CN117281813A - 一种瑞马唑仑的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本公开涉及一种瑞马唑仑的药物组合物。具体地，本公开提供了一种瑞马唑仑的药物组合物，其包含瑞马唑仑或其药学上可接受的盐、氨基酸和海藻糖。相比于现有技术的制剂处方，本公开的药物组合物使复溶时间缩短至约30s；本公开的药物组合物中辅料用量较低，药物安全性更高；含水量不高于1.0％，杂质A的含量不高于1.0％，总杂含量不高于1.5％，具有良好的稳定性。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及包含瑞马唑仑及其药学上可接受的盐的组合物。
背景技术
瑞马唑仑(Remimazolam)化学名：(4S)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑[1,2-a][1,4]苯并二氮卓-4-丙酸甲酯，结构式如式(I)所示，该化合物由GSK公司设计，PAION公司开发，代号CNS7056，为一种超速效的镇静、麻醉药，作用于GABAA受体。
瑞马唑仑是一种优于目前正在使用的同类产品的镇静剂，起效和失效迅速，镇静作用稳定，恢复时间短，半衰期短，代谢产物无活性，药代动力学可预测，治疗窗广，药物间相互作用的潜在性较低，氟马西尼可逆转镇静作用，不会再次镇静。其开发目的是为获得一种集合咪达唑仑和异丙酚的积极活性，而摒弃相关缺陷的新型药物。根据研究结果，瑞马唑仑优于这两种已上市销售的产品，是一种突破性的新化学实体，极有可能成为镇静/麻醉领域的新型金标准。
CN101501019A公开了瑞马唑仑的苯磺酸盐和其多晶型，并公开了其一系列可能制成的组合物，但是没有公开如何获得一种稳定的组合物；CN103221414A、CN109956947A公开了瑞马唑仑的对甲苯磺酸盐和其多晶型，但没有公开其组合物。
CN103202815A公开了一种含有甘露醇或甘氨酸的瑞马唑仑冻干制剂，但是此类制剂在冻干前溶液或重建后的溶液中，瑞马唑仑的浓度较低，辅料相对比例较高，临床使用需要大量溶液，十分不便。CN104968348A中公布了苯二氮杂卓类化合物和至少一种吸湿性赋形剂，特别是乳糖和/或葡聚糖的组合物，但赋形剂乳糖为动物来源辅料，由于其中可能残留的杂蛋白，大量注射时存在一定的安全性风险。
CN107198691A公开了一种含有β-环糊精的瑞马唑仑冻干制剂，根据本领域技术人员公知，β-环糊精作为口服制剂的辅料时无安全问题，但β-环糊精非肠道给药时有一定毒性，比如肌肉注射后可形成溃疡，静脉注射可导致溶血和肾毒性。
瑞马唑仑在水溶液中以及长期储存中会水解产生如式II(杂质A)所示的无活性的杂质，并且由于临床情况往往需要一种包含大剂量的瑞马唑仑的药物组合物，可使用少量溶剂在短时间内配制成高浓度的瑞马唑仑溶液，缩短临床用药准备时间，减少其中辅料的用量，降低药物使用安全风险，提高临床使用效率，以达到更好的麻醉效果。
发明内容
本公开提供了一种包含瑞马唑仑的药物组合物，通过添加氨基酸和海藻糖大大提高了冻干制剂的复溶效果，复溶时间缩短至约30s，复溶所得溶液澄清，无不溶性物质；相比于现有技术的制剂处方，当患者使用相同剂量的活性成分时，本公开的药物组合物中辅料用量较低，药物安全性更高；本公开的药物组合物还具有良好的稳定性，在60℃的条件下放置0-10天后，产品外观无变化，均为白色疏松块状物或粉末，且可在30s左右复溶完成，其中含水量不高于1.0％，杂质A的含量不高于1.0％，总杂含量不高于1.5％，具有良好的稳定性。
本公开提供一种药物组合物，其包含瑞马唑仑或其药学上可接受的盐、氨基酸和海藻糖。
