CN101541310A - 缬更昔洛韦的粉末制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了在水中配制后口服施用的缬更昔洛韦盐酸盐新的固体药物剂型。这些新的药物剂型用于治疗或控制病毒，诸如单纯疱疹病毒或巨细胞病毒。

Description

缬更昔洛韦的粉末制剂
本发明提供了在水中配制后口服施用的缬更昔洛韦盐酸盐新的固体药物剂型。
缬更昔洛韦盐酸盐是已批准在获得性免疫缺陷综合征(AIDS)患者中用于治疗巨细胞病毒(CMV)性视网膜炎和用于预防肾脏、心脏、和肾-胰联合移植中CMV病的强效抗病毒剂。缬更昔洛韦盐酸盐是更昔洛韦的L-单缬氨酸酯，并且是吸收改善了的更昔洛韦的稳定前药。这些特性对在口服施用治疗为优先选择的免疫低下患者中抑制疱疹感染是特别有价值的。缬更昔洛韦盐酸盐详细描述于美国专利6,083,953中。
在固体状态中，缬更昔洛韦盐酸盐当贮存在环境条件下显示出可接受的物理、化学、和光稳定性。除了需避免过湿外，无需特殊的贮存要求。最初制备缬更昔洛韦盐酸盐儿科用制剂和需要灵活剂量的患者的制剂的努力是集中在口服液产品的开发上。但是，短期稳定性数据表明液体剂型对产品预期的有效期是不稳定的。
最初想为治疗儿科患者和需要灵活剂量的患者制成缬更昔洛韦盐酸盐的适当剂型的努力集中在口服液产品的开发上。短期的稳定性数据表明液体剂型对预期产品的有效期是不稳定的。因此努力集中在粉末剂型上，之后用水配制，以提供缬更昔洛韦盐酸盐和最终得到(配制)的液体剂型合理的有效期。为了改善粉末剂型的稳定性特性和可生产性及配制液体剂型的稳定性特性，将制剂方法从干混制粒改为湿混制粒。
因为缬更昔洛韦盐酸盐在酸性条件下是易溶的，固体药物剂型必须包含足量的有机酸，其存在的量足以使在预定水量中在提出的有效期内使得到的(配制的)液体剂型的缬更昔洛韦盐酸盐溶解并稳定。发现吸湿的有机酸使固体缬更昔洛韦盐酸盐药物剂型降解。
因此本发明的目的是提供儿科用和需要灵活剂量患者的缬更昔洛韦盐酸盐制剂。
用水配制后口服施用的缬更昔洛韦盐酸盐的固体药物剂型可实现该目的。
本发明提供了在水中配制后口服施用的固体药物剂型，其包含(a)治疗有效量的缬更昔洛韦盐酸盐；和(b)非吸湿性有机酸，其存在的量足以在预定量的水中使缬更昔洛韦盐酸盐稳定。
本发明亦提供了用于口服施用的液体药物剂型，其包含(a)治疗有效量的缬更昔洛韦盐酸盐；(b)预定量的水；和(c)非吸湿性有机酸，其存在的量足以使缬更昔洛韦盐酸盐在预定量的水中稳定。
本发明亦提供了在单纯疱疹或巨细胞病毒介导的疾病治疗中使用的固体或液体剂型。
本发明还进一步提供了制备在水中配制后口服施用的固体药物剂型的方法，其包含混合(a)治疗有效量的缬更昔洛韦盐酸盐；和(b)非吸湿性有机酸，其存在的量足以在预定量的水中使缬更昔洛韦盐酸盐稳定。
在水中配制后口服施用的固体药物剂型，具有能够给患者提供适当剂量水平的优点。例如，在缬更昔洛韦盐酸盐以450mg片提供用于口服施用时，液体剂型可制备成宽的各种浓度水平。优选的液体剂型可制备成50mg/mL以提供宽的各种剂量水平以治疗儿科患者和需要灵活剂量的患者。液体剂型的容器可用带刻度的分配器提供以分配包含适当剂量水平的适量液体。
如本文所用，以下术语具有指定的含义：
术语“非吸湿性填充剂的有效量”是指非吸湿性填充剂的量足以有助于本发明的固体药物剂型的制备。非吸湿性填充剂的存在是任选的、但包括使制备固体药物剂型更容易的非吸湿性填充剂，且可在最终的产品中提供想要的体积和甜度。
