CN101257891A - 包含抗组胺剂以及皮质类固醇的脂质体组合物及其在制备治疗鼻炎以及相关疾病的药物中的用途 - Google Patents

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CN101257891A CNA2006800321913A CN200680032191A CN101257891A CN 101257891 A CN101257891 A CN 101257891A CN A2006800321913 A CNA2006800321913 A CN A2006800321913A CN 200680032191 A CN200680032191 A CN 200680032191A CN 101257891 A CN101257891 A CN 101257891A
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Abstract

本发明提供了用于治疗如鼻炎、哮喘及慢性阻塞性肺病的均质的药物组合物，其包括抗组胺剂、皮质类固醇、极性脂质脂质体和可药用水性载体。

Description

包含抗组胺剂以及皮质类固醇的脂质体组合物及其在制备治疗鼻炎以及相关疾病的药物中的用途
发明领域
本发明涉及用于治疗一些炎性疾病，如鼻炎、哮喘及慢性阻塞性肺病(COPD)的组合物，及制备所述的组合物的方法。
背景和现有技术
有许多疾病/紊乱的本质是炎症。影响人群的炎性疾病包括包括哮喘、鼻炎、COPD、炎性肠病、类风湿性关节炎、骨性关节炎、结膜炎和皮炎。
哮喘是含有炎症和和支气管收缩成分的呼吸道疾病。哮喘的治疗方法建立在疾病严重程度的基础上。轻的患者不用治疗或者仅通过吸入影响支气管收缩成分的β-激动剂进行治疗，然而更严重的哮喘患者通常通过吸入在很大程度上本质为抗炎药物的皮质甾类进行定期治疗。
过敏性和非过敏性鼻炎是常见疾病，影响约30％的人群。鼻炎严重影响生活质量。实际上，鼻炎通常认为对生活质量的影响比例如哮喘更严重。
枯草热和常年过敏性鼻炎的特征在于喷嚏、鼻漏、鼻充血、瘙痒、结膜炎和咽炎。在常年性鼻炎中，慢性鼻塞是主要症状，可发展为咽鼓管阻塞。
口服或局部用抗组胺类药物是对鼻炎的一线治疗，鼻腔用甾体是二线治疗。对大多数患者来说，局部用皮质甾类和长效抗组胺剂可显著地缓解症状。抗组胺类药物也可影响非免疫学上的(non-IgE)介导的超敏反应，例如非过敏性鼻炎、运动导致的哮喘、寒冷性荨麻疹和非特异性支气管高反应性。
西替立嗪，[2-{4-[(4-氯苯基)-苯甲基]-1-哌嗪基}乙氧基]乙酸为口服、局部活性的、强效的、长效外周组胺H1受体拮抗剂。西替立嗪(二盐酸盐)为最广泛使用的第二代抗组胺类药物的一种，用于治疗鼻结膜炎和风疹。当每天以10mg剂量口服使用时，其是有效地、良好耐受性的和安全的。然而，在口服治疗患者时会出现副作用：镇静和口干燥。也已批准西替立嗪用于治疗儿童的鼻炎。
抗组胺类药物的主要临床作用包括减少了喷嚏和鼻漏。然而，对鼻腔堵塞较不敏感。局部给药抗组胺类药物(例如氮
Figure A20068003219100091
斯汀和左卡巴斯汀)具有的优点包括起效快和副作用较少。
局部给药抗组胺类药物(例如氮斯汀和左卡巴斯汀)具有的优点包括起效快和副作用较少。然而，目前，没有批准西替立嗪二盐酸盐为可局部给药的药物，尽管在临床试验上已经以这种方式给药。
在一个试验中(Francillon C，Pecoud A.Effect of nasal spray of Cetirizinein a nasal provocation test with allergen.J Allergy Clin.Immunol.1993：91，Suppl.2：258(摘要)，发现在变应原刺激后，西替立嗪鼻腔喷雾可减少症状，并增加鼻腔峰流。而且，在运动诱导的哮喘中，当用喷雾器将西替立嗪喷雾给药肺时，可观察到良好的保护效应(Ghosh SK，De Vos C，Mcllroy I，PatelKR.Effect of Cetirizine on exercise induced asthma，Thorax 1991 Apr；46(4)，242-4)。
当将西替立嗪(可能为二盐酸盐)以鼻腔喷雾给药患有常年过敏性鼻炎的患者时，可观察到对症状的某些效果。每天喷雾0.625、1.25和2.5mg/mL浓度的西替立嗪三次，连续两周(Clement P，Roovers MH，Francillon C，Dodion P.Dose-ranging，placebo-controlled study of Cetirizine nasal spray inadults with perennial allergic rhinitis，Allergy 1994 Sep；49(8)，668-72)。最通常的副作用与鼻腔活动有关，尽管发现在安慰剂和西替立嗪-处理组之间的发生率没有不同。然而，在其中该文章的作者推测局部刺激对治疗功效有副作用。
实际上，由于西替立嗪对鼻粘膜的刺激，已经发现有必要降低其在鼻腔给药中的直接暴露。在欧洲专利号EP 605 203 B1中，已经报道这可以通过以包含环糊精的组合物形式提供西替立嗪。
脂质体(也称为脂质载体)为由天然来源或化学合成衍生的极性脂质分子制备的胶粒。弯曲的脂质双层组成的这种球状、封闭的结构，典型地用于包封通常为细胞毒性药物，以减少毒性和/或增加功效。脂质体包封的药物制剂通常以干燥(例如冷冻干燥)形式提供，然后在即刻给药前用水溶液重构。这样做以减小下述可能性：例如细胞毒性药物溶入水溶液中泄漏，从而减少脂质体的包封影响。
也应用脂质体来包封各种药物化合物用于经鼻途径递送，以改善生物利用度或作为辅药。可提及的药物包括破伤风毒素疫苗、胰岛素、去氨加压素和苯海拉明盐酸盐(参见Türker等人，Review Article：Nasal Route andDrug Delivery Systems，Pharm.World Sci.，2004；26，137-142，以及此处引用的参考文献)，和环丙沙星、CM3及沙丁胺醇(参见Desai等人，A Facile Methodof Delivery of Liposomes by Nebulization，J.Control.Release，2002；84，69-78)。
包括尤其是脂质体包封的活性成分的制剂实例如在US 4,427,649、US4,839,175、US 5,569,464、EP 249 561、WO 00/38681、WO 88/01862、WO98/58629、WO 98/00111、WO 03/105805、US 5,049,388、US 5,141,674、US5,498,420、US 5,422,120、WO 87/01586、WO 2005/039533，US 2005/0112199及US 6,228,393中进行了讨论。
包括共同使用抗组胺剂与皮质类固醇的组合治疗如记载在WO97/01337、WO 97/46243，WO 98/48839及WO 03/049770中。
在兔模型中，脂质体包封的西替立嗪已被局部给药以评价外周抗组胺活性和全身吸收(Elzainy等人，Cetirizine from TopicalPhosphatidylcholine-Hydrogenated Liposomes，The AAPS Journal，2004；6，1-7，也参见Drug Development and Industrial Pharmacy，2005；31，281-291)。
