JP2019535736A - カルグルミン酸を含有する非経口的薬剤配合物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、カルグルミン酸と、２５℃において５．５〜９．０のｐＫａを有する緩衝剤とを含有する非経口的投与に適当な薬剤配合物に関し、実施形態によれば、緩衝剤は、トロメタモールのように、２５℃において７．５〜８．５のｐＫａ、好ましくは約８．０７のｐＫａを有してもよい。また、配合物は、マンニトールのような、少なくとも１種の増量剤を含有してもよい。また、本発明は、カルグルミン酸と、２５℃において５．５〜９．０、好ましくは７．５〜８．５のｐＫａを有する緩衝剤と、任意選択的な増量剤とを含有する水溶液を凍結乾燥して、凍結乾燥粉末を得ることによる、凍結乾燥された滅菌配合物を製造するための方法を含む。
Description
本発明は、カルグルミン酸と２５℃において５．５〜９．０のｐＫａを有する緩衝剤とを含有する、非経口的投与に好適な薬剤配合物に関し、１つの実施形態によれば、緩衝剤は、７．５〜８．５のｐＫａ、好ましくはトロメタモールのような約８．０７のｐＫａを有してもよい。また、配合物は、マンニトールのような少なくとも１種の増量剤を含有してもよい。また、本発明は、カルグルミン酸と、２５℃において５．５〜９．０、好ましくは７．５〜８．５のｐＫａを有する緩衝剤と、任意選択的に増量剤とを含有する水溶液を凍結乾燥させて、凍結乾燥粉末を得ることによる、凍結乾燥させた滅菌配合物を製造する方法を含む。
以下に化学式を示すカルグルミン酸は、高アンモニア血症（高い血中アンモニア濃度）の治療に用いられる有効成分である。
それは、タブレットの形態において商標名Carbaglu（登録商標）にてＥＵにて市場売買されており、当該タブレットは、水に分散して、直ちに摂取するか、または、入院患者または嚥下することができない患者の場合には、一般的に、経鼻胃管を介するシリンジによる素早い押込みにより投与しなければならない。
カルグルミン酸は、高度に吸湿性であり、いくつかの不安定性の問題点がある。例えば、未開封のCarbaglu（登録商標）容器は、密封し、かつ２〜８℃で保管するべきである。その最初の開封の後、容器は冷蔵温度以上３０℃未満の温度で保管しなければならず、さらに、最初の開封から１ヶ月後に全ての未使用タブレットを廃棄しなければならない。
直接圧縮によりカルグルミン酸を含有するタブレットを製造するための方法は、欧州特許出願公開第２７７７６９６号明細書および中国特許出願公開第１０５０５６２４６号明細書に開示されている（特許文献１および２参照）。
一旦溶解した後のカルグルミン酸の長期不安定性のため、現時点では、カルグルミン酸を含有し、緊急目的のために使用できる静脈注射用滅菌配合物、またはどのような方法にせよ注射可能な滅菌配合物は市場に存在しない。
Handbook of Pharmaceutical Excipients, sixth edition 2009
Handbook of pharmaceutical salts, P. Starl, C. Wermuth, WILEY-VCH, 127-133, 2018
本発明の目的は、Carbaglu（登録商標）よりも高いカルグルミン酸の含有量、改善された溶解プロファイルおよび改善された安定性を有し、特に迅速な治療効果が必要とされる際に、水で戻す（還元する）と直ちに、たとえば輸液および／または注射により静脈内投与することができる、新規な固形の薬剤配合物を提供することである。
本発明の別の目的は、有効成分の安定性そのものに影響しない、前述の薬剤配合物を製造するための方法を提供することである。
本発明の目的は、２〜８℃で保管した際に得られる滅菌投薬物を安定化させることができる、前述の薬剤配合物を製造するための方法を提供することである。