在一些实施方案中，所述药学上可接受的盐包括但不限于苯磺酸盐、羟乙基磺酸盐、乙磺酸盐、甲磺酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、乙酸盐、丙酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乳酸盐、丁二酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、枸橼酸盐、对甲苯磺酸盐、1,5-萘二磺酸盐、2-萘磺酸盐、乙二酸盐、氨基酸盐以及其他常用的无机酸盐。在一些实施方案中，所述药学上可接受的盐为对甲苯磺酸盐。
在一些实施方案中，所述氨基酸选自脯氨酸、丝氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、盐酸赖氨酸、门冬氨酸、盐酸组氨酸和谷氨酸中的一种或多种。在一些实施方案中，所述氨基酸为亮氨酸。在一些实施方案中，所述氨基酸不为甘氨酸。
在一些实施方案中，以瑞马唑仑或其药学上可接受的盐的游离碱计，所述瑞马唑仑或其药学上可接受的盐与氨基酸的质量比为10:1～1:9。在一些实施方案中，所述瑞马唑仑或其药学上可接受的盐与氨基酸的质量比为2:1～1:9。在一些实施方案中，所述瑞马唑仑或其药学上可接受的盐与氨基酸的质量比为2:1～1:5，例如2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5或其中两者之间的任意比例。在一些实施方案中，所述瑞马唑仑或其药学上可接受的盐与氨基酸的质量比为1:1～1:5。在一些实施方案中，所述瑞马唑仑或其药学上可接受的盐与氨基酸的质量比为1:1～1:3。在一些实施方案中，所述瑞马唑仑或其药学上可接受的盐与氨基酸的质量比为1:2。
在一些实施方案中，以瑞马唑仑或其药学上可接受的盐的游离碱计，所述瑞马唑仑或其药学上可接受的盐与海藻糖的质量比为5:1～1:10。在一些实施方案中，所述瑞马唑仑或其药学上可接受的盐与海藻糖的质量比为5:1～1:5。在一些实施方案中，所述瑞马唑仑或其药学上可接受的盐与海藻糖的质量比为3:1～1:5，例如3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5或其中两者之间的任意比例。在一些实施方案中，所述瑞马唑仑或其药学上可接受的盐与海藻糖的质量比为3:1～1:3。在一些实施方案中，所述瑞马唑仑或其药学上可接受的盐与海藻糖的质量比为1:1～1:3。在一些实施方案中，所述瑞马唑仑或其药学上可接受的盐与海藻糖的质量比为1:1。
在一些实施方案中，所述氨基酸和海藻糖的质量比为10:1～1:10。在一些实施方案中，所述氨基酸和海藻糖的质量比为5:1～1:5。在一些实施方案中，所述氨基酸和海藻糖的质量比为5:1～1:2，例如5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2或其中两者之间的任意比例。在一些实施方案中，所述氨基酸和海藻糖的质量比为4:1～1:2。在一些实施方案中，所述氨基酸和海藻糖的质量比为2:1～1:2。在一些实施方案中，所述氨基酸和海藻糖的质量比为2:1。
在一些实施方案中，以瑞马唑仑或其药学上可接受的盐的游离碱计，所述瑞马唑仑或其药学上可接受的盐的浓度为0.1～20mg/ml。在一些实施方案中，所述瑞马唑仑或其药学上可接受的盐的浓度为0.5～15mg/ml。在一些实施方案中，所述瑞马唑仑或其药学上可接受的盐的浓度为1～10mg/ml。在一些实施方案中，所述瑞马唑仑或其药学上可接受的盐的浓度为3～9mg/ml。在一些实施方案中，所述瑞马唑仑或其药学上可接受的盐的浓度为3.5～7mg/ml。