也已经研究了阳离子(其中阴离子是氯)、两性离子和阴离子形式的西替立嗪在缓冲的含水磷脂酰胆碱脂质体系统中的亲脂性，所述脂质体系统包含约1至33.5mg/mL的磷脂(Plemper van Balen G等.，Lipophilicitybehaviour of the zwistterionic antihistamine Cetirizine in phosphatidylcholineliposomes/water systems，Pharm.Res.2001；18，694-701)。其中将单独的PBS-稀释的卵磷脂酰胆碱脂质体溶液倾入渗析单元的分离隔室的研究旨在获得多种带电种类的西替立嗪和其它药物与脂质体膜的作用机理。这篇文章的作者认为所述两性离子形式的西替立嗪，在pH范围为约pH 4至约pH7，甚至为约pH 3至约pH 8范围内为主要形式，由于妨碍形成亲脂折叠的构象异构体(lipophilic folded conformers)，阻止了进入脂质体膜。在这一方面，西替立嗪不能被包入脂质体膜内用于递送药物至患者。
含有西替立嗪和极性脂质脂质体的均质的药物组合物已在国际专利申请WO 2005/107711中公开。
然而，上述任一参考文献均未公开或暗示包含皮质类固醇与抗组胺剂组合的任何脂质体药物组合物。
我们惊奇地发现，通常与给药抗组胺活性成分包括西替立嗪有关的刺激可通过使用均质的药物组合物而减轻，该组合物包括这些活性成分、极性脂质脂质体和可药用载体。
根据本发明，提供适于治疗例如鼻炎的均质药物组合物，其包含作为活性成分的抗组胺成分以及皮质类固醇以及极性脂质脂质体和可药用水性载体，下文将所述组合物称为“本发明的组合物”。
本领域技术人员应当理解在本发明的组合物中使用药物有效量的相关活性成分(参见下文)。术语″药物有效量″指能够给予治疗的患者预期治疗效果的相关活性成分的量，无论是单独给药还是与其它活性成分组合给药。这样的效果可以是客观的(即可由某些测试或标记物测定的)或主观的(即患者给出感觉或效果的指征)。
我们所述的″药物组合物″包括适用于直接给药哺乳动物，尤其是人类的的组合物。在这一方面，该术语指包含仅含有组分的制剂，所述组分为本领域认为适于给药哺乳动物，尤其是人类、患者。在本发明的上下文中，该术语可以指直接来自药架即刻使用的液体形式存在的本发明组合物，而不是指其中药物包封在脂质体内的制剂，在上述制剂中需要在给药前重构以避免药物从脂质体内释放进入水载体内。
我们所述的“均质化”不仅指本发明的组合物包括脂质体均匀地分散在含水载体中，还进一步指活性成分分布于整个组合物中。这意味着没有进行增加包载、或者包封活性成分进入脂质体的效率的方法，例如远程负载(“活性成分”负载方法，其中脂质体以及活性成分在跨膜梯度例如pH的条件下孵育，产生高的包封效率)，以及/或，形成包括脂质体以及活性成分在水性介质中的混合物后，在脂质体形成后，没有包封在脂质体中的活性成分不被去除。在本发明的一些组合物的情形下，这可能在相关的水性介质中产生基本上类似浓度的一种或者多种活性成分，无论介质是位于脂质体结构的内部或者外部。我们所述的″基本上类似″指所述浓度可以在室温和大气压下改变约±50％，例如约±40％，优选约±30％，更优选约±20％，尤其为约±10％(当比较脂质体内部和外部的浓度时)。可通过本领域技术人员已知的标准技术例如31P-NMR测定药物浓度分布。例如，可使用标准的原位探针技术，或从游离的水载体中分离脂质体组分并测定与每种成分相关的药物含量/浓度的技术。所述分离可以通过离心分离、透析、超滤或凝胶过滤来实现。
优选地，本发明的组合物还包括能提供pH为约4至约pH 8，更优选约pH 5至约pH 7的可药用缓冲液。适宜的缓冲液包括不会影响脂质体形成的那些，例如磷酸盐(例如磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾或磷酸加碱盐(phosphoric acid plus base))、柠檬酸盐(例如柠檬酸钠或柠檬酸加碱盐)或乙酸盐缓冲液(例如乙酸钠或乙酸加碱盐)，其能够保持pH在上述指定的范围内。缓冲液的使用量为适于提供上述效果的量，该量是本领域技术人员可理解的，而不需要付出创造性劳动。适宜的用量为例如约1mg/mL至约30mg/mL。
发现本发明的组合物可有效治疗过敏性疾病，如哮喘、鼻炎及COPD。
本发明的组合物可用于治疗鼻炎。术语“鼻炎”可理解为包括鼻的任意刺激和/或炎症，无论是过敏性的还是非过敏性的，包括季节性鼻炎(例如由户外媒介物例如花粉引起的；花粉热)和/或常年性鼻炎(例如由房尘螨、室内霉菌等引起的)以及其症状。
可提及的皮质类固醇包括阿氯米松、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、环索奈德、氯倍他索、氯倍他松、地夫可特、地泼罗酮、地塞米松、二氟可龙、氟轻松、etiprednol、氟尼缩松、醋酸氟轻松、氟可龙、氟泼尼定、氟米龙、氟替卡松、哈西奈德、氢化可的松、KSR 592、氯替泼诺、甲泼尼龙、莫米松、泼尼松龙、利美索龙及曲安西龙及其常用盐。
优选的甾体抗炎化合物包括布地奈德、环索奈德、氟替卡松，曲安西龙及莫米松及其常用盐，特别优选布地奈德及氟替卡松(例如，以盐形式存在的后者，如丙酸盐)。
抗组胺剂可包括H1受体拮抗剂。可提及的H1组胺受体拮抗剂包括阿伐斯汀、阿利马嗪、安替司丁、阿司咪唑、阿扎他定、氮卓斯汀、巴米品、贝他斯汀、溴马秦、溴苯那敏、布克力嗪、卡比沙明、西替立嗪、氯环嗪、氯吡拉敏、氯苯那敏、桂利嗪、氯马斯汀、克立咪唑、氯西尼嗪、赛克力嗪、赛庚啶、地普托品、地氯雷他定、右氯苯那敏、茶苯海明、二甲茚定、二甲替嗪、苯海拉明、piphenylpyraline、多西拉敏、依巴斯汀、乙氟利嗪、恩布拉敏、依美斯汀、依匹斯汀、非索非那定、氟桂利嗪、高氯环嗪、羟嗪、异西喷地、左卡巴司汀、左西替立嗪、氯雷他定、美海洛林、美克洛嗪、美吡拉敏、美喹他嗪、甲地嗪、咪唑斯汀、尼普拉嗪、奥洛他定、奥沙米特、奥索马嗪、吡嘧司特、苯茚胺、非尼拉敏、苯托沙敏、匹美噻吨、茶哌醇胺、异丙嗪、丙酰马嗪、奎非那定、卢帕他定、司他斯汀、特酚伪麻片、西尼二胺、硫乙拉嗪、松齐拉敏、托普帕敏、曲美苄胺、曲吡那敏、曲普利啶以及曲托喹啉及其常有盐。
更优选的抗组胺剂包括氯雷他定，更特别优选氮卓斯汀、非索非那定、更优选左西替立嗪，最优选西替立嗪及其常用盐。
除上述已经提供的活性成分的非对映异构体(或对映异构体)富集形式，活性成分的单一非对映异构体或对映异构体，及这些单一非对映异构体或对映异构体的混合物也可用于本发明的组合物。
此外，任何活性成分的可药用盐及其游离碱形式可用于制备本发明组合物。优选的盐包括乙酸盐、丙酮酸盐、铝盐、铵盐、精氨酸盐、溴盐、丁酸盐、钙盐、氯盐、胆碱盐、柠檬酸盐、二乙醇胺盐、二乙胺盐、二丙酸盐、双羟萘酸盐、乙醇胺盐、乙二胺盐、甲酸盐、富马酸、糠酸盐(fuoratesalts)、氢溴酸盐、盐酸盐、咪唑盐、乳酸盐、赖氨酸盐、镁盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、葡甲胺盐、甲磺酸盐、吗啉盐、硝酸盐、磷酸盐、哌嗪盐、钾盐、丙酸盐、钠盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐、对甲苯磺酸盐、三乙醇胺盐、三乙胺盐、戊酸盐等和/或如“Handbook ofPharmaceutical Salts”，Eds.Stahl and Wermuth，Wiley，2002，Chapter 12中所述的盐。
当使用的抗组胺剂的活性成分为西替立嗪时，优选的西替立嗪盐包括氯化物，盐酸盐(例如二盐酸盐)及硝酸盐(例如二硝酸盐)。更优选的盐包括西替立嗪二硝酸盐，以及特别是西替立嗪二盐酸盐。
可用于制备本发明组合物的活性成分的绝对及相对量可由医师或技术人员根据最适于个体患者的量来确定。其可以根据所用活性成分的性质、受治疗的疾病的严重程度和受治疗的具体患者的种类、年龄、体重、性别、肾功能、肝功能和反应而改变。然而，优选地，本发明组合物包括以游离碱形式计算含量为约0.1mg/mL至约200mg/mL的活性成分或其盐。
活性成分可存在的总量可足以提供适于施用活性成分的单位剂量药物的每日剂量。例如，所述每日剂量可为约20mg至约200mg。