术语“疾病”具体包括个体的任何如本文所定义的非健康的情况。因此，本文的“疾病”包括任何用缬更昔洛韦盐酸盐或其药学上可接受的盐可治疗的病毒性疾病或相关疾病。
术语“非吸湿性有机酸以可使缬更昔洛韦盐酸盐在水中稳定的量存在”是指非吸湿性有机酸的量必须降低缬更昔洛韦盐酸盐液体药物剂型的pH并借此使在预定水量中的缬更昔洛韦盐酸盐稳定。
术语“药学上可接受的”，诸如药学上可接受的载体、赋形剂等，是指用量上对施用具体化合物的个体药理学上可接受并基本上无毒的。
术语“水的预定量”是指将本发明固体药物剂型配制成液体药物剂型用于口服施用的任何所需的水的量。水的量可根据水溶液中所需的缬更昔洛韦盐酸盐的浓度宽范围地变动。缬更昔洛韦盐酸盐在水溶液中所需的浓度可取决于诸如特定的待治疗个体、待治疗的疾病、治疗的时间长度等。
术语“个体”包括人体、非人类的哺乳动物(诸如狗、猫、家兔、牛、马、绵羊、山羊、猪、和鹿)和非哺乳动物诸如鸟、鱼等。优选地所述个体是人类和非人类的哺乳动物，且更优选地所述的个体是人类。
术语缬更昔洛韦盐酸盐的“治疗有效量”是指化合物、或药学上可接受的盐的量，当给需要其的个体施用时，对治疗、预防、缓解和改善疾病的症状是有效的。
术语“治疗”是指个体中疾病的任何治疗，包括：(1)预防个体中发生疾病，这些个体易患该疾病但未曾经历或显示该疾病的症状，例如，临床症状爆发的预防；(2)疾病的抑制，例如，阻止其发展；或者(3)疾病的减轻，例如引起所述疾病症状的消退。
缬更昔洛韦盐酸盐(盐酸缬更昔洛韦，
Figure A20078004430000071
)是以两种非对映异构体的混合物存在的更昔洛韦L-缬氨酸酯(前药)的盐酸盐。在口服施用后，两种非对映异构体通过小肠和肝脏酯酶迅速地转化为更昔洛韦。更昔洛韦是2’-脱氧鸟苷的合成的类似物，其抑制人体巨细胞病毒的体外和体内复制。更昔洛韦已被批准用于有获得性免疫缺陷综合征(AIDS)患者中巨细胞病毒(CMV)性视网膜炎的治疗和肾脏、心脏、和肾-胰联合移植中的CMV病的预防。用于口服施用的缬更昔洛韦盐酸盐有450mg片。每片包含496.3mg缬更昔洛韦盐酸盐(相当于450mg缬更昔洛韦)，和非活性成分微晶纤维素、聚维酮K-30、交联聚维酮和硬脂酸。用于片剂的薄膜衣含
Figure A20078004430000072
粉红。
缬更昔洛韦盐酸盐是白色至类白色的结晶粉末，分子式为C14H22N6O5.HCl，分子量390.83。缬更昔洛韦盐酸盐的化学名是L-缬氨酸，2-[(2-氨基-1，6-二氢-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]-3-羟丙基酯，单盐酸盐。缬更昔洛韦盐酸盐的化学结构列在下面：
缬更昔洛韦盐酸盐(活性药物成分，API)在水溶液中的溶解度是pH依赖的。缬更昔洛韦盐酸盐是极性亲水化合物，在25℃、pH7.0的水中溶解度为70mg/mL，且在pH7.0的正辛醇/水的分配系数为0.0095。缬更昔洛韦盐酸盐的pKa为7.6、缬更昔洛韦盐酸盐在酸性条件下是任意溶解的，在4-6pH范围内的最大溶解度大于200mg/mL。缬更昔洛韦盐酸盐的稳定性在pH＜3.8时是最好的。
缬更昔洛韦盐酸盐可以两种晶型(称X和Y)和无定型之一存在。缬更昔洛韦盐酸盐商业化制备方法仅仅生产出Y型。Y型在涉及用于口服液的粉末制备的各种药物方法中是稳定的。用于制备制剂开发、临床、稳定性和注册批次的全部缬更昔洛韦盐酸盐的批次均为Y型。为了本发明的目的，可使用缬更昔洛韦盐酸盐的任何晶型或无定型形式，因为最终制剂是液体。亦可使用任何非对映异构体或非对映异构体的混合物。