在某些具体实施方案中，所述瑞马唑仑或其药学上可接受的盐的浓度为3.0mg/ml、3.1mg/ml、3.2mg/ml、3.3mg/ml、3.4mg/ml、3.5mg/ml、3.6mg/ml、3.7mg/ml、3.8mg/ml、3.9mg/ml、4.0mg/ml、4.1mg/ml、4.2mg/ml、4.3mg/ml、4.4mg/ml、4.5mg/ml、4.6mg/ml、4.7mg/ml、4.8mg/ml、4.9mg/ml、5.0mg/ml、5.1mg/ml、5.2mg/ml、5.3mg/ml、5.4mg/ml、5.5mg/ml、5.6mg/ml、5.7mg/ml、5.8mg/ml、5.9mg/ml、6.0mg/ml、6.1mg/ml、6.2mg/ml、6.3mg/ml、6.4mg/ml、6.5mg/ml、6.6mg/ml、6.7mg/ml、6.8mg/ml、6.9mg/ml、7.0mg/ml、7.1mg/ml、7.2mg/ml、7.3mg/ml、7.4mg/ml、7.5mg/ml、7.6mg/ml、7.7mg/ml、7.8mg/ml、7.9mg/ml、8.0mg/ml、8.1mg/ml、8.2mg/ml、8.3mg/ml、8.4mg/ml、8.5mg/ml、8.6mg/ml、8.7mg/ml、8.8mg/ml、8.9mg/ml、9.0mg/ml或其中两者之间的任意值。
在一些实施方案中，所述氨基酸的浓度为1～30mg/ml。在一些实施方案中，所述氨基酸的浓度为1～25mg/ml。在一些实施方案中，所述氨基酸的浓度为5～20mg/ml。在一些实施方案中，所述氨基酸的浓度为8～16mg/ml。在一些实施方案中，所述氨基酸的浓度为8～12mg/ml。在某些具体实施方案中，所述氨基酸的浓度为8.0mg/ml、8.1mg/ml、8.2mg/ml、8.3mg/ml、8.4mg/ml、8.5mg/ml、8.6mg/ml、8.7mg/ml、8.8mg/ml、8.9mg/ml、9.0mg/ml、9.1mg/ml、9.2mg/ml、9.3mg/ml、9.4mg/ml、9.5mg/ml、9.6mg/ml、9.7mg/ml、9.8mg/ml、9.9mg/ml、10.0mg/ml、10.1mg/ml、10.2mg/ml、10.3mg/ml、10.4mg/ml、10.5mg/ml、10.6mg/ml、10.7mg/ml、10.8mg/ml、10.9mg/ml、11.0mg/ml、11.1mg/ml、11.2mg/ml、11.3mg/ml、11.4mg/ml、11.5mg/ml、11.6mg/ml、11.7mg/ml、11.8mg/ml、11.9mg/ml、12.0mg/ml、12.1mg/ml、12.2mg/ml、12.3mg/ml、12.4mg/ml、12.5mg/ml、12.6mg/ml、12.7mg/ml、12.8mg/ml、12.9mg/ml、13.0mg/ml、13.1mg/ml、13.2mg/ml、13.3mg/ml、13.4mg/ml、13.5mg/ml、13.6mg/ml、13.7mg/ml、13.8mg/ml、13.9mg/ml、14.0mg/ml、14.1mg/ml、14.2mg/ml、14.3mg/ml、14.4mg/ml、14.5mg/ml、14.6mg/ml、14.7mg/ml、14.8mg/ml、14.9mg/ml、15.0mg/ml、15.1mg/ml、15.2mg/ml、15.3mg/ml、15.4mg/ml、15.5mg/ml、15.6mg/ml、15.7mg/ml、15.8mg/ml、15.9mg/ml、16.0mg/ml或其中两者之间的任意值。
在一些实施方案中，所述海藻糖的浓度为0.1～30mg/ml。在一些实施方案中，所述海藻糖的浓度为1～20mg/ml。在一些实施方案中，所述海藻糖的浓度为3～20mg/ml。在一些实施方案中，所述海藻糖的浓度为3～10mg/ml。在一些实施方案中，所述海藻糖的浓度为3～8mg/ml。在某些具体实施方案中，所述海藻糖的浓度为3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml、6mg/ml、7mg/ml、8mg/ml、9mg/ml、10mg/ml、11mg/ml、12mg/ml、13mg/ml、14mg/ml、15mg/ml、16mg/ml、17mg/ml、18mg/ml、19mg/ml、20mg/ml或其中两者之间的任意值。