抗组胺剂的单一浓度及剂量疗程范围分别约为0.5(例如约0.7，例如约1mg/mL)至约150mg/mL，及约0.2mg至约200mg。皮质类固醇的单一浓度及剂量疗程范围分别约为50μg至约1,500μg/mL，及约20μg(例如约50μg)至约1,600μg。
本领域技术人员应当理解本发明的组合物可以以一种或多种给药方式，每日给药一次或多次来提供前述的每日剂量。
当使用的抗组胺剂的活性成分为西替立嗪时，本发明组合物包括西替立嗪或其盐，用量以两性离子的形式计算为约1mg/mL至约30(例如约25，例如约23)mg/mL，优选的用量为约5.5mg/mL至约22mg/mL。进一步的优选范围为约6mg/mL至约15mg/mL，例如约8mg/mL至约12mg/mL。在这种情况下，存在的西替立嗪的总量足以提供每单元剂型药物的每日剂量，所述每日剂量为约4mg至约20mg，例如约5mg至约15mg，更优选为约7mg至约12mg，最优选为约8mg至约10mg。
上述活性成分的剂量为一般剂型的示例；当然，可存在具有较高或较低剂量范围的个例，这些剂量都在本发明的范围内。
术语″脂质体″为本领域技术人员可理解，包括由极性脂质双层的一个或多个同心球组成的结构，所述双层由水或缓冲水溶液隔室分离。
脂质体可以由多种方法制备，使用溶剂、减压、两相系统、冷冻干燥、超声处理等，例如在Liposome Drug Delivery Systems，Betageri G V等人，Technomic Publishing AG，Basel，Switzerland，1993中描述的，该文献中公开的有关内容引入本文作为参考。
术语″极性脂质″为技术人员可以理解的，包括具有极性头部基团(polarhead-group)和两个脂肪酸残基的任意脂质，其能形成脂质体。
极性脂质，例如下文描述的那些，可以是天然和/或合成/半合成来源的。在本发明组合物中，也可使用天然的和合成的/半合成的极性脂质的混合物。
因此，在本发明组合物中使用的极性脂质可以基于例如磷脂，尤其是磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰甘油(PG)、磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酸(PA)、磷脂酰丝氨酸(PS)或其混合物。
在本发明组合物中使用的磷脂包含极性或非极性基团，其连接到载有羟基的骨架实体例如甘油上。
磷脂也可由通式I来表示
Figure A20068003219100151
其中R1和R2独立地表示具有7至23个碳原子、优选11至19个碳原子的饱和的或不饱和的(例如链烯基)的支链或直链烷基；R3表示酰胺或酯结合基，如
-CH2-CH(OH)-CH2OH(磷脂酰甘油)，
-CH2-CH2-N(CH3)3(磷脂酰胆碱)，
-CH2-CH2-NH2(磷脂酰乙醇胺)，
-H(磷脂酸)，或
-CH2-CH(NH2)-COOH(磷脂酰丝氨酸)。
所述磷脂可以是天然来源的。天然来源的磷脂优选得自不同来源的植物源(例如油菜籽、向日葵等，或，优选大豆)和动物源(例如蛋黄、牛奶等)的膜脂质。来自大豆的磷脂，主要的植物磷脂源，通常得自由脱胶法精炼粗大豆油中的副产物(即卵磷脂)。卵磷脂可进一步使用其它的物理单元操作(physical unit operations)来处理和纯化，例如分馏法和/或色谱法。其它的磷脂也可通过挤压多种适宜的种子和谷粒，然后通过溶剂提取，接着按上述方法处理得到。可提及的天然来源的磷脂包括例如以商品名Lipoid S75、Lipoid S100和Lipoid S75-3N(Lipoid GmbH，Germany)出售的那些，其全部为在大豆中发现的几种不同磷脂的混合物。
所述磷脂可以是合成或半合成来源的(即，由化学合成制备)。例如，可采用多步化学合成方法，以得到主要的磷脂中间体1，2-二酰基甘油，来自(S)-1，2-亚异丙基甘油，后者提供了以磷脂为特征的甘油骨架。当将相应的极性头部基团经由化学合成连接到1，2-二酰基甘油中间体，则可得到1，2-二乙酰化的磷脂。然而，通常在多个步骤中使用的甘油和脂肪酸的来源可以是天然来源和合成来源。可提及的合成的和/或半合成的磷脂包括二月桂基磷脂酰胆碱(dilaurylphosphatidylcholine，DLPC)、二肉豆蔻基磷脂酰胆碱(dimyristolphosphatidylcholine，DMPC)、二棕榈酰基磷脂酰胆碱(dipalmitoylphosphatidylcholine，DPPC)、二月桂酰基磷脂酰甘油(dilaurylphosphatidylglycerol，DLPG)、二肉豆蔻基磷脂酰甘油(dimyristolphosphatidylglycerol，DMPG)、二油酰基磷脂酰胆碱(dioleoylphosphatidylcholine，DOPC)和二油酰基磷脂酰甘油(dioleoylphosphatidylglycerol，DOPG)。DOPC和DMPC是优选的，例如与一种或者多种前述的Lipoid磷脂联用的时候。
极性脂质也可包括糖脂(glycolipid)，或更优选由糖脂组成。在本发明的上下文中，术语″糖脂″指包含一个或多个单糖残基的化合物，所述残基通过糖苷键键合到疏水性部分，例如酰基甘油、鞘氨基醇或神经酰胺(N-酰基鞘脂)。
糖脂可以是糖基甘油脂质(glycoglycerolipid)。在本发明的上下文中，术语″糖基甘油脂质″指包含一个或多个甘油残基的糖脂。根据本发明优选的方面，糖基甘油脂质包括半乳糖甘油脂或由半乳糖甘油脂组成，更优选为通式II的二半乳糖二酰基甘油，
Figure A20068003219100161
其中R1和R2为上文定义的。
所述糖脂也可以是鞘糖脂(glycosphingolipid)。在本发明的上下文中，术语″鞘糖脂″指包含至少一个单糖残基和鞘氨基醇或神经酰胺的脂质。因此，该术语可包括中性鞘糖脂，如单和低聚鞘糖脂以及低聚和更优选的单糖基神经酰胺。该术语还可包括酸性鞘糖脂，如唾酸鞘糖脂(sialoglycosphingolipids)、糖醛酸鞘糖脂(uronoglycosphingolipids)、磺基鞘糖脂、磷酸鞘糖脂和膦酰基鞘糖脂。所述的鞘糖脂可以是神经酰胺、单己糖神经酰胺、二己糖神经酰胺、鞘磷脂、溶鞘磷脂(lysosphingomyelin)、鞘氨醇或其混合物。优选地，鞘糖脂为鞘磷脂或其衍生产物。所述鞘磷脂含量优选为通过色谱法确定。鞘磷脂可以从奶中提取，优选牛奶、脑、蛋黄或来自动物血的红细胞，所述动物优选羊。为了避免疑惑，合成的和半合成的神经鞘脂类也包括在本发明中。
替代性地，糖脂可以是糖磷脂酰肌醇。在本发明的上下文中，术语″糖磷脂酰肌醇″指包含将糖的糖苷键连接到磷脂酰肌醇的肌醇部分的糖脂。
优选的糖脂包括二半乳糖二酰基甘油(DGDG)。
优选地，极性脂质基于磷脂以及更优选为得自大豆的的磷脂(例如，Lipoid S100或Lipoid S75-3N)。
优选的极性脂质(例如磷脂)为那些在水中可溶胀成可测定的程度的那些和/或能自发地形成脂质体的那些。
如果极性(例如磷-)脂不能在水中自发地溶胀，本领域的普通技术人员则可认识到加入更大极性的、可溶胀的(例如磷-)脂例如阴离子(例如磷-)脂(例如磷脂酰甘油)，仍有可能得到脂质体。
如果酰基链(链溶化；凝胶至液体结晶)的相变温度低于水的凝固点，脂质体形成可在高于约0℃(例如室温)下进行。
无论使用哪一种极性脂质物质(或其组合)，本发明组合物的制备中可使用的脂质的适宜总量/浓度为约10mg/mL至约120mg/mL。可提及的本发明组合物包括如下那些：当极性脂质包括磷脂(无论是与另一种脂质还是与其它的组合)时，组合物中磷脂的量为约10(例如约17，例如约20)mg/mL至约120mg/mL，更优选为约25(例如约35)mg/mL至约100(例如约70，例如约50，例如约40)mg/mL。可提及的典型范围包括约25(例如，27)mg/mL至约50mg/mL(例如45或更优选35mg/mL)。此外，磷脂总量(当极性脂质包括磷脂时)优选为约10mg至约80mg(如约17(例如20)mg至约70(例如40)mg)。
