.

[010] A composição da presente invenção é muito útil para a aplicação em uma mucosa, por exemplo, para liberação transmucosa de um agente fisiologicamente ativo. Uma baixa viscosidade a 5°C ou 20 °C, ou seja, a uma temperatura em que a composição é normalmente armazenada e/ou aplicada, facilita a liberação da composição de um recipiente compreendendo essa composição, por exemplo, como gotas ou pulverizando, e a administração da composição para uma mucosa. A temperatura da composição aumenta após a sua aplicação para uma mucosa.

[011] A gelificação térmica na temperatura de gelificação da composição da presente invenção desencadeia dois fenômenos para maximizar a eficácia do sistema de liberação: 1) A porção principal de alta viscosidade da composição termicamente gelificada facilita a retenção da composição da presente invenção na mucosa; 2) sinérese ocorre após a gelificação térmica da composição da presente invenção, e a hidroxialquil metilcelulose, o agente de ajuste de tonicidade e o normalmente presente agente fisiologicamente ativo são concentrados em uma camada de sinérese com interface mais íntima com a mucosa em vez de ser lavada da mucosa no fluido de sinérese.

[012] Convencionalmente, hidroxialquil metilcelulose, particularmente hidroxipropil metilcelulose, demonstrou ser muito útil em uma variedade de aplicações, fornecendo propriedades de espessamento, estabilidade de congelamento/descongelamento, lubricidade, retenção e liberação de umidade, formação de filme, liberação modificada, textura, consistência, retenção de forma, emulsificação, aglutinação, gelificação e suspensão. No entanto, hidroxialquil metilceluloses, como hidroxipropil metilcelulose, normalmente não fornecem um efeito de espessamento suficiente para composições em temperaturas encontradas dentro das cavidades nasais de mamíferos, como as dos seres humanos, como mostrado nos exemplos que acompanham. Uma propriedade incomum de hidroxialquil metilceluloses é que as mesmas são conhecidas por apresentar gelificação térmica reversa em água; em outras palavras, géis de hidroxialquil metilcelulose em temperaturas acima de 50 °C quando dissolvido em uma concentração de 2% e forma um líquido se resfriado novamente até temperaturas de 20 °C ou menos. A maioria dos graus de hidroxialquil metilcelulose, dissolvidos sozinhos para 2% em peso de água a cerca de 5 °C, irá se precipitar e posteriormente gelificar pelo menos cerca de 10 °C maior que a temperatura normal do corpo de um ser humano.

[013] Na presente invenção, a composição para aplicação em uma mucosa compreende pelo menos um éter de celulose, que tem unidades de anidroglucose unidas por ligações 1-4 e que tem grupos metil, grupos hidroxialquil, e opcionalmente grupos alquil sendo diferentes de metil como substituintes. Os grupos hidroxialquil podem iguais ou diferentes entre si. Preferencialmente, o éter de celulose compreende um ou dois tipos de grupos hidroxialquil, mais preferencialmente um ou mais tipos de grupos hidroxi-C1-3-alquil, como hidroxipropil e/ou hidroxietil. Grupos alquil opcionais úteis são, por exemplo, etil ou propil, etil sendo preferencial. Éteres de celulose ternária preferenciais são etil hidroxipropil metil celuloses, etil hidroxietil metil celulose, ou hidroxietil hidroxipropil metil celuloses. Éteres de celulose preferenciais são hidroxialquil metil celuloses, particularmente hidroxi-C1-3-alquil metil celuloses, como hidroxipropil metilceluloses ou hidroxietil metilceluloses.

[014] Uma característica essencial do éter de celulose é sua distribuição única dos grupos metil nas unidades de anidroglucose de forma que s23/s26 é 0,29 ou menos, preferencialmente 0,28 ou menos, mais preferencialmente 0,26 ou menos, mais preferencialmente 0,24 ou menos, e particularmente 0,22 ou menos. Normalmente s23/s26 é 0,05, ou mais normalmente 0,08 ou mais, e mais normalmente 0,11 ou mais.

[015] Na razão de s23/s26, s23 é a fração molar de unidades de anidroglucose em que apenas os dois grupos hidroxil nas posições 2 e 3 da unidade de anidroglucose são substituídos por grupos metil e s26 é a fração molar de unidades de anidroglucose em que apenas os dois grupos hidroxil nas posições 2 e 6 da unidade de anidroglucose são substituídos por grupos metil. Para determinar o s23, o termo “a fração molar de unidades de anidroglucose em que apenas os dois grupos hidroxil nas posições 2 e 3 da unidade de anidroglucose são substituídos por grupos metil” significa que as posições 6 não são substituídas com metil; por exemplo, podem ser grupos hidroxil não substituídos ou podem ser substituídas com grupos hidroxialquil, grupos hidroxialquil metilados, grupos alquil diferentes de metil ou grupos hidroxialquil alquilados. Para determinar o s26, o termo “a fração molar de unidades de anidroglucose em que apenas os dois grupos hidroxil nas posições 2 e 6 da unidade de anidroglucose são substituídos por grupos metil” significa que as posições 3 não são substituídas com metil; por exemplo, podem ser grupos hidroxil não substituídos ou podem ser substituídas com grupos hidroxialquil, grupos hidroxialquil metilados, grupos alquil diferentes de metil ou grupos hidroxialquil alquilados.

[016] O termo “grupo hidroxil substituído por grupo metil” ou “grupo hidroxil substituído por grupo hidroxialquil” como usado aqui significa que o átomo de hidrogênio do grupo hidroxil é substituído por um grupo metil ou um grupo hidroxialquil.

[017] A Fórmula I abaixo ilustra a numeração dos grupos hidroxil em unidades de anidroglucose. A Fórmula I é usada apenas para fins ilustrativos e não representa os éteres de celulose da invenção; a substituição com grupos hidroxialquil não é mostrada na fórmula I.

[018] O éter de celulose preferencialmente tem um DS(metil) de 1,6 a 2,5, mais preferencialmente de 1,7 a 2,4, e mais preferencialmente de 1,7 a 2,2. O grau de substituição de metil, DS(metil), de um éter de celulose é o número médio de grupos OH substituídos por grupos metil por unidade de anidroglucose. Para determinar DS(metil),

[019] o termo “grupos OH substituídos por grupos metil” não inclui apenas os grupos OH metilados diretamente ligados aos átomos de carbono da estrutura de celulose, mas também grupos OH metilados que foram formados depois da hidroxialquilação.

[020] O éter de celulose geralmente tem um MS(hidroxialquil) de 0,05 a 0,35, preferencialmente 0,05 a 0,33, mais preferencialmente 0,05 a 0,29, e mais preferencialmente 0,05 a 0,25 ou 0,05 a 0,20 ou até mesmo 0,05 a 0,15. O grau de substituição de hidroxialquil é descrito por MS (substituição molar). MS(hidroxialquil) é o número médio de grupos hidroxialquil que estão ligados por uma ligação de éter por mole de unidade de anidroglucose. Durante a hidroxialquilação, várias substituições podem resultar em cadeias laterais.