在一些实施方案中，以瑞马唑仑或其药学上可接受的盐的游离碱计，所述瑞马唑仑或其药学上可接受的盐的质量为药物组合物中固形物总质量的5％-60％、或5％-50％、或5％-45％、或10％-45％、或10％-40％、或10％-38％、或10％-36％、或10％-35％、或10％-33％、或10％-32％、或10％-31％、或10％-30％、或15％-40％、或15％-38％、或15％-36％、或15％-35％、或15％-33％、或15％-32％、或15％-31％、或15％-30％、或15％-28％、或16％-28％、或17％-28％、或18％-28％、或19％-28％、或20％-28％、或21％-28％、或22％-28％、或18％-25％、或25％-38％。
在一些实施方案中，所述氨基酸的质量为药物组合物中固形物总质量的10％-80％、或20％-70％、或30％-60％、或30％-55％、或35％-55％、或40％-55％、或45％-55％、或30％-50％、或35％-52％、或47％-58％。
在一些实施方案中，所述海藻糖的质量为药物组合物中固形物总质量的5％-70％、或10％-60％、或10％-60％、或10％-55％、或10％-50％、或10％-48％、或12％-18％、或20％-25％、或20％-35％、或20％-48％、或20％-30％、或22％-28％。
本公开所述的药物组合物，所述药物组合物中固形物为组合物除去水性稀释剂后的物质，固形物的总质量为药物组合物除去水性稀释剂后的质量，也可以近似为当药物组合物为冻干后的固态形式制剂时的总重量。
在一些实施方案中，所述药物组合物还包含pH调节剂。在一些实施方案中，所述pH调节剂为本领域常规使用的pH调节剂，例如盐酸和/或氢氧化钠。在一些实施方案中，对所述pH调节剂的用量无特别限制，以使药物组合物的pH值为2.0～5.0，优选2.5～4.5，更优选3.0～4.0。
在一些实施方案中，所述药物组合物的pH值为2.0～5.0，优选2.5～4.5，更优选3.0～4.0。在一些具体实施例中，pH值为3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9或4.0。
在一些实施方案中，所述药物组合物包括：瑞马唑仑或其药学上可接受的盐、亮氨酸和海藻糖。
在一些实施方案中，所述药物组合物包括：瑞马唑仑或其药学上可接受的盐、亮氨酸、海藻糖和pH调节剂。
在一些实施方案中，所述药物组合物包括：瑞马唑仑或其药学上可接受的盐、亮氨酸和海藻糖；其中，以瑞马唑仑或其药学上可接受的盐的游离碱计，所述瑞马唑仑或其药学上可接受的盐与氨基酸的质量比为2:1～1:5，所述瑞马唑仑或其药学上可接受的盐与海藻糖的质量比为3:1～1:3，所述氨基酸和海藻糖的质量比为4:1～1:2。
在一些实施方案中，所述药物组合物包括：瑞马唑仑或其药学上可接受的盐、亮氨酸、海藻糖和pH调节剂；其中，以瑞马唑仑或其药学上可接受的盐的游离碱计，所述瑞马唑仑或其药学上可接受的盐与氨基酸的质量比为2:1～1:5，所述瑞马唑仑或其药学上可接受的盐与海藻糖的质量比为3:1～1:3，所述氨基酸和海藻糖的质量比为4:1～1:2。
在一些实施方案中，所述药物组合物还包含水性溶剂。在一些实施方案中，所述水性溶剂包括但不限于水性稀释剂或有机溶剂与水的混合体系。在一些实施方案中，所述水性稀释剂是本领域广泛公知的，例如注射用水、生理盐水、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液等适用于静脉注射用溶剂；所述生理盐水优选9％氯化钠注射液。在一些实施方案中，所述有机溶剂为醇类，例如甲醇、乙醇、丙二醇、异丙醇等常用的一元或二元醇类。
在一些实施方案中，所述药物组合物为冻干后的固态形式制剂。在一些实施方案中，所述冻干后的固态形式制剂常描述为冻干粉针或冻干制剂。