本发明组合物也可包含抗氧剂，如α-生育酚、抗坏血酸、丁羟茴醚、丁羟甲苯、柠檬酸、富马酸、苹果酸、一硫代甘油、丙酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、焦亚硫酸钾、亚硫酸钠、酒石酸或维生素E。优选的抗氧化剂包括丁羟甲苯、α-生育酚、抗坏血酸和丁羟茴醚。
根据本发明，可使用螯合剂来减少催化氧化磷脂和/或活性成分的金属离子。有用的螯合剂的实例为乙二胺四乙酸(EDTA)及其盐(例如，EDTA钠盐或钾盐)、乙二胺三乙酸和二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)。也可使用其它试剂来保护本发明组合物，特别地，此处可存在的任意不饱和的脂肪酸都可以防止氧化。优选的螯合剂包括EDTA及其盐。
本发明组合物可包括一或多种防腐剂。通常用于液体药物组合物的防腐剂的实例为苯扎氯铵、苯甲酸、丁羟茴醚、尼泊金丁酯、氯丁醇、尼泊金乙酯、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯氧乙醇或苯乙醇。优选的防腐剂包括苯扎氯铵。其它防腐剂可提及的包括山梨酸。
为了使本发明组合物保留在其应用部位，其也可包括增粘剂如，例如亲水性聚合物例如聚乙二醇或交联的聚乙烯吡咯烷酮和/或纤维素衍生物例如羟丙甲基纤维素。增粘剂也可起保护性胶体的作用，以在给药前可以稳定本发明组合物。优选的保护性胶体包括羟丙甲基纤维素以及更优选聚乙二醇。
本发明组合物也可包括调味剂(例如柠檬、薄荷脑或欧薄荷粉末)和/或甜味剂(例如新橙皮苷)。
本发明组合物也可包含张力调节剂，如氯化钠、氯化钾、甘油、葡萄糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇等。
任选的添加剂，包括缓冲液、防腐剂、增粘剂、抗氧剂、张力调节剂和螯合剂，都可根据它们的特性和使用量来选择，应保证它们对脂质体稳定性的有害效果应当保持至最小。对于给定的试剂而言，可通过技术人员理解范围内简单的试验来确定。然而，这些成分的适宜量为约0.01mg/mL至约10mg/mL。优选地，本发明组合物包含至少一种防腐剂、抗氧化剂、螯合剂、缓冲液和/或增粘剂。任何/所有这些任选的添加剂的适宜量包括约0.02至约5(例如，约3)mg/mL(例如，约0.1至约2mg/mL)。
也提供制备本发明组合物的方法。我们令人惊奇地发现可通过将极性脂质直接溶胀在水介质中，而不需要加入任何其它的通常需要的例如带电荷的脂质和/或表面活性剂等的赋形剂来制备脂质体。
根据本发明的另一方面，提供制备本发明组合物的方法，该方法包括：
(a)在水性介质中，将皮质类固醇、抗组胺剂及在水介质中可溶胀的极性脂质或极性脂质的混合物，一起混合；以及
(b)均质化制备。
上述步骤(a)优选在存在适当地振摇(如搅拌)。
水性介质包括水，盐水或优选缓冲液。在步骤(a)中，极性脂质、皮质类固醇及抗组胺剂(及赋性剂，若需使用时)可以任何顺序加入至水性介质中。
优选地，例如在上述步骤(b)的均质化之前通过加入酸或碱(例如，合适浓度(例如，1M)的盐酸和/或氢氧化钠)将制剂的pH调节至预期值：约pH 4至约pH 8内，优选约pH 5至约pH 7。
例如在上述步骤(b)的均质化之前和/或上述pH调节步骤之后，可以将水、盐溶液或缓冲溶液加入制剂中，以得到预期的最终的批体积。
如果和合适时，可以在上述方法的合适阶段用氮气或氩气将溶液/液体脱气。
在本发明的上下文中，脂质可以是在水性介质中可溶胀的，如果将其与这样的介质接触，其可溶胀至可测定的程度。
本发明的脂质体形成通过下述方法促进：通过极性脂质在水中自发性溶胀，形成具有最高约35％重量的或更高的(取决于极性脂质性质)的水含量的层状液体结晶相。根据使用的脂质或脂质混合物和其它条件，当给这种层状相中加入过量水时，可实现这种脂质体的自发性形成(spontaneousformation)。如果没有实现自发性形成，该脂质体的形成可通过在过量水中对层状的液体-结晶相进行机械分散步骤(即上述方法的均质化步骤(b))来实现。
均质化/分散方法包括强力机械混合或高速匀浆，例如通过Ultra
Figure A20068003219100191
(Jankel & Kühnke，Germany)的方法。也可进行振摇、涡旋和滚动，其作为上述方法的均质化步骤的部分。
本发明的脂质体的均匀粒径分布可以是预期的，并可通过从孔径为约100nm的膜滤器挤压得到，所述膜滤器例如由聚碳酸酯制备。膜滤器可购自Avestin Inc.，Canada。
优选地，当脂质体分散液经过使用适宜的均质化器(Rannie APV，type7.30VH，Rannie AS，Denmark)高压均质化约4至约8(例如7，例如6)次时，可得到减小的平均脂质体粒径和狭窄的脂质体粒径分布，均质化例如在约300bar至约1000bar，例如在约400bar至约900bar，例如约500至约800bar。
我们发现存在某种活性成分(例如西替立嗪)可导致脂质体粒径的减小。较小的脂质体通常是有利的，因为更稳定，并且由于它们的更高的表面积/体积比率，它们更易被粘膜吸收。
我们优选本发明组合物中脂质体的直径小于约200nm(例如约40至约100nm)，其通过激光衍射或动态光散射测定。
此外，制备本发明组合物的上述方法通常不需要使用有机溶剂例如氯仿或二氯甲烷进行常规处理。然而，在加入水性溶剂或者将它们加到水性溶剂之前用有机溶剂处理脂质和/或皮质类固醇是适宜和/或必要的。例如，可以将脂质和/或皮质类固醇溶于有机溶剂或溶剂混合物中。然后当减压旋转蒸发除去溶剂时，可将该溶液储存在圆底烧瓶的表面。然后可将过量的包含药物的缓冲水溶液加入到干燥的脂质薄膜，之后使其溶胀形成脂质体。在其它情况下，如果任何活性成分显著地不能溶于水和/或磷脂，可能有必要在加入水相之前将其和磷脂溶于有机溶剂。再次地，在加入水相之前可将有机溶剂去除(例如，在真空中)。
本发明组合物可用于治疗对已知有关的活性成分有效的任何适应症，例如特别是为Martindale“The Complete Drug Reference”，34th Edition，RoyalPharmaceutical Society(2005)中所列出的那些讨论的活性成分针对的适应症。
根据本发明的另一个方面，提供治疗鼻炎、哮喘和/或COPD的方法，包括给药患有或易于患那种疾病的人药物有效量的本发明组合物。
为避免疑惑，“治疗”包括病症的治疗治疗和症状疗法、预防或诊断。
虽然本发明组合物可通过任何已知的途径使用，包括肠胃外、局部使用和/或口服，通常可通过透膜的方式给药，更具体地，经鼻、眼以及肺部给药。例如，本发明的组合物可以通过鼻腔喷雾剂、滴鼻剂和/或滴眼剂的方式给药。也可以通过喷雾法将本发明的组合物以微粉雾施药给肺。对于鼻腔给药而言，可使用适于制备水性脂质体分散液喷雾的工艺水平装置。
可根据标准的和/或可药用的实践制备这些制剂。
当在本文的度(例如pH值、粒径、温度、压力等)和量(例如组合物或组合物的组分中各个组分的数量、重量和/或浓度、脂质体结构内部/外部的活性成分的比例、活性成分的绝对剂量等)内容中使用词“约”时，可理解为这样的变量为大约为本文具体描述的数量，该数量可改变±10％，例如±5％，优选±2％(例如±1％)。
本发明组合物，和用于它们的制剂的上述方法，具有前述的优点。特别是，本发明组合物可减少用例如鼻腔给药制剂通常观察到的不适的副作用(尤其是刺激)的发生率。
本发明组合物易于制备，并能制成即刻使用形式的脂质体基制剂，避免了给药前重构的需要。
本发明组合物也具有优点：它们可使用确定的药物制备方法制备，并且使用的材料已被批准可用于食品或药物或调节体质的物质。