本発明の目的は、２５℃以下で保管した際に得られる滅菌投薬物を安定化させることができる、前述の薬剤配合物を製造するための方法を提供することである。
以下に述べる凍結乾燥法により得られる薬剤配合物により、それら技術的課題が解決された。
凍結乾燥（lyophilisation）としても知られている凍結乾燥（freeze-drying）は、痛みやすい、すなわち不安定な有効成分を投薬物へと配合するのに典型的に用いられる脱水プロセスである。凍結乾燥は、１種または複数種の生理学的に許容される賦形剤を伴う有効成分の水混合物を凍結させ、次いで周囲の圧力を低下させ、凍結した水を固相から気相へと直接昇華させることにより機能する。
有効かつ産業的に利用可能な凍結乾燥プロセスを可能にするために、凍結させられる水混合物は、化学的および物理的に安定でなければならず、可能な限り、透明な水溶液であるべきである（結晶化および沈殿は回避すべきである）。静脈内投与可能な配合物もまた、透明で滅菌された水をベースとする溶液でなければならない。
出願人は、０．５ＭのＨＣｌ、０．５ＭのＮａＯＨ、またはリン酸およびデキストロース緩衝液の使用を含めて、高濃度のカルグルミン酸の透明な溶液を得るための最も好適な条件を見出すためにいくつかの試験を行った。しかしながら、カルグルミン酸の透明かつ安定な溶液を得られなかったことから、それらの試みは失敗した
それにもかかわらず、添付の実施例セクションから認識するであろうように、２５℃において７．５〜９．０のｐＫａを有する緩衝剤であるトロメタミン（ＴＲＩＳとしても知られている）は、驚くべきことには、高いカルグルミン酸濃度においてさえ、優れた結果を与えた。加えて、驚くべきことには、製造性および製品安定性の観点における優れた結果もまた、増量剤としてマンニトールを用いることにより得られた。
よって、本発明の内容は、カルグルミン酸またはその薬学的に許容可能な塩または誘導体と、トロメタモールのような、２５℃において５．５〜９．０のｐＫａ、好ましくは２５℃において７．５〜８．５のｐＫａ、より好ましくは約８．０７のｐＫａを有する緩衝剤とを含有する薬剤配合物により表される。
本発明の実施形態によれば、配合物は、少なくとも１種の増量剤も含有してもよく、増量剤はマンニトールのようなものであるが、それに限定されるものではない。本発明の配合物中に用いてもよい他の増量剤は、ラクトース、トレアロース（threalose）、グリシン、デキストラン、スクロース、グルコース、フルクトース、ソルビトール、イノシトールである。
本発明にしたがう薬剤配合物は、前述の緩衝剤および前述の増量剤に加えて、１種または複数種の生理学的に許容される賦形剤も含有してもよい。
さらなる実施形態によれば、カルグルミン酸：トロメタモールのモル比は、１：１〜１：２．５、好ましくは約１：２である。
さらなる実施形態によれば、カルグルミン酸とマンニトールのような増量剤との間の重量比は、２５：３２〜２５：５０、好ましくは約２５：４０である。
さらなる実施形態によれば、本発明の薬剤配合物は、使用前に水中で戻される（還元される）べき粉末であってもよい。
別の実施形態によれば、それぞれの投薬形態は、４００〜６００ｍｇ、好ましくは約５００ｍｇのカルグルミン酸を含有してもよい。小児世代に属する患者に用いることが意図されている投薬形態の場合には、それぞれの投薬形態は、２５〜２００ｍｇ、好ましくは約５０ｍｇのカルグルミン酸を含有してもよい。
さらなる実施形態によれば、本発明の薬剤配合物は、水溶液であってもよい。すなわち、前述の凍結乾燥製品を提供するための凍結乾燥にかけられる混合物、または水で戻されて（還元されて）静脈内投与される溶液のいずれであってもよい。そのような水溶液は、好ましくは２％（重量／体積）より高い、好ましくは２．５％（重量／体積）以上のカルグルミン酸濃度を有する。