在一些实施方案中，所述药物组合物为冻干前溶液。
在一些实施方案中，所述药物组合物为冻干后的固态形式制剂复溶后所得的溶液。
在一些实施方案中，当所述药物组合物为冻干后的固态形式制剂复溶后所得的溶液时，以瑞马唑仑或其药学上可接受的盐的游离碱计，所述瑞马唑仑或其药学上可接受的盐的浓度为0.5～10mg/ml，优选1～5mg/ml，更优选1～3mg/ml，进一步优选2mg/ml。
在一些实施方案中，当所述药物组合物为冻干后的固态形式制剂复溶后所得的溶液时，所述氨基酸的浓度为1～20mg/ml，优选1～10mg/ml，更优选2～6mg/ml，进一步优选4mg/ml。
在一些实施方案中，当所述药物组合物为冻干后的固态形式制剂复溶后所得的溶液时，所述海藻糖的浓度为0.1～10mg/ml，优选0.5～5mg/ml，更优选1～3mg/ml，进一步优选2mg/ml。
本公开还提供了一种冻干组合物，其由上述药物组合物冷冻干燥得到。
本公开还提供了一种液体组合物，其由上述冻干组合物复溶得到。在一些实施方案中，所述复溶所用试剂是本领域广泛公知的，例如注射用水、生理盐水、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液等适用于静脉注射用溶剂；所述生理盐水优选9％氯化钠注射液。
本公开的药物组合物，其冻干后的固态形式制剂使用试剂复溶时，可以在约1min内完成复溶，即形成澄清透明的溶液，溶液中无不溶性固体存在，优选在约40s内完成复溶，更优选在约30s内完成复溶。本公开中“约”表示包含误差在±5％的方案。
本公开的药物组合物，其冻干后的固态形式制剂在60℃的条件下放置0-10天后，含水量不高于1.0％；优选不高于0.9％。
本公开的药物组合物，其冻干后的固态形式制剂在60℃的条件下放置0-10天后，杂质A的含量不高于1.0％；优选不高于0.9％、0.8％、0.7％或0.6％。
本公开的药物组合物，其冻干后的固态形式制剂在60℃的条件下放置0-10天后，总杂的含量不高于1.5％；优选不高于1.0％、0.9％或0.8％。
本公开还提供了一种上述药物组合物的制备方法，其包括以下步骤：将瑞马唑仑或其药学上可接受的盐、氨基酸和海藻糖进行混合。
在一些实施方案中，所述制备方法还包括将以上组分与水性溶剂混合的步骤。所述水性溶剂的定义同前所述。
在一些实施方案中，所述制备方法还包括用pH调节剂调节pH的步骤。
在一些实施方案中，所述制备方法还包括冻干的步骤。
在一些实施方案中，所述冻干的条件和操作为本领域常规的条件和操作，包括预冻、一次干燥、二次干燥和干燥保持。所述预冻时隔板温度为-50～-5℃。所述预冻时总体升降温时间为1～100min。所述预冻时总体保持时间为200～1000min。所述预冻可分阶段进行，每个阶段的升降温时间为1～60min，每个阶段的保持时间为50～300min。所述一次干燥时的隔板温度为-30～5℃。所述一次干燥时的总体升降温时间为100～600min。所述一次干燥时的总体保持时间为600～3500min。所述一次干燥时的真空度为5～30pa。所述一次干燥可分阶段进行，每个阶段的升降温时间为50～400min，每个阶段的保持时间为100～3000min。所述二次干燥时的隔板温度为10～70℃。所述二次干燥时的总体升降温时间为50～300min。所述二次干燥时的总体保持时间为300～600min。所述二次干燥时的真空度为1～20pa。所述二次干燥可分阶段进行，每个阶段的升降温时间为10～200min，每个阶段的保持时间为50～500min。所述干燥保持的温度为20～60℃。所述干燥保持的时间为100～400min。
本公开还提供了一种上述药物组合物、上述冻干组合物或上述液体组合物在制备用于镇静、安眠、麻醉、抗焦虑、肌肉松弛或抗惊厥药物中的用途。