缬更昔洛韦盐酸盐中度吸湿，当缬更昔洛韦盐酸盐暴露于中等相对湿度下时仅观察到水分的较小变化。当缬更昔洛韦盐酸盐暴露于80％相对湿度时重量增加约3％(总水分含量高达约8％)。其吸湿是可逆的，且当在环境湿度条件下时将吸收或释放水分，这取决于缬更昔洛韦盐酸盐的水含量和相对湿度。
根据本发明的治疗有效量或剂量水平的缬更昔洛韦可在宽限度内变动。缬更昔洛韦盐酸盐可获得450mg片用于口服施用，配制成液体药物剂型的固体药物剂型可被制备成较宽的各种浓度水平以适应儿童患者和需要灵活剂量的患者。用于固体/液体剂型的容器可用带刻度的分配器提供，以分配包含适当剂量水平的适量液体。可根据待治疗的患者和病症的每种具体情况调节为个体需要的剂量水平。
一般地，存在于固体药物剂型的缬更昔洛韦盐酸盐的量范围以总组合物重量计在约10％至约90％，优选在约25％至约75％，更优选地从约35％至约60％并且最优选为约46％。
一般地，从固体药物剂型使用预定量的水配制的液体药物剂型，可被制备成缬更昔洛韦(以游离碱)浓度水平从约10mg/mL至约90mg/mL，优选从约25mg/mL至约75mg/mL，更优选地从约35mg/mL至约65mg/mL，且最优选为约50mg/mL。
本发明中存在的非吸湿性有机酸可选自宽的各种非吸湿性有机酸。如上文指出的，吸湿性有机酸使固体缬更昔洛韦盐酸盐药物剂型降解。非吸湿性有机酸在环境温度下约60-75％相对湿度将吸收少于1％重量的水。
在一个实施方案中，非吸湿性有机酸是氨基酸，优选为带另外的羧酸官能团的氨基酸诸如谷氨酸或己二酸。
在另一个实施方案中，非吸湿性有机酸选自富马酸、琥珀酸、己二酸。优选地，非吸湿性有机酸是富马酸或琥珀酸。更优选地，非吸湿性有机酸是富马酸。
非吸湿性有机酸存在的量足以使在固体药物剂型中的缬更昔洛韦盐酸盐稳定。缬更昔洛韦盐酸盐在25℃在pH 7.0的水中的溶解度为70mg/mL，且在酸性条件下可任意溶解，在4-6的pH范围的最大溶解度大于200mg/mL。一般地，一定量的非吸湿性有机酸将降低配制的缬更昔洛韦盐酸盐溶液的pH至＜3.8的pH，且最优选地降低至pH 3.0。
固体药物剂量可任选地包含有效量的非吸湿性填充剂。如上文指出的，吸湿性填充剂使固体药物剂型中的缬更昔洛韦盐酸盐降解。非吸湿性填充剂的存在使制备固体药物剂型的工艺更容易，并可提供最终产品所需的体积和甜度。本发明中非吸湿性填充剂可选自宽的各种非吸湿性填充剂。非吸湿性填充剂将在环境温度下约60-75％相对湿度下吸收少于1％重量的水。一般地，非吸湿性填充剂选自甘露醇和乳糖。优选地非吸湿性填充剂是甘露醇。
非吸湿性填充剂在固体药物剂型中可存在的量为总组合物重量的约10％至约90％，优选地约30％至约70％，且更优选地约40％至约60％。
本发明的优选的实施方案列于表1中。用于口服施用的固体药物剂型是粉末，其用预定量的纯化水配制，以提供液体药物剂型。在总的12g粉末的瓶中包含约5.515g的缬更昔洛韦盐酸盐，配制成溶液用于口服施用。当配制时，溶液的体积是100mL。1mL量的配制溶液包含55.15mg的缬更昔洛韦盐酸盐相当于50mg的缬更昔洛韦游离碱。在配制溶液中作为游离碱的缬更昔洛韦的浓度是5.0％。缬更昔洛韦盐酸盐和赋形剂在水性基质中溶解。粉末混合物可通过传统药物方法包括湿法制粒进行制备。该产品优选地在带防儿童塑料旋盖的琥珀色玻璃瓶中进行销售。