本発明の最良の実施形態によれば、配合物は、カルグルミン酸、トロメタモールおよびマンニトールを含有し、カルグルミン酸：トロメタモールのモル比は、１：１〜２．５、好ましくは約１：２であり、カルグルミン酸：マンニトールの重量比は、２５：３２〜２５：５０，好ましくは約２５：４０である。
本発明の内容は、カルグルミン酸と、２５℃において７．５〜９．０のｐＫａを有する緩衝剤（トロメタモールのようなもの）と、増量剤（マンニトールのようなもの）とを含有する水溶液を凍結乾燥にかけて、凍結乾燥粉末を得る工程を含む、粉末を製造するための方法によっても表される。
そして、本発明のさらなる内容は、治療の必要なヒトに本発明の薬剤配合物を投与することを含む、高アンモニア血症を治療するための方法によっても表される。
（定義）
特段の記載がない限り、本明細書に用いられる全ての技術用語、表記、および他の科学用語は、本開示が属する技術分野の通常の知識を有する者によって一般的に理解される意味を有することが意図される。いくつかの場合において、明確性および／または手早い参照のために、一般的に理解される意味を有する用語を本明細書中で定義する。よって、本明細書中にそのような定義が含まれることは、当該技術において一般的に理解されているものと実質的に相違するものを表すと解釈されるべきではない。
特段の記載がない限り、本明細書に用いられる全ての技術用語、表記、および他の科学用語は、本開示が属する技術分野の通常の知識を有する者によって一般的に理解される意味を有することが意図される。いくつかの場合において、明確性および／または手早い参照のために、一般的に理解される意味を有する用語を本明細書中で定義する。よって、本明細書中にそのような定義が含まれることは、当該技術において一般的に理解されているものと実質的に相違するものを表すと解釈されるべきではない。
具体的には、本明細書における「生理学的に許容される賦形剤」の用語は、哺乳類、好ましくはヒトに投与された際に、それ自身の薬学的効果を持たず、かつ有害な反応をもたらさない物質を意味する。生理学的に許容される賦形剤は当該技術においてよく知られており、たとえば、参照により本明細書の一部をなすものとするHandbook of Pharmaceutical Excipients, sixth edition 2009に開示されている（非特許文献１参照）。
本明細書における「薬学的に許容可能な塩または誘導体」の用語は、塩または誘導体にされる対象の化合物の生物学的有効性および特性を有し、かつ哺乳類、好ましくはヒトに投与された際に有害な反応をもたらさない、それら対象化合物の塩または誘導体を意味する。薬学的に許容可能な塩は、無機塩または有機塩であってもよく、薬学的に許容可能な塩の例は、炭酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、およびパラトルエンスルホン酸塩を含むが、それらに限定されるものではない。薬学的に許容可能な塩のさらなる情報は、参照により本明細書の一部をなすものとするHandbook of pharmaceutical salts, P. Starl, C. Wermuth, WILEY-VCH, 127-133, 2018に見出すことができる（非特許文献２参照）。薬学的に許容可能な誘導体は、エステルおよびエーテルを含む。
本明細書における「増量剤」の用語は、薬剤配合物の用途および機能を損なうことなく維持し、薬剤配合物の体積または重量を増加させる生理学的に許容される賦形剤を意味する。
本明細書における「緩衝剤」の用語は、別の酸または塩基の添加後に水溶液の酸性度（ｐＨ）を選択された値の近傍に維持するのに用いられる弱酸または弱塩基を意味する。
本明細書における「ＩＶ」の用語は、静脈注射または静脈注射可能を意味する。
本明細書における「ＩＣＨ条件」の用語は、医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）ガイドラインに略述され、すでに市場販売された製品または新規の販売許可（ＭＡ）の提出を対象とする薬剤製品の保管のための温湿度条件を意味する。
