JP5205909B2 - 粘膜適用液剤 - Google Patents
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Description
本発明はフマル酸ケトチフェンを配合した粘膜適用液剤に関し、さらに詳しくはフマル酸ケトチフェン由来の経時的な着色を抑制もしくは軽減し、液剤の安定性が向上した新規な外用液剤に関する。
フマル酸ケトチフェンは化学伝達物質の遊離抑制作用と抗ヒスタミン作用を併せ持つ抗アレルギー薬の一つであり、アレルギー性鼻炎をはじめアレルギー性結膜炎、気管支喘息などの治療薬として広く用いられている。
一般的に点鼻剤、点眼剤などの薬剤は即効性があるため、対処療法的に用いられることが多い。しかし、その反面滞留性が劣るため十分な持続効果が得られていなかった。
従来、持続性の高い点鼻剤を提供するために、フマル酸ケトチフェンおよびカチオン応答型高分子を配合しｐＨが３〜６の点鼻組成物が開示されている（特許文献１参照）。
また、フマル酸ケトチフェンの刺激低減を目的としてポリエチレングリコールを含有する処方（特許文献２）も開示されている。
さらに、ケトチフェン配合剤の光安定性を改善するために、イプシロン-アミノカプロン酸、非イオン界面活性剤およびソルビン酸を配合する技術（特許文献３）、アミノ酸を配合する技術（特許文献４）などが開示されている。
本発明者らは、フマル酸ケトチフェンの優れた効果を持続的に有する外用液剤を提供するために、フマル酸ケトチフェンおよびカチオン応答型高分子を配合した弱酸性の液剤を調製した。しかし、得られた液剤は経時的に変色してしまい、医薬品として提供することが難しいことを見出した。
本発明は、フマル酸ケトチフェンとカチオン応答型高分子とを同時に配合することにより生じる経時的な着色を抑制もしくは軽減した外用液剤を提供することを課題とする。
本発明者らは前記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、フマル酸ケトチフェン及びカチオン応答型高分子を含有する水溶液に、ポリエチレングリコール並びに、α−シクロデキストリン及びβ−シクロデキストリンの少なくとも１種を酸性〜中性領域で配合することにより、経時的な微黄色または淡黄色への着色が抑制もしくは軽減できることを見出し本発明を完成した。
すなわち本発明は、
（１）フマル酸ケトチフェン、カチオン応答型高分子、ポリエチレングリコール、並びに、α−シクロデキストリン及びβ−シクロデキストリンから選ばれる少なくとも１種を配合し、ｐＨが４．５〜７である粘膜適用液剤、
（２）カチオン応答型高分子がジェランガムおよびアルギン酸またはその塩から選ばれる少なくとも１種である（１）記載の粘膜適用液剤、
（３）カチオン応答型高分子の配合量が粘膜適用液剤全体の０．０５w/v％〜１．２w/v％である（１）または（２）に記載の粘膜適用液剤、
（４）ポリエチレングリコールの配合量が粘膜適用液剤全体の０．１w/v％〜１５w/v％である（１）〜（３）のいずれかに記載の粘膜適用液剤、
（５）α−シクロデキストリン及びβ−シクロデキストリンから選ばれる少なくとも１種の配合量が粘膜適用液剤全体の０．１w/v％〜１０w/v％である（１）〜（４）のいずれかに記載の粘膜適用液剤、
（６）点鼻剤または点眼剤である（１）〜（５）のいずれかに記載の粘膜適用液剤、
である。
（１）フマル酸ケトチフェン、カチオン応答型高分子、ポリエチレングリコール、並びに、α−シクロデキストリン及びβ−シクロデキストリンから選ばれる少なくとも１種を配合し、ｐＨが４．５〜７である粘膜適用液剤、
（２）カチオン応答型高分子がジェランガムおよびアルギン酸またはその塩から選ばれる少なくとも１種である（１）記載の粘膜適用液剤、
（３）カチオン応答型高分子の配合量が粘膜適用液剤全体の０．０５w/v％〜１．２w/v％である（１）または（２）に記載の粘膜適用液剤、
（４）ポリエチレングリコールの配合量が粘膜適用液剤全体の０．１w/v％〜１５w/v％である（１）〜（３）のいずれかに記載の粘膜適用液剤、
（５）α−シクロデキストリン及びβ−シクロデキストリンから選ばれる少なくとも１種の配合量が粘膜適用液剤全体の０．１w/v％〜１０w/v％である（１）〜（４）のいずれかに記載の粘膜適用液剤、
（６）点鼻剤または点眼剤である（１）〜（５）のいずれかに記載の粘膜適用液剤、
である。
本発明のフマル酸ケトチフェン配合液剤の着色抑制効果は、ポリエチレングリコール、シクロデキストリン及びシクロデキストリン誘導体の少なくとも１種を同時に配合した場合に特異的に発現する効果であり、他の一般的な基剤成分などでは発現しないことである。
本発明によりフマル酸ケトチフェン配合液剤の経時的な変色が抑制もしくは軽減されることがわかった。
本発明で配合するフマル酸ケトチフェンは医薬品として配合される一般的な量を配合することができ、具体的には、粘膜適用液剤全体の０．０１％〜０．１％である。
本発明において使用するポリエチレングリコール(以下、適宜ＰＥＧと表記する)は、エチレンオキシドと水との付加重合体である。重合度により液状から固体状のものまで存在し、医薬品等の基剤として汎用されている。本発明では、分子量が４００から６０００のＰＥＧが好ましい。本発明で、ＰＥＧの好ましい配合量は、製剤全体の０．１〜１５w/v％であり、さらに好ましくは０．１５〜１０w/v％である。なお、ＰＥＧは複数の重合度のものを組み合わせて使用することもできる。
また、本発明において使用するα−シクロデキストリン及びβ−シクロデキストリンの少なくとも１種(以下、適宜ＣＤと表記する)は、デンプンにある種の酵素を作用させて得られる環状オリゴ糖であり、グルコースがα-１，４結合で環状に連なった化合物である。グルコースが６個環状に結合したものはα-ＣＤ、７個環状に結合したものはβ-ＣＤ、８個環状に結合したものはγ-ＣＤと呼ばれており、医薬品等の基剤として汎用されている。本発明では、着色防止効果の点からα-ＣＤまたはβ-ＣＤを用いることができる。本発明で、ＣＤの好ましい配合量は、粘膜適用液剤全体の０．１〜１０w/v％であり、さらに好ましくは０．５〜５w/v％である。なお、ＣＤは２種を組み合わせて使用することもできる。
本発明の液剤ｐＨは、ｐＨ４．５〜７であり、好ましくは５〜６である。ｐＨが４．５未満であるとＰＥＧ単独でも十分な着色抑制効果が得られ、ｐＨが７を越えると着色防止効果の持続が不十分になるからである。
本発明でカチオン応答型高分子とは、粘膜上でカルシウムイオンやナトリウムイオンなどのカチオンに応答してゲル化する高分子であり、好ましいものとしてジェランガムおよびアルギン酸をあげることができる。ここで、アルギン酸は塩を用いることもでき、好ましいアルギン酸塩としてはアルギン酸ナトリウムをあげることができる。
本発明で用いるカチオン応答型高分子は、各成分とも一般的に医薬品に用いられるグレードのものを用いることができる。
本発明で用いるカチオン応答型高分子の好ましい配合量は粘膜適用液剤全体の０．０５〜１．２w/v％であり、さらに好ましい範囲は０．１〜０．６w/v％である。なお、カチオン応答型高分子は２種以上を組み合わせて用いることもできる。