本发明组合物也具有下述优点：与本领域已知的药物组合物相比，无论用于治疗治疗炎性疾病如鼻炎、哮喘和/或COPD还是用于治疗其它疾病，它们可更有效、毒性更小、作用持续时间更长、药效更强、产生的副作用更小、更容易被吸收和/或具有更好的药动学特性，和/或具有其它有用的药理学、物理或化学特性。
本发明可通过下述实施例来阐述。
一般方法。称重和定容参照以下表格。在200mL容量瓶中，将合适的缓冲剂溶于160mL水(总批体积的80％)中制备缓冲溶液。加入称量的合适的赋性剂，用磁性搅拌器搅拌溶解。加入称重的抗组胺剂并搅拌溶解。将合适的磷脂，如Lipoid S100(及DMPC(若使用))单独称重、混合并加入到溶液中。最后，加入称重的相关皮质类固醇并连续搅拌至形成良好分散的混悬液，用1.0M NaOH和/或1.0M HCl调节pH至合适值。然后定容制剂的体积至200mL的终批体积。将制剂转移至高压均质化器(Rannie APV，type 7.30 VH，Rannie AS，Denmark)中，在800bar均质化7个循环。然后从收集管中移出得到的组合物的等分试样，转移至玻璃瓶中。
使用上述步骤是为了制备下述实施例1至4列出的最终组合物。合适时，将成分的量适当放大(例如，在实施例1至4中，放大200倍)。实施例5-6的步骤单独描述于下。
实施例1
  成分   用量
  西替立嗪二盐酸盐   11.1mg
  布地奈德   320μg
  DMPC   8.05mg
  Lipoid S100   26.95mg
  BHT   0.02％
  苯扎氯铵   0.2％
  无水柠檬酸   19.2mg
  氢氧化钠固体(NaOH)   8.4mg
  1M NaOH和/或1M HCl   至pH 5.5
  纯净水   至1mL
实施例2
  成分   数量
  西替立嗪二盐酸盐   11.1mg
  丙酸氟替卡松   125μg
  DMPC   8.05mg
  Lipoid S100   26.95mg
  BHT   0.02％
  苯扎氯铵   0.2％
  无水柠檬酸   19.2mg
  氢氧化钠固体(NaOH)   8.4mg
  1M NaOH和/或1M HCl   至pH 5.5
  纯净水   至1mL
实施例3
  成分   数量
  氯雷他定   1.0mg
  布地奈德   320μg
  Lipoid S100   35.0mg
  苯扎氯铵   0.2mg
  无水柠檬酸   19.2mg
  氢氧化钠固体(NaOH)   8.4mg
  1M NaOH和/或1M HCl   至pH 5.0
  纯净水   至1mL
实施例4
  成分   数量
  氯雷他定   1.0mg
  丙酸氟替卡松   125μg
  DMPC   8.05mg
  Lipoid S100   26.95mg
  无水柠檬酸   19.2mg
  氢氧化钠固体(NaOH)   8.4mg
  1M NaOH和/或1M HCl   至pH 5.0
  纯净水   至1mL
商品化的鼻用抗组胺剂氮卓斯汀(注册的商标包括
Figure A20068003219100231
Figure A20068003219100232
Figure A20068003219100233
和
Figure A20068003219100235
)使用下述的量和步骤制备。
实施例5
1，将含有0.9mg/mL氮卓斯汀的160mL鼻用氮卓斯汀溶液(
Figure A20068003219100236
)转入200mL容量瓶。
2.加入7g大豆磷脂(Lipoid S100；Lipoid GmbH，Germany)。
3.加入64mg布地奈德并连续搅拌至形成良好分散的混悬液(过夜)。
4.加入更多的氮卓斯汀溶液将体积定容至200mL(见上述步骤1)。
5.检查pH。
6.如上述一般步骤中所述，将溶液在800bar均质化7个循环。
实施例6
采用上述实施例5所述的通用方法，除在步骤(3)中，以25mg丙酸氟替卡松替代布地奈德。

Claims (73)

1.一种均质化的药物组合物，包括抗组胺剂、皮质类固醇、极性脂质脂质体和可药用水性载体。
2.权利要求1的组合物，其进一步包括能提供pH为约pH 4至约pH 8的可药用缓冲液。
3.权利要求2的组合物，其中pH范围为约pH 5至约pH 7。
4.权利要求2或3的组合物，其中缓冲液为磷酸盐，柠檬酸盐或乙酸盐缓冲液。
5.权利要求4的组合物，其中缓冲液为磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸加碱盐、柠檬酸钠、柠檬酸加碱盐，乙酸钠盐或乙酸加碱盐。
6.权利要求2至5中任一项的组合物，其中缓冲液量的范围为约1mg/mL至约30mg/mL。
7.前述权利要求中任一项的组合物，其中抗组胺剂选自阿伐斯汀、阿利马嗪、安替司丁、阿司咪唑、阿扎他定、氮
Figure A20068003219100021
斯汀、巴米品、贝他斯汀、溴马秦、溴苯那敏、布克力嗪、卡比沙明、西替立嗪、氯环嗪、氯吡拉敏、氯苯那敏、桂利嗪、氯马斯汀、克立咪唑、氯西尼嗪、赛克力嗪、赛庚啶、地普托品、地氯雷他定、右氯苯那敏、茶苯海明、二甲茚定、二甲替嗪、苯海拉明、piphenylpyraline、多西拉敏、依巴斯汀、乙氟利嗪，恩布拉敏、依美斯汀、依匹斯汀、非索非那定、氟桂利嗪、高氯环嗪、羟嗪、异西喷地、左卡巴司汀、左西替立嗪、氯雷他定、美海洛林、美克洛嗪、美吡拉敏、美喹他嗪、甲地嗪、咪唑斯汀、尼普拉嗪、奥洛他定、奥沙米特、奥索马嗪、吡嘧司特、苯茚胺、非尼拉敏、苯托沙敏、匹美噻吨、茶哌醇胺、异丙嗪、丙酰马嗪、奎非那定、卢帕他定、司他斯汀、特酚伪麻片、西尼二胺、硫乙拉嗪、松齐拉敏、托普帕敏、曲美苄胺、曲吡那敏、曲普利啶，曲托喹啉及其中任何化合物的可药用盐。
8.权利要求7的组合物，其中抗组胺剂选自氯雷他定、氮斯汀、非索非那定、左西替立嗪、西替立嗪及其中任何化合物的可药用盐。
9.权利要求8的组合物，其中抗组胺剂为西替立嗪并且其盐为氯化物，盐酸盐及硝酸盐。
10.权利要求9的组合物，其中所述的盐为西替立嗪二硝酸盐或者西替立嗪二盐酸盐。
11.权利要求9或10的组合物，其中用于制备组合物的西替立嗪或盐的量以两性离子形式计算为约1mg/mL至约30mg/mL。
12.权利要求11的组合物，其中所述的量为约5.5mg/mL至约22mg/mL。
13.前述权利要求任何一项的组合物，其中皮质类固醇选自阿氯米松、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、环索奈德、氯倍他索、氯倍他松、地夫可特、地泼罗酮、地塞米松、二氟米松、氟轻松、etiprednol、氟尼缩松、氟轻松、氟可龙、氟泼尼定、氟米龙、氟替卡松、哈西奈德、氢化可的松、KSR 592、氯替泼诺、甲泼尼龙、莫米松、泼尼松龙、利美索龙，曲安西龙及其中任何化合物的可药用盐。
14.权利要求13的组合物，其中皮质类固醇选自布地奈德、环索奈德、氟替卡松、曲安西龙、莫米松及其中任何化合物的可药用盐。
15.前述权利要求中任一项的组合物，其中极性脂质是天然来源，合成/半合成来源或其混合物。
16.前述权利要求中任一项的组合物，其中极性脂质包括或由磷脂或磷脂混合物组成。
17.权利要求16的组合物，其中磷脂包括磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酸、磷脂酰丝氨酸中的一个或其混合物。
18.权利要求16或17的组合物，其中磷脂包括通式I表示的化合物，
Figure A20068003219100031
其中R1和R2独立地表示具有7至23个碳原子的饱和的或不饱和的支链或直链烷基；R3表示酰胺或酯结合基团。
19.权利要求18的组合物，其中酰胺或酯连接基团为-CH2-CH(OH)-CH2OH、-CH2-CH2-N(CH3)3、-CH2-CH2-NH2，-H或-CH2-CH(NH2)-COOH。
20.权利要求16至19中任一项的组合物，其中磷脂包括源自大豆的膜脂质。