表1
粉末和配制的溶液形式的缬更昔洛韦盐酸盐的药物组合物
  成分   单位重量mg/120mg   填充混合物g/瓶   配制的溶液mg/mL
  缬更昔洛韦盐酸盐   55.151   5.5151   55.151
  聚维酮K30   2.00   0.200   2.00
  富马酸   2.00   0.200   2.00
  苯甲酸钠   1.00   0.100   1.00
  糖精钠   0.25   0.025   0.25
  甘露醇   57.80   5.780   57.80
  Tutti-Frutti矫味剂   1.80   0.180   1.80
  纯化水   2   2   0.91mL
  总计   120mg   12.000g   1.000mL
1以干重计相当于50mg的缬更昔洛韦(游离碱形式)(HCl盐＝MW 390.83；碱＝MW 354.36)
2在加工期间除去
本发明的药物剂型可按照下文列举的实施例制备。列举实施例是为了说明而非限制本发明的化合物和组合物的制备。
实施例
根据本发明，提供以下实施例以说明固体和液体药物剂型。
实施例1
I型和II型的缬更昔洛韦盐酸盐的对比列在下表2中。
表2
口服溶液的粉末-制剂的对比
Figure A20078004430000111
1以干重计相当于50mg的缬更昔洛韦(游离碱形式)
2在加工期间除去
I型制剂：
以下赋形剂用于制备I型制剂。将无水枸橼酸与枸橼酸钠组合形成缓冲体系以确保酸性pH。酸性pH帮助使缬更昔洛韦稳定，因为缬更昔洛韦在pH约3.8或3.8以下的水溶液中显示最好的稳定性。苯甲酸钠用作防腐剂并且糖精钠用作人工甜味剂。麦芽糖(结晶双糖碳水化合物)用作填充剂(稀释剂)并提供所需的口感和甜度。草莓香料用作口服溶液的香料。
以下方法用于I型、制剂J05的制备。在第1步中，枸橼酸钠和糖精钠分别过筛并与结晶麦芽糖在混合机中混合。在第2步中，第1步的混合物与粉碎的无水枸橼酸及另一部分的结晶麦芽糖和草莓香料混合。在第3步中，将混合的材料过筛并与筛好的苯甲酸钠和一部分结晶麦芽糖混合。在第4步中，剩余的结晶麦芽糖与缬更昔洛韦盐酸盐与第2步混合好的材料混合，然后再将该混合好的材料过筛。第3步的混合好的材料夹在两层第4步中筛过的材料之间并在最终混合步中混合。一定量的15g的最终混合物料填装至每个瓶中并用指定的塞盖好。
实施例2
II型制剂：
将制剂从I型变为II型及II型内改变的原因是提高固体药物剂型和用于口服施用的配制液体药物剂型的稳定性特性。I型和II型制剂之间的差异列在下文中。
在I型制剂中观察到降解，并归因于在固体药物剂型中缬更昔洛韦盐酸盐/枸橼酸的相互作用。枸橼酸是吸湿的有机酸，并且表现为在固体剂型中使缬更昔洛韦盐酸盐降解。富马酸，吸湿性较弱的有机酸，因此在II型制剂中被选择以替换枸橼酸/枸橼酸钠。
在I型制剂中亦观察到降解并归因于在配制的用于口服施用的液体药物剂型中缬更昔洛韦盐酸盐/麦芽糖的相互作用。麦芽糖表现为在液体剂型中使缬更昔洛韦盐酸盐降解。麦芽糖被甘露醇、多元醇替代，其不会导致缬更昔洛韦盐酸盐的降解。聚维酮K30(聚乙烯吡咯烷酮)作为粘合剂加入，水作为制粒液，从干混的制备方法改变为湿法制粒的方法。湿法制粒方法的引入大大地增加了II型制剂填装混合物的流动性。在提出的上市制剂中Tutti-Frutti香料替换了草莓香料。每瓶粉末的总重从制剂J05(I型)的15.00g变化至制剂F01-03(II型)的14.40g。提出的上市制剂重量，制剂F01-02(II型)，降低至12.00g以在瓶的顶部有更多空间用于振摇以完成配制。