本発明の液剤は、ステロイド剤、殺菌剤、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、局所麻酔剤、血管収縮剤、抗アレルギー剤、ビタミン、アミノ酸、ピント調節剤、収斂剤、清涼化剤、増粘剤、安定化剤、防腐剤、等張化剤、溶解補助剤などの通常配合することができる他の有効成分、添加剤などを本発明の効果を損なわない範囲で配合することができる。
本発明の液剤は、中性付近で精製水にカチオン応答型高分子を溶解し、ｐＨを酸性にした後フマル酸ケトチフェン、ポリエチレングリコール、シクロデキストリン及び必要があればその他の成分を溶解し、最終的にｐＨの調節をする製造方法が最も簡便であり好ましい。
本発明でｐＨの調節は一般的に点鼻剤又は点眼剤などに使用可能なｐＨ調節剤を用いることができる。
本発明の液剤は一般的な液剤の剤型で用いることができるが、高い付着性などの効果の点から粘膜適用製剤として用いるのが好ましい。粘膜適用製剤としては点眼剤、点鼻剤、口腔用剤、咽頭用剤、痔疾用剤などがあるが、点眼剤または点鼻剤に用いると効果の点で好ましい。
以下、本発明を実施例および試験例によりさらに詳細に説明する。
フマル酸ケトチフェン ０．０７５６g
塩酸ナファゾリン ０．０２５g
ジェランガム ０．６g
ポリエチレングリコール４００ ２g
β-シクロデキストリン ０．２g
塩化ベンザルコニウム ０．０１g
EDTA-２Na ０．０５g
メチルパラベン ０．０２g
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
ポリソルベート８０ ０．１５g
D-ソルビトール液 適量
ｐＨが中性付近になるように、クエン酸ナトリウムを溶解後、ジェランガムを90℃で加温溶解し、室温まで冷却した。次いでその他の成分を溶解し、クエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液中でｐＨを５に調整し、精製水にて全量を１００mLとした。なお、D-ソルビトール液は等張化剤として用い、等張付近になるように調整した。
塩酸ナファゾリン ０．０２５g
ジェランガム ０．６g
ポリエチレングリコール４００ ２g
β-シクロデキストリン ０．２g
塩化ベンザルコニウム ０．０１g
EDTA-２Na ０．０５g
メチルパラベン ０．０２g
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
ポリソルベート８０ ０．１５g
D-ソルビトール液 適量
ｐＨが中性付近になるように、クエン酸ナトリウムを溶解後、ジェランガムを90℃で加温溶解し、室温まで冷却した。次いでその他の成分を溶解し、クエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液中でｐＨを５に調整し、精製水にて全量を１００mLとした。なお、D-ソルビトール液は等張化剤として用い、等張付近になるように調整した。
フマル酸ケトチフェン ０．０７５６g
塩酸テトラヒドロゾリン ０．１g
アルギン酸ナトリウム ０．４g
ポリエチレングリコール４００ ２．５g
ポリエチレングリコール４０００ １g
α-シクロデキストリン ０．１g
β-シクロデキストリン ０．１g
塩化ベンザルコニウム ０．０１g
EDTA-２Na ０．０５g
メチルパラベン ０．０２g
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
ポリソルベート８０ ０．１５g
D-ソルビトール液 適量
ｐＨが中性付近になるように、クエン酸ナトリウムを溶解後、アルギン酸ナトリウムを溶解した。次いでその他の成分を溶解させた後、クエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液中でｐＨを５．５に調整し、精製水にて全量を１００mLとした。なお、D-ソルビトール液は等張化剤として用い、等張付近になるように調整した。
塩酸テトラヒドロゾリン ０．１g
アルギン酸ナトリウム ０．４g
ポリエチレングリコール４００ ２．５g
ポリエチレングリコール４０００ １g
α-シクロデキストリン ０．１g
β-シクロデキストリン ０．１g
塩化ベンザルコニウム ０．０１g
EDTA-２Na ０．０５g
メチルパラベン ０．０２g
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
ポリソルベート８０ ０．１５g
D-ソルビトール液 適量
ｐＨが中性付近になるように、クエン酸ナトリウムを溶解後、アルギン酸ナトリウムを溶解した。次いでその他の成分を溶解させた後、クエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液中でｐＨを５．５に調整し、精製水にて全量を１００mLとした。なお、D-ソルビトール液は等張化剤として用い、等張付近になるように調整した。
フマル酸ケトチフェン ０．０６９g
塩酸テトラヒドロゾリン ０．０５g
ジェランガム ０．４g
ポリエチレングリコール４０００ １g
ポリエチレングリコール６０００ ０．５g
β-シクロデキストリン ０．２g
塩化ベンザルコニウム ０．０１g
EDTA-２Na ０．０５g
メチルパラベン ０．０２g
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
水酸化ナトリウム 適量
ポリソルベート８０ ０．１５g
グリセリン 適量
ｐＨが中性付近になるように、クエン酸ナトリウムを溶解後、ジェランガムを90℃で加温溶解し、室温まで冷却した。次いでその他の成分を溶解し、クエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液中でｐＨを６に調整し、精製水にて全量を１００mLとした。なお、グリセリンは等張化剤として用い、浸透圧で286mOsm付近になるように調整した。
塩酸テトラヒドロゾリン ０．０５g
ジェランガム ０．４g
ポリエチレングリコール４０００ １g
ポリエチレングリコール６０００ ０．５g
β-シクロデキストリン ０．２g
塩化ベンザルコニウム ０．０１g
EDTA-２Na ０．０５g
メチルパラベン ０．０２g
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
水酸化ナトリウム 適量
ポリソルベート８０ ０．１５g
グリセリン 適量
ｐＨが中性付近になるように、クエン酸ナトリウムを溶解後、ジェランガムを90℃で加温溶解し、室温まで冷却した。次いでその他の成分を溶解し、クエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液中でｐＨを６に調整し、精製水にて全量を１００mLとした。なお、グリセリンは等張化剤として用い、浸透圧で286mOsm付近になるように調整した。
フマル酸ケトチフェン ０．０６９g
アルギン酸ナトリウム ０．２g
ポリエチレングリコール４００ １g
α-シクロデキストリン ２g
EDTA-２Na ０．０５g