21.权利要求20的组合物，其中磷脂包括Lipoid S75，Lipoid S100和/或Lipoid S75-3N。
22.权利要求16至21中任一项的组合物，其中磷脂包括二月桂基磷脂酰胆碱、二棕榈酰基磷脂酰胆碱、二月桂酰基磷脂酰甘油、二肉豆蔻基磷脂酰甘油、二油酰基磷脂酰胆碱、二油酰基磷脂酰甘油和二肉豆蔻基磷脂酰胆碱。
23.权利要求22的组合物，其中磷脂包括二油酰基磷脂酰胆碱或二肉豆蔻基磷脂酰胆碱。
24.权利要求1至15中任一项的组合物，其中极性脂质包括或由糖脂或其混合物组成。
25.权利要求24的组合物，其中糖脂包括糖基甘油脂质。
26.权利要求25的组合物，其中糖基甘油脂质包括半乳糖甘油脂质。
27.权利要求25的组合物，其中糖基甘油脂质包括通式II的双半乳糖二酰甘油，
Figure A20068003219100041
其中R1和R2如权利要求18所定义。
28.权利要求24至27中任一项的组合物，其中糖脂包括双半乳糖二酰甘油。
29.权利要求24的组合物，其中糖脂包括鞘糖脂。
30.权利要求29的组合物，其中鞘糖脂包括单鞘糖脂、低聚鞘糖脂、低聚糖基神经酰胺、单糖基神经酰胺、唾酸鞘糖脂、糖醛酸鞘糖脂、磺基鞘糖脂、磷酸鞘糖脂和膦酰基鞘糖脂、神经酰胺、单己糖神经酰胺、二己糖神经酰胺、鞘磷脂、溶鞘磷脂、鞘氨醇或其混合物。
31.权利要求30的组合物，其中鞘糖脂包括鞘磷脂或其衍生物。
32.权利要求24的组合物，其中糖脂包括糖磷脂酰肌醇。
33.前述权利要求中任一项的组合物，其中组合物中极性脂质的量为约10mg/mL至约120mg/mL。
34.权利要求1至22或33中任一项的组合物，其中组合物中磷脂的量为约17mg/mL至约70mg/mL。
35.权利要求34的组合物，其中量为约20mg/mL至约40mg/mL。
36.前述权利要求中任一项的组合物，其进一步包括抗氧化剂。
37.权利要求36的组合物，其中抗氧化剂为α-生育酚、抗坏血酸、丁羟茴醚、丁羟甲苯、柠檬酸、富马酸、苹果酸、一硫代甘油、丙酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、焦亚硫酸钾、亚硫酸钠、酒石酸和/或维生素E。
38.前述权利要求中任一项的组合物，其进一步包括螯合剂。
39.权利要求38的组合物，其中螯合剂为乙二胺四乙酸(和/或其盐)、乙二胺三乙酸和/或二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)。
40.前述权利要求中任一项的组合物，其进一步包括防腐剂。
41.权利要求40的组合物，其中防腐剂为苯扎氯铵、苯甲酸、丁羟茴醚、尼泊金丁酯、氯丁醇、尼泊金乙酯、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯氧乙醇和/或苯乙醇。
42.前述权利要求中任一项的组合物，其进一步包括增粘剂。
43.权利要求42的组合物，其中增粘剂为聚乙二醇，交联聚乙烯吡咯烷酮和/或羟丙甲基纤维素。
44.前述权利要求中任一项的组合物，其中脂质体的直径小于约200nm。
45.权利要求44的组合物，其中直径为约40nm至约100nm之间。
46.一种制备前述权利要求任何一项的组合物的方法，包括：
(a)在水性介质中，将皮质类固醇、抗组胺剂及极性脂质或其极性脂质混合物一起混合，所述的极性脂质或其极性脂质混合物在水介质中可溶胀；以及
(b)均质化制剂。
47.权利要求46的方法，其中水性介质为缓冲液。
48.权利要求46或47的方法，其中，在均质化之前通过加入酸或碱将pH调至期望的值。
49.权利要求46至48中任何一项的方法，其中，在均质化之前通过加入水，盐水或缓冲溶液得预期的最终批体积。
50.权利要求49的方法(在权利要求48的基础上)，其中水，盐水或缓冲液的加入步骤在调pH步骤之后。
51.权利要求46至50中任何一项的方法，其中至少一种溶液/液体以氮气和/或氩气脱气。
52.权利要求46至51中任何一项的方法，其中脂质和/或皮质类固醇以有机溶剂预处理。
53.权利要求46至52中任何一项的方法，其中均质化步骤(b)包括强力机械混合、高速匀浆、振摇、涡旋和/或滚动。
54.权利要求46至53中任何一项的方法，其包括额外的减小脂质体粒径的步骤。
55.权利要求54的方法，其中减小粒径的步骤包括挤压通过滤膜。
56.权利要求46至52，54或55中任何一项的方法，其中匀质化步骤和/或减小粒径步骤包括高压匀质化。
57.药物组合物，由包括下述步骤的方法制备得到或者由基本上由下述步骤组成的方法制备得到：
(a)在水性介质中，将皮质类固醇、抗组胺剂及极性脂质或其极性脂质混合物一起混合，所述的极性脂质或其极性脂质混合物在水介质中可溶胀；以及
(b)均质化制剂。
58.权利要求57的组合物，其中水性介质为缓冲溶液。
59.权利要求57或58的组合物，其中，在均质化之前通过加入酸或碱将pH调至期望的值。
60.权利要求57至59中任何一项的组合物，其中，在均质化之前通过加入水，盐水或缓冲溶液得预期的最终批体积。
61.权利要求60(在权利要求59的基础上)的组合物，其中水，盐水或缓冲溶液的加入步骤在调pH步骤之后。
62.权利要求57至61中任何一项的组合物，其中至少一种溶液/液体以氮气和/或氩气脱气。
63.权利要求57至62中任何一项的组合物，其中脂质和/或皮质类固醇以有机溶剂预处理。
64.权利要求57至63中任何一项的组合物，其中，均质化步骤(b)包括强力机械混合、高速匀浆、振摇、涡旋和/或滚动。
65.权利要求57至64中任何一项的组合物，其包括额外的减小脂质体粒径的步骤。
66.权利要求65的组合物，其中减小粒径的步骤包括挤压通过滤膜。
67.权利要求57至63，65或66中任何一项的组合物，其中，匀质化步骤和/或减小粒径步骤包括高压匀质化。
68.权利要求1至45，57或67中任何一项的组合物，其适于经鼻、眼和/或肺施用于患者。
69.权利要求68的组合物，其适于经鼻给药。
70.权利要求1至45，或57至67中任何一项的组合物，用于医学。
71.一种治疗鼻炎、哮喘和/或慢性阻塞性肺病的方法，包括将权利要求1至45，或57至67任何一项的组合物施用于罹患或易患该病的患者。
72.权利要求1至45，或57至67中任何一项的组合物在制备用于治疗鼻炎、哮喘和/或慢性阻塞性肺病的药物中的用途，所述的治疗包括将组合物施用于罹患或易患该病的患者。
73.权利要求71的方法，或权利要求72的用途，其中疾病为鼻炎。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102614177A (zh) * 2012-03-06 2012-08-01 北京伟峰益民科技有限公司 卢帕他定在制备治疗慢性阻塞性肺病药物组合物中的应用
CN103830729A (zh) * 2012-11-26 2014-06-04 天津金耀集团有限公司 氟替卡松及其酯与h1受体拮抗剂的吸入剂
CN108430457A (zh) * 2015-12-17 2018-08-21 南洋理工大学 作为药物的包含皮质类固醇的纳米脂质体及其制备方法
CN109125265A (zh) * 2017-06-13 2019-01-04 佛山英特医药科技有限公司 布地奈德脂质复合物及其制备方法
WO2021110173A1 (en) * 2019-12-06 2021-06-10 Anovent Pharmaceuticals Co., Ltd Liposome formulation of fluticasone propionate

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8207188B2 (en) * 2006-04-07 2012-06-26 Michalis Nicolaou Treatment of diseases modulated by a H4 receptor agonist
