JP4457422B2 - 点鼻組成物 - Google Patents
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Description
【産業上の利用分野】
本発明は点鼻組成物に関し、詳細には(a)鼻粘液pH調節能を有する緩衝液および、(b)抗ヒスタミン剤または抗アレルギー剤の少なくとも1種と血管収縮剤または、(c)コルチコステロイド類を含有した新規な点鼻組成物に関する。
【0002】
【従来の技術】
近年花粉症などの抗原抗体反応を伴う、いわゆるアレルギー反応による鼻炎患者が増加している。このため様々な予防法および治療法が試みられている。例えば、マスク等を着用して物理的に花粉粒子を捕捉する方法、鼻腔内に侵入した花粉粒子を洗い流す鼻の洗浄、花粉症の症状を和らげるための抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤の投与が汎用されている。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、マスク等で花粉粒子を捕捉する方法では、長時間マスクを着用しなければならず使用性に問題がある。鼻の洗浄では花粉粒子により引き起こされた鼻炎症状(くしゃみ、鼻みず、鼻づまり等)が発現する度に鼻腔内を洗浄しなければならなかった。また、上記薬剤を内服した場合には、眠くなる等の副作用があり、点鼻剤とした場合には効果が短時間で消失してしまうという問題点があった。そこで本発明の目的とするところは、花粉症に対する効果に優れ、かつ持続性の高い点鼻組成物を提供することにある。
【0004】
【課題を解決するための手段】
かかる問題を克服するために、本発明者らが鋭意研究を行った結果、一般に花粉粒子からの抗原の溶出はアルカリ側で高いことに着目し、鼻腔内のpHを弱酸性に長時間保持して、抗ヒスタミン剤または抗アレルギー剤の少なくとも1種と血管収縮剤または、コルチコステロイド類を投与することで、鼻炎症状(くしゃみ、鼻みず、鼻づまり等)が長時間抑えられることを見いだし本発明を完成した。すなわち、本発明は、(a)pHが3〜6の緩衝液および、(b)抗ヒスタミン剤または抗アレルギー剤の少なくとも1種と血管収縮剤または、(c)コルチコステロイド類を含有する点鼻組成物に関する。
【0005】
また、上記組成物にカチオン応答型高分子を含有させることにより、さらにその効果を持続することができる。該カチオン応答型高分子を含有する点鼻組成物は、噴霧時は液状であるが鼻粘液および鼻粘膜に接触した際に、鼻粘液および鼻粘膜中のカチオンイオンに応答し、ゲル状被膜を形成する。このゲル状被膜は鼻腔内のpHを弱酸性に保持するとともに、鼻粘膜内部へのアレルゲン物質の移行を抑えることができる。
【0006】
本発明に用いる抗ヒスタミン剤および抗アレルギー剤としては通常点鼻剤に用いられるもので特に制限はないが、塩酸イプロヘプテン、マレイン酸クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸イソチペンチル等の抗ヒスタミン剤、クロモグリク酸ナトリウム、トラニスト、フマル酸ケトチフェン、塩酸アゼラスチン、オキサトシド、テルフェナジン、フマル酸エメダスチン、アステミゾール等の抗アレルギー剤から選ばれる1種またはそれらを組合せて用いることができる。好ましくはマレイン酸クロルフェニラミンとフマル酸ケトチフェンまたはマレイン酸クロルフェニラミンとアステミゾールの組合せが挙げられる。その配合量としては、点鼻組成物全量量に対して0.025〜1.0重量%である。
【0007】
血管収縮剤としては、エピネフリン、塩酸エフェドリン、ナファゾリン、塩酸ナファゾリン、テトラヒドロゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、硝酸テトラヒドロゾリン、塩酸フェニレフリン、dl−塩酸メチルエフェドリン等が挙げられる。好ましい配合量としては、点鼻組成物全量に対して0.025〜0.1重量%である。
【0008】
コルチコステロイド類としては、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、ベクロメタゾンプロピオネート、フルメタゾン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン等が挙げられる。その配合量としては、点鼻組成物全量に対して0.01〜0.3重量%が好ましい。
【0009】
本発明に用いるpH3〜6の緩衝液は鼻粘膜部位の鼻粘液pHを弱酸性領域に保つpH調整能を有するものである。具体的には、クエン酸−クエン酸ナトリウム緩衝液、D(+)酒石酸−水酸化ナトリウム緩衝液、クエン酸−水酸化ナトリウム緩衝液、フタル酸水素カリウム−塩酸緩衝液、グリシン−塩酸緩衝液、trans-アルコニチン−水酸化ナトリウム緩衝液、ギ酸−ギ酸ナトリウム緩衝液、乳酸−乳酸ナトリウム緩衝液、3,3−ジメチルグルタル酸−水酸化ナトリウム緩衝液、フェニル酢酸−フェニル酢酸ナトリウム緩衝液、酢酸−酢酸ナトリウム緩衝液、コハク酸−水酸化ナトリウム緩衝液、フタル酸水素カリウム−水酸化ナトリウム緩衝液、リン酸−リン酸二水素ナトリウム緩衝液、リン酸二水素ナトリウム−リン酸一水素ナトリウム緩衝液、リン酸二水素カリウム−水酸化ナトリウム緩衝液等が挙げられる。好ましくは刺激臭の少ないクエン酸緩衝液、リン酸緩衝液である。
【0010】
また、本発明に用いることができるカチオン応答型高分子としては、鼻粘膜および鼻粘液中のカチオンに応答してゲル化する高分子であり、例えば、ジェランガム、ペクチン、アルギン酸ソーダ等が挙げられるが、特にジェランガムが好適である。点鼻組成物には、0.01〜2.0重量%配合することが望ましい。