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
ｐＨが中性付近になるように、クエン酸ナトリウムを溶解後、アルギン酸ナトリウムを溶解した。次いでその他の成分を溶解させた後、クエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液中でｐＨを５に調整し、精製水にて全量を１００mLとした。
アルギン酸ナトリウム ０．２g
ポリエチレングリコール４００ １g
α-シクロデキストリン ２g
EDTA-２Na ０．０５g
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
ｐＨが中性付近になるように、クエン酸ナトリウムを溶解後、アルギン酸ナトリウムを溶解した。次いでその他の成分を溶解させた後、クエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液中でｐＨを５に調整し、精製水にて全量を１００mLとした。
フマル酸ケトチフェン ０．０７５６g
塩酸テトラヒドロゾリン ０．１g
ジェランガム ０．２g
ポリエチレングリコール４００ ２g
ポリエチレングリコール４０００ １g
α-シクロデキストリン ０．２g
塩化ベンザルコニウム ０．０１g
EDTA-２Na ０．０５g
メチルパラベン ０．０２g
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
ポリソルベート８０ ０．１５g
D-ソルビトール液 適量
ｐＨが中性付近になるように、クエン酸ナトリウムを溶解後、ジェランガムを90℃で加温溶解し、室温まで冷却した。次いでその他の成分を溶解し、クエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液中でｐＨを５に調整し、精製水にて全量を１００mLとした。なお、D-ソルビトール液は等張化剤として用い、等張付近になるように調整した。
塩酸テトラヒドロゾリン ０．１g
ジェランガム ０．２g
ポリエチレングリコール４００ ２g
ポリエチレングリコール４０００ １g
α-シクロデキストリン ０．２g
塩化ベンザルコニウム ０．０１g
EDTA-２Na ０．０５g
メチルパラベン ０．０２g
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
ポリソルベート８０ ０．１５g
D-ソルビトール液 適量
ｐＨが中性付近になるように、クエン酸ナトリウムを溶解後、ジェランガムを90℃で加温溶解し、室温まで冷却した。次いでその他の成分を溶解し、クエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液中でｐＨを５に調整し、精製水にて全量を１００mLとした。なお、D-ソルビトール液は等張化剤として用い、等張付近になるように調整した。
フマル酸ケトチフェン ０．０７５６g
塩酸ナファゾリン ０．０２５g
アルギン酸ナトリウム ０．１g
ポリエチレングリコール４００ ２．５g
α-シクロデキストリン ０．１g
β-シクロデキストリン ０．１g
塩化ベンザルコニウム ０．０１g
EDTA-２Na ０．０５g
メチルパラベン ０．０２g
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
ポリソルベート８０ ０．１５g
D-ソルビトール液 適量
ｐＨが中性付近になるように、クエン酸ナトリウムを溶解後、アルギン酸ナトリウムを溶解した。次いでその他の成分を溶解させた後、クエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液中でｐＨを６．５に調整し、精製水にて全量を１００mLとした。なお、D-ソルビトール液は等張化剤として用い、等張付近になるように調整した。
塩酸ナファゾリン ０．０２５g
アルギン酸ナトリウム ０．１g
ポリエチレングリコール４００ ２．５g
α-シクロデキストリン ０．１g
β-シクロデキストリン ０．１g
塩化ベンザルコニウム ０．０１g
EDTA-２Na ０．０５g
メチルパラベン ０．０２g
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
ポリソルベート８０ ０．１５g
D-ソルビトール液 適量
ｐＨが中性付近になるように、クエン酸ナトリウムを溶解後、アルギン酸ナトリウムを溶解した。次いでその他の成分を溶解させた後、クエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液中でｐＨを６．５に調整し、精製水にて全量を１００mLとした。なお、D-ソルビトール液は等張化剤として用い、等張付近になるように調整した。
フマル酸ケトチフェン ０．０６９g
塩酸テトラヒドロゾリン ０．０５g
アルギン酸ナトリウム ０．２g
ポリエチレングリコール４０００ １g
α-シクロデキストリン ０．２g
塩化ベンザルコニウム ０．０１g
EDTA-２Na ０．０５g
メチルパラベン ０．０２g
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
ポリソルベート８０ ０．１５g
グリセリン 適量
ｐＨが中性付近になるように、クエン酸ナトリウムを溶解後、アルギン酸ナトリウムを溶解した。次いでその他の成分を溶解させた後、クエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液中でｐＨを５．５に調整し、精製水にて全量を１００mLとした。なお、グリセリンは等張化剤として用い、浸透圧で286mOsm付近になるように調整した。
塩酸テトラヒドロゾリン ０．０５g
アルギン酸ナトリウム ０．２g
ポリエチレングリコール４０００ １g
α-シクロデキストリン ０．２g
塩化ベンザルコニウム ０．０１g
EDTA-２Na ０．０５g
メチルパラベン ０．０２g
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
ポリソルベート８０ ０．１５g
グリセリン 適量
ｐＨが中性付近になるように、クエン酸ナトリウムを溶解後、アルギン酸ナトリウムを溶解した。次いでその他の成分を溶解させた後、クエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液中でｐＨを５．５に調整し、精製水にて全量を１００mLとした。なお、グリセリンは等張化剤として用い、浸透圧で286mOsm付近になるように調整した。
フマル酸ケトチフェン ０．０６９g
塩酸ナファゾリン ０．００３g
ジェランガム ０．２g
ポリエチレングリコール４０００ １g
ポリエチレングリコール６０００ ０．５g
α-シクロデキストリン ０．２g
塩化ベンザルコニウム ０．０１g
EDTA-２Na ０．０５g
メチルパラベン ０．０２g
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
ポリソルベート８０ ０．１５g
グリセリン 適量
