KR20090086469A - 발간시클로비르용 분말 제형 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 물과 함께 구성한 후에 경구투여하기 위한, 발간시클로비르 하이드로클로라이드의 신규한 약학적 고체 투여 형태를 제공한다. 상기 신규한 약학적 투여 형태는 단순 헤르페스 바이러스 및 거대세포 바이러스와 같은 바이러스의 치료 또는 제어에 유용하다.

Description

발간시클로비르용 분말 제형{POWDER FORMULATION FOR VALGANCICLOVIR}
본 발명은, 물과 함께 구성한 후에 경구 투여하기 위한, 발간시클로비르 하이드로클로라이드의 신규한 약학적 고체 투여 형태에 관한 것이다.
발간시클로비르 하이드로클로라이드는, 후천성 면역결핍 증후군(AIDS)를 갖는 환자의 거대세포 바이러스(CMV) 망막염을 치료하고 신장, 심장 및 신장-췌장 이식에서의 CMV 질병의 예방하는 것으로 판명된 잠재적 항바이러스제이다. 발간시클로비르 하이드로클로라이드는 간시클로비르의 L-모노발린 에스터이며, 개선된 흡수성을 갖는 간시클로비르의 안정한 전구약물이다. 이러한 특성은, 경구 투여가 치료적으로 바람직한 선택인 면역손상(immunocompromised) 환자의 헤르페스 감염의 억제에 특히 유용하다. 발간시클로비르 하이드로클로라이드는 미국 특허 제 6,083,953 호에 자세히 기술되어 있다.
고체 상태에서, 발간시클로비르 하이드로클로라이드는 주위 조건 하에 저장될 경우 허용가능한 물리적, 화학적 및 광적 안정성을 나타낸다. 과도한 습기를 피해야만 한다는 점을 제외하고는, 특별한 저장 요건이 필요하지는 않다.
소아 환자 및 융통성 있는 투여가 필요한 환자를 치료하기 위해 발간시클로비르 하이드로클로라이드의 적합한 투여 형태를 배합하고자 하는 초기의 시도는 경구용 액체 제품의 개발에 초점을 맞추었다. 하지만, 액체 투여 형태의, 단기 안정성 데이터는, 제품의 기대하는 저장 수명 면에서 불안정할 수 있음을 나타내었다. 따라서, 여러 노력들은, 발간시클로비르 하이드로클로라이드 및 생성된(구성된) 액체 투여 형태에 적당한 저장 수명을 제공하기 위해, 나중에 물과 함께 구성되는 분말 투여 형태에 초점을 맞추었다. 분말 투여 형태의 안정성 프로파일 및 제조성 및 구성되는 액체 투여 형태의 안정성 프로파일을 개선하기 위해, 배합 절차가 건식 혼합 과립화로부터 습식 혼합 과립화로 변경되었다.
발간시클로비르 하이드로클로라이드는 산성 조건 하에서 용이하게 용해되기 때문에, 약학적 고체 투여 형태는, 생성된(구성된) 액체 투여 형태의 제안된 저장 수명을 위해 소정량의 물에 발간시클로비르 하이드로클로라이드를 용해시키고 안정화하기에 충분한 양으로 존재하는 유기산을 함유해야 한다. 흡습성 유기산은 고체 발간시클로비르 하이드로클로라이드 약학적 투여 형태를 분해시키는 것으로 밝혀졌다.
따라서, 본 발명의 목적은 소아 및 융통성 있는 투여가 필요한 환자를 위한 발간시클로비르 하이드로클로라이드 제형을 제공하는 것이다.
상기 목적은, 물과 함께 구성한 후에 경구 투여하기 위한 발간시클로비르 하이드로클로라이드의 약학적 고체 투여 형태를 사용하여 달성될 수 있다.
본 발명은, (a) 치료 효과량의 발간시클로비르 하이드로클로라이드; 및 (b) 상기 발간시클로비르 하이드로클로라이드를 소정량의 물에 안정화시키기에 충분한 양으로 존재하는 비-흡습성 유기산을 포함하고, 물과 함께 구성한 후에 경구 투여하기 위한 약학적 고체 투여 형태를 제공한다.
또한, 본 발명은, (a) 치료 효과량의 발간시클로비르 하이드로클로라이드; (b) 소정량의 물; 및 (c) 상기 소정량의 물에 상기 발간시클로비르 하이드로클로라이드를 안정화시키기에 충분한 양으로 존재하는 비-흡습성 유기산을 포함하는, 약학적 액체 투여 형태를 제공한다.
또한, 본 발명은, 단순 헤르페스 및 거대세포 바이러스 매개된 질병의 치료에 사용하기 위한 고체 또는 액체 투여 형태를 제공한다.
또한, 본 발명은, (a) 치료 효과량의 발간시클로비르 하이드로클로라이드; 및 (b) 상기 발간시클로비르 하이드로클로라이드를 소정량의 물에 안정화시키기에 충분한 양으로 존재하는 비-흡습성 유기산을 혼합하는 것을 포함하는, 물과 함께 구성한 후에 경구 투여하기 위한 약학적 고체 투여 형태의 제조 방법을 제공한다.
물과 함께 구성한 후에 경구 투여하기 위한 약학적 고체 투여 형태는, 환자에게 적합한 투여 수준을 제공할 수 있는 이점을 갖는다. 예를 들면, 발간시클로비르 하이드로클로라이드가 경구 투여용 450 mg 정제로서 이용가능한 경우, 액체 투여 형태는 광범위한 농도 수준으로 제공될 수 있다. 바람직한 액체 투여 형태는 50 mg/mL로 제조되어 소아 환자 및 융통성 있는 투여가 필요한 환자를 치료하기 위한 광범위한 투여 수준을 제공할 수 있다. 액체 투여 형태용 용기는, 적합한 투여 수준을 함유하는 적정량의 액체를 분배하기 위한 눈금이 있는 분배기와 함께 제공될 수 있다.
본원에 사용되는 경우, 하기 용어는 제시된 의미를 갖는다.