实施例3
II型制剂的制备方法
用于临床I型制剂的制备批最初是基于干粉混合物。用不同的赋形剂再配制时，发现最终粉末混合物在适当性能上流动性不足。通过使用湿法制粒，最终粉末的流动性大大地改善了。因为上市的缬更昔洛韦450mg片使用了用聚维酮K30作为粘合剂的湿法制粒方法，该方法作为用于以预定量的水配制的固体药物剂型的制备基础。
在目前的方法中，活性物质预先与聚维酮K30、富马酸、和甘露醇混合。苯甲酸钠和糖精钠溶于充当制粒溶液的纯化水中。颗粒是在高速剪切混合机中制备的。香料在最终混合期间加至干燥的和粉碎的颗粒中以形成填装混合物。开发工艺变量包括有粘合剂和无粘合剂及其加入顺序和苯甲酸钠和糖精钠的加入顺序。
无粘合剂的颗粒是非常弱的并且粉碎产生了过多的细粉。在粘合剂(聚维酮K30)作为制粒溶液加入或是干法加入之间无差异。为了制粒方便，聚维酮K30干法加入。
苯甲酸钠和糖精钠被作为干粉以及在制粒步前溶于纯化水中加至最终粉碎的颗粒。苯甲酸钠及其含量均匀性的化学分析显示防腐剂向溶液中的加入及用高速剪切混合机将粉末制粒导致防腐剂的％RSD(相对标准偏差)＜2％。干苯甲酸钠向最终粉末混合物中的加入产生不能接受的变异性。关键是用一部分纯化水彻底清洗制粒溶液容器以确保苯甲酸钠全部定量转移。
实施例4
稳定性批
I型和II型制剂代表性批的稳定性数据列在表3(作为配制的粉末)和表4(作为配制的溶液)中。II型粉末和II型配制溶液在缬更昔洛韦的回收和总杂质量方面显示出更好的稳定性特性。
表3
用于口服溶液的粉末-稳定性数据比较
Figure A20078004430000141
表4
配制溶液-稳定性数据对比
Figure A20078004430000142
工艺优化：
制备了用于配制的缬更昔洛韦粉末的两个验证批。制备了第一个验证批(系列1)以评价5Kg规模的制备工艺。该批是手工填装至瓶中的。在制备该批期间未观察到显著的问题，制备第二个验证批(系列2)以评价17.25Kg规模的生产工艺。第二批的焦点是评价机械瓶-填装步骤。本验证批的制粒、干燥和混合步骤是成功执行了的。使用螺旋填装机的粉末填装试验是成功的。瓶填装重量在整个试验期间的全部时间保持良好无复杂现象发生。
缬更昔洛韦粉末制备工艺优化(批量30Kg)是由干混、制粒溶液加入、湿法制粒、湿法粉碎、流化床干燥、干法粉碎、混合和瓶填装组成。以生产规模生产了总计9个开发批以优化配制缬更昔洛韦粉末的每个生产步骤的参数。
生产工艺：
将缬更昔洛韦盐酸盐、甘露醇(Parteck M200)、聚维酮K30、和富马酸置于高速剪切混合机/制粒机中并干混。干混后，制粒溶液加至高速剪切制粒机中。制粒溶液是由苯甲酸钠、糖精钠、和纯水组成的，并在干混步骤开始前制备。关键的是转移全部制粒溶液以确保苯甲酸钠在最终产品中的100％回收。湿颗粒从制粒机通过Fitzmill粉碎以改进材料的流动性并转移至流化床干燥机中。在粉碎和不粉碎湿颗粒之间进行比较。干燥的颗粒从干燥机通过Fitzmill粉碎。然后颗粒与预混的香料混合。在预混香料与将香料直接加至混合物料之间进行比较。然后将粉末混合物料填装入瓶并包装。在生产过程期间物料的加入和转移是通过真空转移系统实施的。
在开发工作期间对以下工艺参数进行监控和评价。
干混制粒(混合物料颗粒粒度分布)；
