CN105517537B - 包含纤维素醚的施加到粘膜的组合物 - Google Patents

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Abstract

一种设计用于施加到粘膜的组合物，其包含i)张力调节剂，ii)水性液体稀释剂，和iii)0.1到6重量％具有至多8000mPa·s的粘度的纤维素醚，其中所述纤维素醚具有通过1‑4个键接合的脱水葡萄糖单元且具有甲基、羟烷基和任选的不同于甲基的烷基作为取代基以使得脱水葡萄糖单元的羟基经甲基取代以使得s23/s26为0.29或更小，其中s23为脱水葡萄糖单元的摩尔分数，其中仅所述脱水葡萄糖单元的2和3位置的两个羟基经甲基取代，且其中s26为脱水葡萄糖单元的摩尔分数，其中仅所述脱水葡萄糖单元的2和6位置的两个羟基经甲基取代。

Description

包含纤维素醚的施加到粘膜的组合物
技术领域
本发明涉及一种用于施加到粘膜的组合物，例如用于经粘膜传递生理活性剂，和一种向个体投与生理活性剂的方法。
背景技术
如用于经粘膜传递生理活性剂的药物组合物的用于施加到粘膜的组合物已经公知有很长时间了。滴鼻剂和喷鼻剂已经众所周知为旨在用于向鼻腔投药的药物传递系统。然而，已知的滴鼻剂和喷鼻剂常常经由从鼻孔滴落或经由鼻腔的后部进入鼻咽而迅速地离开鼻腔，这会导致生理活性剂的功效不充分。如软膏或凝胶的高粘度传递系统在鼻腔中停留较长一段时间，但是软膏和凝胶的精确剂量难以计量并且难以后续传递到鼻腔内的所需位置。如果将药物组合物施加到其它粘膜，如眼粘膜或施加到口腔中的粘膜，如颊粘膜，那么也会出现类似问题。
为了解决这个问题，欧洲专利EP 0 023 359公开了一种用于施加到鼻腔粘膜的粉末状药物组合物，其包含药物和载剂。所述组合物的至少90％由有效粒径为20到250μm的粒子组成。在37℃±0.2℃下，针对包含纤维素的低碳数烷基醚的组合物的2％水溶液所测定，其粘度是5到5000mPa·s。纤维素的低碳数烷基醚优选地是甲基纤维素、羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素。据说醚取代度为0.1到6、尤其是0.4到4.6的那些是优选的。药物组合物吸收鼻粘膜上的粘液并且以流体表面形式覆盖鼻粘膜。不幸的是，将粉末状药物组合物喷洒到鼻腔内是非常复杂的。欧洲专利EP 023 359提出用粉末状组合物填充胶囊，将其安装在配备有针的喷雾器中，用所述针刺穿胶囊，从而在胶囊的顶面和底面上得到微孔并且之后借助于橡皮球送风以喷射出粉末。此外，粉末状组合物常常给出鼻腔内的异物感，刺激鼻腔并且会导致鼻腔变干。
鉴于用于施加到粘膜的现有技术组合物的以上所提到的不足之处，本发明的目的是提供一种可以容易地施加到粘膜上并且在粘膜上停留较长一段时间的组合物。
发明内容
本发明的一个方面为施加到粘膜的组合物，其包含
i)张力调节剂，
ii)液体稀释剂，其中至少55重量％为水，和
iii)以组合物的总重量计0.1到6重量％的纤维素醚，
其中以20℃下、10s-1的剪切率下的2重量％水溶液形式测量，纤维素醚具有1.2到8000mPa·s的粘度，且
其中纤维素醚具有通过1-4个键接合的脱水葡萄糖单元且具有甲基、羟烷基和任选的不同于甲基的烷基作为取代基以使得
脱水葡萄糖单元的羟基经甲基取代以使得
s23/s26为0.29或更小，
其中s23为脱水葡萄糖单元的摩尔分数，其中仅脱水葡萄糖单元的2和3位置的两个羟基经甲基取代，且
其中s26为脱水葡萄糖单元的摩尔分数，其中仅脱水葡萄糖单元的2和6位置的两个羟基经甲基取代。
本发明的另一个方面是一种包含以上所提到的组合物的容器，其中所述容器被设计成用于通过喷雾或以滴剂形式释放组合物。
本发明的另一个方面是一种向个体经粘膜投与生理活性剂的方法，其中以上所提到的另外包含生理活性剂的组合物被施加到个体的粘膜。
具体实施方式
出人意料地，已经发现本发明组合物展现至多37℃、通常至多35℃并且更通常至多33℃的胶凝温度。本发明组合物的胶凝温度一般为至少18℃，通常至少21℃，更通常至少24℃，且最通常至少27℃。
本发明组合物非常适用于施加到粘膜，例如用于经粘膜传递生理活性剂。在5℃或20℃下(即，在通常储存和/或施加组合物的温度下)的低粘度有助于例如以滴剂形式或通过喷雾从包含所述组合物的容器中释放出所述组合物，并且将所述组合物投与到粘膜。组合物的温度在其施加到粘膜之后增加。
本发明组合物的胶凝温度下的热胶凝触发两个现象以使传递系统的功效最大化：1)热胶凝化组合物的高粘度主要部分促进本发明组合物保留于粘膜上；2)在本发明组合物的热胶凝后出现脱水收缩，且羟烷基甲基纤维素、张力调节剂和通常存在的生理活性剂浓缩到与粘膜最紧密地介接的脱水收缩层中而不是在脱水收缩流体中冲洗出粘膜。
按照惯例，已经发现，羟烷基甲基纤维素、尤其是羟丙基甲基纤维素非常适用于各种应用，提供增稠、冷冻/解冻稳定性、润滑性、水分保留和释放、成膜、修饰释放、质地、稠度、保形性、乳化、结合、胶凝以及悬浮性质。然而，如随附实例中所示，如羟丙基甲基纤维素的羟烷基甲基纤维素在哺乳动物的鼻腔(如人类的鼻腔)内遭到的温度下通常不向组合物提供足够的增稠作用。羟烷基甲基纤维素的一种与众不同的性质是已知其在水中展现出反向热胶凝；换句话说，羟烷基甲基纤维素当以2％的浓度溶解时，在超过50℃的温度下胶凝，并且如果再次冷却到20℃或更低的温度，那么形成液体。在约5℃下在水中单独溶解到2重量％的大部分羟烷基甲基纤维素将沉淀并且随后在比人类的正常体温高至少约10℃下胶凝。