"효과량의 비-흡습성 벌크화제"라는 용어는, 본 발명의 약학적 고체 투여 형태의 제조를 용이하게 하기에 충분한 양의 비-흡습성 벌크화제를 의미한다. 비-흡습성 벌크화제의 존재는 임의적이지만, 비-흡습성 벌크화제의 포함은, 약학적 고체 투여 형태를 제조하는 제조 공정을 더 용이하게 하며 최종 생성물의 바람직한 벌크 및 감미(sweetness)를 제공할 수 있다.
"질병"이라는 용어는 특히, 본원에 정의된 바와 같이, 개체의 임의의 건강하지 않은 상태를 의미한다. 따라서, 본원에서 "질병"이란, 발간시클로비르 하이드로클로라이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 사용하여 치료할 수 있는 임의의 바이러스성 또는 관련 질병을 포함한다.
"발간시클로비르 하이드로클로라이드를 물에 안정화시키기 위한 양으로 존재하는 비-흡습성 유기산"이란 표현은, 발간시클로비르 하이드로클로라이드의 약학적 액체 투여 형태의 pH를 낮춤으로써 소정량의 물에 발간시클로비르 하이드로클로라이드를 안정화시키는 데 필요한 양의 비-흡습성 유기산을 의미한다.
"약학적으로 허용가능한"이란 용어, 예를 들어 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 등은, 특정 화합물이 투여되는 양에서 약학적으로 허용가능하고 개체에 실질적으로 무독성임을 의미한다.
"소정량의 물"이라는 용어는, 본 발명의 약학적 고체 투여 형태를 경구 투여용 약학적 액체 투여 형태로 구성하기 위한 임의의 목적하는 양의 물을 의미한다. 물의 양은, 수용액 중의 발간시클로비르 하이드로클로라이드의 목적하는 농도에 따라 넓게 변할 수 있다. 수용액 중의 발간시클로비르 하이드로클로라이드의 목적하는 농도는, 치료할 특정 개체, 치료할 질병 및 치료 시간의 길이 등과 같은 인자에 좌우될 수 있다.
"개체"라는 용어는, 인간, 인간 이외의 포유동물(예컨대, 개, 고양이, 토끼, 소, 말, 양, 염소, 돼지 및 사슴) 및 비-포유동물(예컨대, 새, 물고기 등)을 포함한다. 바람직하게는, 개체가 인간, 또는 인간 이외의 포유동물이고, 더욱 바람직하게는 개체가 인간이다.
발간시클로비르 하이드로클로라이드에 대해 "치료 효과량"이라는 용어는, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 이를 필요로 하는 개체에 투여될 경우, 질병의 증상을 치료, 예방, 경감 또는 개선하기에 효과적인 양을 의미한다.
"치료"라는 용어는, 개체의 질병의 임의의 치료를 의미하며, 하기 사항을 포함한다:
(1) 질병에 걸리기 쉬울 수 있지만 아직 질병의 증상을 경험하거나 나타내지 않는 개체에서 나타나는 질병의 예방, 예컨대, 임상 증상의 발생 예방;
(2) 질병의 억제, 예컨대, 질병의 발달 정지; 또는
(3) 질병의 경감, 예컨대, 질병의 증상 약화.
발간시클로비르 하이드로클로라이드(발간시클로비르 HCl, 발사이트(Valcyte, 등록상표))는, 두개의 부분입체이성질체의 혼합물로서 존재하는 간시클로비르의 L-발릴 에스터(전구약물)의 하이드로클로라이드 염이다. 경구 투여 후, 두개의 부분입체이성질체들은 모두, 장 및 간 에스터화제에 의해 간시클로비르로 빠르게 전환된다. 간시클로비르는, 시험관 내 및 생체 내에서 인간 거대세포 바이러스의 복제를 억제하는 2'-디옥시구아노신의 합성 유사체이다. 간시클로비르는, 후천성 면역 결핍증(AIDS)을 갖는 환자의 거대세포 바이러스(CMV) 망막염을 치료하고 신장, 심장 및 신장-췌장 이식에서의 CMV 질병의 예방하는 것으로 판명되었다. 발간시클로비르 하이드로클로라이드는 경구 투여용 450 mg 정제로서 이용가능하다. 각각의 정제는 496.3 mg의 발간시클로비르 하이드로클로라이드(450 mg의 발간시클로비르에 해당함), 및 비활성 성분인 미세결정질 셀룰로스, 포비돈(Povidone) K30, 크로스포비돈 및 스테아르산을 함유한다. 상기 정제에 적용되는 필름-코트는 오파드라이(Opadry, 등록상표)핑크(Pink)를 함유한다.
발간시클로비르 하이드로클로라이드는, C14H22N6O5·HCl의 분자식을 갖고 분자량이 390.83인 백색 내지 회백색의 결정질 분말이다. 발간시클로비르 하이드로클로라이드의 화학명은 L-발린, 2-[(2-아미노-1,6-다이하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일) 메톡시]-3-하이드록시프로필 에스터, 모노하이드로클로라이드이다. 발간시클로비르 하이드로클로라이드의 화학 구조는 하기 기술된다.
수용액 중의 발간시클로비르 하이드로클로라이드(활성 약학적 성분, API)의 용해도는 pH에 의존한다. 발간시클로비르 하이드로클로라이드는, 25℃ 및 pH 7.0에서 물 중에 70 mg/mL의 용해도 및 pH 7.0에서 0.0095의 n-옥탄/물 분배 계수를 갖는 극성 친수성 화합물이다. 발간시클로비르 하이드로클로라이드의 pKa는 7.6이다. 발간시클로비르 하이드로클로라이드는 산성 조건 하에서 자유로이 가용성이며, 4 내지 6 범위의 pH에서 200 mg/mL보다 큰 최대 용해도를 갖는다. 발간시클로비르 하이드로클로라이드의 안정성은 3.8 미만의 pH에서 가장 크다.
발간시클로비르 하이드로클로라이드는 2개의 결정질 형태(X 및 Y로 지칭됨) 중 하나 및 비결정질 형태로 존재할 수 있다. 발간시클로비르 하이드로클로라이드를 위한 상업적 제조 공정은 오로지 Y 형태만 생산한다. Y 형태는 경구 용액용 분말의 제조와 관련된 다양한 약학적 공정에 대해 안정하다. 개발 제형, 임상 제형, 안정성 제형 및 등록 제형 배취(batch)의 제조에 사용되는 모든 발간시클로비르 하이드로클로라이드 로트(lot)는 Y 형태였다. 본 발명의 목적을 위해, 모든 발간시클로비르 하이드로클로라이드의 임의의 동형체 또는 비결정질 형태가 사용될 수 있으며, 그 이유는 최종 제형이 액체이기 때문이다. 임의의 부분입체 이성질체 또는 부분입체 이성질체들의 혼합물이 또한 사용될 수 있다.