ｐＨが中性付近になるように、クエン酸ナトリウムを溶解後、ジェランガムを90℃で加温溶解し、室温まで冷却した。次いでその他の成分を溶解し、クエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液中でｐＨを５．５に調整し、精製水にて全量を１００mLとした。なお、グリセリンは等張化剤として用い、浸透圧で286mOsm付近になるように調整した。
塩酸ナファゾリン ０．００３g
ジェランガム ０．２g
ポリエチレングリコール４０００ １g
ポリエチレングリコール６０００ ０．５g
α-シクロデキストリン ０．２g
塩化ベンザルコニウム ０．０１g
EDTA-２Na ０．０５g
メチルパラベン ０．０２g
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
ポリソルベート８０ ０．１５g
グリセリン 適量
ｐＨが中性付近になるように、クエン酸ナトリウムを溶解後、ジェランガムを90℃で加温溶解し、室温まで冷却した。次いでその他の成分を溶解し、クエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液中でｐＨを５．５に調整し、精製水にて全量を１００mLとした。なお、グリセリンは等張化剤として用い、浸透圧で286mOsm付近になるように調整した。
フマル酸ケトチフェン ０．０６９g
塩酸ナファゾリン ０．００３g
アルギン酸ナトリウム ０．２g
ポリエチレングリコール４０００ １g
ポリエチレングリコール６０００ ０．５g
β-シクロデキストリン ０．２g
塩化ベンザルコニウム ０．０１g
EDTA-２Na ０．０５g
メチルパラベン ０．０２g
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
水酸化ナトリウム 適量
ポリソルベート８０ ０．１５g
グリセリン 適量
ｐＨが中性付近になるように、クエン酸ナトリウムを溶解後、アルギン酸ナトリウムを溶解した。次いでその他の成分を溶解させた後、クエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液中でｐＨを６に調整し、精製水にて全量を１００mLとした。なお、グリセリンは等張化剤として用い、浸透圧で286mOsm付近になるように調整した。
塩酸ナファゾリン ０．００３g
アルギン酸ナトリウム ０．２g
ポリエチレングリコール４０００ １g
ポリエチレングリコール６０００ ０．５g
β-シクロデキストリン ０．２g
塩化ベンザルコニウム ０．０１g
EDTA-２Na ０．０５g
メチルパラベン ０．０２g
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
水酸化ナトリウム 適量
ポリソルベート８０ ０．１５g
グリセリン 適量
ｐＨが中性付近になるように、クエン酸ナトリウムを溶解後、アルギン酸ナトリウムを溶解した。次いでその他の成分を溶解させた後、クエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液中でｐＨを６に調整し、精製水にて全量を１００mLとした。なお、グリセリンは等張化剤として用い、浸透圧で286mOsm付近になるように調整した。
フマル酸ケトチフェン ０．０７５６g
塩酸テトラヒドロゾリン ０．０５g
ジェランガム ０．２g
ポリエチレングリコール４００ １g
ポリエチレングリコール４０００ ０．５g
α-シクロデキストリン ０．１g
β-シクロデキストリン ０．１g
塩化ベンザルコニウム ０．０１g
EDTA-２Na ０．０５g
メチルパラベン ０．０２g
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
ポリソルベート８０ ０．１５g
グリセリン 適量
ｐＨが中性付近になるように、クエン酸ナトリウムを溶解後、ジェランガムを90℃で加温溶解し、室温まで冷却した。次いでその他の成分を溶解し、クエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液中でｐＨを５に調整し、精製水にて全量を１００mLとした。なお、グリセリンは等張化剤として用い、浸透圧で286mOsm付近になるように調整した。
塩酸テトラヒドロゾリン ０．０５g
ジェランガム ０．２g
ポリエチレングリコール４００ １g
ポリエチレングリコール４０００ ０．５g
α-シクロデキストリン ０．１g
β-シクロデキストリン ０．１g
塩化ベンザルコニウム ０．０１g
EDTA-２Na ０．０５g
メチルパラベン ０．０２g
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
ポリソルベート８０ ０．１５g
グリセリン 適量
ｐＨが中性付近になるように、クエン酸ナトリウムを溶解後、ジェランガムを90℃で加温溶解し、室温まで冷却した。次いでその他の成分を溶解し、クエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液中でｐＨを５に調整し、精製水にて全量を１００mLとした。なお、グリセリンは等張化剤として用い、浸透圧で286mOsm付近になるように調整した。
フマル酸ケトチフェン ０．０６９g
アルギン酸ナトリウム ０．２g
ポリエチレングリコール４００ １g
β-シクロデキストリン １g
EDTA-２Na ０．０５g
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
ｐＨが中性付近になるように、クエン酸ナトリウムを溶解後、アルギン酸ナトリウムを溶解した。次いでその他の成分を溶解させた後、クエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液中でｐＨを５に調整し、精製水にて全量を１００mLとした。
アルギン酸ナトリウム ０．２g
ポリエチレングリコール４００ １g
β-シクロデキストリン １g
EDTA-２Na ０．０５g
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
ｐＨが中性付近になるように、クエン酸ナトリウムを溶解後、アルギン酸ナトリウムを溶解した。次いでその他の成分を溶解させた後、クエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液中でｐＨを５に調整し、精製水にて全量を１００mLとした。
フマル酸ケトチフェン ０．０６９g
塩酸テトラヒドロゾリン ０．０５g
ジェランガム ０．２g
ポリエチレングリコール４０００ １g
β-シクロデキストリン ０．１g
塩化ベンザルコニウム ０．０１g
EDTA-２Na ０．０５g
メチルパラベン ０．０２g
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
ポリソルベート８０ ０．１５g
グリセリン 適量