[021] O grau de substituição de grupos metoxil (DS) e a substituição molar de grupos hidroxialcoxil (MS) podem ser determinados por clivagem de Zeisel da hidroxialquil metilcelulose com iodeto de hidrogênio e análise cromatográfica de gás quantitativo subsequente (G. Bartelmus and R. Ketterer, Z. Anal. Chem., 286 (1977) 161-190). Quando o hidroxialquil metilcelulose é hidroxipropil metilcelulose, a determinação da % metoxil e % hidroxipropoxil é realizada de acordo com a Farmacopeia dos Estados Unidos (USP 35, “Hipromelose”, páginas 3467-3469). Os valores obtidos são % metoxil e % hidroxipropoxil. Estas são posteriormente convertidas em grau de substituição (DS) para substituintes metoxil e substituição molar (MS) para substituintes hidroxipropoxil. Quantidades residuais de sal são consideradas na conversão.

[022] O éter de celulose utilizado na composição da presente invenção tem uma viscosidade de 1,2 a 8000 mPa»s, preferencialmente de 1,8 a 6000 mPa^s, mais preferencialmente de 2,4 a 3000 mPa»s, ainda mais preferencialmente de 2,4 a 1000 mPa-s, e mais preferencialmente 3,0 a 500 mPa-s, medido como uma solução de 2% em peso de água a 20 °C a uma taxa de cisalhamento de 10 s-1. A viscosidade do éter de celulose é medida como uma solução de 2% em peso de água a 20 °C, a uma taxa de cisalhamento de 10 s-1 com um Anton Paar Physica MCR 501 e acessórios de taça e prumo (CC-27).

[023] Métodos para preparar os éteres de celulose utilizados na composição da presente invenção são descritos detalhadamente nos Exemplos. Métodos para preparar os éteres de celulose também são descritos nos Pedidos de Patente Internacional publicados WO2012/051035 e WO2012/051034. Outro ingrediente essencial da composição da presente invenção é um agente de ajuste de tonicidade. Um ou mais agentes de ajuste de tonicidade podem ser incluídos na composição da presente invenção para alcançar tonicidade parcialmente ou totalmente com fluidos corporais, por exemplo, fluidos da cavidade nasal ou fluidos do olho, resultando em níveis reduzidos de irritação. Em um aspecto da presente invenção, o agente de ajustando de tonicidade é um haleto de metal alcalino ou alcalino terroso, preferencialmente um cloreto de metal alcalino ou alcalino terroso. Exemplos de agentes de ajuste de tonicidade farmaceuticamente aceitáveis incluem, entre outros, cloreto de sódio, cloreto de potássio, dextrose, xilitol, cloreto de cálcio, glicose, glicerina, manitol, e sorbitol. Um agente de ajuste de tonicidade é preferencialmente incluído em uma quantidade de 0,1 a 10 por cento, mais preferencialmente de 0,2 a 8,0 por cento, ainda mais preferencialmente de 0,3 a 6,0 por cento, ou de 0,5 a 4,0 por cento, e mais preferencialmente de 0,5 a 2 por cento, com base no peso total da composição. Em uma modalidade, o agente de ajuste de tonicidade é dextrose e/ou xilitol. Em outra modalidade, o agente de ajuste de tonicidade é cloreto de sódio. Ainda em outra modalidade, o agente de ajuste de tonicidade é um agente tamponador. Agentes tamponadores adequados incluem, entre outros, sais de ácidos orgânicos como sais de ácido cítrico, ácido glucônico, ácido carbônico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido acético, ácido ftálico ou ácido fosfórico. Um tampão fosfato é particularmente útil. Tampões fosfato normalmente compreendem fosfato dibásico de sódio ou de potássio ou fosfato monobásico de sódio ou potássio. Além disso, componentes de aminoácido também podem ser usados como agente tamponador. Esse componente do aminoácido inclui, entre outros, glicina e histidina. O agente tamponador fornece controle de pH melhorado. Em uma modalidade, a composição da invenção tem um pH entre 5,0 e 8,0, preferencialmente entre 6,0 e 8,0, e mais preferencialmente entre 6,0 e 7,0. Em uma modalidade específica, uma composição da invenção tem um pH de cerca de 6,5.

[024] Surpreendentemente verificou-se que uma composição da presente invenção que compreende o éter de celulose descrito acima em combinação com um agente de ajuste de tonicidade apresenta gelificação térmica e a uma temperatura mais baixa do que uma composição comparável contendo o mesmo tipo e quantidade de éter de celulose sem o agente de ajuste de tonicidade. Alternativamente, uma concentração mais baixa do éter de celulose acima mencionado pode ser utilizada na presença de um agente de ajuste de tonicidade e ainda alcançar a gelificação térmica da composição na temperatura desejada. Os efeitos do agente de ajuste de tonicidade em combinação com o éter de celulose descrito acima são ilustrados em mais detalhes nos Exemplos.

[025] A composição da presente invenção é útil para aplicação para mucosa, por exemplo, para aplicação intranasal, bucal, sublingual, vaginal, ocular ou retal.

[026] Em uma modalidade da invenção, a composição compreende um ou mais agentes fisiologicamente ativos, preferencialmente uma ou mais drogas, um ou mais agentes de diagnósticos, ou um ou mais óleos essenciais, ou um ou mais agentes fisiologicamente ativos que são úteis para fins cosméticos ou nutricionais. O termo “droga” denota um composto tendo propriedades benéficas profiláticas e/ou terapêuticas, quando administrado a um indivíduo, normalmente é um mamífero, especialmente um indivíduo humano. Agentes fisiologicamente ativos que são úteis para liberação transmucosa, como intranasal, bucal, sublingual, vaginal, ocular ou retal, ou liberação através de uma membrana mucosa localizada na gengiva ou lábios, são conhecidos na técnica.