발간시클로비르 하이드로클로라이드는 중간 정도의 흡습성이며, 발간시클로비르 하이드로클로라이드가 적당한 상대 습도에 노출되는 경우 단지 작은 수분 변화가 관찰된다. 발간시클로비르 하이드로클로라이드가 80% 상대 습도에 노출되는 경우에는 약 3% 이하의 중량 증가가 나타난다(약 8% 이하의 총 수분 함량). 이것은 가역적으로 흡습성이고, 발간시클로비르 하이드로클로라이드의 수분 함량 및 상대 습도에 따라, 주위 습도 조건 하에서 수분을 흡수하거나 방출할 것이다.
본 발명에 따른 발간시클로비르의 치료 효과량 또는 투여 수준은 넓은 범위에서 달라질 수 있다. 발간시클로비르 하이드로클로라이드는 경구 투여용 450 mg 정제로서 이용가능하며, 약학적 액체 투여 형태로 구성될 수 있는 약학적 고체 투여 형태는, 소아 환자 및 융통성 있는 투여가 필요한 환자에게 적당한 광범위한 농도 수준으로 제조될 수 있다. 고체/액체 투여 형태를 위한 용기는, 적합한 투여 수준을 함유하는 적정량의 액체를 분배하기 위한 눈금이 있는 분배기를 구비할 수 있다. 이러한 투여 수준은, 치료할 환자 및 상태와 관련된 각각의 특정 경우에서의 개별적인 필요 요건에 따라 조정될 수 있다.
일반적으로, 약학적 고체 투여 형태 중에 존재하는 발간시클로비르 하이드로클로라이드의 양은 총 조성물의 중량을 기준으로 약 10% 내지 약 90%, 바람직하게는 약 25% 내지 약 75%, 더욱 바람직하게는 약 35% 내지 약 60%, 및 가장 바람직하게는 약 46%의 범위일 수 있다.
일반적으로, 소정량의 물을 사용하여 약학적 고체 투여 형태로부터 구성될 수 있는 약학적 액체 투여 형태는 약 10 mg/mL 내지 약 90 mg/mL, 바람직하게는 약 25 mg/mL 내지 약 75 mg/mL, 더욱 바람직하게는 35 mg/mL 내지 65 mg/mL, 및 가장 바람직하게는 약 50 mg/mL의 발간시클로비르(자유 염기로서) 농도 수준에서 제조될 수 있다.
본 발명의 비-흡습성 유기산은 각종 다양한 비-흡습성 유기산으로부터 선택될 수 있다. 상술된 바와 같이, 흡습성 유기산은 발간시클로비르 하이드로클로라이드의 약학적 고체 투여 형태를 분해한다. 비-흡습성 유기산은 60 내지 75%의 상대 습도 및 주위 온도에서 1 중량% 미만의 수분을 흡수할 것이다.
하나의 실시양태에서, 상기 비-흡습성 유기산은 아미노산이고, 바람직하게는 추가의 카복실산 기, 예컨대 글루탐산 또는 아디프산을 함유하는 아미노산이다.
다른 실시양태에서는, 상기 비-흡습성 유기산이 푸마르산, 석신산 및 아디프산으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 상기 비-흡습성 유기산이 푸마르산 또는 석신산이다. 더욱 바람직하게는, 상기 비-흡습성 유기산이 푸마르산이다.
상기 비-흡습성 유기산은 상기 약학적 고체 투여 형태 중의 발간시클로비르 하이드로클로라이드를 안정화시키기에 충분한 양으로 존재한다. 발간시클로비르 하이드로클로라이드는 25℃ 및 pH 7.0에서 물 중에 70 mg/mL의 용해도를 가지며, 산성 조건 하에서 자유로이 가용성이어서, 4 내지 6의 pH 범위에서 200 mg/mL보다 큰 최대 용해도를 갖는다. 일반적으로, 비-흡습성 유기산의 양은, 구성된 발간시클로비르 하이드로클로라이드 구성 용액의 pH를 3.8 미만의 pH로, 가장 바람직하게는 3.0의 pH로 낮출 것이다.
약학적 고체 투여 형태는 임의로 효과량의 비-흡습성 벌크화제(bulking agent)를 함유할 수 있다. 상술한 바와 같이, 흡습성 벌크화제는 약학적 고체 투여 형태 중의 발간시클로비르 하이드로클로라이드를 분해한다. 비-흡습성 벌크화제가 존재하면, 약학적 고체 투여 형태를 제조하는 제조 공정이 더 쉬워지고, 최종 생성물에 바람직한 벌크(bulk) 및 감미를 제공할 수 있다. 본 발명의 비-흡습성 벌크화제는 각종 다양한 비-흡습성 벌크화제들로부터 선택될 수 있다. 비-흡습성 벌크화제는 약 60 내지 75% 상대 습도 및 주위 온도에서 1% 미만의 수분을 흡수할 것이다. 일반적으로, 비-흡습성 벌크화제는 만니톨 및 락토오스로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 비-흡습성 벌크화제가 만니톨이다.
비-흡습성 벌크화제는 총 조성물의 중량을 기준으로 약 10% 내지 약 90%, 바람직하게는 약 30% 내지 약 70%, 및 더욱 바람직하게는 약 40 내지 약 60%의 양으로 약학적 고체 투여 형태 중에 존재할 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시양태를 하기 표 1에 기재한다. 경구 투여용 약학적 고체 투여 형태는, 소정량의 정제수와 함께 구성되어 약학적 액체 투여 형태를 제공하는 분말이다. 병(bottle)은, 경구 투여용 용액으로 구성되기 위한 총 12 g의 분말 중에 약 5.515 g의 발간시클로비르 하이드로클로라이드를 함유한다. 구성되는 경우, 상기 용액의 부피는 100 mL이다. 구성 용액의 1 mL 양은 55.15 mg의 발간시클로비르 하이드로클로라이드(50 mg의 발간시클로비르 자유 염기에 해당함)를 함유한다. 구성 용액 중의 자유 염기로서 발간시클로비르의 농도는 5.0%이다. 발간시클로비르 하이드로클로라이드 및 부형제는 수성 비히클에 가용성이다. 분말 블렌드는 습식 과립화를 비롯한 통상적인 약학적 공정에 의해 제조될 수 있다. 제품은 바람직하게는, 어린이에게 안전한(child-resistant) 플라스틱 스크류 캡을 갖는 호박색 유리병으로 판매된다.