湿法制粒[制粒溶液中水的体积，溶液加入速率(182-558g/min)]至制粒终点(时间，Kw，肉眼)；
(c)流化床干燥，[干燥终点(LOD)]
以1000-4500rpm的速度干法粉碎；
最终的混合[最终混合的时间(香料的加入)，5-15分钟，剂量单位、活性药物成分和防腐剂含量的均匀性，筛析，松密度与锥密度]；
瓶填装(转速，400-800rpm)；
(g)流动性确定，粉末流动性是通过松密度测定的填装性能的评价进行评价的。Carr指数(CI)值用于评价干粉碎、最终的混合和瓶填装样品的流动性并使用以下方程进行计算；
CI＝(锥密度-松密度×100)/锥密度
干法粉碎样本的CI值范围从12.66至39.19。
在所有批次中观察到了干法粉碎的不同的颗粒粒度分布特性。这些结果归因于每批的制粒工艺不同(即，制粒溶液体积、加入时间、递送速率、加料速率、卸料速度等)。
观察结果：
批次#303和#493的最终的混合的颗粒粒度分布特性与第二验证批的筛析数据很好地一致。与第二验证批相比在#303和#493批次中有略多的细颗粒(＜75μ)。两批制粒溶液中使用的水在2.7-3.45Kg的范围内。制粒溶液的加入时间范围为4-5.5分钟。湿混时间是1.5至2分钟。样品口的样品干燥终点(LOD)在1.8至2.13％的范围内。
最终的混合样本的CI值范围从17.44至33.80，表明流动性能为一般至很差。批次#283、#293、和#473，其包含较大量的250μ粒度的颗粒，比包含较大量细颗粒的批次呈现出较好的流动性。
在一批内，在批次#283或#293的用于瓶填装样本在开始、中间或结束的流动性之间无显著差异。在两批之间观察到流动性略有差异。CI值范围从19.10至24.18，表明其一般的流动性。
分析的含量测定结果：
全部批次有可接受的含量均匀度，％RSD(相对标准偏差)值低于5.0％的接受标准。
批次#293的苯甲酸钠的分析的含量测定平均值为85.5％，在接受的标准限度内。未在本批次进行苯甲酸钠容器的水清洗，这可能已导致苯甲酸钠损失。因此，清洗步骤对确保苯甲酸钠完全转移是必要的。
批次#303和#323使用了1.7Kg的水制备制粒溶液。生产的两批有低水平的苯甲酸钠。这可能是溶解苯甲酸钠的水量不足所致。因此，需要较大量的水以确保苯甲酸钠在溶液中。
批次#333的混合时间研究表明苯甲酸钠和缬更昔洛韦在全部研究的时间点(5、7.5和10分钟)呈现出良好的含量均匀性。但是，批次#493的混合时间数据表明缬更昔洛韦在5和10分钟有较好的含量均匀度，同时苯甲酸钠在7.5和10分钟具有较好的含量均匀度。基于这些数据，选择10分钟的混合时间以确保缬更昔洛韦和苯甲酸钠两者均获得良好的含量均匀度。在批次#283中的香料预混物料在产品中的香料含量均匀度未得到显著改善。因此，香料预混物料不能包含在最终工艺中。瓶填装是使用全-填装Servometer填装机完成的。
整体上，对全部批次的物理和分析数据是可接受的。当转速600rpm用于填装瓶子时，批次#323中的最终粉末混合物观察到较大的重量波动。因此，选择转速450rpm用于填装工艺。
注册批次推荐的生产工艺：
对于干混方法，甘露醇(Parteck M200)、聚维酮K30、富马酸粉末、和缬更昔洛韦盐酸盐装入PMA 65制粒机中，并以搅桨速度200±50rpm和切桨速度1000±50rpm干混7分钟。对于湿法制粒的溶液加入，制粒工艺需要总计3.45Kg的水(制粒溶液和清洗)。制粒溶液4±0.5分钟加至PMA65中，搅桨速度200±50rpm、切桨速度1000±50rpm。湿物料应当以相同的搅桨速度与切桨设置再混合1±0.5分钟。无需湿法粉碎。