US7378082B1 (en) 2007-11-05 2008-05-27 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method for treating allergic rhinitis without adverse effects
GB0719518D0 (en) * 2007-10-05 2007-11-14 Therapeutics Ltd E Therapy
JP2011506396A (ja) * 2007-12-13 2011-03-03 グラクソ グループ リミテッド 肺送達用組成物
ES2910374T3 (es) * 2009-03-17 2022-05-12 Nicox Ophthalmics Inc Formulaciones oftálmicas de cetirizina y procedimientos de uso
US8569273B2 (en) * 2009-03-17 2013-10-29 Aciex Therapeutics, Inc. Ophthalmic formulations of cetirizine and methods of use
US9237762B2 (en) * 2010-05-24 2016-01-19 Swedish Oat Fiber Ab Aqueous dispersion comprising galactolipids and method for production thereof
EP2624836B1 (en) * 2010-10-06 2015-09-23 Bausch & Lomb Incorporated Bepotastine compositions
JP5683719B2 (ja) * 2011-01-04 2015-03-11 イスタ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＩｓｔａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． ベポタスチン組成物
WO2012094033A1 (en) * 2011-01-05 2012-07-12 Livon Laboratories Methods of making liposomes, liposome compositions made by the methods, and methods of using the same
WO2013017821A1 (en) 2011-08-02 2013-02-07 Cipla Limited Pharmaceutical composition comprising ebastine and fluticasone
CA2906008C (en) 2013-03-13 2019-07-09 Flatley Discovery Lab, Llc Pyridazinone compounds and methods for the treatment of cystic fibrosis
KR102226833B1 (ko) * 2013-06-28 2021-03-12 한미약품 주식회사 레보세티리진 및 몬테루카스트를 포함하는 안정성이 개선된 복합 과립 제형
US10758550B2 (en) 2013-10-04 2020-09-01 Glenmark Specialty S.A. Treatment of allergic rhinitis using a combination of mometasone and olopatadine
UA120587C2 (uk) * 2013-10-04 2020-01-10 Гленмарк Спешіалті С.А. Спосіб лікування алергічного риніту з використанням комбінації мометазону та олопатадину
US10653661B2 (en) 2013-10-04 2020-05-19 Glenmark Specialty S.A. Treatment of allergic rhinitis using a combination of mometasone and olopatadine
US11679210B2 (en) 2014-10-03 2023-06-20 Glenmark Specialty S.A. Dispensing device and pharmaceutical composition for the treatment of rhinitis
CN104997734A (zh) * 2015-06-25 2015-10-28 广州艾格生物科技有限公司 一种富马酸卢帕他定颗粒剂及制备方法
US10954307B2 (en) 2016-12-22 2021-03-23 Lipidair, Llc Targeted delivery methods and compositions for antihistamines
WO2021041374A1 (en) * 2019-08-28 2021-03-04 Cai Gu Huang Liposome formulation of fluticasone furoate and method of preparation
AU2021291684A1 (en) 2020-06-15 2022-12-08 Alkem Laboratories Limited Combination of alcaftadine and a corticosteroid
WO2022094422A1 (en) * 2020-10-30 2022-05-05 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Drugs targeting inflammation for the treatment of osteoarthritis and other inflammatory diseases
US20220280422A1 (en) * 2021-03-04 2022-09-08 Innovation for Success, LLC Solubilized melatonin
JP2024512121A (ja) 2021-04-01 2024-03-18 アルケム・ラボラトリーズ・リミテッド アルカフタジンを含む鼻用組成物
CN114392235B (zh) * 2022-01-28 2023-06-27 成都大学 盐酸西替利嗪眼用脂质体、原位凝胶及其制备方法

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1523965A (en) * 1976-03-19 1978-09-06 Ici Ltd Pharmaceutical compositions containing steroids
US5141674A (en) * 1984-03-08 1992-08-25 Phares Pharmaceutical Research N.V. Methods of preparing pro-liposome dispersions and aerosols
US4839175A (en) * 1986-07-28 1989-06-13 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced retention on mucosal tissue
US4962022A (en) * 1986-09-22 1990-10-09 Becton Dickinson And Company Storage and use of liposomes