ｐＨが中性付近になるように、クエン酸ナトリウムを溶解後、ジェランガムを90℃で加温溶解し、室温まで冷却した。次いでその他の成分を溶解し、クエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液中でｐＨを５．５に調整し、精製水にて全量を１００mLとした。なお、グリセリンは等張化剤として用い、浸透圧で286mOsm付近になるように調整した。
塩酸テトラヒドロゾリン ０．０５g
ジェランガム ０．２g
ポリエチレングリコール４０００ １g
β-シクロデキストリン ０．１g
塩化ベンザルコニウム ０．０１g
EDTA-２Na ０．０５g
メチルパラベン ０．０２g
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
ポリソルベート８０ ０．１５g
グリセリン 適量
ｐＨが中性付近になるように、クエン酸ナトリウムを溶解後、ジェランガムを90℃で加温溶解し、室温まで冷却した。次いでその他の成分を溶解し、クエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液中でｐＨを５．５に調整し、精製水にて全量を１００mLとした。なお、グリセリンは等張化剤として用い、浸透圧で286mOsm付近になるように調整した。
フマル酸ケトチフェン ０．０７５６g
ジェランガム ０．２g
ポリエチレングリコール４００ １g
β-シクロデキストリン １g
EDTA-２Na ０．０５g
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
ｐＨが中性付近になるように、クエン酸ナトリウムを溶解後、ジェランガムを90℃で加温溶解し、室温まで冷却した。次いでその他の成分を溶解し、クエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液中でｐＨを５に調整し、精製水にて全量を１００mLとした。
ジェランガム ０．２g
ポリエチレングリコール４００ １g
β-シクロデキストリン １g
EDTA-２Na ０．０５g
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
ｐＨが中性付近になるように、クエン酸ナトリウムを溶解後、ジェランガムを90℃で加温溶解し、室温まで冷却した。次いでその他の成分を溶解し、クエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液中でｐＨを５に調整し、精製水にて全量を１００mLとした。
フマル酸ケトチフェン ０．０７５６g
塩酸ナファゾリン ０．０５g
ジェランガム ０．３g
ポリエチレングリコール４００ ２．５g
β-シクロデキストリン １g
EDTA-２Na ０．０５g
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
ｐＨが中性付近になるように、クエン酸ナトリウムを溶解後、ジェランガムを90℃で加温溶解し、室温まで冷却した。次いでその他の成分を溶解し、クエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液中でｐＨを５．５に調整し、精製水にて全量を１００mLとした。
塩酸ナファゾリン ０．０５g
ジェランガム ０．３g
ポリエチレングリコール４００ ２．５g
β-シクロデキストリン １g
EDTA-２Na ０．０５g
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
ｐＨが中性付近になるように、クエン酸ナトリウムを溶解後、ジェランガムを90℃で加温溶解し、室温まで冷却した。次いでその他の成分を溶解し、クエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液中でｐＨを５．５に調整し、精製水にて全量を１００mLとした。
フマル酸ケトチフェン ０．０７５６g
ジェランガム ０．２g
ポリエチレングリコール４０００ １g
β-シクロデキストリン １g
EDTA-２Na ０．０５g
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
ｐＨが中性付近になるように、クエン酸ナトリウムを溶解後、ジェランガムを90℃で加温溶解し、室温まで冷却した。次いでその他の成分を溶解し、クエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液中でｐＨを５に調整し、精製水にて全量を１００mLとした。
ジェランガム ０．２g
ポリエチレングリコール４０００ １g
β-シクロデキストリン １g
EDTA-２Na ０．０５g
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
ｐＨが中性付近になるように、クエン酸ナトリウムを溶解後、ジェランガムを90℃で加温溶解し、室温まで冷却した。次いでその他の成分を溶解し、クエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液中でｐＨを５に調整し、精製水にて全量を１００mLとした。
フマル酸ケトチフェン ０．０６９g
ジェランガム ０．１g
ポリエチレングリコール４００ １g
β-シクロデキストリン １g
EDTA-２Na ０．０５g
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
ｐＨが中性付近になるように、クエン酸ナトリウムを溶解後、ジェランガムを90℃で加温溶解し、室温まで冷却した。次いでその他の成分を溶解し、クエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液中でｐＨを５．５に調整し、精製水にて全量を１００mLとした。
ジェランガム ０．１g
ポリエチレングリコール４００ １g
β-シクロデキストリン １g
EDTA-２Na ０．０５g
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
ｐＨが中性付近になるように、クエン酸ナトリウムを溶解後、ジェランガムを90℃で加温溶解し、室温まで冷却した。次いでその他の成分を溶解し、クエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液中でｐＨを５．５に調整し、精製水にて全量を１００mLとした。
比較例１（ＰＥＧ、ＣＤ未配合処方）
フマル酸ケトチフェン ０．０６９g
アルギン酸ナトリウム ０．２g
EDTA-２Na ０．０５g
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
ｐＨが中性付近になるように、クエン酸ナトリウムを溶解後、アルギン酸ナトリウムを溶解した。次いでその他の成分を溶解させた後、クエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液中でｐＨを５に調整し、精製水にて全量を１００mLとした。
フマル酸ケトチフェン ０．０６９g
アルギン酸ナトリウム ０．２g
EDTA-２Na ０．０５g