对于干燥，PMA65中的颗粒加至流化床干燥机中并干燥至LOD为1.3至3.0％，而靶值为2.25％。靶物料温度为50℃(可接受的范围48℃至52℃)。为了粉碎，将干燥的颗粒通过Fitzmill以2400±50rpm的速度粉碎，使用具有刀片向前的#0板。对于混合而言，不需要香料的预混。粉碎的颗粒与Tutti Frutti香料在3立方英尺的tote bin混合机中以设定的10rpm混合。全填装粉末填充机用于将产品填装至瓶中，转速为450rpm，滴速(dribble speed)为100rpm。
三个注册批次(批次#024、#034和#044)全部以生产规模(30Kg)生产以评价配制用缬更昔洛韦粉末的每个生产步骤建立的参数。批次#024、034、的最终的混合物料的松密度与锥密度、批次#024、034和044的最终的混合物料的密度是相似的。全部批次的最终的混合物料呈现出一般至很差的流动性能(Carr指数数值21.79至31.46)。
批次#024、#034和#044的缬更昔洛韦与苯甲酸钠的分析含量结果均在可接受的标准限度内。混合均匀度范围对于缬更昔洛韦为从96.4％至102.9％，对苯甲酸钠为96.4％至100.0％。缬更昔洛韦和苯甲酸钠的％RSD范围是0.3至1.2％。全部分析结果表明了可接受的含量均匀度，％RSD值低于5.0％的验证接受标准。
使用开发批次建立的工艺参数成功地生产出配制用缬更昔洛韦粉末的三个注册批。全部三批符合可接受标准限度。收集到的工艺中和分析数据表明生产工艺是良好控制的并且能够按照当前GMP标准提供持续一致的产品质量。
防腐剂的有效性：
配制溶液包含0.1％浓度的苯甲酸钠。该溶液在玻璃瓶中具有满意的杀灭细菌和真菌的有效性，其可确保在产品的整个使用阶段存在可接受的抗菌有效性。
临床制剂与市售制剂的生物利用度比较：
本试验的主要目的是确定缬更昔洛韦tutti-frutti口服溶液(F01-02)和Valcyte(缬更昔洛韦盐酸盐450mg上市片制剂)的更昔洛韦的生物等效性，以900mg的剂量在非空腹状态施用。次要目的是比较缬更昔洛韦草莓香料口服溶液(J05)与缬更昔洛韦tutti-frutti口服溶液(F01-02)的更昔洛韦在900mg剂量下的全身暴露量。
对于二者AUC 0-24(0-24小时曲线下面积)和Cmax(最大峰浓度)，90％置信区间(CI)，片剂相对于tutti-frutti香料的口服溶液的平均比值全部在80％至125％的接受区域内(AUC 0-24和Cmax分别为[96，104]和[89，101])。从而可得出片剂和加tutti-frutti香料的口服溶液在更昔洛韦血浆水平方面的生物等效性的结论。基于更昔洛韦AUC均值，加tutti-frutti香料的口服溶液递送相似的暴露量已知是安全和有效的。加tutti-frutti香料的制剂与加草莓香料的制剂比较的更昔洛韦PK在Cmax和AUC方面是非常相似的，得到90％CI，平均比值分别为96％至109％和94％至101％。
同时已经呈现本发明的许多实施方案，显然，可改变基本结构以提供使用不偏离本发明的精神与范围的其他实施方案。全部这些修饰与变化均预期包含在本发明所附的权利要求书所定义的范围内，而不是在已通过实施例的方式呈现的具体实施方案的范围内。

Claims (25)

1.在水中配制后口服施用的固体药物剂型，其包含
(a)治疗有效量的缬更昔洛韦盐酸盐；和