在本发明中，施加到粘膜的组合物包含至少一种纤维素醚，其具有通过1-4个键接合的脱水葡萄糖单元且其具有甲基、羟烷基和任选的不同于甲基的烷基作为取代基。羟烷基可彼此相同或不同。优选地，纤维素醚包含一个或两个类别的羟烷基，更优选地一个或多个类别的羟基-C1-3-烷基，如羟丙基和/或羟乙基。适用的任选的烷基为例如乙基或丙基，乙基为优选的。优选的三元纤维素醚为乙基羟丙基甲基纤维素、乙基羟乙基甲基纤维素或羟乙基羟丙基甲基纤维素。优选的纤维素醚为羟烷基甲基纤维素，确切地说羟基-C1-3-烷基甲基纤维素，如羟丙基甲基纤维素或羟乙基甲基纤维素。
纤维素醚的基本特征为其在脱水葡萄糖单元上的甲基的独特分布，使得s23/s26为0.29或更小，优选地0.28或更小，更优选地0.26或更小，最优选地0.24或更小，且确切地说0.22或更小。通常，s23/s26为0.05或更大，更通常0.08或更大，且最通常0.11或更大。
在比率s23/s26中，s23为仅脱水葡萄糖单元的2和3位置的两个羟基经甲基取代的脱水葡萄糖单元的摩尔分数，并且s26为仅脱水葡萄糖单元的2和6位置的两个羟基经甲基取代的脱水葡萄糖单元的摩尔分数。为了测定s23，术语“其中仅脱水葡萄糖单元的2和3位置的两个羟基经甲基取代的脱水葡萄糖单元的摩尔分数”意思是6位置不经甲基取代；举例来说，其可为未经取代羟基或其可为经取代羟烷基、甲基化羟烷基、不同于甲基的烷基或烷基化羟烷基。为了测定s26，术语“其中仅脱水葡萄糖单元的2和6位置的两个羟基经甲基取代的脱水葡萄糖单元的摩尔分数”意思是3位置不经甲基取代；举例来说，其可为未经取代羟基或其可为经取代羟烷基、甲基化羟烷基、不同于甲基的烷基或烷基化羟烷基。
如本文所用，术语“经甲基取代的羟基”或“经羟烷基取代的羟基”意思是羟基上的氢原子经甲基或羟烷基置换。
下文式I说明脱水葡萄糖单元中羟基的编号。式I仅用于说明性目的且不表示本发明的纤维素醚；经羟烷基的取代未显示于式I中。
纤维素醚优选地具有1.6到2.5，更优选地1.7到2.4并且最优选地1.7到2.2的DS(甲基)。纤维素醚的甲基取代度DS(甲基)为每脱水葡萄糖单元经甲基取代的OH基团的平均数目。为了测定DS(甲基)，
术语“经甲基取代的OH基团”不仅包括直接结合到纤维素主链的碳原子的甲基化OH基团，并且还包括已在羟基烷基化之后形成的甲基化OH基团。
纤维素醚一般具有0.05到0.35，优选地0.05到0.33，更优选地0.05到0.29，并且最优选地0.05到0.25或0.05到0.20或甚至0.05到0.15的MS(羟烷基)。羟烷基取代度通过MS(摩尔取代度)描述。MS(羟烷基)为每摩尔脱水葡萄糖单元中由醚键结合的羟烷基的平均数目。在羟基烷基化期间，多个取代可以产生侧链。
甲氧基的取代度(DS)和羟基烷氧基的摩尔取代度(MS)可以通过用碘化氢对羟烷基甲基纤维素进行蔡塞尔裂解(Zeisel cleavage)和后续定量气相色谱分析来测定(G.巴特姆斯(G.Bartelmus)和R.凯特勒(R.Ketterer),《分析化学》(Z.Anal.Chem.),286(1977)161-190)。当羟烷基甲基纤维素是羟丙基甲基纤维素时，甲氧基％和羟基丙氧基％的测定根据美国药典(USP 35,《羟丙甲纤维素》(Hypromellose),第3467-3469页)进行。所获得的值是甲氧基％和羟基丙氧基％。随后将这些值转换成甲氧基取代基的取代度(DS)和羟基丙氧基取代基的摩尔取代度(MS)。在转换时已经考虑了剩余量的盐。
以20℃下、10s-1的剪切率下的2重量％水溶液形式测量，本发明组合物中利用的纤维素醚具有1.2到8000mPa·s，优选地1.8到6000mPa·s，更优选地2.4到3000mPa·s，甚至更优选地2.4到1000mPa·s，并且最优选地3.0到500mPa·s的粘度。纤维素醚的粘度用安东帕尔费西加(Anton Paar Physica)MCR 501流变仪和杯锤夹具(CC-27)以20℃下、10s-1的剪切率下的2重量％水溶液形式测量。
制造本发明组合物中利用的纤维素醚的方法详细地描述于实例中。制造纤维素醚的方法还描述于公布的国际专利申请案WO2012/051035和WO2012/051034中。本发明组合物的另一基本成分为张力调节剂。可以在本发明组合物中包括一种或多种张力调节剂以部分或完全实现与体液(例如鼻腔液或眼液)的张力，引起刺激水平下降。在本发明的一个方面中，张力调节剂为碱金属或碱土金属卤化物，优选地碱金属或碱土金属氯化物。药学上可接受的张力调节剂的实例包括(但不限于)氯化钠、氯化钾、右旋糖、木糖醇、氯化钙、葡萄糖、甘油、甘露糖醇以及山梨糖醇。以组合物的总重量计，张力调节剂优选地以0.1到10％，更优选地0.2到8.0％，甚至更优选地0.3到6.0％，或0.5到4.0％，并且最优选地0.5到2.0％的量包含。在一个实施例中，张力调节剂是右旋糖和/或木糖醇。在另一个实施例中，张力调节剂是氯化钠。在另一个实施例中，张力调节剂是缓冲剂。合适的缓冲剂包括(但不限于)有机酸盐，如柠檬酸、葡糖酸、碳酸、酒石酸、丁二酸、乙酸、邻苯二甲酸或磷酸的盐。磷酸盐缓冲液尤其有用。磷酸盐缓冲液通常包含磷酸氢二钠或磷酸氢二钾或磷酸二氢钠或磷酸二氢钾。另外，还可以使用氨基酸组分作为缓冲剂。所述氨基酸组分包括(但不限于)甘氨酸和组氨酸。缓冲剂提供改良的pH控制。在一个实施例中，本发明的组合物的pH在5.0与8.0之间，优选地在6.0与8.0之间，且更优选地在6.0与7.0之间。在一个特定实施例中，本发明的组合物的pH为约6.5。