本明細書における「略」および「約」の用語は、測定中に発生する可能性がある実験誤差の範囲を意味する。
本明細書における「含む（comprising）」、「有する」、「含む（including）」および「含有する」の用語は、オープンエンドの用語（すなわち、「含むが、それらに限定されるものではない」）と解釈されるべきであり、「から本質的に構成される（consist essentially of）」、「から本質的になる（consisting essentially of）」、「から構成される（consist of）」および「からなる（consisting of）」のような用語のサポートを提供するとみなすべきである。
本明細書における「から本質的に構成される」および「から本質的になる」の用語は、本発明の基本的および新規の特徴に実質的に影響する他の成分を含まないこと（よって、任意選択的賦形剤を含んでもよいこと）を意味する半クロースエンドの用語と解釈されるべきである。
本明細書における「から構成される」および「からなる」の用語は、クロースエンドの用語と解釈されるべきである。
本明細書における「小児世代」の用語は、誕生から１８才までの人口部分を意味する。
（予備溶解性試験）
ＮａＯＨ（０．５Ｍ）またはリン酸塩を用いて５．０〜５．７のｐＨに緩衝されたカルグルミン酸溶液を用いて、予備溶解性試験を実施した。溶液が安定ではなかったこと、およびカルグルミン酸の水溶液中には存在しなかった未知の分解生成物（ＨＰＬＣ−質量分析法によって検出される１５９［Ｍ＋Ｈ］-の分子イオンを有する）を与えたために、試験は成功しなかった。
ＮａＯＨ（０．５Ｍ）またはリン酸塩を用いて５．０〜５．７のｐＨに緩衝されたカルグルミン酸溶液を用いて、予備溶解性試験を実施した。溶液が安定ではなかったこと、およびカルグルミン酸の水溶液中には存在しなかった未知の分解生成物（ＨＰＬＣ−質量分析法によって検出される１５９［Ｍ＋Ｈ］-の分子イオンを有する）を与えたために、試験は成功しなかった。
許容限界を超える濃度で２種の既知の不純物が検出されたため、０．５ＭのＨＣｌ中のカルグルミン酸溶液は、２４時間まで安定ではなかった。
ＨＣｌ、ＮａＯＨまたはリン酸塩を用いる予備試験の失敗の後、注射用のカルグルミン酸の凍結乾燥製品（５００ｍｇ／バイアル）を開発するための、２つの異なるアプローチを検討した。すなわち
・ 緩衝剤としてトロメタモールを含有する希釈剤で戻される（還元される）、カルグルミン酸および増量剤を含有する凍結乾燥配合物。
・ カルグルミン酸、トロメタモールおよび増量剤を含有する凍結乾燥配合物。
・ 緩衝剤としてトロメタモールを含有する希釈剤で戻される（還元される）、カルグルミン酸および増量剤を含有する凍結乾燥配合物。
・ カルグルミン酸、トロメタモールおよび増量剤を含有する凍結乾燥配合物。
いずれの製造よび配合アプローチがより安定であることができるかを理解するために、初期溶解性試験を設定した。
＜ａ．水溶液中のカルグルミン酸＞
水中に２．５ｇのカルグルミン酸を溶解させて、１００ｍｌの溶液を調製した。白色の懸濁物が得られた。透明な溶液が得られることなしに、懸濁物を３０分間にわたって攪拌した。溶液を約４５℃に加熱した。完全な溶液は、ｐＨ＝１．９で得られた。
水中に２．５ｇのカルグルミン酸を溶解させて、１００ｍｌの溶液を調製した。白色の懸濁物が得られた。透明な溶液が得られることなしに、懸濁物を３０分間にわたって攪拌した。溶液を約４５℃に加熱した。完全な溶液は、ｐＨ＝１．９で得られた。
＜トロメタモールを伴う水溶液中のカルグルミン酸＞
水中に５ｇのトロメタモールを溶解させ、次いで２．５ｇのカルグルミン酸を添加することにより、１００ｍｌの溶液を調製した。室温において、ｐＨ＝８．２を有する透明な溶液が直ちに得られた。