(b)非吸湿性有机酸，其存在的量足以在预定量的水中使缬更昔洛韦盐酸盐稳定。
2.根据权利要求1的固体剂型，其中缬更昔洛韦盐酸盐以总组合物重量的约10％至约90％的量存在。
3.根据权利要求1的固体剂型，其中所述的非吸湿性有机酸为氨基酸。
4.根据权利要求1的固体剂型，其中所述的非吸湿性有机酸选自选自富马酸、琥珀酸和己二酸。
5.根据权利要求4的固体剂型，其中所述的非吸湿性有机酸为富马酸。
6.根据权利要求1和权利要求3至5的固体剂型，其中所述的非吸湿性有机酸以将缬更昔洛韦盐酸盐配制的溶液的pH值降低至约3.8或更低的量存在。
7.根据权利要求1的固体剂型，还包含有效量的非吸湿性填充剂。
8.根据权利要求7的固体剂型，其中所述的非吸湿性填充剂选自甘露醇和乳糖。
9.根据权利要求7或8的固体剂型，其中所述的非吸湿性填充剂为甘露醇。
10.根据权利要求7至9的固体剂型，其中所述的非吸湿性填充剂以至多约组合物总重量的90％的量存在。
11.根据权利要求1至10的固体剂型，其中所述的剂型具有下列组成：
  成分   单位重量mg/120mg   缬更昔洛韦盐酸盐   55.151   聚维酮K30   2.00   富马酸   2.00   苯甲酸钠   1.00
  糖精钠   0.25   甘露醇   57.80   Tutti-Frutti矫味剂   1.80
1以干重计相当于50mg的缬更昔洛韦(游离碱形式)。
12.用于口服施用的液体药物剂型，其包含
(a)治疗有效量的缬更昔洛韦盐酸盐；
(b)预定量的水；和
(c)非吸湿性有机酸，其存在的量足以使缬更昔洛韦盐酸盐在预定量的水中稳定。
13.根据权利要求12的液体剂型，其中缬更昔洛韦盐酸盐以约10mg/mL至约90mg/mL的量存在。
14.根据权利要求12的液体剂型，其中所述的非吸湿性有机酸为氨基酸。
15.根据权利要求12的液体剂型，其中所述的非吸湿性有机酸选自富马酸、琥珀酸和己二酸。
16.根据权利要求15的液体剂型，其中所述的非吸湿性有机酸为富马酸。
17.根据权利要求12和权利要求14至16的液体剂型，其中所述的非吸湿性有机酸以足以将液体剂型的pH值降低至约3.8或更低的量存在。
18.根据权利要求12的液体剂型，还包含有效量的非吸湿性填充剂。
19.根据权利要求18的液体剂型，其中所述的非吸湿性填充剂选自甘露醇和乳糖。
20.根据权利要求18或19的液体剂型，其中所述的非吸湿性填充剂为甘露醇。
21.根据权利要求18至20的液体剂型，其中所述的非吸湿性填充剂以至多约组合物总重量的90％的量存在。
22.根据权利要求12至21的液体剂型，其中所述的剂型具有下列组成：
  成分   配制的溶液mg/mL   缬更昔洛韦盐酸盐   55.15mg1   聚维酮K30   2.00mg   富马酸   2.00mg   苯甲酸钠   1.00mg   糖精钠   0.25mg   甘露醇   57.80mg   Tutti-Frutti矫味剂   1.80mg   纯化水   0.91mL
1以干重计相当于50mg的缬更昔洛韦(游离碱形式)。
23.根据权利要求1至22的用于治疗的剂型。
24.根据权利要求23的用于单纯疱疹病毒或巨细胞病毒介导的疾病治疗的剂型。
25.根据权利要求1至22的剂型用于制备治疗单纯疱疹病毒或巨细胞病毒介导的疾病的药物的用途。
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