已出人意料地发现包含上文进一步描述的纤维素醚以及张力调节剂的本发明的组合物展现比含有相同类型和量的纤维素醚而无张力调节剂的类似组合物低的温度下的热胶凝。或者，可在存在张力调节剂的情况下利用较低浓度的前述纤维素醚，同时仍实现所需温度下的组合物的热胶凝。上文进一步描述的张力调节剂与纤维素醚组合的作用更详细地展示于实例中。
本发明组合物适用于施加到粘膜，例如用于鼻内、经颊、舌下、经阴道、经眼或经直肠施加。
在本发明的一个实施例中，所述组合物包含一种或多种生理活性剂，优选地一种或多种药物、一种或多种诊断剂或一种或多种精油或一种或多种适用于美容或营养目的的生理活性剂。术语“药物”表示当向个体投与时具有有利的预防和/或治疗性质的化合物，所述个体通常是哺乳动物，尤其是人类个体。适用于经粘膜传递(如鼻内、经颊、舌下、经阴道、经眼或经直肠传递)或经由位于牙龈或嘴唇上的粘膜传递的生理活性剂在本领域中众所周知。
本发明组合物尤其适用于鼻内传递一种或多种生理活性剂或用于经由位于口腔中的粘膜传递，如在用于过敏性鼻炎、鼻塞和感染的疗法中、在糖尿病、偏头痛、恶心、戒烟、急性疼痛缓解、夜尿症、骨质疏松、维生素B-12缺乏症的治疗中以及用于投与鼻内疫苗所采用的药物，然而生理活性剂不限于这些实例。尤其优选的药物是对乙酰氨基酚(acetaminophen)、盐酸氮拉斯汀(azelastine hydrochloride)、二丙酸倍氯米松一水合物(beclomethasone dipropionate monohydrate)、琥珀酸舒马曲坦(sumatriptansuccinate)、甲磺酸双氢麦角胺(dihydroergotamine mesylate)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、布地奈德(budesonide)、柠檬酸芬太尼(fentanyl citrate)、酒石酸布托啡诺(butorphanoltartrate)、佐米曲坦(zolmitriptan)、乙酸去氨加压素水合物(desmopressin acetatehydrate)、鲑降血钙素(salmon calcitonin)、乙酸那法瑞林(nafarelin acetate)、乙酸布舍瑞林(buserelin acetate)、依降钙素(elcatonin)、催产素、胰岛素、糠酸莫米松(mometasone furoate)、雌二醇、胃复安(metoclopramide)、盐酸赛洛唑啉(xylometazoline hydrochloride)、异丙托溴铵水合物(ipratropium bromide hydrate)、盐酸奥洛他定(olopatadine hydrochloride)、盐酸羟甲唑啉(oxymetazolinehydrochloride)、右泛醇(dexpanthenol)、氢皮质酮(hydrocortisone)、盐酸萘唑啉(naphazoline hydrochloride)、盐酸苯肾上腺素(phenylephrine hydrochloride)、马来酸美吡拉明(mepyramine maleate)、盐酸苯肾上腺素(phenylephrine hydrochloride)、色甘酸钠(cromolyn sodium)、盐酸左卡巴斯汀(levocabastine hydrochloride)、维生素B12、泼尼松龙间磺基苯酸钠(prednisolone sodium metasulphobenzoate)、硝酸萘唑啉(naphazoline nitrate)、盐酸四氢唑啉(tetrahydrozoline hydrochloride)、马来酸氯芬尼拉明(chlorpheniramine maleate)、苄索氯铵(benzethonium chloride)、富马酸酮替芬(ketotifen fumarate)、二盐酸组胺(histamine dihydrochloride)、夫沙芬净(fusafungine)或其组合。精油的实例是薄荷醇、水杨酸甲酯、百里酚(thymol)、桉树油、樟脑、茴芹、甜橙或其组合。在本发明的又另一个实施例中，所述组合物不包含选自适用于美容或营养目的的药物、诊断剂、精油或生理活性剂的生理活性剂。包含上述纤维素醚以及张力调节剂但不包含另外生理活性剂的组合物适用于例如清洗和/或润湿鼻腔或作为人造泪液。