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
ｐＨが中性付近になるように、クエン酸ナトリウムを溶解後、アルギン酸ナトリウムを溶解した。次いでその他の成分を溶解させた後、クエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液中でｐＨを５に調整し、精製水にて全量を１００mLとした。
比較例２（ＰＥＧ、ＣＤ未配合処方）
フマル酸ケトチフェン ０．０７５６g
ジェランガム ０．２g
EDTA-２Na ０．０５g
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
ｐＨが中性付近になるように、クエン酸ナトリウムを溶解後、ジェランガムを90℃で加温溶解し、室温まで冷却した。次いでその他の成分を溶解し、クエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液中でｐＨを５に調整し、精製水にて全量を１００mLとした。
フマル酸ケトチフェン ０．０７５６g
ジェランガム ０．２g
EDTA-２Na ０．０５g
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
ｐＨが中性付近になるように、クエン酸ナトリウムを溶解後、ジェランガムを90℃で加温溶解し、室温まで冷却した。次いでその他の成分を溶解し、クエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液中でｐＨを５に調整し、精製水にて全量を１００mLとした。
比較例３（ＰＥＧ、ＣＤ未配合処方）
フマル酸ケトチフェン ０．０６９g
ジェランガム ０．１g
EDTA-２Na ０．０５g
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
ｐＨが中性付近になるように、クエン酸ナトリウムを溶解後、ジェランガムを90℃で加温溶解し、室温まで冷却した。次いでその他の成分を溶解し、クエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液中でｐＨを５．５に調整し、精製水にて全量を１００mLとした。
フマル酸ケトチフェン ０．０６９g
ジェランガム ０．１g
EDTA-２Na ０．０５g
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
ｐＨが中性付近になるように、クエン酸ナトリウムを溶解後、ジェランガムを90℃で加温溶解し、室温まで冷却した。次いでその他の成分を溶解し、クエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液中でｐＨを５．５に調整し、精製水にて全量を１００mLとした。
比較例４（ＣＤ未配合処方）
フマル酸ケトチフェン ０．０６９g
アルギン酸ナトリウム ０．２g
ポリエチレングリコール４００ １g
EDTA-２Na ０．０５g
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
ｐＨが中性付近になるように、クエン酸ナトリウムを溶解後、アルギン酸ナトリウムを溶解した。次いでその他の成分を溶解させた後、クエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液中でｐＨを５に調整し、精製水にて全量を１００mLとした。
フマル酸ケトチフェン ０．０６９g
アルギン酸ナトリウム ０．２g
ポリエチレングリコール４００ １g
EDTA-２Na ０．０５g
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
ｐＨが中性付近になるように、クエン酸ナトリウムを溶解後、アルギン酸ナトリウムを溶解した。次いでその他の成分を溶解させた後、クエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液中でｐＨを５に調整し、精製水にて全量を１００mLとした。
比較例５（ＣＤ未配合処方）
フマル酸ケトチフェン ０．０７５６g
ジェランガム ０．２g
ポリエチレングリコール４００ １g
EDTA-２Na ０．０５g
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
ｐＨが中性付近になるように、クエン酸ナトリウムを溶解後、ジェランガムを90℃で加温溶解し、室温まで冷却した。次いでその他の成分を溶解し、クエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液中でｐＨを５に調整し、精製水にて全量を１００mLとした。
フマル酸ケトチフェン ０．０７５６g
ジェランガム ０．２g
ポリエチレングリコール４００ １g
EDTA-２Na ０．０５g
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
ｐＨが中性付近になるように、クエン酸ナトリウムを溶解後、ジェランガムを90℃で加温溶解し、室温まで冷却した。次いでその他の成分を溶解し、クエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液中でｐＨを５に調整し、精製水にて全量を１００mLとした。
比較例６（ＣＤ未配合処方）
フマル酸ケトチフェン ０．０６９g
ジェランガム ０．１g
ポリエチレングリコール４００ １g
EDTA-２Na ０．０５g
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
ｐＨが中性付近になるように、クエン酸ナトリウムを溶解後、ジェランガムを90℃で加温溶解し、室温まで冷却した。次いでその他の成分を溶解し、クエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液中でｐＨを５．５に調整し、精製水にて全量を１００mLとした。
フマル酸ケトチフェン ０．０６９g
ジェランガム ０．１g
ポリエチレングリコール４００ １g
EDTA-２Na ０．０５g
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
ｐＨが中性付近になるように、クエン酸ナトリウムを溶解後、ジェランガムを90℃で加温溶解し、室温まで冷却した。次いでその他の成分を溶解し、クエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液中でｐＨを５．５に調整し、精製水にて全量を１００mLとした。
比較例７（ＰＥＧ未配合処方）
フマル酸ケトチフェン ０．０６９g
アルギン酸ナトリウム ０．２g
β-シクロデキストリン １g
EDTA-２Na ０．０５g
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
ｐＨが中性付近になるように、クエン酸ナトリウムを溶解後、アルギン酸ナトリウムを溶解した。次いでその他の成分を溶解させた後、クエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液中でｐＨを５に調整し、精製水にて全量を１００mLとした。