水中に５ｇのトロメタモールを溶解させ、次いで２．５ｇのカルグルミン酸を添加することにより、１００ｍｌの溶液を調製した。室温において、ｐＨ＝８．２を有する透明な溶液が直ちに得られた。
両配合物を室温（ＲＴ）、５℃および−２０℃における２４時間の保管の後に観察した。結果を第１表にまとめる。
これらの結果は、トロメタモールのような２５℃において７．５〜９．０のｐＫａを有する緩衝剤の存在が、透明かつ安定な凍結乾燥可能溶液を得るために必須であることを実証した。
（増量剤選択）
増量剤を選択するために、第１の凍結乾燥試験を実施した。増量剤としてマンニトールおよびラクトースを含む実験室スケールのバッチ（２０００ｍｌ）のプラシーボ溶液を調製した。それぞれの配合物について、２０ｍｌのバイアルを調製し、凍結乾燥させた。配合物の定性的および定量的組成を、第２表にて報告する。
増量剤を選択するために、第１の凍結乾燥試験を実施した。増量剤としてマンニトールおよびラクトースを含む実験室スケールのバッチ（２０００ｍｌ）のプラシーボ溶液を調製した。それぞれの配合物について、２０ｍｌのバイアルを調製し、凍結乾燥させた。配合物の定性的および定量的組成を、第２表にて報告する。
凍結乾燥サイクルの終点におけるマンニトール配合物の外観は、白色の完全に緻密なケーキであり、ラクトース配合物の外観は、暗黄色の溶けたケーキであった。よって、カルグルミン酸配合物開発のための好ましい増量剤として、マンニトールを選択した。
（ｐＨおよび浸透圧重量モル濃度のためのバルク溶液配合物スクリーニング）
溶液調製の終点におけるｐＨおよび浸透圧重量モル濃度を測定するために、カルグルミン酸（ＡＰＩ）およびトロメタモール（ＴＲＩＳ）のモル比ならびに増量剤濃度の異なる配合物を調製した。配合物の定性的および定量的組成を、第３表にて報告する。
溶液調製の終点におけるｐＨおよび浸透圧重量モル濃度を測定するために、カルグルミン酸（ＡＰＩ）およびトロメタモール（ＴＲＩＳ）のモル比ならびに増量剤濃度の異なる配合物を調製した。配合物の定性的および定量的組成を、第３表にて報告する。
配合物は静脈注射可能でなければならないから、注射のためにケーキを水で戻した（還元した）際に、ｐＨ目標は６．５〜７．５の範囲内であるべきであり、同時に浸透圧重量モル濃度は０．２９０〜０．６００Ｏｓｍ／Ｋｇの範囲内であるべきである。それらの浸透圧重量モル濃度およびｐＨの観点から、凍結乾燥試験のために配合物Ａ、Ｆ、ＬおよびＮを選択した。凍結乾燥試験の結果を第４表にまとめる。
配合物Ａは、所望される特徴を有するケーキを与えた。この配合物を、注射用の水２０ｍｌおよび２５ｍｌで戻し（還元し）、浸透圧重量モル濃度を調べた。２０ｍｌで戻した（還元した）配合物について０．５６９ｏｓｍ／ｋｇの値が得られ、２５ｍｌで戻した（還元した）場合には０．４４４ｏｓｍ／ｋｇの値が得られた。
それぞれの配合物で得られた限りの結果を考慮して、配合物Ａ（ＡＰＩ：トロメタモールのモル比２：１、および溶液中４％の増量剤としてのマンニトールを有する）を開発のために選択した。
増量剤のわずかな減少により浸透圧重量モル濃度の値を減少させることが可能か否かを調べるために、追加の試験を行った。しかしながら、部分的に溶解したように見えたため、ケーキの外観が満足すべきものではなかった。
凍結乾燥プロセスの長さを最適化および減少させるために、戻し（還元）の溶液中に残量のトロメタモールを添加することによってＡＰＩ／賦形剤の同一比率を維持しながら、配合物Ｃ（ＡＰＩ／トロメタモール１：１、マンニトール４％）を指名した追加の試験を実施した。
配合物Ａおよび配合物Ｃを製造するために適用したプロセスパラメータおよび条件を「方法」セクションに列挙する。
さらに、配合物Ａおよび配合物Ｃを、６０℃のストレス負荷条件の下、２４時間および７２時間後のＨＰＬＣ安定性試験にかけた。ＨＰＬＣ方法を「方法」セクションに記載する。第５表にまとめたＨＰＬＣ試験の結果は、配合物Ａがより安定であり、配合物Ｃよりも低いパーセンテージの不純物を呈することを示した。