[027] A composição da presente invenção é particularmente útil para liberação intranasal de um ou mais agentes fisiologicamente ativos ou para liberação através de uma membrana mucosa localizada na cavidade oral, como drogas utilizadas em terapias para rinite alérgica, congestão nasal e infecções, em tratamentos de diabetes, enxaqueca, náuseas, parar de fumar, alívio da dor aguda, enurese noturna, osteoporose, deficiência de vitamina B-12 e para administrar a vacina intranasal, no entanto os agentes fisiologicamente ativos não são limitados a estes exemplos. Drogas especialmente preferenciais são paracetamol, cloridrato de azelastina, mono-hidrato de dipropionato de beclometasona, succinato de sumatriptano, mesilato de diidroergotamina, propionato de fluticasona, triancinolona acetonina, budesonida, citrato de fentanil, tartarato de butorfanol, zolmitriptano, hidrato de acetato de desmopressina, calcitonina de salmão, acetato de nafarelina, acetato de buserelina, elcatonina, ocitocina, insulina, furoato de mometasona, estradiol, metoclopramida, cloridrato de xilometazolina, hidrato de brometo de ipratrópio, cloridrato de olopatadina, cloridrato de oximetazolina, dexpantenol, hidrocortisona, cloridrato de nafazolina, cloridrato de fenilefrina, maleato de mepiramina, cloridrato de fenilefrina, cromolina de sódio, cloridrato de levocabastina, vitamina B12, metassulfobenzoato de sódio de prednisolona, nitrato de nafazolina, cloridrato de tetrahidrozolina, maleato de clorfeniramina, cloreto de benzetônio, fumarato de cetotifeno, dicloridrato de histamina, fusafungina ou combinações dos mesmos. Exemplos de óleos essenciais são mentol, salicilato de metil, timol, óleo de eucalipto, cânfora, anis, laranja doce, ou combinações dos mesmos. Ainda em outra modalidade da invenção, a composição não compreende um agente fisiologicamente ativo selecionado de drogas, agentes de diagnósticos, óleos essenciais, ou agentes fisiologicamente ativos que são úteis para fins cosméticos ou nutricionais. Composições compreendendo um éter de celulose acima descrito em combinação com um agente de ajuste de tonicidade, mas não um agente fisiologicamente ativo são úteis, por exemplo, para lavagem e/ou hidratação na cavidade nasal ou como lágrimas artificiais.

[028] A composição para liberação transmucosa ainda compreende um líquido diluente, do qual pelo menos 55 por cento em peso e até 100 por cento é água. A composição da presente invenção pode adicionalmente compreender um diluente líquido orgânico; no entanto, a composição da presente invenção deve compreender pelo menos 55, preferencialmente pelo menos 65, mais preferencialmente pelo menos 75, mais preferencialmente pelo menos 90, e particularmente pelo menos 95 por cento em peso de água até 45, preferencialmente até 35, mais preferencialmente até 25, mais preferencialmente até 10, e particularmente apenas até 5 por cento em peso de um diluente líquido orgânico, com base no peso total do diluente líquido orgânico e água. Em uma modalidade, o diluente consiste em água. A água é normalmente uma água de alto grau de qualidade como água purificada, por exemplo, água purificada USP, água purificada PhEur ou água para Injeção (WFI).

[029] O termo “diluente líquido orgânico” como usado aqui significa um solvente orgânico ou uma mistura de dois ou mais solventes orgânicos que é líquida a 25 °C e pressão atmosférica. Diluentes líquidos orgânicos preferenciais são solventes orgânicos polares tendo um ou mais heteroátomos, como oxigênio, nitrogênio ou halogênio (como o cloro). Diluentes líquidos orgânicos mais preferenciais são álcoois, por exemplo, álcoois multifuncionais, como o propileno glicol, polietileno glicol, polipropileno glicol e glicerol; ou preferencialmente álcoois monofuncionais, como o etanol, isopropanol ou n-propanol; ou acetatos, como acetato de etil. Mais preferencialmente, os diluentes líquidos orgânicos têm de 1 a 6, mais preferencialmente de 1 a 4 átomos de carbono. O diluente líquido orgânico é preferencialmente farmaceuticamente aceitável, como etanol ou glicerol.

[030] A composição da presente invenção pode compreender um ou mais adjuvantes opcionais, como um ou mais agentes de suspensão, beneficiadores de odor, sabor ou gosto, conservantes, tensoativos farmaceuticamente aceitáveis, agentes de coloração, opacificantes, ou antioxidantes. Normalmente, adjuvantes opcionais farmaceuticamente aceitáveis são selecionados.

[031] Para fins de estabilidade, composições da invenção (por exemplo, composições intranasais) podem ser protegidas da contaminação e crescimento microbiano ou fúngico pela inclusão de um ou mais conservantes. Exemplos de agentes ou conservantes antimicrobianos farmaceuticamente aceitáveis podem incluir, entre outros, compostos de amônio quaternário (por exemplo, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, cetrimida, cloreto de cetilpiridínio, cloreto de lauracônio, e cloreto de miristil picolínio), agentes de mercúrio (por exemplo, nitrato fenilmercúrico acetato fenilmercúrico e timerosal), agentes alcoólicos (por exemplo, clorobutanol, álcool feniletílico e álcool benzílico), ésteres antibacterianos (por exemplo, ésteres do ácido para- hidroxibenzoico), agentes quelantes como o edetato dissódico (EDTA) e outros agentes antimicrobianos como clorexidina, clorocresol, ácido sórbico e seus sais (por exemplo, sorbato de potássio) e polimixina. Exemplos de agentes antifúngicos farmaceuticamente aceitáveis ou conservantes podem incluir, entre outros, benzoato de sódio, ácido sórbico, propionato de sódio, metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno e butilparabeno. Os conservantes, se incluídos, estão normalmente presentes em uma quantidade de 0,001 a 1%, como de 0,015% a 0,5%, com base no peso total da composição. Em uma modalidade, o conservante é selecionado de cloreto de benzalcônio, EDTA e/ou sorbato de potássio. Em outra modalidade, o conservante é EDTA e/ou sorbato de potássio.

[032] A composição da presente invenção compreende de 0,1 a 6 por cento, preferencialmente de 0,2 a 5 por cento, ainda mais preferencialmente de 0,5 a 4 por cento, e mais preferencialmente de 0,5 a 3,5 por cento do éter de celulose definido acima; normalmente de 0,1 a 10 por cento, preferencialmente de 0,2 a 8,0 por cento, mais preferencialmente de 0,3 a 6,0 por cento, ainda mais preferencialmente de 0,5 a 4,0 por cento, e mais preferencialmente de 0,5 a 2,0 por cento de um agente de ajuste de tonicidade; normalmente de 0 a 20 por cento, ou 0,01 a 10 por cento, ou de 0,1 a 5 por cento de um agente fisiologicamente ativo, e normalmente de 0 a 30 por cento, ou 0,01 a 20 por cento, ou de 0,1 a 10 por cento, de um ou mais adjuvantes opcionais, com base no peso total da composição, o restante sendo um diluente líquido. Pelo menos 55 por cento, preferencialmente pelo menos 65 por cento, mais preferencialmente pelo menos 75 por cento, mais preferencialmente pelo menos 90 por cento, e particularmente pelo menos 95 por cento e até 100 por cento do peso do diluente líquido é água. A composição geralmente compreende uma quantidade suficiente de líquido diluente para que a composição seja líquida a 5 °C. Preferencialmente, a quantidade do líquido diluente é pelo menos 50 por cento, mais preferencialmente pelo menos 80 por cento, e mais preferencialmente pelo menos 90 por cento, com base no peso total da composição. A composição da presente invenção preferencialmente tem uma viscosidade de 1,2 a 10.000 mPa-s, mais preferencialmente de 2,4 a 8000 mPa-s, ainda mais preferencialmente de 10 a 5000 mPa-s, e mais preferencialmente de 20 a 1000 mPa-s, medido a 5 °C a uma taxa de cisalhamento de 10 s-1.