フマル酸ケトチフェン ０．０６９g
アルギン酸ナトリウム ０．２g
β-シクロデキストリン １g
EDTA-２Na ０．０５g
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
ｐＨが中性付近になるように、クエン酸ナトリウムを溶解後、アルギン酸ナトリウムを溶解した。次いでその他の成分を溶解させた後、クエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液中でｐＨを５に調整し、精製水にて全量を１００mLとした。
比較例８（ＰＥＧ未配合処方）
フマル酸ケトチフェン ０．０７５６g
ジェランガム ０．２g
β-シクロデキストリン １g
EDTA-２Na ０．０５g
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
ｐＨが中性付近になるように、クエン酸ナトリウムを溶解後、ジェランガムを90℃で加温溶解し、室温まで冷却した。次いでその他の成分を溶解し、クエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液中でｐＨを５に調整し、精製水にて全量を１００mLとした。
フマル酸ケトチフェン ０．０７５６g
ジェランガム ０．２g
β-シクロデキストリン １g
EDTA-２Na ０．０５g
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
ｐＨが中性付近になるように、クエン酸ナトリウムを溶解後、ジェランガムを90℃で加温溶解し、室温まで冷却した。次いでその他の成分を溶解し、クエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液中でｐＨを５に調整し、精製水にて全量を１００mLとした。
比較例９（ＰＥＧ未配合処方）
フマル酸ケトチフェン ０．０６９g
ジェランガム ０．１g
β-シクロデキストリン １g
EDTA-２Na ０．０５g
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
ｐＨが中性付近になるように、クエン酸ナトリウムを溶解後、ジェランガムを90℃で加温溶解し、室温まで冷却した。次いでその他の成分を溶解し、クエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液中でｐＨを５．５に調整し、精製水にて全量を１００mLとした。
フマル酸ケトチフェン ０．０６９g
ジェランガム ０．１g
β-シクロデキストリン １g
EDTA-２Na ０．０５g
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
ｐＨが中性付近になるように、クエン酸ナトリウムを溶解後、ジェランガムを90℃で加温溶解し、室温まで冷却した。次いでその他の成分を溶解し、クエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液中でｐＨを５．５に調整し、精製水にて全量を１００mLとした。
比較例１０（ＰＥＧ未配合処方）
フマル酸ケトチフェン ０．０６９g
アルギン酸ナトリウム ０．２g
α-シクロデキストリン ２g
EDTA-２Na ０．０５g
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
ｐＨが中性付近になるように、クエン酸ナトリウムを溶解後、アルギン酸ナトリウムを溶解した。次いでその他の成分を溶解させた後、クエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液中でｐＨを５に調整し、精製水にて全量を１００mLとした。
フマル酸ケトチフェン ０．０６９g
アルギン酸ナトリウム ０．２g
α-シクロデキストリン ２g
EDTA-２Na ０．０５g
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
ｐＨが中性付近になるように、クエン酸ナトリウムを溶解後、アルギン酸ナトリウムを溶解した。次いでその他の成分を溶解させた後、クエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液中でｐＨを５に調整し、精製水にて全量を１００mLとした。
比較例１１（ＣＤ種類変更処方）
フマル酸ケトチフェン ０．０６９g
アルギン酸ナトリウム ０．２g
HP-βシクロデキストリン １g
ポリエチレングリコール４００ １g
EDTA-２Na ０．０５g
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
ｐＨが中性付近になるように、クエン酸ナトリウムを溶解後、アルギン酸ナトリウムを溶解した。次いでその他の成分を溶解させた後、クエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液中でｐＨを５に調整し、精製水にて全量を１００mLとした。なお、HP-βシクロデキストリンはヒドロキシプロピル-βシクロデキストリンを示す。
比較例１２（ＰＥＧ未配合処方）
フマル酸ケトチフェン ０．０７５６g
塩酸ナファゾリン ０．０２５g
アルギン酸ナトリウム ０．１g
α-シクロデキストリン ０．１g
β-シクロデキストリン ０．１g
塩化ベンザルコニウム ０．０１g
EDTA-２Na ０．０５g
メチルパラベン ０．０２g
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
ポリソルベート８０ ０．１５g
D-ソルビトール液 適量
ｐＨが中性付近になるように、クエン酸ナトリウムを溶解後、アルギン酸ナトリウムを溶解した。次いでその他の成分を溶解させた後、クエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液中でｐＨを６．５に調整し、精製水にて全量を１００mLとした。なお、D-ソルビトール液は等張化剤として用い、等張付近になるように調整した。
比較例１３（ＰＥＧ、ＣＤ未配合処方）
フマル酸ケトチフェン ０．０７５６g
塩酸ナファゾリン ０．０２５g
ジェランガム ０．６g
塩化ベンザルコニウム ０．０１g
EDTA-２Na ０．０５g
メチルパラベン ０．０２g
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
ポリソルベート８０ ０．１５g
D-ソルビトール液 適量
ｐＨが中性付近になるように、クエン酸ナトリウムを溶解後、ジェランガムを90℃で加温溶解し、室温まで冷却した。次いでその他の成分を溶解し、クエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液中でｐＨを５に調整し、精製水にて全量を１００mLとした。なお、D-ソルビトール液は等張化剤として用い、等張付近になるように調整した。
フマル酸ケトチフェン ０．０６９g