用于经粘膜传递的组合物进一步包含液体稀释剂，其中至少55重量％并且最多100％是水。本发明组合物可以另外包含有机液体稀释剂；然而，按有机液体稀释剂和水的总重量计，本发明组合物应该包含至少55重量％、优选地至少65重量％、更优选地至少75重量％、最优选地至少90重量％并且尤其至少95重量％的水和最多45重量％、优选地最多35重量％、更优选地最多25重量％、最优选地仅最多10重量％并且尤其仅最多5重量％的有机液体稀释剂。在一个实施例中，稀释剂由水组成。水通常是高质量级别的水，如纯化水，例如美国药典(USP)纯化水、欧洲药典(PhEur)纯化水或注射用水(water for Injection；WFI)。
如本文中所用的术语“有机液体稀释剂”意指在25℃和大气压下为液体的有机溶剂或两种或更多种有机溶剂的混合物。优选的有机液体稀释剂是具有一个或多个杂原子(如氧、氮或卤素(如氯))的极性有机溶剂。更优选的有机液体稀释剂是醇，例如多官能醇，如丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇和甘油；或优选地单官能醇，如乙醇、异丙醇或正丙醇；或乙酸酯，如乙酸乙酯。更优选地，有机液体稀释剂具有1到6、最优选地1到4个碳原子。有机液体稀释剂优选地是药学上可接受的，如乙醇或甘油。
本发明组合物可以包含一种或多种任选的佐剂，如一种或多种悬浮剂、气味、风味或口味改良剂、防腐剂、药学上可接受的表面活性剂、着色剂、遮光剂或抗氧化剂。通常，对药学上可接受的任选的佐剂加以选择。
出于稳定性目的，可以通过包括一种或多种防腐剂来保护本发明组合物(例如鼻内组合物)以免微生物或真菌污染和生长。药学上可接受的抗微生物剂或防腐剂的实例可以包括(但不限于)季铵化合物(例如，苯扎氯铵(benzalkonium chloride)、苄索氯铵、西曲溴铵(cetrimide)、氯化十六烷基吡啶、劳拉氯铵(lauralkonium chloride)和氯化十四烷基甲基吡啶)、汞剂(例如，硝酸苯汞、乙酸苯汞和硫柳汞)、醇剂(例如氯丁醇、苯乙醇和苯甲醇)、抗细菌酯(例如，对羟基苯甲酸的酯)、螯合剂(如乙二胺四乙酸二钠(EDTA))以及其它抗微生物剂(如氯己定(chlorhexidine)、氯甲酚(chlorocresol)、山梨酸和其盐(如山梨酸钾)和多粘菌素)。药学上可接受的抗真菌剂或防腐剂的实例可以包括(但不限于)苯甲酸钠、山梨酸、丙酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯以及对羟基苯甲酸丁酯。防腐剂如果包括，那么通常以按组合物的总重量计0.001％到1％、如0.015％到0.5％的量存在。在一个实施例中，防腐剂选自苯扎氯铵、EDTA和/或山梨酸钾。在另一个实施例中，防腐剂是EDTA和/或山梨酸钾。
以组合物的总重量计，本发明组合物包含0.1到6％，优选地0.2到5％，甚至更优选地0.5到4％，并且最优选地0.5到3.5％如上文所定义的纤维素醚；通常0.1到10％，优选地0.2到8.0％，更优选地0.3到6.0％，甚至更优选地0.5到4.0％，并且最优选0.5到2.0％的张力调节剂；通常0到20％，或0.01到10％，或0.1到5％的生理活性剂，和通常0到30％，或0.01到20％，或0.1到10％的一种或多种任选的佐剂，其余部分为液体稀释剂。至少55重量％、优选地至少65重量％、更优选地至少75重量％、最优选地至少90重量％并且尤其至少95重量％并且最多100重量％的液体稀释剂是水。所述组合物一般包含足够量的液体稀释剂以使得所述组合物在5℃下是液体。以组合物的总重量计，液体稀释剂的量优选地是至少50％、更优选地至少80％并且最优选地至少90％。本发明组合物优选地具有1.2到10,000mPa·s，更优选地2.4到8000mPa·s，甚至更优选地10到5000mPa·s，并且最优选地20到1000mPa·s的粘度，其在5℃下在10S-1的剪切率下测量。
优选地，本发明组合物为本文所述的优选实施例的组合。例如，本发明组合物优选地包含以下各者的组合：i)优选的张力调节剂，ii)优选的液体稀释剂，ⅲ)优选的纤维素醚，其由具有优选MS(羟基)烷基、优选DS(甲基)、优选s23/s26比率和优选粘度的优选羟烷基的组合定义，和任选的iv)优选的生理活性剂和v)一种或多种优选的任选的佐剂，组分i)、ii)、ⅲ)和任选的iv)和v)以如本文所述的优选重量范围包含于组合物中。
本发明组合物优选地呈可喷雾溶液或悬浮液、以滴剂形式施加的溶液或悬浮液形式或呈糖浆形式。可以将组合物包装到合适容器中，所述容器还可以充当传递装置，例如被设计成用于产生喷雾剂或滴剂并且随后将所述喷雾剂或滴剂施加到预定传递部位的容器。传递装置可以是多剂量或单位剂量装置。
本发明组合物优选地包装在某一容器中，使得容器中的组合物的体积不超过100ml、更优选地不超过50ml或不超过25ml。通常，容器中的组合物的体积是至少0.1ml、或至少1ml、或至少2ml、或至少5ml或至少10ml。液体组合物的体积通常取决于预定用途。单一剂量小瓶常常仅包含0.1-2ml的液体组合物。被设计成用于逐滴释放组合物的喷雾器或瓶子通常包含较大量的液体组合物，例如5-50ml或10-25ml。