분말 및 구성 용액으로서의 발간시클로비르 하이드로클로라이드의 약학적 조성물
성분 단위 중량 [mg/120 mg] 충전 혼합물 [g/병] 구성 용액 [mg/mL]
발간시클로비르 HCl 55.151 5.5151 55.151
포비돈 K30 2.00 0.200 2.00
푸마르산 2.00 0.200 2.00
나트륨 벤조에이트 1.00 0.100 1.00
나트륨 사카린 0.25 0.025 0.25
만니톨 57.80 5.780 57.80
튜티-후르티 향료 1.80 0.180 1.80
정제수 2 2 0.91 mL
총합 120 mg 12.000 g 1.000 mL
1건조 기준으로 50 mg의 발간시클로비르(자유 염기로서)에 해당함(HCl 염 = MW 390.83; 염기 = MW 354.36).
2공정 동안 제거됨.
본 발명의 약학적 투여 형태는 후술되는 실시예에 따라 제조될 수 있다. 이 실시예는 본 발명의 화합물 및 조성물의 제조를 제한하기 위해서가 아니라 예시하기 위해서 제시된다.
본 발명에 따라, 약학적 고체 및 액체 투여 형태를 예시하기 위해 하기 실시예가 제공된다.
실시예 1
유형 I 및 유형 II의 발간시클로비르 하이드로클로라이드 제형의 비교를 하 기 표 2에 개시한다.
경구 용액용 분말-제형 비교
성분 유형 I [mg/250 mg] (구성 = 1mL) 유형 II [mg/120 mg] (구성 = 1mL)
제형 번호 J05 F01-03 F01-02
발간시클로비르 하이드로클로라이드 55.151 55.151 55.151
시트르산 무수물 9.50 - -
나트륨 시트레이트 0.40 - -
나트륨 벤조에이트 1.00 1.00 1.00
푸마르산 - 2.00 2.00
포비돈 K30 - 2.00 2.00
나트륨 사카린 0.25 0.25 0.25
스트로베리 향료 #E187196 5.00 - -
튜티-후르티 향료 #11900-31 - 1.80 1.80
결정질 말토오스 178.70 - -
만니톨 - 57.80 57.80
정제수 - 2 2
mL 당 총 중량 250.00 mg 120.00 mg 120.00 mg
병 충전 중량 15.00 g 14.40 g 12.00 g
첨가될 물의 양 총 구성 부피 51 mL 60 mL 109 mL 120 mL 91 mL 100 mL
병: 유형 I 호박색 유리 120 mL 120 mL 120 mL
1건조 기준으로 50 mg의 발간시클로비르(자유 염기로서)에 해당함.
2공정 동안 제거됨.
유형 I 제형
하기 부형제는 유형 I의 제형을 제조하기 위해 사용된다. 시트르산 무수물을 나트륨 시트레이트와 합하여, 산성 pH를 보장하기 위한 완충 시스템을 형성하였다. 산성 pH는 발간시클로비르를 안정화시키는 것을 돕는데, 그 이유는 발간시클로비르가 약 3.8 이하의 pH 값의 수용액에서 가장 큰 안정성을 나타내기 때문이다. 나트륨 벤조에이트를 방부제로 사용하고, 나트륨 사카린을 인공 감미제로 사용하였다. 결정질 이당류 탄수화물인 말토오스를 벌크화제(희석제)로 사용하여 바람직한 입맛 및 감미를 제공하였다. 스트로베리 향료를 경구 용액의 향료로 사용하였다.
유형 I(제형 J05)의 제조에 하기 절차는 이용하였다. 1단계에서는, 나트륨 시트레이트 및 나트륨 사카린을 개별적으로 스크리닝하고, 결정질 말토오스의 일부와 함께 혼합기 내에서 블렌딩하였다. 2단계에서는, 상기 1단계로부터의 혼합물을 밀링된 시트르산 무수물, 결정질 말토오스의 나머지 일부, 및 스트로베리 향료와 함께 블렌딩하였다. 3단계에서는, 블렌딩된 재료를 스크리닝하고, 이를, 스크리닝된 나트륨 벤조에이트 및 결정질 말토오스의 일부와 블렌딩하였다. 4단계에서는, 상기 결정질 말토오스의 나머지 일부와 발간시클로비르 하이드로클로라이드를 상기 2단계로부터의 블렌딩된 재료와 블렌딩하고, 이어서 상기 블렌딩된 재료를 스크리닝하였다. 상기 단계 3으로부터의 블렌딩된 재료를 상기 단계 4로부터의 스크리닝된 재료의 2개의 층 사이에 개재하고, 최종 블렌드로 혼합하였다. 15g 양의 최종 블렌드를 각각의 병에 충전하고, 지정된 마개로 캡핑하였다.
실시예 2
유형 II 제형
제형을 유형 I로부터 유형 II로 변경하여 유형 II로 만든 이유는, 경구 투여를 위한 약학적 고체 투여 형태 및 구성된 약학적 액체 투여 형태의 안정성 프로파일을 개선하기 위한 것이다. 유형 I과 유형 II 제형의 차이를 후술한다.
유형 I의 제형에서 분해가 관찰되었으며, 이는 약학적 고체 투여 형태 중의 발간시클로비르 하이드로클로라이드/시트르산 상호작용에 기인한 것이다. 시트르산은 흡습성 유기산이며, 고체 투여 형태 중에서 발간시클로비르 하이드로클로라이드를 분해시키는 것으로 나타났다. 따라서, 덜 흡습성 유기산인 푸마르산을 선택하여 유형 II 제형 중의 시트르산/나트륨 시트레이트를 대체하였다.