在一些实施方案中，所述镇静为胃镜检查镇静、结肠镜检查镇静、支气管镜诊疗镇静、局部麻醉辅助镇静或ICU机械通气镇静。
在一些实施方案中，所述麻醉为全身麻醉或局部麻醉。
本公开的“混入”、“混合”表示的意思是不限定组分的加入顺序，例如将A混入B，可以表达A加入B的意思，也可以表达B加入A的意思，将A和B混合，可以表达A加入B混合的意思，也可以表达B加入A混合的意思。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，所述其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是保持活性成分的稳定性，促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。本文中，“药物组合物”和“制剂”并不互相排斥。
“冻干制剂”表示液体或溶液形式的药物组合物或溶液制剂经过真空冷冻干燥步骤之后获得的制剂或药物组合物。
本公开中数值为仪器测量值，存在一定程度的误差，一般而言，正负10％均属于合理误差范围内。当然需要考虑该数值所用之处的上下文，例如，活性成分的粒径，该数值为测量后误差变化不超过正负10％，可以为正负9％、正负8％、正负7％、正负6％、正负5％、正负4％、正负3％、正负2％或正负1％，优选正负5％。
具体实施方式
以下实施例是为了阐述发明，并不以任何方式限制本发明的范围。本发明实施例中有关物质的检测均使用高效液相色谱仪进行检测，高效液相色谱仪的型号：Agilent1260或Thermo U3000，检测条件为：
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂具体型号为Kromasil C18 4.6mm×250mm，5μm；
检测波长：230nm，流速：1.0ml/min，柱温：45℃，进样量：10μl；
流动相A：0.01mol/L磷酸二氢铵缓冲液(取磷酸二氢铵1.15g，加水800ml使溶解，加0.5ml三乙胺，用磷酸调节pH值至3.8，加水稀释至1000ml)
流动相B：乙腈
梯度：
| 时间(分钟) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0 | 75 | 25 |
| 20 | 35 | 65 |
| 40 | 35 | 65 |
| 40.1 | 75 | 25 |
| 50 | 75 | 25 |
对比例1
先将表1中的处方量的辅料依次加入注射用水中，搅拌溶解后测定pH，用3M HCl调节pH值。然后加入处方量的瑞马唑仑对甲苯磺酸盐，搅拌至溶解。最后加注射用水定容，搅拌混匀。使用0.22μm PES滤膜过滤后，按罐装量分装置西林瓶中，瓶外壁标记，半加塞，上料冻干。
表1
冻干程序具体为表2中所示，当冻干前溶液中瑞马唑仑或其药学上可接受的盐以游离碱计的质量为50mg时，采用保持时间-1所示的冻干程序进行冻干，当冻干前溶液中瑞马唑仑或其药学上可接受的盐以游离碱计的质量为100mg时，采用保持时间-2所示的冻干程序进行冻干。
表2
表3
| 编号 | 复溶后浓度 | 复溶情况 |
| 对比例1 | 4mg/ml | 1min内未完全溶解，壁上有白点，搅拌10min后溶解。 |
| 对比例2 | 4mg/ml | 1min内未完全溶解，壁上有白点，搅拌10min后溶解。 |
| 对比例3 | 4mg/ml | 2min后溶清 |
| 对比例4 | 2mg/ml | 3.5min后溶清 |
| 对比例5 | 2mg/ml | 5min后溶清 |
| 对比例6 | 2mg/ml | 5.5min后溶清 |
| 对比例7 | 2mg/ml | 大于1min，大量粘壁 |
