CN104997734A - 一种富马酸卢帕他定颗粒剂及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种富马酸卢帕他定颗粒剂及制备方法，其可用于治疗过敏性鼻炎及荨麻疹。所述制剂包含富马酸卢帕他定，有机酸、水溶性高分子材料、矫味剂、人工甜味剂、固体果味香精；不含防腐剂。采用合适的制备方法制备富马酸卢帕他定颗粒，有效地解决了溶出速度问题和吸湿性问题，提高了稳定性，口感好，患者易于服用。

Description

一种富马酸卢帕他定颗粒剂及制备方法

技术领域

本发明涉及一种富马酸卢帕他定颗粒剂及制备方法，其可用于治疗过敏性鼻炎及荨麻疹，属于药物制剂领域。

背景技术

富马酸卢帕他定的作用机制为双重性的，一方面为长效的，非镇静的组胺能神经H₁受体拮抗剂，另一方面为血小板活化因子(PAF)拮抗剂。组胺和PAF均可导致支气管收缩以及导致血管渗透性增加以及参与支气管高反应性炎症性过程的介质作用。目前批准适应症为季节性和常年性过敏性鼻炎及慢性特发性荨麻疹，剂量为10mg，一日一次。富马酸卢帕他定的化学名为：8-氯-11-[1-[(5-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶亚基]-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶富马酸盐，化学结构式如下：

分子式：C₂₆H₂₆ClN₃·C₄H₄O₄

分子量：532.04

目前批准适应症为季节性和常年性过敏性鼻炎及慢性特发性荨麻疹，剂量为10mg，一日一次，用于治疗成人及青少年的过敏性鼻炎及荨麻疹。

过敏性鼻炎又称变应性鼻炎，它是一种常见病和多发病，可以分为季节性和常年性两种。变应性鼻炎是一种由基因与环境互相作用而诱发的多因素疾病，诱发多来源于动物、植物、昆虫、真菌或职业性物质。其成分是蛋白质或糖蛋白，极少数是多聚糖。主要分为吸入性和食物性，吸入性是主要原因。典型症状主要是阵发性喷嚏、清水样鼻涕、鼻塞和鼻痒；部分伴有嗅觉减退。随着工业化进展、现代生活方式和人类生态环境的急剧变化，过敏性鼻炎的发病率有全球增长趋势，其发病率约占人口的5～50％。一项哮喘和变态反应疾病的国际调查发现，在发展中国家，青少年季节性过敏性鼻炎患病率高达50％。我国的儿童变应性鼻炎在学龄儿童发病率逐渐增高，6-7岁发病率为15％，到13-14岁可高达40％；3岁以下婴幼儿20％、6岁以下儿童40％患有过敏性鼻炎。

过敏性鼻炎是哮喘的高危因素，使哮喘发病的风险增加3倍。过敏性鼻炎会引发鼻窦炎、咽炎、扁桃体肥大、腺样体肥大、呼吸睡眠综合征。症状长期得不到控制，还会诱发其他更加严重的过敏症状，严重时还会导致记忆力减退，引起智力发育障碍以及免疫系统异常，直接影响儿童生长发育。

过敏性鼻炎的治疗应考虑疗效、安全性、费用/效果比等。常用鼻内和口服给药，对持续性变应性鼻炎需维持治疗。

(1)抗组胺药，口服或鼻腔给药，可有效缓解鼻痒、喷嚏和流涕等症状。

(2)糖皮质激素，可有效缓解鼻塞、流涕和喷嚏等症状。

(3)抗白三烯药，对变应性鼻炎和哮喘有效。

(4)色酮类药，对缓解鼻部症状有一定效果。

(5)鼻内减充血剂，对鼻充血引起的鼻塞症状有缓解作用。

(6)鼻内抗胆碱能药，可有效抑制流涕。

(7)中药，部分中药对缓解症状有效。

富马酸卢帕他定为选择性组胺H₁受体拮抗剂，对季节性或常年性过敏性鼻炎及相关症状均有良好疗效。目前上市的口服液为1mg/ml规格，片剂10mg，2～11岁儿童服用口服液5mg，需要5ml，片剂需要吃半片，服用不方便。

富马酸卢帕他定于水中的溶解性低(pH3～7时为0.39～0.82mg/mL)，且水溶液的稳定性较差，国外口服液专利中加入PEG400、丙二醇等共溶剂，影响了其口感，且加入了防腐剂，金属离子络合剂乙二胺四乙酸钠等，以提高稳定性。

固体制剂的溶出速度延长会对药物，尤其是难溶性药物的溶解产生不良影响。因此，需要一种符合中国药典要求，并且储存稳定性良好的富马酸卢帕他定颗粒剂。

富马酸卢帕他定本身略有吸湿性，且在有水存在的条件下杂质增加显著，在颗粒剂的处方工艺设计中需要考虑改善吸湿性，降低水分及杂质生成，提高长期放置的稳定性。

在这样的先前技术背景下，需要开发一种富马酸卢帕他定的口服制剂，为了解决药物的水难溶性和低溶解速率问题，口感好，且性质稳定，服用方便，对患者尤其是儿童患者具有更好的安全性和顺应性。