또한, 유형 I 제형에서 관찰된 분해는, 경구 투여를 위해 구성된 약학적 액체 투여 형태 중의 발간시클로비르 하이드로클로라이드/말토오스 상호작용에 기인하였다. 말토오스는 액체 투여 형태 중의 발간시클로비르 하이드로클로라이드를 분해하는 것으로 나타났다. 말토오스를 다가 알코올인 만니톨로 대체하였으며, 이는 발간시클로비르 하이드로클로라이드의 분해를 유발하지 않았다. 포비돈 K30(폴리비닐피롤리돈)을 결합제로서 첨가하고 물을 과립화 액체로서 첨가하여, 제조 공정을 건식 혼합에서 습식 과립화 공정으로 변경하였다. 습식 과립화 공정의 도입은 유형 II 제형의 충전 혼합물의 유동 특성을 상당히 증가시켰다. 제안된 시판 제형 중의 스트로베리 향료를 튜티-후루티(Tutti-Frutti) 향료로 대체하였다. 병 당 분말의 총 중량은 15.00 g(제형 J05(유형 I))으로부터 14.40 g(제형 F01-03(유형 II))까지 변하였다. 제안된 시판 제형(제형 F01-02(유형 II))의 중량을 12.00 g까지 감소시켜, 진탕하여 구성을 수행하기 위한 병내 상부 공간을 더 많게 하였다.
실시예 3
유형 II 제형을 위한 제조 공정
유형 I의 임상 제형을 위해 제조된 배취는 초기에는 건조 분말 혼합물에 기초한다. 상이한 부형제를 사용하여 다시 제형화하는 경우, 최종 분말 혼합물의 유동 특성은 적합한 성능에 불충분한 것으로 밝혀졌다. 습식 과립화를 사용함으로써, 최종 분말의 유동 특성이 상당히 개선되었다. 상업적 발간시클로비르 450 mg 정제가, 포비돈 K30을 결합제로서 사용하는 액상 습식 과립화 공정을 이용하기 때문에, 상기 공정을 기초로, 소정량의 물을 사용하는 구성을 위한 약학적 고체 투여 형태를 제조하였다.
본 발명의 공정에서, 활성 물질은 포비돈 K30, 푸마르산 및 만니톨과 미리 블렌딩된다. 나트륨 벤조에이트 및 나트륨 사카린을 정제수에 용해시켜, 이를 과립화 용액으로 사용하였다. 고전단 혼합기 중에서 과립을 제조하였다. 충전 혼합물을 형성하기 위한 최종 블렌딩 동안, 건조되고 밀링된 과립에 향료를 첨가하였다. 개발 공정 변수로서 결합제의 유무 및 이의 첨가 순서 및 나트륨 벤조에이트 및 나트륨 사카린의 첨가 순서가 포함되었다.
결합제가 없는 경우 과립은 매우 약했으며, 밀링은 과량의 미분(fines)을 생성하였다. 결합제(포비돈 30K)를 과립화 용액으로서 첨가하는 것과 건조 상태로 첨가하는 것 사이의 차이는 없었다. 공정의 용이성을 위해, 포비돈 K30은 건조 상태로 첨가하였다.
나트륨 벤조에이트 및 나트륨 사카린은 건조 분말로서 및 과립화 단계 전에 정제수에 용해된 형태로, 최종 밀링된 과립에 첨가되었다. 나트륨 벤조에이트 및 이의 함량 균일성에 대해 화학 분석한 결과, 상기 방부제를 상기 용액에 혼입하고 상기 분말을 고전단 혼합기로 과립화하는 것은 상기 방부제의 %RSD(상대 표준 편차)가 2% 미만인 것으로 나타났다. 건조 나트륨 벤조에이트를 최종 분말 블렌드에 첨가하는 것은 허용가능하지 않은 가변성을 초래하였다. 모든 나트륨 벤조에이트의 정량적 이송을 확실하게 하기 위해서는, 과립화 용액 용기를 소정량의 정제수로 철저히 세정하는 것이 중요하다.
실시예 4
안정성 배취
유형 I 및 유형 II 제형의 대표적인 로트의 안정성 데이터를 하기 표 3(구성을 위한 분말로서) 및 표 4(구성 용액으로서)에 제시한다. 유형 II의 분말 및 유형 II의 구성 용액은 발간시클로비르의 회수 및 총 불순물 양에 있어서 더 우수한 안정성 프로파일을 나타낸다.
경구 용액용 분말 - 안정성 데이터 비교
제형 유형 I의 분말 유형 II의 분말
저장 조건 검사 (% 라벨 클레임) 발간시클로비르 총 불순물 검사 (% 라벨 클레임) 발간시클로비르 총 불순물
초기 100.4% 1.4% 102.1% 1.1%
25℃/60% RH에서 12개월 99.4% 2.0% 100.0% 1.2%
25℃/60% RH에서 18개월 98.9% 2.9% 100.0% 1.3%
25℃/60% RH에서 24개월 96.9% 4.3% 101.9% 1.4%
구성 용액 - 안정성 데이터 비교
제형 유형 I의 구성 용액 유형 II의 구성 용액
저장 조건 검사 (% 라벨 클레임) 발간시클로비르 총 불순물 검사 (% 라벨 클레임) 발간시클로비르 총 불순물
초기 100.0% 1.42% 102.1% 1.1%
5℃에서 1개월 99.9% 1.69% 97.0% 1.1%
5℃에서 2개월 99.9% 2.20% 98.1% 1.2%
5℃에서 3개월 측정안됨 측정안됨 99.2% 1.3%
공정 최적화
구성을 위한 발간시클로비르 분말의 2개의 예시적 배취를 제조하였다. 제 1 예시적 배취(시리즈 1)는 5 kg 규모로 제조 공정을 평가하기 위해 제조되었다. 이 배취는 손으로 병에 충전되었다. 배취의 제조 동안 아무런 심각한 문제점이 관찰되지 않았다. 제 2 예시적 배취(시리즈 2)는 17.25 kg 규모로 제조 공정을 평가하기 위해 제조되었다. 제 2 배취의 초점은 기계적인 병-충전 단계를 평가하는 것이었다. 이 예시적 배취에 대한 과립화, 건조 및 블렌딩 단계를 성공적으로 수행하였다. 오거 충전기(auger filler)를 이용한 분말 충전 시도는 성공적이었다. 병의 충전 중량은, 귀찮은 문제 없이 전체 연구에 걸쳐 모든 경우에 유지되었다.