将上述所得冻干制剂使用0.9％氯化钠溶液进行复溶，复溶后的浓度以瑞马唑仑或其药学上可接受的盐的游离碱计。根据表3中的数据可知，当对比例中使用甘氨酸作为赋形剂时，用量由7.5mg/ml增加至40mg/ml时，冻干制剂的复溶时间仍较长，存在不溶性物质，复溶效果不理想；当使用冻干制剂进行输液前配制时，若复溶时间过长，不仅影响临床操作的效率，延误患者的使用，而且配制时间过长还可能增加污染的机会，引入微生物等，导致药物的安全问题。
实施例1
实施例1制备方法与对比例1基本相同，使用瑞马唑仑甲苯磺酸盐制备获得规格为10mg/ml(以瑞马唑仑游离碱计算)的冻干粉针制剂(灌装量为10ml)，将上述制剂处方复溶得到浓度为2mg/ml(以瑞马唑仑游离碱计)的溶液。
表4
从表4中的数据可以看出，使用甘氨酸/甘露醇、甘氨酸/氯化钠制备冻干制剂时，复溶时间均不理想，在制剂中加入亮氨酸后，大大缩短了复溶的时间。
实施例2
先将表5中的处方量的辅料依次加入注射用水中，搅拌溶解后测定pH，用3M HCl或NaOH调节pH值。然后加入处方量的瑞马唑仑对甲苯磺酸盐，搅拌至溶解。最后加注射用水定容，搅拌混匀。使用0.22μm PES滤膜过滤后，按罐装量分装置西林瓶中，瓶外壁标记，半加塞，上料冻干。产品规格均以瑞马唑仑游离碱计算。
表5
冻干程序具体为表6中所示。
表6
考察冻干制剂的复溶情况和稳定性，复溶得到的溶液的浓度为2mg/ml(以瑞马唑仑游离碱计)，结果如表7所示。
表7
根据表7中的结果可知，以上处方均可在40s内溶清。另外，在60℃储藏10天后，以上处方冻干制剂产品的外观始终为白色疏松块状物或粉末，其中，亮氨酸/海藻糖处方的稳定性最优。杂质A为式II所示的杂质。
实施例3
实施例3的制备方法与实施例2基本相同，使用瑞马唑仑对甲苯磺酸盐制备获得冻干粉针制剂，其规格均以瑞马唑仑游离碱计算。
表8
冻干程序具体为表9中所示。
表9
考察冻干制剂的复溶情况和稳定性，复溶得到的溶液的浓度为2mg/ml(以瑞马唑仑游离碱计)，结果如表10所示。
表10
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根据表10中的结果可知，除了亮氨酸/乳糖和乳糖/蔗糖处方，其他处方均可在30s内溶清。另外，在60℃储藏5-10天后，亮氨酸/蔗糖处方的冻干制剂产品变黄，其他处方冻干制剂产品的外观始终为白色疏松块状物或粉末。以上，亮氨酸/海藻糖处方的复溶效果优异，且水分和杂质含量均较低，长期储存的稳定性最优。其中，杂质A为式II所示的杂质。
实施例4
实施例4的制备方法与实施例2基本相同，使用瑞马唑仑对甲苯磺酸盐制备获得冻干粉针制剂，其规格均以瑞马唑仑游离碱计算。
表11
冻干结束后，处方18冻干不成形，其他形态良好。就复溶情况而言，含有甘露醇的处方复溶时间长，有粘壁现象；含有葡萄糖的处方复溶有粘壁现象。
实施例5
实施例5的制备方法与实施例2基本相同，使用瑞马唑仑对甲苯磺酸盐制备获得冻干粉针制剂，其规格均以瑞马唑仑游离碱计算。
表12
考察冻干制剂的复溶情况和稳定性，复溶得到的溶液的浓度为2mg/ml(以瑞马唑仑游离碱计)，结果如表13所示。
表13
处方19具有良好的稳定性，在60℃储藏0-10天后的冻干制剂产品外观始终为白色疏松块状物或粉末，可在30s内完成复溶，其中杂质A为式II所示的杂质。
Claims (17)
1.一种药物组合物，其包含瑞马唑仑或其药学上可接受的盐、氨基酸和海藻糖。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的盐选自苯磺酸盐、羟乙基磺酸盐、乙磺酸盐、甲磺酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、乙酸盐、丙酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乳酸盐、丁二酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、枸橼酸盐、对甲苯磺酸盐、1,5-萘二磺酸盐、2-萘磺酸盐、乙二酸盐、氨基酸盐以及其他常用的无机酸盐，优选对甲苯磺酸盐。