[033] Preferencialmente, a composição da presente invenção é uma combinação das modalidades preferenciais aqui descritas. por exemplo, a composição da presente invenção preferencialmente compreende uma combinação de i) um agente de ajuste de tonicidade preferencial, ii) um diluente líquido preferencial, iii) é um éter de celulose preferencial, que é definido por uma combinação de grupos hidroxialquil preferenciais com um MS(hidroxi)alquil preferencial, um DS(metil) preferencial, uma razão s23/s26 preferencial e uma viscosidade preferencial, e opcionalmente iv) é um agente fisiologicamente ativo preferencial e v) um ou mais adjuvantes opcionais preferenciais, os componentes i), ii), iii), e opcionalmente iv) e v) sendo composto em faixas de peso preferenciais na composição, como descrito aqui.

[034] A composição da presente invenção é preferencialmente sob a forma de uma solução ou suspensão pulverizável, uma solução ou suspensão a ser aplicada como gotas ou sob a forma de um xarope. A composição pode ser embalada em recipientes adequados, que também podem servir como dispositivos de liberação, por exemplo, recipientes projetados para gerar e posteriormente aplicar sprays ou gotas para o sítio de liberação pretendido. Os dispositivos de liberação podem ser dispositivos de doses múltiplas ou dose unitária.

[035] A composição da presente invenção é preferencialmente embalada em um recipiente de forma que o volume da composição no recipiente não é mais do que 100 ml, mais preferencialmente não mais do que 50 ml ou não mais do que 25 ml. Normalmente, o volume da composição no recipiente é pelo menos 0,1 ml, ou pelo menos 1 ml, ou pelo menos 2 ml, ou pelo menos 5 ml, ou pelo menos 10 ml. O volume da composição líquida normalmente depende do uso pretendido. Frascos de dose única muitas vezes compreendem apenas 0,1 - 2 ml de uma composição líquida. Sprays ou garrafas que são projetadas para liberar a composição gota a gota geralmente compreendem quantidades maiores da composição líquida, por exemplo, 5 - 50 ml ou 10 - 25 ml.

[036] A composição da presente invenção é preferencialmente armazenada a uma temperatura de 1 a 23 °C, mais preferencialmente de 5 a 20 °C. Após aplicação a composição da presente invenção a uma mucosa de um indivíduo, a temperatura da composição aumenta e o éter de celulose suspenso ou, preferencialmente, dissolvido no diluente aquoso da composição precipita ou gelifica quando a temperatura da composição da presente invenção ajusta à temperatura da mucosa, ou seja, a uma temperatura de 30 - 37 °C , normalmente 30 - 35°C. A temperatura exata da mucosa depende um pouco do tipo de mucosa, do indivíduo, a hora do dia, e as condições do ambiente circundante. No caso de seres humanos, a mucosa na cavidade nasal normalmente tem uma temperatura de 30 — 35°C, a mucosa oral debaixo da língua normalmente tem uma temperatura de cerca de 36,8 ± 0,4°C, e a mucosa retal normalmente tem uma temperatura de cerca de 37°C.

[037] A gelificação da composição pode ser determinada conforme descrito na seção de Exemplos. Modalidades preferenciais da composição da presente invenção são particularmente úteis para aplicação na mucosa nasal. Geralmente, a composição da presente invenção apresenta uma temperatura de gelificação de até 37 °C, em uma modalidade preferencial até 35 °C, e em outra modalidade preferencial até 33 °C.

[038] O comportamento de gelificação do éter de celulose utilizado nas composições da presente invenção pode ser adaptado a um determinado grau para a necessidade específica de um determinado sistema de liberação transmucosa. Por exemplo o aumento de viscosidade desejado da composição da presente invenção pode ser alcançado em uma temperatura mais baixa quando a composição tem uma maior concentração de éter de celulose do que quando sua concentração é mais baixa. Além disso, um éter de celulose utilizado nas composições da presente invenção que tem um MS(hidroxialquil) de 0,05 a 0,25 ou 0,05 a 0,20 ou até mesmo 0,05 a 0,15 geralmente gelifica em uma temperatura mais baixa nas composições da presente invenção do que um éter de celulose comparável que tem um MS(hidroxialquil) mais alto.

[039] Algumas modalidades de invenção agora serão descritas em detalhes nos Exemplos a seguir.

EXEMPLOS

[040] Salvo se mencionado o contrário, todas as partes e porcentagens são em peso. Nos Exemplos, os procedimentos de teste a seguir são utilizados.

Determinação de DS (metil)e MS (hidroxipropil)de hidroxipropil metilcelulose (HPMC)

[041] A determinação da % metoxil e % hidroxipropoxil foi realizada de acordo com Farmacopeia dos Estados Unidos (USP 35, “Hipromelose”, páginas 3467-3469). Os valores obtidos são % metoxil e % hidroxipropoxil. Estes são posteriormente convertidos em grau de substituição (DS) para substituintes metoxil e substituição molar (MS) para substituintes hidroxipropoxil. Quantidades residuais de sal são consideradas na conversão.

Produção de uma solução aquosa 2% pura de HPMC

[042] Para obter uma solução aquosa 2% de HPMC, 3 g de HPMC fresado, moído, e seco (sob consideração do conteúdo de água do HPMC) foram adicionados a 147 g de água da torneira (temperatura 20-25 °C) em temperatura ambiente agitando com um agitador de laboratório suspenso a 750 rpm com agitador de lâmina de 3 asas (asa = 2 cm). A solução foi então resfriada a cerca de 5 °C. Depois que a temperatura de 5 °C foi atingida, a solução foi agitada por 5h em 750 rpm e armazenada no refrigerador durante a noite. Antes da utilização ou análise, a solução foi agitada por 15 min a 100 rpm em banho de gelo.

Determinação da viscosidade de HPMC

[043] A viscosidade de fluxo de cisalhamento estacionária n (20 °C, 10 s-1, 2% em peso de2 HPMC) de solução aquosa de HPMC 2% em peso foi medido a 20 °C a uma taxa de cisalhamento de 10 s-1 com um reômetro Anton Paar Physica MCR 501 e acessórios de taça e prumo (CC-27).