발간시클로비르 분말 제조 공정의 최적화(배취 크기 30 kg)는 건식 혼합, 과립화 용액 첨가, 습식 과립화, 습식 밀링, 유동층 건조, 건식 밀링, 블렌딩 및 병 충전으로 이루어졌다. 구성을 위한 발간시클로비르 분말의 각각의 제조 단계에 대한 변수를 최적화하기 위해, 총 9개의 개발 배취를 제조하였다.
제조 공정
발간시클로비르 하이드로클로라이드, 만니톨(파르텍(Parteck) M200), 포비돈 K30, 및 푸마르산을 고전단 혼합기/과립화기에 넣고 건식 혼합하였다. 건식 혼합 후, 과립화 용액을 상기 고전단 과립화기에 첨가하였다. 상기 과립화 용액은 나트륨 벤조에이트, 나트륨 사카린 및 정제수로 이루어졌으며, 건식 혼합 단계의 시작 전에 제조되었다. 최종 생성물 중의 나트륨 벤조에이트의 100% 회수를 보장하기 위해서는 과립화 용액을 모두 이송하는 것이 중요하다. 과립화기로부터의 습식 과립을 피츠밀(Fitzmill)을 통해 밀링하여 물질 흐름을 개선시키고 유동층 건조기로 이송하였다. 습식 과립을 밀링한 것과 습식 과립을 밀링하지 않은 것을 비교하였다. 건조기로부터의 건조된 과립을 피츠밀을 통해 밀링하였다. 이어서, 과립을 미리 혼합된 항료과 블렌딩하였다. 향료를 미리 혼합한 것과 향료를 상기 블렌드에 직접 첨가한 것을 비교하였다. 이어서, 분말 블렌드를 병에 충전하고 포장하였다. 제조 공정 동안의 재료 첨가 및 이송은 진공 이송 시스템을 통해 수행되었다.
하기 공정 변수를 모니터링하고 개발 연구 동안 평가하였다.
(a) 건식 혼합 과립화(블렌드 입자 크기 분포);
(b) 과립화 종료점(시간, Kw, 시각적)까지의 습식 과립화[과립화 용액 중의 물의 부피, 용액 첨가 속도(182 내지 558 g/분)];
(c) 유동 층 건조[건조 종료점(LOD)];
(d) 1000 내지 4500 rpm의 속도에서의 건식 밀링;
(e) 최종 블렌딩[최종 블렌딩 시간(향료 첨가), 5 내지 15분, 투여 단위의 균일성, 약학적 활성 성분 및 방부제 검사, 체(sieve) 분석, 벌크 및 탭 밀도];
(f) 병 충전(오거 속도, 400 내지 800 rpm);
(g) 유동성 측정: 벌크 밀도 측정을 통해 충전 특성을 평가함으로써 분말 유동성을 분석하였다. 카르 지수(Carr Index, CI) 값을 사용하여 건식 밀링된 최종 블렌드 및 병 충전 샘플의 유동성을 평가하였으며, 이는 하기 식을 이용하여 계산되었다.
CI = (탭 밀도 - 벌크 밀도 × 100)/탭 밀도
건식 밀링 샘플의 CI 값은 12.66 내지 39.19의 범위였다.
모든 배취에서, 건식 밀링에 대한 상이한 입자 크기 분포 프로파일이 관찰되었다. 이러한 결과는, 과립화 공정이 각각의 배취에서 다르다는 사실에 기인한다(즉, 과립화 용액 부피, 첨가 시간, 전달 속도, 공급 속도, 배출 속도 등).
관찰
303번 및 493번 배취를 위한 최종 블렌드의 입자 크기 분포 프로파일은, 제 2 예시적 배취의 체 분석으로부터의 데이터와 잘 일치한다. 제 2 예시적 배취에 비해, 303번 및 409번 배취에서 약간 더 미세한 입자(75 μ 미만)가 존재하였다. 과립화 용액에 사용된 물은 두 배취 모두 2.7 내지 3.45 kg의 범위였다. 과립화 용액의 첨가 시간은 4 내지 5.5 분의 범위였다. 습윤 덩어리(mass) 시간은 1.5 내지 2 분이었다. 샘플 포트(sample port) 샘플의 건조 종료점(LOD)은 1.8 내지 2.13%의 범위였다.
최종 블렌드 샘플의 CI 값은 17.44 내지 33.80의 범위였으며, 이는 유동 거동이 적당하거나 매우 불량함을 나타낸다. 더 많은 양의 250 μ 크기 입자를 함유하는 283번 및 473번 배취는, 더 많은 양의 미립자를 함유하는 배취에 비해 우수한 유동성을 나타냈다.
283번 또는 293번 배취의 병 충전 샘플의 경우, 배취 내에서 처음, 중간 또는 마지막 사이에 아무런 큰 차이가 없었다. CI 값은 19.10 내지 24.18의 범위였으며, 이는 적당한 유동성을 나타내는 것이다.
분석 검사 결과
모든 배취는, 5.0%의 허용 기준보다 더 낮은 %RSD(상대 표준 편차)를 갖는 허용가능한 함량 균일성을 가졌다.
293번 배취 중의 나트륨 벤조에이트에 대한 평균 분석 검사 값은 85.5%였으며, 이는 허용 기준 한계 이내였다. 나트륨 벤조에이트 용기를 물로 세정하는 것은 이 배취에서 수행하지 않았으며, 이는 나트륨 벤조에이트의 손실을 가져왔다. 따라서, 나트륨 벤조에이트의 완전한 이송을 보장하기 위해서는 세정 단계가 필요하다.
303번 및 323번 배취는, 과립화 용액을 제조하기 위해 1.7 kg의 물을 사용하였다. 생성된 상기 두 배취는 낮은 수준의 나트륨 벤조에이트를 가졌다. 이는, 나트륨 벤조에이트를 용해시키기에 불충분한 양의 물로부터 기인한 것일 수 있다. 따라서, 모든 나트륨 벤조에이트가 용해되는 것을 보장하기 위해서는 더 많은 양의 물이 필요할 수 있다.