US5049388A (en) * 1986-11-06 1991-09-17 Research Development Foundation Small particle aerosol liposome and liposome-drug combinations for medical use
US5422120A (en) * 1988-05-30 1995-06-06 Depotech Corporation Heterovesicular liposomes
DE3836892A1 (de) * 1988-10-29 1990-05-03 Nattermann A & Cie Parenteral applizierbare, stabile arzneimittelloesungen
US5498420A (en) * 1991-04-12 1996-03-12 Merz & Co. Gmbh & Co. Stable small particle liposome preparations, their production and use in topical cosmetic, and pharmaceutical compositions
CA2120197A1 (en) * 1993-04-02 1994-10-03 Kenji Endo Stable aqueous dispersions containing liposomes
JP3383704B2 (ja) * 1993-04-02 2003-03-04 わかもと製薬株式会社 安定なリポソーム水分散液
DE4341472A1 (de) * 1993-12-02 1995-06-08 Schering Ag Verfahren zur Erhöhung der Stabilität von hydrophile Wirkstoffe enthaltenden Liposomensuspensionen
DE4430593C2 (de) * 1994-08-20 1999-01-14 Max Delbrueck Centrum Verfahren zur Herstellung von Liposomal verkapseltem Taxol
US6132765A (en) * 1996-04-12 2000-10-17 Uroteq Inc. Drug delivery via therapeutic hydrogels
JPH11511758A (ja) * 1996-06-04 1999-10-12 ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー 鼻腔用ステロイドと抗ヒスタミン剤を含む鼻腔内噴霧薬
JP4457422B2 (ja) * 1998-01-09 2010-04-28 大正製薬株式会社 点鼻組成物
US6726925B1 (en) * 1998-06-18 2004-04-27 Duke University Temperature-sensitive liposomal formulation
ES2226203T3 (es) * 1998-12-23 2005-03-16 Idea Ag Formulacion mejorada para aplicacion topica no invasiva.
US20030054030A1 (en) * 2001-09-13 2003-03-20 Gary Gordon Method and compositions for the treatment of pruritus
CN1599625A (zh) * 2001-12-05 2005-03-23 爱尔康公司 H1拮抗剂和安全类固醇治疗鼻炎的用途
WO2003097100A1 (en) * 2002-05-15 2003-11-27 Engelbrecht, Edna Topical composition for the treatment of inflammatory conditions of the skin
WO2004069338A1 (en) * 2003-01-31 2004-08-19 Schering Corporation Use of combinations of h1 and h3 histamine receptor antagonists for the preparation of a medicament for the treatment of allergic skin and allergic ocular conditions
US20060222694A1 (en) * 2003-06-27 2006-10-05 Oh Choon K Stabilized topotecan liposomal composition and methods
US20050192261A1 (en) * 2003-09-15 2005-09-01 Jost-Price Edward R. Methods and reagents for the treatment of immunoinflammatory disorders
US20050112199A1 (en) * 2003-09-24 2005-05-26 Mahesh Padval Therapeutic regimens for administering drug combinations
EP2286794B8 (en) * 2003-10-15 2016-06-01 SynCore Biotechnology CO., LTD Use of cationic liposomes comprising paclitaxel

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102614177A (zh) * 2012-03-06 2012-08-01 北京伟峰益民科技有限公司 卢帕他定在制备治疗慢性阻塞性肺病药物组合物中的应用
WO2013131324A1 (zh) * 2012-03-06 2013-09-12 北京伟峰益民科技有限公司 卢帕他定在制备治疗慢性阻塞性肺病药物组合物中的应用
CN102614177B (zh) * 2012-03-06 2014-08-06 北京伟峰益民科技有限公司 卢帕他定在制备治疗慢性阻塞性肺病药物组合物中的应用
US9241936B2 (en) 2012-03-06 2016-01-26 Beijing Weifeng Yimin Bio-Technology Limited Company Use of rupatadine in the manufacture of pharmaceutical composition for treating chronic obstructive pulmonary disease
CN103830729A (zh) * 2012-11-26 2014-06-04 天津金耀集团有限公司 氟替卡松及其酯与h1受体拮抗剂的吸入剂
CN108430457A (zh) * 2015-12-17 2018-08-21 南洋理工大学 作为药物的包含皮质类固醇的纳米脂质体及其制备方法
CN109125265A (zh) * 2017-06-13 2019-01-04 佛山英特医药科技有限公司 布地奈德脂质复合物及其制备方法
WO2021110173A1 (en) * 2019-12-06 2021-06-10 Anovent Pharmaceuticals Co., Ltd Liposome formulation of fluticasone propionate

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