Determinação de s23/s26 de HPMC

[044] A determinação dos substituintes de éter em éteres de celulose é geralmente conhecida e descrita, por exemplo, em Carbohydrate Research, 176 (1988) 137-144, Elsevier Science Publishers B.V., Amsterdam, DISTRIBUTION OF SUBSTITUENTS IN O-ETHYL-O-(2-HYDROXYETHYL)CELLULOSE por Bengt Lindberg, Ulf Lindquist, e Olle Stenberg.

[045] Especificamente, a determinação de s23/s26 é realizada da seguinte forma:

[046] 10-12 mg do éter de celulose são dissolvidos em 4,0 mL de dimetilsulfóxido de grau analítico seco (DMSO) (Merck, Darmstadt, Germany, armazenado com grânulos de peneira molecular de 0,3nm) em cerca de 90 °C sob agitação e então resfriado para temperatura ambiente novamente. A solução é deixada em agitação em temperatura ambiente durante a noite para garantir completa solubilização. A reação inteira, incluindo a solubilização do éter de celulose é realizada usando uma atmosfera de nitrogênio seco em um frasco de tampa de rosca de 4 mL. Após solubilização, o éter da celulose dissolvido é transferido para um frasco de tampa de rosca de 22 mL. Hidróxido de sódio em pó (analítico, recém pilado, grau analítico, Merck, Darmstadt, Germany) e iodeto de etil (para a síntese, estabilizado com prata, Merck-Schuchardt, Hohenbrunn, Germany) em um excesso molar de trinta vezes dos reagentes de hidróxido de sódio e iodeto de etil por grupo hidroxil da unidade de anidroglucose são adicionados e a solução é agitada vigorosamente sob nitrogênio no escuro por três dias em temperatura ambiente. A peretilação é repetida com a adição da quantidade tripla dos reagentes de hidróxido de sódio e iodeto de etil em comparação com a primeira adição de reagente e ainda agitando em temperatura ambiente por mais dois dias. Opcionalmente, a mistura de reação pode ser diluída com até 1,5 mL DMSO para garantir uma boa mistura no decorrer da reação. 5 mL de solução de tiossulfato de sódio aquosa de 5% é vertida na mistura de reação e a solução obtida é então extraída três vezes com 4 mL de diclorometano. Os extratos combinados são lavados três vezes com 2 mL de água. A fase orgânica é seca com sulfato de sódio anidro (ca. 1g). Após filtração, o solvente é removido em um fluxo suave de nitrogênio e a amostra é armazenada em 4 °C até preparação da amostra posterior.

[047] Hidrólise de cerca de 5 mg de amostras peretiladas é realizada sob nitrogênio em um frasco de tampa de rosca de 2 mL com 1 mL de ácido fórmico aquoso a 90% sob agitação a 100 °C por 1 hora. O ácido é removido em um fluxo de nitrogênio em 35-40 °C e a hidrólise é repetida com 1 mL de ácido trifluoroacético aquoso 2M por 3 horas em 120 °C em atmosfera de nitrogênio inerte sob agitação. Após a conclusão, o ácido é removido para secura em um fluxo de nitrogênio em temperatura ambiente usando ca. 1 mL de tolueno para codestilação.

[048] Os resíduos da hidrólise são reduzidos com 0,5 mL de 0,5 M borodeuterídeo de sódio em 2N solução de amônia aquosa (preparada na hora) por 3 horas em temperatura ambiente sob agitação. O reagente em excesso é destruído por adição gota a gota de ca. 200 μL de ácido acético concentrado. A solução resultante é evaporada à secura em um fluxo de nitrogênio em ca. 35-40 °C e posteriormente seca em vácuo por 15 minutos em temperatura ambiente. O resíduo viscoso é dissolvido em 0,5 mL de 15% ácido acético em metanol e evaporado para secura em temperatura ambiente. Isso é feito cinco vezes e repetido quatro vezes com metanol puro. Após a evaporação final, a amostra é seca em vácuo durante a noite em temperatura ambiente.

[049] O resíduo da redução é acetilado com 600 μL de anidrido acético e 150 μL de piridina por 3 horas a 90 °C. Após o resfriamento, o frasco de amostra é cheio com tolueno e evaporado para secura em um fluxo de nitrogênio em temperatura ambiente. O resíduo é dissolvido em 4 mL de diclorometano e vertido em 2 mL de água e extraído com 2 mL de diclorometano. A extração é repetida três vezes. Os extratos combinados são lavados três vezes com 4 mL de água e secos com sulfato de sódio anidro. O extrato de diclorometano seco é posteriormente submetido à análise de GC. Dependendo da sensibilidade do sistema GC, uma maior diluição do extrato pode ser necessária.

[050] Análises de cromatografia gás-líquido (GLC) são executadas com os tipos de cromatógrafo de gás Hewlett Packard 5890A e 5890A Series II equipado com colunas capilares J&W DB5, 30 m, 0,25 mm ID, 0,25 μ m de espessura de camada de fase operado com 1,5 bar de gás transportador hélio. O cromatógrafo de gás é programado com um perfil de temperatura que mantém constante a 60 °C por 1 min, se aquece em uma taxa de 20 °C/min a 200 °C, se aquece mais com uma taxa de 4 °C/min a 250 °C, se aquece mais com uma taxa de 20 °C/min a 310 °C onde é mantido constante por mais 10 minutos. A temperatura do injetor é definida a 280 °C e a temperatura do detector de ionização de chama (FID) é definida como 300 °C. 1 μ L das amostras é injetado no modo sem divisão em tempo de válvula de 0,5 min. Os dados são adquiridos e processados com uma estação de trabalho LabSystems Atlas.

[051] Dados de composição de monômero quantitativa são obtidos das áreas de pico medidas por GLC com detecção FID. Respostas molares dos monômeros são calculadas em conformidade com o conceito de número de carbono eficaz (ECN) mas modificadas conforme descrito na tabela abaixo. O conceito número de carbono eficaz (ECN) foi descrito por Ackman (R.G. Ackman, J. Gas Chromatogr., 2 (1964) 173-179 e R.F. Addison, R.G. Ackman, J. Gas Chromatogr., 6 (1968) 135-138) e aplicado para a análise quantitativa de acetatos de alditol parcialmente alquilados por Sweet et. al (D.P. Sweet, R.H. Shapiro, P. Albersheim, Carbohyd. Res., 40 (1975) 217-225).Incrementos ECN usados para cálculos de ECN:

[052] A fim de corrigir as diferentes respostas molares dos monômeros, as áreas de pico são multiplicadas por fatores de resposta molar MRFmonômero que são definidos como a resposta em relação ao monômero 2,3,6-Me. O monômero 2,3,6-Me é escolhido como referência já que está presente em todas as amostras analisadas na determinação de s23 / s26.MRFmonômero = ECN2,3,6-Me / ECNmonômero