333번 배취의 블렌딩 시간 연구는, 조사된 모든 시점(5, 7.5 및 10분)에서 나트륨 벤조에이트 및 발간시클로비르가 우수한 함량 균일성을 나타냄을 보여준다. 하지만, 493번 배취에 대한 블렌딩 시간 데이터는, 발간시클로비르는 5분 및 10분에서 더 우수한 함량 균일성을 갖고 나트륨 벤조에이트는 7.5분 및 10분에서 더 우수한 함량 균일성을 가짐을 보여준다. 이러한 데이터에 기초하여, 발간시클로비르 및 나트륨 벤조에이트 모두에 대해 우수한 함량 균일성이 수득되는 것을 보장하기 위해 10분의 블렌딩 시간을 선택하였다. 283번 배취 중의 향료 예비혼합물은 생성물의 향료 함량 균일성에 있어서 큰 개선을 가져오지는 않았다. 따라서, 향료 예비혼합물 단계는 최종 공정에 포함되지 않았다. 병 충전은 올-필 서보미터(All-Fill Servometer) 충전 기계를 사용하여 수행되었다
전반적으로, 물리적 및 분석적 데이터는 모든 배취에 대해 허용가능하였다. 600 rpm의 오거 속도가 병을 충전하는 데 사용될 경우, 323번 배취에서 최종 분말 블렌드의 더 큰 중량 변동이 관찰되었다. 따라서, 충전 공정을 위해 450 rpm의 오거 속도를 선택하였다.
등록 배취를 위한 제조 공정 추천
건식 혼합 절차에서, 만니톨(파르텍 M2000), 포비돈 K30, 푸마르산 분말 및 발간시클로비르 하이드로클로라이드를 PMA 65 과립화기에 충전하고, 200 ± 50 rpm의 임펠러 속도 및 1000 ± 50 rpm의 초퍼(chopper) 속도에서 7분 동안 건식 혼합하였다. 용액 첨가 및 습식 과립화의 경우, 과립화 공정에 총 3.45 kg의 물(과립화 용액 및 세척)이 필요하였다. 4 ± 0.5분 동안 200 ± 50 rpm의 임펠러 속도 및 1000 ± 50 rpm의 초퍼 속도로, 과립화 용액을 PMA 65에 첨가할 수 있다. 습윤 덩어리는 상기와 동일한 임펠러 및 초퍼 세팅에서 추가로 1 ± 0.5분 동안 혼합해야 한다. 습식 밀링은 필요하지 않다.
이어서, 건조를 위해, PMA 65로부터의 과립을 유동층 건조기에 충전하고, 2.25%를 목표로 하여 1.3 내지 3.0의 LOD로 건조시켰다. 목표 생성물 온도는 50℃(허용가능한 범위는 48℃ 내지 52℃)이다. 밀링을 위해, 건조된 과립을 전방에 나이프(knife)들을 갖는 0번 플레이트를 사용하여 2400 ± 50 rpm의 속도로 피츠밀을 통해 밀링하였다. 블렌딩을 위해, 향료 예비혼합물은 필요하지 않다. 밀링된 과립은 튜티-후르티 향료와 함께 3 ft3 토트 빈(tote bin) 블렌더에서 10 rpm의 세팅으로 10분 동안 블렌딩될 수 있다. 올-필(All-Fill) 분말 충전 장치를 사용하여 450 rpm의 오거 속도 및 100 rpm의 드리블(dribble) 속도로 생성물을 병에 충전하였다.
구성을 위한 발간시클로비르 분말의 각각의 제조 단계에 대해 확립된 변수를 평가하기 위한 생산 크기(30 kg)로, 총 3개의 등록 배취(024번, 034번 및 044번 배취)를 제조하였다. 024번, 034번 및 044번 배취의 최종 블렌드의 벌크 및 탭 밀도는 유사하였다. 모든 배취는 최종 블렌드에 대해 적당하거나 불량한 유동 특성을 나타냈다(카 지수 값 21.79 내지 31.46).
024번, 034번 및 044번 배취의 발간시클로비르 및 나트륨 벤조에이트에 대한 분석 검사 결과는 허용 기준 한계 이내였다. 블렌드 균일성은 발간시클로비르의 경우 96.4% 내지 102.9%의 범위였고, 나트륨 벤조에이트의 경우 96.4% 내지 100.0% 범위였다. 발간시클로비르 및 나트륨 벤조에이트에 대한 %RSD는 0.3 내지 1.2% 범위였다. 모든 분석 결과는, 5.0%의 검증 허용 기준보다 더 낮은 %RSD 값을 갖는 허용가능한 함량 균일성을 나타냈다.
개발 배취로부터 확립된 공정 변수를 사용하여, 구성을 위한 발간시클로비르 분말의 3개의 등록 배취를 성공적으로 제조하였다. 3개의 배취 모두 허용 기준 한계를 만족시켰다. 수집된, 제조 과정 및 분석 데이터는, 제조 공정이 잘 제어되며 현행 GMP 표준에 따른 일정한 제품 품질을 제공할 수 있음을 나타낸다.
방부제의 효능
구성 용액은 0.1% 농도의 나트륨 벤조에이트를 함유한다. 이 용액은 유리병 내에서 만족할만한 세균 및 진균 예방 효과를 가지며, 이는, 제품의 사용기간 전체에 걸쳐 허용가능한 항미생물성 효능이 존재할 수 있도록 한다.
임상 제형과 시판 제형의 생물학적 이용가능성 비교
본 연구의 1차 목적은, 비-공복 상태에서 투여되는 900 mg의 투여량에서, 발간시클로비르 튜티-후르티 경구 용액(F01-02) 및 발사이트(발간시클로비르 하이드로클로라이드의 450 mg 시판 정제 제형)로부터 간시클로비르의 생물학적 등가성을 결정하는 것이다. 2차 목적은, 900 mg의 투여량에서, 스트로베리 향의 발간시클로비르 경구 용액(J05)으로부터의 간시클로비르의 전신 노출을 튜티-후르티 향의 발간시클로비르 경구 용액(F01-02)과 비교하는 것이다.