アルギン酸ナトリウム ０．２g
HP-βシクロデキストリン １g
ポリエチレングリコール４００ １g
EDTA-２Na ０．０５g
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
ｐＨが中性付近になるように、クエン酸ナトリウムを溶解後、アルギン酸ナトリウムを溶解した。次いでその他の成分を溶解させた後、クエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液中でｐＨを５に調整し、精製水にて全量を１００mLとした。なお、HP-βシクロデキストリンはヒドロキシプロピル-βシクロデキストリンを示す。
比較例１２（ＰＥＧ未配合処方）
フマル酸ケトチフェン ０．０７５６g
塩酸ナファゾリン ０．０２５g
アルギン酸ナトリウム ０．１g
α-シクロデキストリン ０．１g
β-シクロデキストリン ０．１g
塩化ベンザルコニウム ０．０１g
EDTA-２Na ０．０５g
メチルパラベン ０．０２g
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
ポリソルベート８０ ０．１５g
D-ソルビトール液 適量
ｐＨが中性付近になるように、クエン酸ナトリウムを溶解後、アルギン酸ナトリウムを溶解した。次いでその他の成分を溶解させた後、クエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液中でｐＨを６．５に調整し、精製水にて全量を１００mLとした。なお、D-ソルビトール液は等張化剤として用い、等張付近になるように調整した。
比較例１３（ＰＥＧ、ＣＤ未配合処方）
フマル酸ケトチフェン ０．０７５６g
塩酸ナファゾリン ０．０２５g
ジェランガム ０．６g
塩化ベンザルコニウム ０．０１g
EDTA-２Na ０．０５g
メチルパラベン ０．０２g
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量
ポリソルベート８０ ０．１５g
D-ソルビトール液 適量
ｐＨが中性付近になるように、クエン酸ナトリウムを溶解後、ジェランガムを90℃で加温溶解し、室温まで冷却した。次いでその他の成分を溶解し、クエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液中でｐＨを５に調整し、精製水にて全量を１００mLとした。なお、D-ソルビトール液は等張化剤として用い、等張付近になるように調整した。
試験例１
実施例４、１１、１３、１６、比較例１〜１１の外用液剤を調製し、これを透明ガラス管に充填してサンプルとした。このサンプルを６５℃にて２週間静置後、外観の確認及び波長４００nmにてその吸光度を測定した。結果を表１−１〜１−４に示した。なお、着色度合いは、強い方から淡黄色＞微黄色＞帯黄色で示した。
実施例４、１１、１３、１６、比較例１〜１１の外用液剤を調製し、これを透明ガラス管に充填してサンプルとした。このサンプルを６５℃にて２週間静置後、外観の確認及び波長４００nmにてその吸光度を測定した。結果を表１−１〜１−４に示した。なお、着色度合いは、強い方から淡黄色＞微黄色＞帯黄色で示した。
試験例２
実施例１、６、比較例１２、１３の外用液剤を透明ガラス管に充填してサンプルとした。このサンプルを65℃にて８時間又は３日間静置後、試験例１と同様にして外観の確認及び波長400nmにてその吸光度を測定した。結果を表２−１、２−２に示した。
実施例１、６、比較例１２、１３の外用液剤を透明ガラス管に充填してサンプルとした。このサンプルを65℃にて８時間又は３日間静置後、試験例１と同様にして外観の確認及び波長400nmにてその吸光度を測定した。結果を表２−１、２−２に示した。
表から明らかなように、本発明の処方は保存後も商品性に問題が無いことがわかった。一方、ＰＥＧまたはＣＤを単独で配合した処方及びＰＥＧとHP-βＣＤを用いた処方では、着色を抑制することはできなかった。
本発明は、フマル酸ケトチフェンとカチオン応答型高分子を同時に配合することにより生じる経時的な着色を抑制もしくは軽減することができたので、点鼻剤、点眼剤をはじめとする液剤として医薬品などに使用可能である。
Claims (5)
- （ａ）フマル酸ケトチフェン、
（ｂ）ジェランガムおよびアルギン酸またはその塩から選ばれる少なくとも１種、
（ｃ）ポリエチレングリコール、並びに、
（ｄ）α−シクロデキストリン及びβ−シクロデキストリンから選ばれる少なくとも１種を配合し、ｐＨが４．５〜７である粘膜適用液剤。 - ジェランガムおよびアルギン酸またはその塩から選ばれる少なくとも１種の配合量が粘膜適用液剤全体の０．０５w/v％〜１．２w/v％である請求項１に記載の粘膜適用液剤。
- ポリエチレングリコールの配合量が粘膜適用液剤全体の０．１w/v％〜１５w/v％である請求項１または２に記載の粘膜適用液剤。
- α−シクロデキストリン及びβ−シクロデキストリンから選ばれる少なくとも１種の配合量が粘膜適用液剤全体の０．１w/v％〜１０w/v％である請求項１〜３のいずれかに記載の粘膜適用液剤。
- 点鼻剤または点眼剤である請求項１〜４のいずれかに記載の粘膜適用液剤。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009263340A (ja) * | 2008-03-31 | 2009-11-12 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | 粘膜適用液剤 |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5458798B2 (ja) * | 2008-10-27 | 2014-04-02 | 大正製薬株式会社 | フマル酸ケトチフェン含有眼科用剤 |
| JP5890951B2 (ja) * | 2010-09-13 | 2016-03-22 | ベヴ−アールエックス、インク． | 不快味マスキング剤を有する水性薬物送達システム |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| JP4457422B2 (ja) * | 1998-01-09 | 2010-04-28 | 大正製薬株式会社 | 点鼻組成物 |
| JP2003055223A (ja) * | 2001-08-16 | 2003-02-26 | Rohto Pharmaceut Co Ltd | 安定化された組成物 |
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| JP5109282B2 (ja) * | 2005-04-14 | 2012-12-26 | 大正製薬株式会社 | 外用液剤 |
| CN1698584A (zh) * | 2005-04-30 | 2005-11-23 | 山东京卫制药有限公司 | 含活性成分的鼻喷雾凝胶剂 |
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