[053] As frações de mole dos monômeros são calculadas dividindo-se as áreas de pico corrigidas pela área de pico corrigida total de acordo com as seguintes fórmulas: s23 = [ (23-Me + 23-Me-6-HAMe + 23-Me-6-HA + 23-Me-6-HAHAMe + 23-Me-6-HAHA ]; e s26 = [ (26-Me + 26-Me-3-HAMe + 26-Me-3-HA + 26-Me-3-HAHAMe + 26-Me-3-HAHA], em que S23 é a soma das frações molares de unidades de anidroglucose que atendem às seguintes condições: 1. os dois grupos hidroxi nas posições 2 e 3 da unidade de anidroglucose são substituídos por grupos metil e a posição 6 não é substituída (= 23-Me); 2. os dois grupos hidroxi nas posições 2 e 3 da unidade de anidroglucose são substituídos por grupos metil e a posição 6 é substituída com hidroxialquil metilado (= 23-Me-6-HAMe) ou com uma cadeia lateral metilada compreendendo 2 grupos hidroxialquil (= 23-Me-6-HAHAMe); e 3. os dois grupos hidroxi nas posições 2 e 3 da unidade de anidroglucose são substituídos por grupos metil e a posição 6 é substituída com hidroxialquil (= 23-Me-6-HA) ou com uma cadeia lateral compreendendo 2 grupos hidroxialquil (= 23-Me- 6-HAHA). s26 é a soma das frações molares de unidades de anidroglucose que atendem às seguintes condições: 4. os dois grupos hidroxi nas posições 2 e 6 da unidade de anidroglucose são substituídos por grupos metil e a posição 3 não é substituída (= 26-Me); 5. os dois grupos hidroxi nas posições 2 e 6 da unidade de anidroglucose são substituídos por grupos metil e a posição 3 é substituída com hidroxialquil metilado (= 26-Me-3-HAMe) ou com uma cadeia lateral metilada compreendendo 2 grupos hidroxialquil (= 26-Me-3-HAHAMe); e 6. os dois grupos hidroxi nas posições 2 e 6 da unidade de anidroglucose são substituídos por grupos metil e a posição 3 é substituída com hidroxialquil (= 26-Me-3-HA) ou com uma cadeia lateral compreendendo 2 grupos hidroxialquil (= 26-Me- 3-HAHA).

[054] Os resultados da determinação dos substituintes no HAMC são listados na Tabela 3 abaixo. No caso do hidroxialquil de HPMC (HA) é hidroxipropil (HP) e hidroxialquil metilado (HAMe) é hidroxipropil metilado (HPMe).

Produção de HPMC-A

[055] Hidroxipropil metilcelulose (HPMC) é produzido de acordo com o procedimento a seguir. Polpa de celulose de madeira finamente moída é carregada em um reator agitado, encamisado. O reator é evacuado e purgado com nitrogênio para remover o oxigênio e então evacuado novamente. A reação é realizada em duas etapas. Na primeira fase, uma solução aquosa de 50 por cento em peso de hidróxido de sódio é pulverizada sobre a celulose em uma quantidade de 2,0 moles de hidróxido de sódio por mole de unidades de anidroglucose na celulose e a temperatura é ajustada para 40°C. Depois de agitar a mistura da solução de hidróxido de sódio aquoso e celulose por cerca de 20 minutos a 40°C, 1,5 moles de dimetil éter, 2,5 moles de cloreto de metil e 0,2 moles de óxido de propileno por mol de unidades de anidroglucose são adicionados para o reator. O conteúdo do reator é então aquecido em 60 min a 80°C. Após ter alcançado 80°C, a reação de primeira fase é permitida para proceder por 30 min.

[056] A segunda fase da reação é iniciada pela adição de cloreto de metil em uma quantidade de 2,8 equivalentes molares de cloreto de metil por mol de unidades de anidroglucose. O tempo de adição para cloreto de metil é 10 min. então uma solução aquosa de 50 por cento em peso de hidróxido de sódio em uma quantidade de 2,3 moles de hidróxido de sódio por mole de unidade de anidroglucose é adicionado durante um período de 90 min. A taxa de adição é 0,026 moles de hidróxido de sódio por mole de unidades de anidroglucose por minuto. Após a segunda fase de adição ser concluída, o conteúdo do reator é então mantido a uma temperatura de 80 °C por 120 min.

[057] Após a reação, o reator é ventilado e resfriado até cerca de 50°C. O conteúdo do reator é removido e transferido para um tanque contendo água quente. O HPMC bruto é então neutralizado com ácido fórmico e lavado livre de cloreto com água quente (avaliado pelo teste de floculação com AgNO3), resfriado para temperatura ambiente e seco a 55 °C em um secador de fluxo de ar. O material é então moído usando um moinho Alpine UPZ usando uma tela de 0,5 mm.Produção de HPMC-B Exemplo 1 é repetido, exceto que a quantidade de óxido de propileno adicionado à mistura de reação é 0,4 mols de óxido de propileno por mole de unidades de anidroglucose.

Produção de HPMC-C

[058] Exemplo 1 é repetido, exceto que a quantidade de óxido de propileno adicionado à mistura de reação é 0,6 mols de óxido de propileno por mole de unidades de anidroglucose.

Produção de HPMC-1, HPMC-2, HPMC-3 e HPMC-4

[059] HPMC-A, HPMC-B e HPMC-C são parcialmente despolimerizados aquecendo as amostras em pó com cloreto de hidrogênio gasoso em um tempo e temperatura listados na Tabela 1 abaixo. Hidroxipropil metilcelulose parcialmente despolimerizada é neutralizada com bicarbonato de sódio.Tabela 1

Éteres de celulose METHOCEL™ E4M, METHOCEL™ F4M, METHOCEL™ K4M, METHOCEL™ F5 e METHOCEL™ E5

[060] Éteres de celulose METHOCEL™ E4M, METHOCEL™ F4M, METHOCEL™ K4M, METHOCEL™ F5 e METHOCEL™ E5 são comercialmente disponíveis de The Dow Chemical Company e abreviado como E4M, F4M, K4M, F5 e E5.

Exemplos Comparativos C-20 a C-21

[061] METHOCEL™ F4M foi parcialmente despolimerizado contatando o mesmo com 1,5 g HCl gasoso por g de hidroxipropil metilcelulose em uma temperatura de 70°C por 50 min. O METHOCEL™ F4M utilizado para despolimerização parcial é originado de um lote diferente do abreviado como F4M na Tabela 2 abaixo e tinha DS e MS ligeiramente diferentes. Posteriormente, o gás HCl foi removido por evacuação. Hidroxipropil metilcelulose foi resfriado para temperatura ambiente e posteriormente neutralizado com bicarbonato de sódio.