发明内容

为了克服上述先前技术的问题，已经获得了本发明。本发明提供了一种颗粒剂及制备方法，选用颗粒剂、干混悬剂、散剂、干糖浆剂。与现有技术相比，本发明的富马酸卢帕他定颗粒剂在温度为60℃、相对湿度为85％±5％的条件下放置10天，未出现干燥失重超过3.0％、单个杂质超过0.5％，总杂质超过2.0％的，表明本发明的处方、工艺有效地解决了溶出速度问题和吸湿性问题，提高了稳定性，且不含防腐剂。

本发明的第一个目的通过以下技术方案实现：仅将富马酸卢帕他定原料进行粉碎过100～400目，加入有机酸，并未添加任何崩解剂与助溶剂，然而却获得了令人意想不到的迅速溶解的技术效果。

发明的第二个目的通过以下技术方案实现：水溶性高分子材料为聚乙烯吡咯烷酮K30和泊洛沙姆，其重量比为1:1～5:1，泊洛沙姆(Poloxamer)为聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物，控制温度在65℃以下，水分≤3.0％，由于有乙醇在，产品水分残留小。试验时发现，聚乙烯吡咯烷酮K30和泊洛沙姆在一起时，特别在在重量比为1:1～5:1，意外发现能形成网状交织物，干燥后形成了致密的薄膜，能有效隔离水分，将富马酸卢帕他定包裹在其中，解决了富马酸卢帕他定的吸湿性及稳定性问题。

具体技术方案如下：

一种富马酸卢帕他定颗粒剂，其特征在于其组成包含：

富马酸卢帕他定	2～10重量份
		有机酸	10～100重量份
水溶性高分子材料	10～60重量份
		矫味剂	300～1000重量份
人工甜味剂	0～10重量份
		固体果味香精	0～10重量份
40％～70％乙醇	适量

。

所述的有机酸选自柠檬酸、苹果酸、富马酸、抗坏血酸和/或其药学上可接受的盐的一种或几种。

其水溶性高分子材料为聚乙烯吡咯烷酮K30和泊洛沙姆，其重量比为

1:1～5:1。

其矫味剂选自蔗糖、甘露醇，葡萄糖，乳糖的一种或多种。

其人工甜味剂选阿斯巴坦，甜菊素、糖精钠的一种或多种。

所述一种富马酸卢帕他定颗粒剂，其特征在于，其固体香精选柠檬香精、

香蕉香精、草莓香精的一种或多种。

其包富马酸卢帕他定的剂量为5～10mg。

一种富马酸卢帕他定颗粒剂的制备方法的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

1)将富马酸卢帕他定原料进行粉碎，粒径在100～400目；

2)取除了水溶性高分子材料外的辅料过80～100目筛；

3)将称好的原辅料置湿法混合颗粒机，搅拌混合约4分钟，中加入水溶性高分子材料的40％～70％乙醇溶液，制成湿颗粒；

4)用18～40目筛整粒，将制好的颗粒平铺于烘盘中，送入热风循环烘箱进行干燥，控制温度在65℃以下，水分≤3.0％；

5)将干颗粒整粒后，整粒，进行含量检查，按剂量包装成袋。

所述一种富马酸卢帕他定颗粒剂的制备方法的制备方法，其特征在于所述的步骤(3)的水溶性高分子材料为聚乙烯吡咯烷酮K30和泊洛沙姆，其重量比为1:1～5:1。

有益效果：

经优化处方制备的富马酸卢帕他定的口服制剂，其pH值、溶出度等各项检查均符合中国药典2010年版规定要求。稳定性考察实验表明，该制剂质量稳定，口感好。

与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：本发明提供的富马酸卢帕他定的组分中，有机酸、矫味剂易溶于水，使得本发明的产品具有良好的溶出速度和口感，易于患者用水等溶解后服用；水溶性高分子材料为聚乙烯吡咯烷酮K30和泊洛沙姆，其重量比为1:1～5:1，泊洛沙姆(Poloxamer)为聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物，控制温度在65℃以下，水分≤3.0％，由于有乙醇在，产品水分残留小。试验时发现，聚乙烯吡咯烷酮K30和泊洛沙姆在一起时，特别在在重量比为1:1～5:1，意外发现能形成网状交织物，干燥后形成了致密的薄膜，能有效隔离水分，将富马酸卢帕他定包裹在其中，解决了富马酸卢帕他定的吸湿性及稳定性问题。由于本发明提供的制备方法采用40～70％乙醇溶液，在60℃干燥2h后，水分含量低，适于大规模生产应用。