【0011】
本発明の点鼻組成物には、上記物質の他に通常点鼻剤に用いられる物質、例えば抗炎症剤(グリチルリチン酸二カリウム、サリチル酸メチル、アセトアミノフェン、アセチルサリチル酸、サリチル酸グリコール、インドメタシン等)、局所麻酔剤(リドカイン、塩酸リドカイン、ジブカイン、塩酸ジブカイン、ベンゾカイン、アミノ安息香酸エチル等)、殺菌剤(アクリノール、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン等)、ビタミン類(ビタミンA、ビタミンC、ビタミンB12等)、清涼化剤(メントール、カンフル、ユーカリ油等)、増粘剤(ゼラチン、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ソーダ、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキサイド、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルカルボキシ共重合体、ポリビニルピロリドン・ビニルアセテート共重合体、メチルビニルエーテル・無水マレイン酸共重合体、天然ガム等)、安定化剤等を本発明の効果を損なわない範囲で配合することができる。
【0012】
本発明の点鼻組成物は、水相に各種配合成分を添加し、溶解させた後、最終製剤のpHを3〜6とすることにより調製することができる。また、該組成物を鼻に投与するために点鼻容器のような慣用的な手段により、液体形態で噴霧投与される。
【0013】
【発明の効果】
本発明により、花粉症等に対して効果が高く、かつ持続性に優れる点鼻組成物を提供することが可能となった。
【0014】
【実施例】
以下に実施例および試験例を挙げて本発明を具体的に説明する。
【0015】
参考例1
マレイン酸クロルフェニラミン 0.5 (重量%)
リドカイン 0.5
塩酸テトラヒドロゾリン 0.1
塩化ベンゼトニウム 0.02
上記の各種成分を精製水に溶解させた後、クエン酸−クエン酸ナトリウム緩衝液にてpH4.0に調整し、全量を100gとした。
【0016】
参考例2
アステミゾール 0.25 (重量%)
マレイン酸クロルフェニラミン 0.5
塩酸ナファゾリン 0.05
塩化ベンゼトニウム 0.02
上記の各種成分を精製水に溶解させた後、リン酸−リン酸二水素ナトリウム緩衝液にてpH4.5に調整し、全量を100gとした。
【0017】
実施例1
フマル酸ケトチフェン 0.05 (重量%)
マレイン酸クロルフェニラミン 0.5
塩酸ナファゾリン 0.05
塩化ベンゼトニウム 0.02
ジェランガム 0.2
ポリリン酸ナトリウム 0.02
上記の各種成分を精製水に溶解させた後、リン酸二水素カリウム−水酸化ナトリウム緩衝液にてpH4.0に調整し、全量を100gとした。
【0018】
実施例2
塩酸テトラヒドロゾリン 0.1 (重量%)
マレイン酸クロルフェニラミン 0.5
ジェランガム 0.4
ポリリン酸ナトリウム 0.12
上記の各種成分を精製水に溶解させた後、クエン酸−クエン酸ナトリウム緩衝液にてpH4.0に調整し、全量を100gとした。
【0019】
参考例3
塩酸テトラヒドロゾリン 0.1 (重量%)
マレイン酸クロルフェニラミン 0.5
上記の各種成分を精製水に溶解させた後、クエン酸−クエン酸ナトリウム緩衝液にてpH4.0に調整し、全量を100gとした。
【0020】
比較例
マレイン酸クロルフェニラミン 0.5 (重量%)
リドカイン 0.5
塩酸テトラヒドロゾリン 0.1
塩化ベンゼトニウム 0.02
上記の各種成分を精製水に溶解させた後、希塩酸にてpH4.0に調整し、全量を100gとした。
【0021】
試験例1
26〜52歳の花粉アレルギーの鼻炎患者14名を、A群7名、B群7名の2群に分け、点鼻剤による症状の経過を2週間観察した。A群は参考例1、B群には比較例の点鼻組成物を外出前および帰宅時に両鼻腔に2回づつ噴霧投与した。1日のアレルギー症状の程度を自己申告により判定を行い、症状経過記録表に記入した。試験期間中は他の鼻炎治療薬の服用は中止した。
【0022】
その結果は表1に示すように、A群では鼻炎症状の緩和が観察された。
【0023】
【表1】
【0024】
試験例2
麻酔下で食道より後鼻腔にチューブを挿入したラットの鼻腔内を生理食塩水で洗浄した後、片方の鼻腔内に実施例2の試料100μlを投与した。その後、一定時間毎に食道より空気を送って採取した鼻腔内の液をpHセンサー(pH2135:日本光電製)およびpH/PCO2モニター(KR−5000:日本光電製)を用いて、そのpHを測定した。また、実施例4の処方からジェランガムおよびポリリン酸ナトリウムを除いた参考例3の試料を用いて、上記と同様に操作してラット鼻腔内のpHを測定した。
【0025】
その結果は表2に示すように、実施例2では鼻腔内のpHを弱酸性に長時間保持することができた。
【0026】
【表2】
Claims (2)
- (a)pHが3〜6の緩衝液、
(b)マレイン酸クロルフェニラミン、フマル酸ケトチフェンおよびアステミゾールから選ばれる少なくとも1種と、エピネフリン、塩酸エフェドリン、ナファゾリン、テトラヒドロゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、硝酸テトラヒドロゾリン、塩酸フェニレフリンおよびdl−塩酸メチルエフェドリンから選ばれる血管収縮剤、および
(d)ジェランガム、ペクチンおよびアルギン酸ソーダから選ばれる少なくとも1種のカチオン応答型高分子を含有する点鼻組成物。 - カチオン応答型高分子がジェランガムである請求項1に記載の点鼻組成物。
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