本发明组合物优选地储存在1到23℃、更优选地5到20℃的温度下。在本发明组合物施加到个体粘膜时，组合物的温度增加并且当本发明组合物的温度调节到粘膜温度，即调节到30-37℃、通常30-35℃的温度时，纤维素醚悬浮或优选地溶解于组合物沉淀物或凝胶的水性稀释剂中。粘膜的准确温度在某种程度上取决于粘膜类型、个体、当日时间以及周围环境条件。在人类的情况下，鼻腔中的粘膜温度通常是30-35℃，舌下口腔粘膜温度通常是约36.8±0.4℃，并且直肠粘膜温度通常是约37℃。
组合物的胶凝可如实例部分中所述测定。本发明组合物的优选实施例尤其适用于施加到鼻粘膜。一般来说，本发明组合物展现至多37℃，在优选实施例中至多35℃，且在另一优选实施例中至多33℃的胶凝温度。
本发明组合物中利用的纤维素醚的胶凝特性可根据某一经粘膜传递系统的特定需要调试到某一程度。例如，相比于纤维素醚的浓度较低时，当本发明组合物具有较高浓度的纤维素醚时，所述组合物的所需粘度增加可以在较低温度下实现。此外，具有0.05到0.25或0.05到0.20或甚至0.05到0.15的MS(羟烷基)的本发明组合物中利用的纤维素醚一般在比具有较高MS(羟烷基)的类似纤维素醚低的温度下在本发明组合物中凝胶。
本发明的一些实施例现在将详细地描述于以下实例中。
实例
除非另外提及，否则所有份数和百分比都以重量计。在实例中，使用以下测试程序。
测定羟丙基甲基纤维素(HPMC)的DS(甲基)和MS(羟丙基)
甲氧基％和羟基丙氧基％的测定根据美国药典(USP 35,《羟丙甲纤维素》,第3467-3469页)进行。所获得的值是甲氧基％和羟基丙氧基％。随后将这些值转换成甲氧基取代基的取代度(DS)和羟基丙氧基取代基的摩尔取代度(MS)。在转换时已经考虑了剩余量的盐。
产生HPMC的2％纯水溶液
为了获得HPMC的2％水溶液，将3g经碾磨、研磨和干燥的HPMC(HPMC的含水量在考虑之中)在室温下添加到147g自来水(温度20-25℃)中，同时用750rpm下的顶部实验室搅拌器与3翼(翼＝2cm)叶片搅拌器搅拌。溶液接着冷却到约5℃。在达到5℃的温度之后，溶液在750rpm下搅拌5h且储存于冰箱中过夜。在使用或分析之前，溶液在冰浴中在100rpm下搅拌15min。
测定HPMC的粘度
2重量％HPMC水溶液的稳态剪切流粘度η(20℃，10S-1，2重量％HPMC)用安东帕尔费西加MCR 501流变仪和杯锤夹具(CC-27)在20℃下在10S-1的剪切率下测量。
测定HPMC的s23/s26
测定纤维素醚中的醚取代基一般为已知的且例如描述于《碳水化合物研究》(Carbohydrate Research),176(1988)137-144,埃尔塞维尔科学出版社私人有限公司(Elsevier Science Publishers B.V.),阿姆斯特丹(Amsterdam),O-乙基-O-(2-羟乙基)纤维素中的取代基分布(DISTRIBUTION OF SUBSTITUENTS IN O-ETHYL-O-(2-HYDROXYETHYL)CELLULOSE),本特林德伯格(Bengt Lindberg),乌尔福临奎斯特(UlfLindquist)和
奥尔斯滕伯格(Olle Stenberg)。
具体来说，s23/s26的测定如下进行：
10-12mg纤维素醚在约90℃下在搅拌下溶解于4.0mL干燥分析级二甲亚砜(DMSO)(德国达木士塔默克公司(Merck,Darmstadt,Germany)，储存于0.3nm分子筛珠粒上)中且接着再次冷却到室温。使溶液在室温下搅拌隔夜以确保完全溶解。包括溶解纤维素醚的整个反应在4mL螺帽小瓶中使用干燥氮气氛围进行。在溶解之后，溶解的纤维素醚转移到22mL螺帽小瓶中。添加含粉末状氢氧化钠(新研碎的，分析级，德国达木士塔默克公司)和碘乙烷(关于合成，用银稳定化，德国荷恩布伦默克-舒哈特(Merck-Schuchardt,Hohenbrunn,Germany))的脱水葡萄糖单元的每个羟基三十倍摩尔过量的试剂氢氧化钠和碘乙烷且溶液在氮气下在暗处在环境温度下剧烈搅拌三天。由添加与第一试剂添加量相比三倍量的试剂氢氧化钠和碘乙烷来重复全乙基化，并且在室温下另外搅拌两天。任选地，可用至多1.5mLDMSO稀释反应混合物以确保在反应过程期间混合良好。将5mL 5％硫代硫酸钠水溶液倾入反应混合物中并且接着用4mL二氯甲烷萃取获得的溶液三次。用2ml水洗涤合并的萃取物三次。有机相用无水硫酸钠(约1g)干燥。在过滤后，溶剂在平缓氮气流中去除且样品储存在4℃下直至另外的样品制备。
在氮气下，在2mL螺帽小瓶中，在搅拌下在100℃下用1mL 90％甲酸水溶液进行约5mg全乙基化样品的水解1小时。在35-40℃下在氮气流中去除酸并且在120℃下在惰性氮气氛围中在搅拌下用1mL 2M三氟乙酸水溶液重复水解3小时。在完成之后，在环境温度下在氮气流中使用约1mL甲苯共蒸馏以去除酸至干燥。
在室温下在搅拌下用含0.5mL 0.5M硼氘化钠的2N氨水溶液(新近制备)还原水解的残余物3小时。过量试剂通过逐滴添加约200μL浓乙酸破坏。在约35-40℃下在氮气流中使所得溶液蒸发到干燥并且随后在室温下在真空中干燥15min。将粘滞残余物溶解于0.5mL含15％乙酸的甲醇中并且在室温下蒸发到干燥。此操作进行五次并且用纯甲醇重复四次。在最终蒸发之后，在室温下在真空中干燥样品过夜。