[062] As propriedades dos HPMCs estão listadas na Tabela 2 abaixo.Tabela 2

Tabela 3

Preparação de soluções aquosas para aplicação na mucosa nasal

[063] Soluções de HPMC concentradas tendo as concentrações conforme listadas na Tabela 4 abaixo foram preparadas pela adição de uma quantidade correspondente de pó de HPMC seco para água que tinha uma temperatura inicial de >80 °C usando uma barra de agitação magnética para alcançar uma boa dispersão. A mistura de HPMC e água foi resfriada a 5 °C dentro de 20 minutos enquanto agitando na mesma velocidade. Após a mistura de HPMC e água atingir a temperatura de 5 °C, a mistura foi agitada por uma hora adicional a esta temperatura. Estas soluções foram armazenadas durante a noite em um refrigerador.Tabela 4

[064] Uma solução de HPMC concentrada do refrigerador foi usada sem alteração, se apropriado, ou misturada com água ou com uma solução aquosa concentrada de um agente de ajuste de tonicidade e/ou um ingrediente farmacêutico ativo (API) do refrigerador pelo uso de uma barra de agitação magnética até uma solução homogênea ser alcançada. Paracetamol foi usado como API. Durante esta mistura adicional, a temperatura da solução ainda estava fria e uma temperatura acima de 7 °C não foi atingida. A concentração do agente de ajuste de tonicidade e/ou a API na solução aquosa concentrada foi escolhida para alcançar a concentração desejada na mistura resultante na razão de mistura escolhida. Na mistura resultante, o agente de ajuste de tonicidade foi o sal em uma solução de tampão fosfato (PBS) de pH 6,5 que compreendia 0,65 por cento em peso de cloreto de sódio e 0,25 por cento em peso de fosfato de sódio em água deionizada. Por exemplo, a solução aquosa do Exemplo I-1 foi preparada misturando partes iguais de uma solução contendo 10% em peso de HPMC-3 com uma solução contendo 1,3 % em peso de cloreto de sódio e 0,5% em peso de fosfato de sódio para gerar a solução de 5% em peso de HPMC em solução salina com tampão fosfato (0,65% de cloreto de sódio, 0,25% de fosfato de sódio). As soluções aquosas de todos os Exemplos e Exemplos Comparativos foram soluções totalmente solúveis, claras e foram armazenadas no refrigerador até a caracterização ser realizada.

Determinação da viscosidade de composições aquosas para aplicação para uma mucosa compreendendo HPMC

[065] As viscosidades das composições aquosas para a aplicação para uma mucosa foram medidas utilizando um reômetro ARES RFS3 com acessórios de taça e prumo (TA- Instruments) a 5 °C e a uma taxa de cisalhamento de 10 s-1.

Determinação da temperatura de gelificação de composições aquosas compreendendo HPMC

[066] Medições de reologia das soluções aquosas compreendendo HPMC e, opcionalmente, um agente de ajuste de tonicidade, como um agente tamponador, e/ou um agente fisiologicamente ativo foram realizadas com um reômetro Ares RFS3 (TA-Instruments) com acessórios de taça e prumo. Dezessete mililitros de solução foram transferidos para os acessórios de taça e a lacuna definida como 5 mm. A amostra foi aquecida a uma taxa de 1°C por minuto em uma faixa de temperatura de 10 a 50 °C com uma tensão constante de 2% e uma frequência angular constante de 5 radianos por segundo.

[067] O módulo de armazenamento G’, que é obtido a partir de medições de oscilação, representa as propriedades elásticas da solução. O módulo de perda G”, que foi obtido a partir das medições de oscilação, representa as propriedades viscosas da solução. Em baixa temperatura, os valores de módulo de perda G’’ são maiores do que o módulo de armazenamento G’ e ambos os valores são ligeiramente decrescentes com o aumento das temperaturas. Aumentando ainda mais as temperaturas, os valores de módulo de armazenamento foram aumentando e um cruzamento entre o módulo de armazenamento e o módulo de perda foi obtido. O cruzamento de G’ e G” é determinado como sendo a temperatura de gelificação. Alguns HPMCs podem mostrar dois pontos de cruzamento de G’ e G’’. Nesse caso, a temperatura de gelificação é a temperatura na qual G’/G’’ = 1 e G’’ > G’ a uma temperatura que é 1°C mais fria do que G’/G’’ = 1.

[068] As composições químicas das soluções aquosas, suas temperaturas de gelificação e suas viscosidades estão listadas na Tabela 5 abaixo. Tabela 5

Nm: não medida.

[069] A comparação entre Exemplos I-1 e I-2 de um lado e Exemplo Comparativo C-1 no outro lado na Tabela 5 acima ilustra que uma composição que compreende um hidroxialquil metilcelulose com um s23/s26 de 0,29 ou menos em combinação com um agente de ajuste de tonicidade tem uma temperatura de gelificação menor que uma composição que compreende a mesma hidroxialquil metilcelulose sozinha. A composição do Exemplo Comparativo C-1 gelifica acima da temperatura normal de uma mucosa humana e, por conseguinte, não tem mesmos benefícios das composições dos Exemplos I-1 e I-2.

[070] As comparações entre Exemplo I-3 e o Exemplo Comparativo C-3, entre Exemplo I-4 e Exemplo Comparativo C-4, e entre Exemplo I-5 e Exemplo Comparativo C-6, respectivamente, ilustram o mesmo efeito de hidroxialquil metilcelulose com um s23/s26 de 0,29 ou menos em combinação com um agente de ajuste de tonicidade como discutido acima, ou seja, diminuindo a temperatura de gelificação da composição. A comparação entre os Exemplos I-8 e I-9 de um lado e Exemplo Comparativo C-15 no outro lado ilustra novamente o mesmo efeito.

[071] Os Exemplos Comparativos C-1 e C-2 ilustram que a temperatura de gelificação de uma composição aquosa depende da concentração de hidroxialquil metilcelulose. Quando a concentração da hidroxialquil metilcelulose na composição aquosa é aumentada, a temperatura de gelificação diminui e vice-versa. Por razões econômicas, é desejável manter a concentração de hidroxialquil metilcelulose mais baixa possível.

[072] As comparações entre Exemplos I-4 e I-3, entre Exemplos I-7 e I-6, entre Exemplos Comparativos C-4, C-3 e C5 e entre Exemplos Comparativos, C-13, C-12 e C-14 novamente ilustram que a temperatura de gelificação diminui quando aumenta a concentração de hidroxialquil metilcelulose na composição aquosa é aumentada, e vice-versa. A temperatura de gelificação reduzida devido à presença de um agente de ajuste de tonicidade permite uma redução da concentração de hidroxialquil metilcelulose.