実施した開発活動の結果に基づいて、配合物Ａが最も好適であるとみなされ、さらなる開発のために選択された。
前述のように、凍結乾燥サイクルの最適化中に、プロセスの加速および固体状態特性の最適化の両方のために、異なるトロメタモール：ＡＰＩモル比を試みた。カルグルミン酸：トロメタモール１:１の比、および１：２の比の両方が、プロセスに関する良好な製造性を示した。これにもかかわらず、前述のさらに加速された安定性研究は、１：１のモル比と比較した際に、１：２の比を有する配合物が改善された安定性を有することを示す。驚くべきことには、カルグルミン酸の吸湿性により、１：２配合物の水含有量が１：１配合物で検出される含有量よりも高いにもかかわらず、１：２の比を用いる化学的安定性がより良好である。よって、トロメタモールの増大した量が、プロセス完了後も依然として残存する遊離水によって引き起こされる分解からＡＰＩを保護するように見える。
（安定性研究（ＩＣＨ条件下のテクニカルバッチ））
開発作業の終了後、ＩＣＨ条件下の安定性研究を実施して、選択した配合物Ａの長期（商業的）安定性に関するデータを収集した。２〜８℃で保管された、５００ｍｇのカルグルミン酸を含む凍結乾燥された配合物Ａのバイアルを用いて１２ヶ月まで得た結果を第６表にまとめる。
開発作業の終了後、ＩＣＨ条件下の安定性研究を実施して、選択した配合物Ａの長期（商業的）安定性に関するデータを収集した。２〜８℃で保管された、５００ｍｇのカルグルミン酸を含む凍結乾燥された配合物Ａのバイアルを用いて１２ヶ月まで得た結果を第６表にまとめる。
２５℃／６０％ＲＨで保管された、５００ｍｇのカルグルミン酸を含む凍結乾燥された配合物Ａのバイアルを用いて１２ヶ月まで得た結果を第７表にまとめる。
得られる限りの化学的および物理的結果は、２〜８℃の保管条件および２５℃の保管条件の両方において、商業的目的のために要求される使用に完全に適合している。
（方法）
＜製造方法＞
配合物Ａおよび配合物Ｃの両方を製造するために適用された凍結乾燥サイクルを以下に記載する。
＜製造方法＞
配合物Ａおよび配合物Ｃの両方を製造するために適用された凍結乾燥サイクルを以下に記載する。
バッチサイズは、２リットルのバッチで得ある。
バルク溶液を、２０ｍｌの充填体積を有する３１／３９バイアルの１つのトレイに充填した。１つのトレイにマンニトール溶液を充填して、凍結乾燥機を完全に装填し、第８表に記載される凍結乾燥サイクルにしたがって、製品を凍結乾燥した。
サイクルの終点において、凍結乾燥機チャンバー内部で部分的な窒素（７００ミリバール（７０ｋＰａ）の下でバイアルに打栓し、フリップオフキャップを用いて密封した。
（ＨＰＬＣ方法）
＜材料および試薬＞
・ カルグルミン酸、対照標準
・ 脱イオン水、Ｍｉｌｌｉ Ｑ等級または等価物
・ メタノール、ＨＰＬＣ等級
・ ＫＨ2ＰＯ4、ＡＣＳ試薬
・ Ｈ3ＰＯ4 ８５％、ＡＣＳ試薬
＜材料および試薬＞
・ カルグルミン酸、対照標準
・ 脱イオン水、Ｍｉｌｌｉ Ｑ等級または等価物
・ メタノール、ＨＰＬＣ等級
・ ＫＨ2ＰＯ4、ＡＣＳ試薬
・ Ｈ3ＰＯ4 ８５％、ＡＣＳ試薬
＜装置＞
・ ＵＶ−可視検出器、冷却オートサンプラー、脱ガスシステムおよびカラムオーブンを取り付けたＨＰＬＣシステムＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズまたは等価物
・ 取得データシステム
・ ＨＰＬＣカラムＤｅｖｅｌｏｓｉｌ ５μｍ、ＲＰＡＱＵＥＯＵＳ−ＡＲ、２５０×４．６ｍｍまたは等価物
・ プレカラムＧｅｍｉｎｉ Ｃ１８または等価物
・ ０．００１ｍｇまでの精度を有する天秤
・ 高精度実験室用ガラス器具