在90℃下用600μL乙酸酐和150μL吡啶乙酰化还原的残余物3小时。在冷却之后，样品小瓶用甲苯填充并且在室温下在氮气流中蒸发到干燥。将残余物溶解于4mL二氯甲烷中并且倾入2mL水中并且用2mL二氯甲烷萃取。重复萃取三次。用4mL水洗涤合并的萃取物三次并且用无水硫酸钠干燥。随后使经干燥的二氯甲烷萃取物受到GC分析。视GC系统的灵敏性而定，可能需要进一步稀释萃取物。
气-液(GLC)色谱分析用休利特帕卡德(Hewlett Packard)5890A和5890A系列II型的气体色谱仪进行，所述色谱仪装备有J&W毛细管柱DB5，30m，0.25mm ID，0.25μm相层厚度，用1.5巴氦载体气体操作。用以下温度分布下将气相色谱程序化：在60℃下保持恒定1min，以20℃/min的速率加热到200℃，以4℃/min的速率进一步加热到250℃，以20℃/min的速率进一步加热到310℃，使其在此处再保持恒定10min。将注射器温度设定成280℃并且将火焰离子化检测器(flame ionization detector，FID)的温度设定成300℃。1μL样品以0.5min阀门时间以不分流模式注射。获取数据并且用雷勃阿特拉斯工作站(LabSystems Atlaswork station)处理。
用FID检测由通过GLC测量的峰面积获得定量单体组合物数据。单体的摩尔响应根据有效碳数目(ECN)概念计算，但如下表中所述改变。有效碳数目(ECN)概念已由阿克曼(Ackman)(R.G.阿克曼(R.G.Ackman),《气相色谱杂志》(J.Gas Chromatogr.)，2(1964)173-179和R.F.艾迪生(R.F.Addison),R.G.阿克曼(R.G.Ackman),《气相色谱杂志》,6(1968)135-138)描述，并且应用于斯维特(Sweet)等人(D.P.斯维特(D.P.Sweet),R.H.夏皮罗(R.H.Shapiro),P.阿伯斯海姆(P.Albersheim),《碳水化合物研究》(Carbohyd.Res.),40(1975)217-225)的部分烷基化多羟糖醇乙酸酯的定量分析。
用于ECN计算的ECN增量：
碳原子的类型 ECN增量
烃 100
伯醇 55
仲醇 45
为校正单体的不同摩尔响应，峰面积乘以定义为相对于2,3,6-Me单体的响应的单体的摩尔响应因子MRF。选择2,3,6-Me单体作为参考，因为其存在于测定s23/s26中所分析的所有样品中。
MRF单体＝ECN2,3,6-Me/ECN单体
根据下式，单体的摩尔分数通过经校正峰面积除以经校正总峰面积计算：
s23＝[(23-Me+23-Me-6-HAMe+23-Me-6-HA+23-Me-6-HAHAMe+23-Me-6-HAHA]；且
s26＝[(26-Me+26-Me-3-HAMe+26-Me-3-HA+26-Me-3-HAHAMe+26-Me-3-HAHA]，其中
s23为满足以下条件的脱水葡萄糖单元的摩尔分数的总和：
a)脱水葡萄糖单元的2和3位置的两个羟基经甲基取代且6位置未经取代(＝23-Me)；
b)脱水葡萄糖单元的2和3位置的两个羟基经甲基取代且6位置经甲基化羟烷基(＝23-Me-6-HAMe)或经包含2个羟烷基的甲基化侧链(＝23-Me-6-HAHAMe)取代；和
c)脱水葡萄糖单元的2和3位置的两个羟基经甲基取代且6位置经羟烷基(＝23-Me-6-HA)或经包含2个羟烷基的侧链(＝23-Me-6-HAHA)取代。
s26为满足以下条件的脱水葡萄糖单元的摩尔分数的总和：
a)脱水葡萄糖单元的2和6位置的两个羟基经甲基取代且3位置未经取代(＝26-Me)；
b)脱水葡萄糖单元的2和6位置的两个羟基经甲基取代且3位置经甲基化羟烷基(＝26-Me-3-HAMe)或经包含2个羟烷基的甲基化侧链(＝26-Me-3-HAHAMe)取代；和
c)脱水葡萄糖单元的2和6位置的两个羟基经甲基取代且3位置经羟烷基(＝26-Me-3-HA)或经包含2个羟烷基的侧链(＝26-Me-3-HAHA)取代。
测定HAMC中的取代基的结果列于下表3中。在HPMC的情况下，羟烷基(HA)为羟丙基(HP)且甲基化羟烷基(HAMe)为甲基化羟丙基(HPMe)。
产生HPMC-A
根据以下程序产生羟丙基甲基纤维素(HPMC)。细粉状木材纤维素纸浆加载到有夹套的经搅拌反应器中。将反应器抽空并且用氮气净化以去除氧气，接着再次抽空。反应分两个阶段进行。在第一阶段中，50重量％氢氧化钠水溶液以纤维素中每摩尔脱水葡萄糖单元2.0摩尔氢氧化钠的量喷洒到纤维素上且温度调节到40℃。在40℃下搅拌氢氧化钠水溶液和纤维素的混合物约20分钟之后，将每摩尔脱水葡萄糖单元1.5摩尔二甲醚、2.5摩尔氯甲烷和0.2摩尔环氧丙烷添加到反应器中。接着在60min内将反应器的内含物加热到80℃。在已到达80℃之后，使第一阶段反应继续进行30min。
第二阶段的反应通过以每摩尔脱水葡萄糖单元2.8摩尔当量氯甲烷的量添加氯甲烷开始。氯甲烷的添加时间为10min。接着经90min的时段以每摩尔脱水葡萄糖单元2.3摩尔氢氧化钠的量添加50重量％氢氧化钠水溶液。添加速率为每分钟每摩尔脱水葡萄糖单元0.026摩尔氢氧化钠。在第二阶段添加完成之后，反应器的内含物接着保持于80℃的温度下120min。