AUC 0-24(0 내지 24 시간으로부터의 곡선 아래 영역) 및 Cmax(최대 피크 농도) 둘 모두의 경우, 튜티-후르티 향의 경구 용액에 비해 정제의 평균 비에 대한 90% 신뢰 구간(CI)이 80% 내지 125%의 허용 영역(AUC 0-24 및 Cmax에 대해 각각 [96, 104] 및 [89, 101]) 내에 전적으로 존재한다. 따라서, 간시클로비르 플라즈마 수준에 대한 상기 정제 및 튜티-후르티 향의 경구 용액의 생물학적 등가성을 결론지을 수 있다. 평균 간시클로비르 AUC 값에 기초하여, 상기 튜티-후르티 향의 경구 용액은 안전하고 효능이 있는 것으로 공지된 것과 유사한 노출을 달성함을 알 수 있다. 튜티-후르티 향의 제형과 스트로베리 향의 제형을 비교할 때 간시클로비르 PK는, Cmax 및 AUC가 각각 96% 대 109% 및 94% 대 101%의 평균 비로서 90% CI를 낳는다는 점에서 매우 유사하다.
본 발명의 많은 실시양태가 제시되었지만, 본 발명의 진의 및 범주에서 벗어나지 않으면서 본 발명을 이용하는 다른 실시양태를 제공하기 위해 기본적인 구성이 변경될 수 있음이 자명하다. 이러한 모든 변형 및 변화는, 실시예로서 제시된 특정 실시양태보다는 첨부된 청구의 범위에서 정의된 바와 같은 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (25)

  1. (a) 치료 효과량의 발간시클로비르 하이드로클로라이드; 및
    (b) 상기 발간시클로비르 하이드로클로라이드를 소정량의 물에 안정화시키기에 충분한 양으로 존재하는 비-흡습성 유기산
    을 포함하고, 물과 함께 구성한 후에 경구 투여하기 위한, 약학적 고체 투여 형태.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 발간시클로비르 하이드로클로라이드가 전체 조성물의 약 10중량% 내지 약 90 중량%의 양으로 존재하는, 약학적 고체 투여 형태.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 비-흡습성 유기산이 아미노산인, 약학적 고체 투여 형태.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 비-흡습성 유기산이 푸마르산, 석신산 및 아디프산으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약학적 고체 투여 형태.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 비-흡습성 유기산이 푸마르산인, 약학적 고체 투여 형태.
  6. 제 1 항 및 제 3 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 비-흡습성 유기산이, 발간시클로비르 하이드로클로라이드의 구성 용액의 pH를 약 3.8 이하의 pH로 낮추는 양으로 존재하는, 약학적 고체 투여 형태.
  7. 제 1 항에 있어서,
    효과량의 비-흡습성 벌크화제(bulking agent)를 추가로 포함하는, 약학적 고체 투여 형태.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 비-흡습성 벌크화제가 만니톨 및 락토오스로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약학적 고체 투여 형태.
  9. 제 7 항 또는 제 8 항에 있어서,
    상기 비-흡습성 벌크화제가 만니톨인, 약학적 고체 투여 형태.
  10. 제 7 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 비-흡습성 벌크화제가 전체 조성물의 약 90 중량% 이하의 양으로 존재하는, 약학적 고체 투여 형태.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 투여 형태가 하기 조성을 갖는, 약학적 고체 투여 형태:
    성분 단위 중량 (mg/120 mg) 발간시클로비르 HCl 55.151 포비돈 K30 2.00 푸마르산 2.00 나트륨 벤조에이트 1.00 나트륨 사카린 0.25 만니톨 57.80 튜티-후르티 향료 1.80
    1건조 기준으로 50 mg의 발간시클로비르(자유 염기로서)에 해당함.
  12. (a) 치료 효과량의 발간시클로비르 하이드로클로라이드;
    (b) 소정량의 물; 및
    (c) 상기 소정량의 물에 상기 발간시클로비르 하이드로클로라이드를 안정화시키기에 충분한 양으로 존재하는 비-흡습성 유기산
    을 포함하는, 약학적 액체 투여 형태.
  13. 제 12 항에 있어서,
    상기 발간시클로비르 하이드로클로라이드가 약 10 mg/mL 내지 약 90 mg/mL의 양으로 존재하는, 약학적 액체 투여 형태.
  14. 제 12 항에 있어서,
    상기 비-흡습성 유기산이 아미노산인, 약학적 액체 투여 형태.
  15. 제 12 항에 있어서,
    상기 비-흡습성 유기산이 푸마르산, 석신산 및 아디프산으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약학적 액체 투여 형태.
  16. 제 15 항에 있어서,
    상기 비-흡습성 유기산이 푸마르산인, 약학적 액체 투여 형태.
  17. 제 12 항 및 제 14 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 비-흡습성 유기산이 pH를 3.8 이하로 낮추기에 충분한 양으로 상기 액체 투여 형태 중에 존재하는, 약학적 액체 투여 형태.
  18. 제 12 항에 있어서,
    효과량의 비-흡습성 벌크화제를 추가로 포함하는, 약학적 액체 투여 형태.
  19. 제 18 항에 있어서,
    상기 비-흡습성 벌크화제가 만니톨 및 락토오스로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약학적 액체 투여 형태.
  20. 제 18 항 또는 제 19 항에 있어서,
    상기 비-흡습성 벌크화제가 만니톨인, 약학적 액체 투여 형태.
  21. 제 18 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 비-흡습성 벌크화제가 전체 조성물의 약 90 중량% 이하의 양으로 존재하는, 약학적 액체 투여 형태.
  22. 제 12 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 투여 형태가 하기 조성을 포함하는, 액체 투여 형태:
    성분 구성 용액 (mg/mL) 발간시클로비르 HCl 55.15 mg1 포비돈 K30 2.00 mg 푸마르산 2.00 mg 나트륨 벤조에이트 1.00 mg 나트륨 사카린 0.25 mg 만니톨 57.80 mg 튜티-후르티 향료 1.80 mg 정제수 0.91 mL
    1건조 기준으로 50 mg의 발간시클로비르(자유 염기로서)에 해당함.
  23. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료에 사용하기 위한, 투여 형태.
  24. 제 23 항에 있어서,
    단순 헤르페스 바이러스 및 거대세포 바이러스(cytomegalovirus) 매개된 질병의 치료에 사용하기 위한, 투여 형태.
  25. 단순 헤르페스 바이러스 및 거대세포 바이러스 매개된 질병의 치료용 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 따른 투여 형태의 용도.
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