附图说明

图1为实施例1的溶出度曲线。

具体实施方式

通过以下实施例进一步了解本发明，但以下实施例不构成对本发明的限制。本发明中所述的适量为溶解

实施例1处方

制备工艺：

1)将富马酸卢帕他定原料粉碎过，200目筛；

2)取过80～100目筛的蔗糖、柠檬酸、柠檬酸钠。

3)将称好的原辅料置湿法混合颗粒机，搅拌混合约4分钟，中加入聚乙烯吡咯烷酮K30和泊洛沙姆重量比1:1的50％乙醇溶液适量，制成湿颗粒；

4)用24目筛整粒，将制好的颗粒平铺于烘盘中，送入热风循环烘箱进行干燥，控制温度在65℃以下，水分≤3.0％；

5)将干颗粒整粒后，整粒，加入草莓香精，混合均匀，进行含量检查，按剂量包装成袋。

实施例2处方

制备方法如实施例1。

实施例3处方

制备方法如实施例1。

实施例4处方

制备方法如实施例1。

对比例1

处方

成分	用量(g)
		富马酸卢帕他定	0.128
丙二醇	20
		糖精钠	0.1
0.1N氢氧化钠	适量
		纯化水	100ml
pH值	5.0

制备方法如实施例1。

对比例2

处方

制备方法如实施例1。

对比例3

处方

制备方法如实施例1。

实施例6溶解后pH值定

将本发明制得的制剂加入250ml水，振摇使溶解，测定pH值得到如下结果：

实施例7溶出度测定

实验仪器：ZRS-8G智能药物溶出仪天津大学无线电厂

Agilent1100高效液相色谱仪安捷伦仪器有限公司

试验方法照中国药典2010年版二部附录ⅩC第三法测定。

以0.01mol/L盐酸溶液500ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，分别于5、10、20、30、45、60分钟时，取溶液各10ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取富马酸卢帕他定对照品适量，精密称定，用0.01mol/L盐酸溶解并稀释制成每1ml含卢帕他定20μg的溶液作为对照品溶液。照含量测定项下的方法测定，取上述两种溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算每片的溶出量。

试验结果

实施例1溶出度测定结果样品累计溶出曲线见图1。结果说明10min内累积溶出百分比为80％左右，实现快速释放的目的。

实施例7 高温60±2℃、相对湿度为75％±5％稳定性试验结果

实施例8 高温60±2℃、相对湿度为75％±5％稳定性试验结果

实施例9 高温60±2℃、相对湿度为75％±5％稳定性试验结果

稳定性试验结果表明，本品在高温60℃放置10天，最大杂质和总杂质变化不明显，而对比实施例的最大杂质增长了约1倍，含量降低1％，干燥失重也增加了约1倍，说明本品较对比例更稳定。

Claims (9)

1.一种富马酸卢帕他定颗粒剂，其特征在于其组成包含：

富马酸卢帕他定 2～10重量份 有机酸 10～100重量份 水溶性高分子材料 10～60重量份 矫味剂 300～1000重量份 人工甜味剂 0～10重量份 固体果味香精 0～10重量份 40％～70％乙醇 适量

。

2.如权利要求1所述一种富马酸卢帕他定颗粒剂，其特征在于所述的有机酸选自柠檬酸、苹果酸、富马酸、抗坏血酸和/或其药学上可接受的盐的一种或几种。

3.如权利要求1所述一种富马酸卢帕他定颗粒剂，其特征在于，其水溶性高分子材料为聚乙烯吡咯烷酮K30和泊洛沙姆，其重量比为1:1～5:1。

4.如权利要求1所述一种富马酸卢帕他定颗粒剂，其特征在于，其矫味剂选自蔗糖、甘露醇，葡萄糖，乳糖的一种或多种。

5.如权利要求1所述一种富马酸卢帕他定颗粒剂，其特征在于，其人工甜味剂选阿斯巴坦，甜菊素、糖精钠的一种或多种。

6.如权利要求1所述一种富马酸卢帕他定颗粒剂，其特征在于，其固体香精选柠檬香精、香蕉香精、草莓香精的一种或多种。

7.如权利要求1所述一种富马酸卢帕他定颗粒剂，其特征在于，其包富马酸卢帕他定的剂量为5～10mg。

8.如权利要求1所述一种富马酸卢帕他定颗粒剂的制备方法的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

1)将富马酸卢帕他定原料进行粉碎，粒径在100～400目；

2)取除了水溶性高分子材料外的辅料过80～100目筛；

3)将称好的原辅料置湿法混合颗粒机，搅拌混合约4分钟，中加入水溶性高分子材料的40％～70％乙醇溶液，制成湿颗粒；

4)用18～40目筛整粒，将制好的颗粒平铺于烘盘中，送入热风循环烘箱进行干燥，控制温度在65℃以下，水分≤3.0％；

5)将干颗粒整粒后，整粒，进行含量检查，按剂量包装成袋。

9.如权利要求1所述一种富马酸卢帕他定颗粒剂的制备方法的制备方法，其特征在于所述的步骤(3)的水溶性高分子材料为聚乙烯吡咯烷酮K30和泊洛沙姆，其重量比为1:1～5:1。