在反应之后，反应器经排放并且冷却到约50℃。去除反应器的内含物并且转移到含有热水的槽中。粗HPMC接着用甲酸中和且用热水洗除氯化物(通过AgNO3絮凝测试评估)，冷却到室温且在55℃下在风扫干燥器中干燥。材料接着使用艾尔帕(Alpine)UPZ磨机使用0.5mm筛研磨。
产生HPMC-B重复实例1，除了添加到反应混合物的环氧丙烷的量为每摩尔脱水葡萄糖单元0.4摩尔环氧丙烷。
产生HPMC-C
重复实例1，除了添加到反应混合物的环氧丙烷的量为每摩尔脱水葡萄糖单元0.6摩尔环氧丙烷。
产生HPMC-1、HPMC-2、HPMC-3和HPMC-4
HPMC-A、HPMC-B和HPMC-C通过用气态氯化氢以下表1中列出的时间和温度加热粉末状样品部分解聚合。部分解聚合羟丙基甲基纤维素用碳酸氢钠中和。
表1
METHOCELTM E4M、METHOCELTM F4M、METHOCELTM K4M、METHOCELTM F5和METHOCELTM E5纤维素醚
METHOCELTM E4M、METHOCELTM F4M、METHOCELTM K4M、METHOCELTM F5和METHOCELTME5纤维素醚可商购自陶氏化学公司且缩写为E4M、F4M、K4M、F5和E5。
比较实例C-20和C-21
METHOCELTM F4M通过使其与每克羟丙基甲基纤维素1.5g气态HCl在70℃的温度下接触50min部分解聚合。用于部分解聚合的METHOCELTM F4M与下表2中缩写为F4M的一者来源于不同批次且具有略微不同的DS和MS。随后通过抽空去除HCl气体。羟丙基甲基纤维素冷却到室温且随后用碳酸氢钠中和。
HPMC的特性列于下表2中。
表2
表3
制备用于施加到鼻粘膜的水溶液
具有如下表4中列出的浓度的浓缩HPMC溶液通过将对应量的干燥HPMC粉末添加到具有>80℃的初始温度的水中，使用磁力搅拌棒达成良好分散液而制备。HPMC和水的混合物在以相同速度搅拌时在20分钟内冷却到5℃。在HPMC和水的混合物达到5℃的温度之后，混合物再在此温度下搅拌一小时。这些溶液在冰箱中储存过夜。
表4
来自冰箱的浓缩HPMC溶液适当时照此使用或通过使用磁力搅拌棒与水或张力调节剂的浓缩水溶液和/或活性医药成分(API)(来自冰箱)混合直至获得均质溶液。使用对乙酰氨基酚作为API。在此额外混合期间，溶液温度仍然是冷的并且不达到超过7℃的温度。浓水溶液中的张力调节剂和/或API的浓度经过选择，从而在所选混合比率下在所得混合物中实现所需浓度。在所得混合物中，张力调节剂为包含含0.65重量％氯化钠和0.25重量％磷酸钠的去离子水的pH 6.5磷酸盐缓冲溶液(PBS)中的盐。举例来说，实例I-1的水溶液通过混合等份的含有10重量％HPMC-3的溶液与含有1.3重量％氯化钠和0.5重量％磷酸钠的溶液来产生磷酸盐缓冲盐水(0.65％氯化钠、0.25％磷酸钠)中的5重量％HPMC溶液制备。所有实例和比较实例的水溶液为完全可溶的透明溶液且储存在冰箱中直至进行表征。
测定包含HPMC的施加到粘膜的水性组合物的粘度
用于施加到粘膜的水性组合物的粘度使用具有杯锤夹具(TA仪器(TA-Instruments))的ARES RFS3流变仪在5℃下和在10s-1的剪切速率下测量。
测定包含HPMC的水性组合物的胶凝温度
包含HPMC和任选地张力调节剂(如缓冲剂)和/或生理活性剂的水溶液的流变学测量用具有杯锤夹具的Ares RFS3流变仪(TA仪器)执行。将十七毫升溶液转移到杯夹具并且将间隙设定成5mm。样品以2％的恒定应变和每秒5弧度的恒定角频率经10到50℃的温度范围在每分钟1℃的速率下加热。
从振荡测量获得的储存模数G'代表溶液的弹性特性。从振荡测量获得的损耗模数G”代表溶液的粘滞特性。在低温下，损耗模数值G”高于储存模数G'且两个值均随温度增加而略微减少。随着进一步增加温度，储存模数值增加且获得储存模数与损耗模数之间的交越。确定G'和G”的交越点为胶凝温度。一些HPMC可显示G'和G”的两个交越点。在此情况下，胶凝温度为G'/G”＝1的温度和比G'/G”＝1冷1℃的G”>G'的温度。
水溶液的化学组成、其胶凝温度和其粘度列于下表5中。
表5
Nm：未测量
上表5中实例I-1一方面与I-2且另一方面与比较实例C-1之间的比较说明包含具有0.29或更小的s23/s26的羟烷基甲基纤维素以及张力调节剂的组合物具有比单独包含相同羟烷基甲基纤维素的组合物低的胶凝温度。比较实例C-1的组合物在人类粘膜的正常温度以上凝胶并且因此不具有与实例I-1和I-2的组合物相同的益处。
实例I-3与比较实例C-3之间、实例I-4与比较实例C-4之间以及实例I-5与比较实例C-6之间的比较分别说明如上文所论述的具有0.29或更小的s23/s26的羟烷基甲基纤维素以及张力调节剂的相同作用，即降低组合物的胶凝温度。实例I-8一方面与I-9且另一方面与比较实例C-15之间的比较再次说明相同作用。
比较实例C-1和C-2说明水性组合物的胶凝温度取决于羟烷基甲基纤维素的浓度。当水性组合物中的羟烷基甲基纤维素的浓度增加时，胶凝温度减小，且反之亦然。出于经济原因，期望保持羟烷基甲基纤维素的浓度尽可能低。