[073] Exemplos Comparativos C-8 e C-10 ilustram que o uso de hidroxialquil metilcelulose tendo uma viscosidade maior que 8000 mPa»s, medida como solução aquosa de 2 % em peso a 20 °C a uma taxa de cisalhamento de 10 s-1 geralmente não fornece os benefícios desejados em uma composição para aplicação em uma mucosa, mesmo quando s23/s26 é 0,29 ou menos e mesmo na presença de um determinado agente de ajuste de tonicidade. As comparações entre Exemplos Comparativos C-8 e C-9 e entre Exemplos Comparativos C-10 e C-11 ilustram que o uso de 3% NaCl como um agente de ajuste de tonicidade diminui a temperatura de gelificação mais do que a solução de tampão fosfato (PBS) que compreende uma menor quantidade de NaCl. No entanto, o uso de hidroxialquil metilcelulose tendo uma viscosidade de mais de 8000 mPa^s é desvantajoso porque indevidamente limita a escolha do agente de ajuste de tonicidade. Os Exemplos Comparativos C-7 a C-11 não são técnica anterior.

[074] Os Exemplos Comparativos C-16 a C-20 ilustram que hidroxialquil metilcelulose com um s23/s26 de mais de 0,29 não fornece os benefícios acima mencionados em composições para a aplicação a uma mucosa, mesmo se tiver uma viscosidade de até 8000 mPa»s, medida como solução aquosa de 2 % em peso a 20 °C a uma taxa de cisalhamento de 10 s-1, e mesmo se for usado em combinação com 3% NaCl como um agente de ajustando de tonicidade. Estas composições não gelificam na temperatura de uma mucosa.

[075] Os Exemplos Comparativos C-21 e C-22 ilustram que hidroxialquil metilcelulose com um s23/s26 de mais de 0,29 gelifica acima da temperatura normal de uma mucosa humana, mesmo se usado em combinação com um agente de ajuste de tonicidade. O hidroxialquil metilcelulose nas soluções dos Exemplos Comparativos C-21 e C-22 gelifica a uma temperatura que é significativamente maior que a de HPMC-4, que tem um s23/s26 de 0,29 ou menos, nas soluções comparáveis de C-6 e I-5.

Claims

1. Composição para aplicação em uma mucosa, caracterizada pelo fato de compreender: i) de 0,1 a 10 por cento em peso de um agente de ajuste de tonicidade, com base no peso total da composição, ii) um diluente líquido do qual pelo menos 55 por cento em peso é água, e iii) de 0,1 a 6 por cento em peso de um éter de celulose, com base no peso total da composição, em que o éter de celulose tem uma viscosidade de 1,2 a 8000 mPa^s, medido como 2 % em peso da solução aquosa a 20°C a uma taxa de cisalhamento de 10 s-1, e em que o éter de celulose tem unidades de anidroglucose unidas por ligações 1-4 e tem grupos metil, grupos hidroxialquil e opcionalmente grupos alquil sendo diferentes de metil como substituintes de forma que: os grupos hidroxil de unidades de anidroglucose são substituídos por grupos metil de forma que s23/s26 é 0,29 ou menos, em que s23 é a fração molar de unidades de anidroglucose em que apenas dois grupos hidroxil nas posições 2 e 3 da unidade de anidroglucose são substituídos por um grupo metil; e em que s26 é a fração molar de unidades de anidroglucose em que apenas dois grupos hidroxil nas posições 2 e 6 da unidade de anidroglucose são substituídos por um grupo metil.

2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de o agente de ajuste de tonicidade é um haleto de metal alcalino ou alcalino terroso, dextrose, xilitol, glicose, manitol, ou sorbitol.

3. Composição, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de adicionalmente compreender um agente fisiologicamente ativo.

4. Composição para uso em administração transmucosa de um agente fisiologicamente ativo selecionado de uma ou mais drogas ou um ou mais agentes de diagnósticos para um indivíduo, caracterizada pelo fato de a composição compreender o agente fisiologicamente ativo; e i) de 0,1 a 10 por cento em peso de um agente de ajuste de tonicidade, com base no peso total da composição, ii) um diluente líquido do qual pelo menos 55 por cento em peso é água, e iii) de 0,1 a 6 por cento em peso de um éter de celulose, com base no peso total da composição; em que o éter de celulose tem uma viscosidade de 1,2 a 8000 mPa^s, medido como 2 % em peso da solução aquosa a 20°C a uma taxa de cisalhamento de 10 s-1; e em que o éter de celulose tem unidades de anidroglucose unidas por ligações 1-4 e tem grupos metil, grupos hidroxialquil, e opcionalmente grupos alquil sendo diferentes de metil como substituintes de forma que: os grupos hidroxil de unidades de anidroglucose são substituídos por grupos metil de forma que s23/s26 é 0,29 ou menos, em que s23 é a fração molar de unidades de anidroglucose em que apenas dois grupos hidroxil nas posições 2 e 3 da unidade de anidroglucose são substituídos por um grupo metil; e em que s26 é a fração molar de unidades de anidroglucose em que apenas dois grupos hidroxil nas posições 2 e 6 da unidade de anidroglucose são substituídos por um grupo metil.

5. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de o éter de celulose ter uma viscosidade de 1,8 a 6000 mPa»s, medido como 2 % em peso da solução aquosa a 20 °C a uma taxa de cisalhamento de 10 s-1.

6. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de o éter de celulose ter uma viscosidade de 2,4 a 1000 mPa»s, medido como 2 % em peso da solução aquosa a 20 °C a uma taxa de cisalhamento de 10 s-1.

7. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de o éter de celulose ter um MS(hidroxialquil) de 0,05 a 0,35.

8. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de compreender de 0,2 a 8,0 por cento em peso de um agente de ajuste de tonicidade, com base no peso total da composição.

9. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de ter uma viscosidade de 2,4 a 8000 mPa»s, medida a 5 °C e uma taxa de cisalhamento de 10 s-1.

10. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de apresentar uma temperatura de gelificação de 18 a 37 °C.

11. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de ser para administração intranasal.

12. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de compreender de 0,1 a 6 por cento do éter de celulose, de 0,1 a 10 por cento de um agente de ajuste de tonicidade, de 0 a 20 por cento de um agente fisiologicamente ativo, e de 0 a 30 por cento de um ou mais adjuvantes opcionais, com base no peso total da composição, o restante sendo o diluente líquido.

13. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 12, caracterizada pelo fato de o agente fisiologicamente ativo ser selecionado de uma ou mais drogas, um ou mais agentes de diagnósticos, um ou mais óleos essenciais, ou um ou mais agentes fisiologicamente ativos que são úteis para fins cosméticos ou nutricionais.

14. Recipiente, caracterizado pelo fato de compreender a composição de qualquer uma das reivindicações 1 a 13, em que o recipiente é projetado para liberar a composição por pulverização ou como gotas.

15. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 3 a 13, caracterizada pelo fato de ser para uso na administração transmucosal de um agente fisiologicamente ativo para um indivíduo, sendo a composição aplicada à mucosa de um indivíduo.