・ ＵＶ−可視検出器、冷却オートサンプラー、脱ガスシステムおよびカラムオーブンを取り付けたＨＰＬＣシステムＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズまたは等価物
・ 取得データシステム
・ ＨＰＬＣカラムＤｅｖｅｌｏｓｉｌ ５μｍ、ＲＰＡＱＵＥＯＵＳ−ＡＲ、２５０×４．６ｍｍまたは等価物
・ プレカラムＧｅｍｉｎｉ Ｃ１８または等価物
・ ０．００１ｍｇまでの精度を有する天秤
・ 高精度実験室用ガラス器具
＜クロマトグラフィー条件＞
カラム温度：２５℃
移動相Ａ：ＫＨ2ＰＯ4 ５０ｍＭ Ｈ3ＰＯ4 ８５％によるｐＨ２．０
移動相Ｂ：ＣＨ３ＯＨ
流速：１．０ｍｌ／分
注入体積：５０μｌ
オートサンプラー温度：５℃
検出波長：２１５ｎｍのＵＶ
溶出モード：第９表に示される傾斜
カラム温度：２５℃
移動相Ａ：ＫＨ2ＰＯ4 ５０ｍＭ Ｈ3ＰＯ4 ８５％によるｐＨ２．０
移動相Ｂ：ＣＨ３ＯＨ
流速：１．０ｍｌ／分
注入体積：５０μｌ
オートサンプラー温度：５℃
検出波長：２１５ｎｍのＵＶ
溶出モード：第９表に示される傾斜
これらの条件下で、カルグルミン酸の保持時間（Ｒｔ）は、約６．６分である。移動相その組成および流速のわずかな変化を実施して、適当な溶出時間を提供し、かつＳＳＴの要件に適合させてもよい。
Claims (16)
- カルグルミン酸またはその薬学的に許容可能な塩または誘導体と、２５℃において５．５〜９．０のｐＫａ、好ましくは２５℃において７．５〜８．５のｐＫａ、より好ましくは約８．０７のｐＫａを有する緩衝剤とを含有することを特徴とする薬剤配合物。
- 前記緩衝剤がトロメタモールであることを特徴とする請求項１に記載の薬剤配合物。
- カルグルミン酸：トロメタモールのモル比が１：１〜１：２．５、好ましくは約１：２であることを特徴とする請求項２に記載の薬剤配合物。
- 少なくとも１種の増量剤をさらに含むことを特徴とする請求項１から３のいずれかに記載の薬剤配合物。
- 前記増量剤がマンニトールであることを特徴とする請求項４に記載の薬剤配合物。
- カルグルミン酸：増量剤の重量比、またはカルグルミン酸：マンニトールの重量比が２５：３２〜２５：５０、好ましくは約２５：４０であることを特徴とする請求項４または５に記載の薬剤配合物。
- カルグルミン酸と、トロメタモールと、マンニトールとを含有し、カルグルミン酸：トロメタモールのモル比が１：１〜１：２．５、好ましくは約１：２であり、カルグルミン酸：マンニトールの重量比が２５：３２〜２５：５０、好ましくは約２５：４０であることを特徴とする請求項１から６のいずれかに記載の薬剤配合物。
- 粉末であることを特徴とする請求項１から７のいずれかに記載の薬剤配合物。
- 水溶液であることを特徴とする請求項１から７のいずれかに記載の薬剤配合物。
- ２％（重量／体積）より高い、好ましくは２．５％（重量／体積）以上のカルグルミン酸濃度を有することを特徴とする請求項９に記載の薬剤配合物。
- １種または複数種の生理学的に許容される賦形剤をさらに含有することを特徴とする請求項１から１０のいずれかに記載の薬剤配合物。
- 請求項９に記載の溶液を凍結乾燥にかける工程を含むことを特徴とする、請求項８に記載の薬剤配合物を製造するための方法。
- 医薬としての使用、好ましくは高アンモニア血症の治療における使用のための、請求項１から１１のいずれかに記載の薬剤配合物。
- ４００〜６００ｍｇ、好ましくは約５００ｍｇのカルグルミン酸を含有し、成人患者に投与されることを特徴とする請求項１３に記載の薬剤配合物。
- ２５〜２００ｍｇ、好ましくは５０ｍｇのカルグルミン酸を含有し、小児世代に属する患者に投与されることを特徴とする請求項１３に記載の薬剤配合物。
- 非経口的、好ましくは注射により投与されることを特徴とする請求項１３から１５のいずれかに記載の薬剤配合物。
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