实例I-4与I-3之间、实例I-7与I-6之间、比较实例C-4、C-3与C-5之间以及比较实例C-13、C-12与C-14之间的比较再次说明胶凝温度在水性组合物中的羟烷基甲基纤维素的浓度增加时减小，且反之亦然。由于存在张力调节剂而减小的胶凝温度允许羟烷基甲基纤维素的浓度的减小。
比较实例C-8和C-10说明使用具有大于8000mPa·s的粘度(以20℃下、10S-1的剪切率下的2重量％水溶液形式测量)的羟烷基甲基纤维素通常不在组合物中提供施加到粘膜的所需益处，甚至当s23/s26为0.29或更小时和甚至在存在某一张力调节剂的情况下也是如此。比较实例C-8与C-9之间和比较实例C-10与C-11之间的比较说明使用3％NaCl作为张力调节剂多于包含较低量的NaCl的磷酸盐缓冲溶液(PBS)地减小胶凝温度。但是，使用具有大于8000mPa·s的粘度的羟烷基甲基纤维素不利，因为其不恰当地限制张力调节剂的选择。比较实例C-7到C-11并非先前技术。
比较实例C-16到C-20说明具有大于0.29的s23/s26的羟烷基甲基纤维素不在组合物中提供施加到粘膜的上文所提到的益处，即使其具有至多8000mPa·s的粘度(以20℃下、10S-1的剪切率下的2重量％水溶液形式测量)，且即使其与作为张力调节剂的3％NaCl组合使用也是如此。这些组合物不在粘膜的温度下凝胶。
比较实例C-21和C-22说明具有大于0.29的s23/s26的羟烷基甲基纤维素在人类粘膜的正常温度以上胶凝，即使其与张力调节剂组合使用也是如此。比较实例C-21和C-22的溶液中的羟烷基甲基纤维素在显著高于HPMC-4的温度下胶凝，HPMC-4在C-6和I-5的类似溶液中具有0.29或更小的s23/s26。

Claims (13)

1.一种施加到粘膜的组合物，其包含
i)以所述组合物的总重量计0.1到10重量％的张力调节剂，
ii)液体稀释剂，其中至少55重量％为水，和
iii)以所述组合物的总重量计0.1到6重量％的纤维素醚，
其中以20℃下、10s-1的剪切率下的2重量％水溶液形式测量，所述纤维素醚具有1.2到8000mPa·s的粘度，且
其中所述纤维素醚具有通过1-4个键接合的脱水葡萄糖单元且具有甲基、羟烷基和任选的不同于甲基的烷基作为取代基以使得
脱水葡萄糖单元的羟基经甲基取代以使得
s23/s26为0.29或更小，
其中s23为脱水葡萄糖单元的摩尔分数，其中仅所述脱水葡萄糖单元的2和3位置的两个羟基经甲基取代，且
其中s26为脱水葡萄糖单元的摩尔分数，其中仅所述脱水葡萄糖单元的2和6位置的两个羟基经甲基取代。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述张力调节剂为碱金属或碱土金属卤化物、右旋糖、木糖醇、葡萄糖、甘露糖醇或山梨糖醇。
3.根据权利要求1所述的组合物，其另外包含生理活性剂。
4.一种用于向个体经粘膜投与选自一种或多种药物或一种或多种诊断剂的生理活性剂的组合物，其中所述组合物包含所述生理活性剂和
i)以所述组合物的总重量计0.1到10重量％的张力调节剂，
ii)液体稀释剂，其中至少55重量％为水，和
iii)以所述组合物的总重量计0.1到6重量％的纤维素醚，
其中以20℃下、10s-1的剪切率下的2重量％水溶液形式测量，所述纤维素醚具有1.2到8000mPa·s的粘度，且
其中所述纤维素醚具有通过1-4个键接合的脱水葡萄糖单元且具有甲基、羟烷基和任选的不同于甲基的烷基作为取代基以使得
脱水葡萄糖单元的羟基经甲基取代以使得
s23/s26为0.29或更小，
其中s23为脱水葡萄糖单元的摩尔分数，其中仅所述脱水葡萄糖单元的2和3位置的两个羟基经甲基取代，且
其中s26为脱水葡萄糖单元的摩尔分数，其中仅所述脱水葡萄糖单元的2和6位置的两个羟基经甲基取代。
5.根据权利要求1到4中任一项所述的组合物，其中以20℃下、10S-1的剪切率下的2重量％水溶液形式测量，所述纤维素醚具有1.8到6000mPa·s的粘度。
6.根据权利要求5所述的组合物，其中以20℃下、10S-1的剪切率下的2重量％水溶液形式测量，所述纤维素醚具有2.4到1000mPa·s的粘度。
7.根据权利要求1到4中任一项所述的组合物，其中所述纤维素醚具有0.05到0.35的羟烷基的摩尔取代度。
8.根据权利要求1到4中任一项所述的组合物，其具有5℃下和10S-1的剪切率下测量的2.4到8000mPa·s的粘度。
9.根据权利要求1到4中任一项所述的组合物，其展现18到37℃的胶凝温度。
10.根据权利要求1到4中任一项所述的组合物，其用于鼻内投与。
11.根据权利要求1到4中任一项所述的组合物，其包含以所述组合物的总重量计0.1到6％的纤维素醚、0.1到10％的张力调节剂、0到20％的生理活性剂和0到30％的一种或多种任选的佐剂，其余部分为液体稀释剂。
12.根据权利要求3到4中任一项所述的组合物，其中所述生理活性剂选自一种或多种药物、一种或多种诊断剂、一种或多种精油或一种或多种适用于美容或营养目的的生理活性剂。
13.一种容器，其包含根据权利要求1到4中任一项所述的组合物，其中所述容器被设计成用于通过喷雾或以滴剂形式释放所述组合物。
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