3.如权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述氨基酸选自脯氨酸、丝氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、盐酸赖氨酸、门冬氨酸、盐酸组氨酸和谷氨酸中的一种或多种，优选亮氨酸。
4.如权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其中以瑞马唑仑或其药学上可接受的盐的游离碱计，所述瑞马唑仑或其药学上可接受的盐与氨基酸的质量比为10:1～1:9，优选2:1～1:9，更优选2:1～1:5，进一步优选1:1～1:5，更进一步优选1:1～1:3。
5.如权利要求1-4中任一项所述的药物组合物，其中以瑞马唑仑或其药学上可接受的盐的游离碱计，所述瑞马唑仑或其药学上可接受的盐与海藻糖的质量比为5:1～1:10，优选5:1～1:5，更优选3:1～1:5，进一步优选3:1～1:3，更进一步优选1:1～1:3。
6.如权利要求1-5中任一项所述的药物组合物，其中所述氨基酸和海藻糖的质量比为10:1～1:10，优选5:1～1:5，更优选5:1～1:2，进一步优选4:1～1:2，更进一步优选2:1～1:2。
7.如权利要求1-6中任一项所述的药物组合物，以瑞马唑仑或其药学上可接受的盐的游离碱计，所述瑞马唑仑或其药学上可接受的盐的浓度为0.1～20mg/ml，优选0.5～15mg/ml，更优选1～10mg/ml，进一步优选3～9mg/ml，更进一步优选3.5～7mg/ml。
8.如权利要求1-7中任一项所述的药物组合物，所述氨基酸的浓度为1～30mg/ml，优选1～25mg/ml，更优选5～20mg/ml，进一步优选8～16mg/ml，更进一步优选8～12mg/ml。
9.如权利要求1-8中任一项所述的药物组合物，所述海藻糖的浓度为0.1～30mg/ml，优选1～20mg/ml，更优选3～20mg/ml，进一步优选3～10mg/ml，更进一步优选3～8mg/ml。
10.如权利要求1-9中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物还包含pH调节剂；优选地，所述pH调节剂为盐酸和/或氢氧化钠。
11.如权利要求1-10中任一项所述的药物组合物，其中药物组合物的pH值为2.0～5.0，优选2.5～4.5，更优选3.0～4.0。
12.如权利要求1-11中任一项所述的药物组合物，其包括：以瑞马唑仑或其药学上可接受的盐的游离碱计，所述瑞马唑仑或其药学上可接受的盐与氨基酸的质量比为2:1～1:5，所述瑞马唑仑或其药学上可接受的盐与海藻糖的质量比为3:1～1:3，所述氨基酸和海藻糖的质量比为4:1～1:2。
13.如权利要求1-12中任一项所述的药物组合物，其为冻干后的固态形式制剂、冻干前溶液、或冻干后的固态形式制剂复溶后所得的溶液。
14.一种冻干组合物，其由如权利要求1-12中的任一项所述的药物组合物冷冻干燥得到。
15.一种液体组合物，其由如权利要求14所述的冻干组合物复溶得到，所述复溶所用试剂优选注射用水、生理盐水、葡萄糖注射液或葡萄糖氯化钠注射液。
16.一种如权利要求1-13中任一项所述的药物组合物的制备方法，其包括以下步骤：将瑞马唑仑或其药学上可接受的盐、氨基酸和海藻糖进行混合。
17.一种如权利要求1-13中任一项所述的药物组合物、如权利要求14所述的冻干组合物或如权利要求15所述的液体组合物在制备用于镇静、安眠、麻醉、抗焦虑、肌肉松弛或抗惊厥药物中的用途；
优选地，所述镇静为胃镜检查镇静、结肠镜检查镇静、支气管镜诊疗镇静、局部麻醉辅助镇静或ICU机械通气镇静；
优选地，所述麻醉为全身麻醉或局部麻醉。
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